CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci z grupy ryzyka 355 331 324 318 304 292 281 265 251 234 180 116 60 24 6 0 0. Placebo + ADT: Pacjenci z grupya ryzyka 358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0. Patients at Risk Placebo+ADT: Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Leczenie Monoterapia enzalutamidem Placebo + ADT Stratyfikowany test log-rank: p = 0,0049 Liczba uczestników 355 358. Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,631 (0,456; 0,871) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne100 95 90 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne85. Metastasis-Free Survival (%) Czas przeżycia bez przerzutów 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0. Treatment Enzalutamide Monotherapy Placebo+ADT Stratified Log-Rank Test: p= 0.0049 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.631 (0.456, 0.871) 6 12 18 24 30 Month No. of Subjects 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Miesiąc CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamide Monotherapy: Patients at Risk Placebo+ADT: CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo + ADT: Pacjenci P z a g t r i u e p n y ts ry a z t y R ka isk CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci z grupy ryzyka CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMonoterapia enzalutamidem: CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| 355 | 342 | 328 | 309 | 287 | 273 | 260 | 247 | 228 | 209 | 171 | 108 | 52 | 26 | 5 | 0 | 0 | | 358 | 335 | 321 | 303 | 280 | 259 | 238 | 221 | 203 | 183 | 138 | 88 | 32 | 15 | 6 | 1 | 0 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznednia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby.Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT(N = 574) | Placebo z ADT(N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 µg/l) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 m-cy, stężenie PSA ≥2 ng/ml oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 4). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 5). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo(N = 468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 36,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,29 Placebo (N = 468) Mediana 14,7 miesiąca 95% CI (0,24; 0,35), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas przeżycia bez przerzutów (%) Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 39,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,21 Placebo (N = 468) Mediana 17,7 miesiąca 95% CI (0,17; 0,26), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie przeciwnowotworowe (%) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 7). Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. Mediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne8). Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Bikalutamid Miesiące Enzalutamid (N = 198) Mediana 19,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,24 Bikalutamid (N = 198) Mediana 5,7 miesiąca 95% CI (0,18; 0,32), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 5). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo(N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Enzalutamid (N = 832) Mediana NR Placebo (N = 801) Mediana 3,9 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,19 95% CI (0,15; 0,23), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas przeżycia bez progresji radiologicznej (%) W momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno-szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBrief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNew York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka Enzalutamid (N = 800) Mediana 18,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,63 Placebo (N = 399) Mediana 13,6 miesiąca 95% CI (0,53; 0,75), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePrzeżycie (%) < 1 na korzyść enzalutamidu. Rycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg Xtandi – tabletki powlekane, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla Xtandi w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym produktu leczniczego w postaci kapsułek miękkich (Xtandi 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 μg/ml (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 μg/ml (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiążę się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 l/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u pojedynczych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 μmol/l (2 mg/dl) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 ml/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 ml/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. Dodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOdnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieRadioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg na dobę (AUC 24h : około 317 µg . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieh/ml), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 µg . h/ml) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. Enzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Talk Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 40 mg tabletki powlekane Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 28 tabletkami powlekanymi. Każdy karton zawiera 112 tabletek powlekanych (4 opakowania kieszonkowe). 80 mg tabletki powlekane Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 14 tabletkami powlekanymi. Każdy karton zawiera 56 tabletek powlekanych (4 opakowania kieszonkowe). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Xtandi. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, Xtandi może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek Xtandi bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xtandi 40 mg tabletki powlekane Xtandi 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xtandi 40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Xtandi 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Xtandi 40 mg tabletki powlekane Żółte okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczeniem E 40. Xtandi 80 mg tabletki powlekane Żółte owalne tabletki powlekane, z wytłoczeniem E 80. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xtandi jest wskazany: w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent, BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1); w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane po 40 mg lub dwie tabletki powlekane po 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Xtandi z analogiem LHRH lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xtandi z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieLeczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/ml u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/ml u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu Xtandi o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieJednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieZaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Xtandi stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących Xtandi rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania Xtandi. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt Xtandi jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Xtandi tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Xtandi należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczność produktu Xtandi w czasie chemioterapii. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościJednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościXtandi w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że Xtandi w monoterapii i w połączneiu z leczeniam deprywacją androgenów nie sa równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Xtandi w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang . organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeBadania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będacych substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC produkt Xtandi (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) betablokery (np. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) glikozydy nasercowe (np. digoksyna) kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) leki immunosupresyjne (np. takrolimus) inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych . Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu Xtandi. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem Xtandi stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebreast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeProdukty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xtandi z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xtandi u kobiet w ciąży i nie jest on przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży produkt może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEnzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xtandi może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wg. częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła | | Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczychNiezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT(patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneMediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT i u 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneU żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneBólu brodawki sutkowej stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W badaniu z pojedynczym ramieniem (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazno inaczej. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupach otrzymujących aktywne leczenie produkt leczniczy Xtandi podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo a prednizon nie był wymagany. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR nieprzerzutowym HSPC wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w badaniu otwartym (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i/lub radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia. Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/ml, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/ml powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/ml w porównaniu z > 10 ng/ml), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/ml w przypadku pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥ 5,0 ng/ml w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/ml), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneDecyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej dokonanej po uzyskaniu wyników początkowego badania lokalnego. W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePunktacja statusu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym było MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamidw połączeniu z ADT (N = 355) | Placebo w połączeniuz ADT(N = 358) | Enzalutamid w ramach monoterapii(N = 355) | | Czas przeżycia bez przerzutów1 | | | Liczba zdarzeń (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | — | 0,63 (0,46; 0,87) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p = 0,0049 | | Czas do progresji PSA6 | | Liczba zdarzeń (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | — | 0,33 (0,23; 0,49) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | — | 0,54 (0,41; 0,71) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Całkowity czas przeżycia8 | | Liczba zdarzeń (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | — | 0,78 (0,52; 1,17) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p = 0,01539 | — | p = 0,23049 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się nas teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. Leczenie Liczba uczestników Enzalutamid + ADT 355 Placebo + ADT 358 Stratyfikowany test log-rank: p=<0,0001 Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,424 (0,296; 0,607) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne100 95 90 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne85. Metastasis-Free Survival (%) Czas przeżycia bez przerzutów 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0. Patients at Risk 0. Treatment Enzalutamide+ADT Placebo+ADT Stratified Log-Rank Test: p= <0.0001 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.424 (0.296, 0.607) 6 12 18 No. of Subjects 24 30 Month 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Miesiąc CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci z grupy ryzyka 355 331 324 318 304 292 281 265 251 234 180 116 60 24 6 0 0. Placebo + ADT: Pacjenci z grupya ryzyka 358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0. Patients at Risk Placebo+ADT: Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Leczenie Monoterapia enzalutamidem Placebo + ADT Stratyfikowany test log-rank: p = 0,0049 Liczba uczestników 355 358. Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,631 (0,456; 0,871) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne100 95 90 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne85. Metastasis-Free Survival (%) Czas przeżycia bez przerzutów 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0. Treatment Enzalutamide Monotherapy Placebo+ADT Stratified Log-Rank Test: p= 0.0049 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.631 (0.456, 0.871) 6 12 18 24 30 Month No. of Subjects 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Miesiąc CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamide Monotherapy: Patients at Risk Placebo+ADT: CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo + ADT: Pacjenci P z a g t r i u e p n y ts ry a z t y R ka isk CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci z grupy ryzyka CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMonoterapia enzalutamidem: CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne| 355 | 342 | 328 | 309 | 287 | 273 | 260 | 247 | 228 | 209 | 171 | 108 | 52 | 26 | 5 | 0 | 0 | | 358 | 335 | 321 | 303 | 280 | 259 | 238 | 221 | 203 | 183 | 138 | 88 | 32 | 15 | 6 | 1 | 0 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznednia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby.Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT(N = 574) | Placebo z ADT(N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 µg/l) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 m-cy, stężenie PSA ≥2 ng/ml oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 4). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 5). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo(N = 468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 36,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,29 Placebo (N = 468) Mediana 14,7 miesiąca 95% CI (0,24; 0,35), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas przeżycia bez przerzutów (%) Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 39,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,21 Placebo (N = 468) Mediana 17,7 miesiąca 95% CI (0,17; 0,26), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie przeciwnowotworowe (%) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 7). Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. Mediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne8). Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Bikalutamid Miesiące Enzalutamid (N = 198) Mediana 19,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,24 Bikalutamid (N = 198) Mediana 5,7 miesiąca 95% CI (0,18; 0,32), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 5). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo(N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Enzalutamid (N = 832) Mediana NR Placebo (N = 801) Mediana 3,9 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,19 95% CI (0,15; 0,23), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas przeżycia bez progresji radiologicznej (%) W momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno-szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneBrief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNew York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka Enzalutamid (N = 800) Mediana 18,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,63 Placebo (N = 399) Mediana 13,6 miesiąca 95% CI (0,53; 0,75), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePrzeżycie (%) < 1 na korzyść enzalutamidu. Rycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg Xtandi – tabletki powlekane, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla Xtandi w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym produktu leczniczego w postaci kapsułek miękkich (Xtandi 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 μg/ml (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 μg/ml (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiążę się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 l/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u pojedynczych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 μmol/l (2 mg/dl) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 ml/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 ml/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. Dodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOdnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieRadioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg na dobę (AUC 24h : około 317 µg . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieh/ml), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 µg . h/ml) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. Enzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Talk Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 40 mg tabletki powlekane Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 28 tabletkami powlekanymi. Każdy karton zawiera 112 tabletek powlekanych (4 opakowania kieszonkowe). 80 mg tabletki powlekane Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 14 tabletkami powlekanymi. Każdy karton zawiera 56 tabletek powlekanych (4 opakowania kieszonkowe). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Xtandi. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, Xtandi może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek Xtandi bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamide Accord, 40 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 40 mg enzalutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka miękka zawiera 47,80 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka. Białe lub prawie białe, nieprzezroczyste, podłużne (20 mm długości x 9 mm szerokości) miękkie kapsułki z nadrukiem „JG1” wykonanym czarnym tuszem. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamide Accord jest wskazany w: leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone- sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów (patrz punkt 5.1); leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery kapsułki miękkie po 40 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu Enzalutamide Accord o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg DawkowanieNastępnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg DawkowanieJednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC i mHSPC u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamide Accord stosuje się doustnie. Kapsułek miękkich nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES)(patrz punkt 4.8). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania enzalutamidu. Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego (0,1%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostroznościJednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostroznościJeżeli produkt Enzalutamide Accord jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostroznościIstniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując enzalutamid tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Enzalutamide Accord należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostroznościStosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności działania enzalutamidu w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang . severe cutaneous adverse reactions, SCARs) podczas stosowania enzalutamidu. Przepisując produkt leczniczy, należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle obserwować stan pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Specjalne środki ostroznościSubstancje pomocnicze Produkt leczniczy Enzalutamide Accord zawiera 47,80 mg sorbitolu (E 420) w każdej kapsułce miękkiej. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek Cmax enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a Cmax zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na Cmax. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a Cmax ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Enzalutamide Accord oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na Cmax. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Enzalutamide Accord oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjeBadania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a Cmax zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) betablokery (np. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) glikozydy nasercowe (np. digoksyna) kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) leki immunosupresyjne (np. takrolimus) inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i enzalutamidu. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i Cmax digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, dabigatran eteksylan , digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang . CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Interakcjebreast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg InterakcjeProdukty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie enzalutamidu z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i nie jest on przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży produkt może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEnzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enzalutamide Accord może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wg. częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła | | Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe |
CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądane| Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nógNiezbyt często: zaburzenia funkcji poznawczych, napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca†Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 24 pacjentów (0,5%) spośród 4403 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,2%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądaneNie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U piętnastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 2 (0,1%) pacjentów leczonych placebo wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W badaniu z pojedynczym ramieniem (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Dodatkowo, określono skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL- 0335 (ARCHES)]. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii. W grupie otrzymującej aktywne leczenie enzalutamidem podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW czterech badaniach klinicznych (ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo i mogli dobrowolnie przyjmować prednizon (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w czterech badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDo badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. dnia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneGłównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Spójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 2: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT (N = 574) | Placebo z ADT(N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 µg/l) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 2). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 m-cy, stężenie PSA ≥2 ng/ml oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne, zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 3). Tabela 3: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo(N = 468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W analizie końcowej, dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów, wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 4). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 5). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. 6). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang. radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 4). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 4: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo(N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U stu osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 9). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno-szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBrief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNew York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 5 oraz Ryc. 10 i 11). Tabela 5: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 11: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. P acjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 4403 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3451 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1540 pacjentów (35%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego enzalutamid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) enzalutamidu obserwuje się 1 do 2 godzin po podaniu. W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. W stanie stacjonarnym, średnia wartość C max enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 μg/ml (23% współczynnika zmienności [CV]) oraz 12,7 μg/ml (30% CV). Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneObjętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. Badania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 l/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 μmol/l (2 mg/dl) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang. calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 ml/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 ml/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię oraz hipertrofię/hiperplazję w układzie rozrodczym związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg na dobę (AUC 24h : około 317 µg . h/ml), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 µg . h/ml) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Makrogologlicerydów kaprylokaproniany Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen Osłonka kapsułki Żelatyna Sorbitol, ciekły, częściowo odwodniony Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Talk Woda oczyszczona Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny Amonu wodorotlenek Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PCV/PCTFE/Aluminium z 28 kapsułkami miękkimi w tekturowym pudełku. Opakowanie zbiorcze zawiera 112 (4 opakowania po 28) kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Enzalutamide Accord, kapsułki miękkie, 40 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamide Accord. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, Enzalutamide Accord może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek Enzalutamide Accord bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 58 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 116 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej stronie i "40" po drugiej stronie; średnica 11 mm. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaEnzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej stronie i "80" po drugiej stronie; długość: 17 mm; szerokość: 9 mm. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest wskazany w: leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone- sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów (patrz punkt 5.1); leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami, u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieNastępnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieJednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC i mHSPC u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć lub żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. Przecinanie, kruszenie i żucie tabletki może powodować nieprzyjemny smak w ustach. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieNaruszenie powłoki leku może skutkować szybką degradacją substancji czynnej, a także może powodować podrażnienia skóry u pacjentów lub ich opiekunów. Może również powodować zmiany we wchłanianiu leku i prowadzić do niedokładnego dawkowania. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego (0,1%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes . Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościJednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs) podczas stosowania enzalutamidu. Przepisując produkt leczniczy, należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle obserwować stan pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Enzalutamid Sandoz zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościEnzalutamid Sandoz zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max . W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max . Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane może być także białko transportowe P-gp oraz prawdopodobnie również niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2), białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Interakcjeorganic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR, ang. geometric mean ratio ) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, których może to dotyczyć: • leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) • antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) • leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) • leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) • leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) • leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) • betablokery (np. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) • blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) • glikozydy nasercowe (np. digoksyna) • kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) • leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) • leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) • leki immunosupresyjne (np. takrolimus) • inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) • statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) • hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Wpływ enzalutamidu na substraty P-gp nie został oceniony in vivo ; jednak w warunkach stosowania klinicznego enzalutamid może indukować P-gp poprzez aktywację jądrowego receptora pregnanu PXR). Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem leczniczym Enzalutamid Sandoz stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeSubstraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie) oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeTeoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży enzalutamid może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEnzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca, napady drgawkowe, zaburzenia poznawcze oraz neutropenię. Napad drgawkowy wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła | | Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nógNiezbyt często: zaburzenia funkcji poznawczych, napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnejencefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT(patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienietętnicze | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty,biegunka | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 24 pacjentów (0,5%) spośród 4403 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,2%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneNie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U piętnastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 2 (0,1%) pacjentów leczonych placebo wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w komórkach raka prostaty opornych na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Dodatkowo, określono skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii. W grupie otrzymującej aktywne leczenie, enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW czterech badaniach klinicznych (ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo i mogli dobrowolnie przyjmować prednizon (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w czterech badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDo badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. dnia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneGłównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Spójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 2: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT (N = 574) | Placebo z ADT(N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte. 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu, oceniającym skuteczność był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 2) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 mies., stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 albo ≥ 6 mies.) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. Metastasis-free survival , MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (ang. time to first use of new antineoplastic therapy , TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz ryc. 3). Tabela 3: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo(N=468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥ 6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz r yc. 4). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz ryc. 5). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz ryc. 6). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, czas, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression-free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT- P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (tabela 4, ryc. 7). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 4: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo(N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28;0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9;33.8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U stu osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (ryc. 9). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostnoszkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnoszkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProtokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 5 oraz ryc. 10 i 11). Tabela 5: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 11: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostnoszkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24-tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 4403 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3451 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1540 pacjentów (35%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie, kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Dobowe wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzalutamidu – tabletki powlekane, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym enzalutamidu w postaci kapsułek miękkich (w dawce 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło >177 μmol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 77%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię oraz hipertrofię/hiperplazję w układzie rozrodczym związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc.(dawka ok. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6- miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC 24h : około 317 μg h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 μg h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu sterynian Otoczka tabletki Hypermeloza typ 2910 Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku Butelka z HDPE ze środkiempochłaniającym wilgoć (żelem krzmionkowym), zamykana polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, z wkładką zgrzewaną indukcyjnie, w tekturowym pudełku Wielkość opakowań dla 40 mg, tabletki powlekane Blister: 28 i 112 tabletek powlekanych (w blistrach lub blistrach umieszczonych w tekturowym etui) 28 x 1 i 112 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych) Butelka: 112 tabletek powlekanych Wielkość opakowań dla 80 mg, tabletki powlekane Blister: 14 i 56 tabletek powlekanych (w blistrach lub blistrach umieszczonych w tekturowym etui) 14 x 1 i 56 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych) Butelka: 56 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamid Sandoz. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, enzalutamid może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać połamanych lub uszkodzonych tabletek bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Tabletek powlekanych nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 58 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 116 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej stronie i "40" po drugiej stronie; średnica 11 mm. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaEnzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej stronie i "80" po drugiej stronie; długość: 17 mm; szerokość: 9 mm. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest wskazany w: leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone- sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów (patrz punkt 5.1); leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami, u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieNastępnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieJednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC i mHSPC u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć lub żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. Przecinanie, kruszenie i żucie tabletki może powodować nieprzyjemny smak w ustach. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieNaruszenie powłoki leku może skutkować szybką degradacją substancji czynnej, a także może powodować podrażnienia skóry u pacjentów lub ich opiekunów. Może również powodować zmiany we wchłanianiu leku i prowadzić do niedokładnego dawkowania. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego (0,1%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes . Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościJednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs) podczas stosowania enzalutamidu. Przepisując produkt leczniczy, należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle obserwować stan pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Enzalutamid Sandoz zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościEnzalutamid Sandoz zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max . W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max . Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane może być także białko transportowe P-gp oraz prawdopodobnie również niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2), białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjeorganic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR, ang. geometric mean ratio ) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, których może to dotyczyć: • leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) • antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) • leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) • leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) • leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) • leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) • betablokery (np. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) • blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) • glikozydy nasercowe (np. digoksyna) • kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) • leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) • leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) • leki immunosupresyjne (np. takrolimus) • inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) • statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) • hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Wpływ enzalutamidu na substraty P-gp nie został oceniony in vivo ; jednak w warunkach stosowania klinicznego enzalutamid może indukować P-gp poprzez aktywację jądrowego receptora pregnanu PXR). Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem leczniczym Enzalutamid Sandoz stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeSubstraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie) oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeTeoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży enzalutamid może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEnzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca, napady drgawkowe, zaburzenia poznawcze oraz neutropenię. Napad drgawkowy wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła | | Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nógNiezbyt często: zaburzenia funkcji poznawczych, napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnejencefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT(patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienietętnicze | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty,biegunka | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 24 pacjentów (0,5%) spośród 4403 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,2%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneNie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,9% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U piętnastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 2 (0,1%) pacjentów leczonych placebo wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w komórkach raka prostaty opornych na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Dodatkowo, określono skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii. W grupie otrzymującej aktywne leczenie, enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW czterech badaniach klinicznych (ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo i mogli dobrowolnie przyjmować prednizon (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w czterech badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneDo badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. dnia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneGłównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Spójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 2: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT (N = 574) | Placebo z ADT(N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte. 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu, oceniającym skuteczność był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 2) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 mies., stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 albo ≥ 6 mies.) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. Metastasis-free survival , MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (ang. time to first use of new antineoplastic therapy , TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz ryc. 3). Tabela 3: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo(N=468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥ 6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz r yc. 4). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz ryc. 5). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz ryc. 6). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, czas, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression-free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT- P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (tabela 4, ryc. 7). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 4: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo(N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28;0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9;33.8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U stu osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (ryc. 9). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostnoszkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnoszkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneProtokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 5 oraz ryc. 10 i 11). Tabela 5: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 11: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostnoszkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24-tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 4403 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3451 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1540 pacjentów (35%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie, kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Dobowe wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzalutamidu – tabletki powlekane, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym enzalutamidu w postaci kapsułek miękkich (w dawce 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło >177 μmol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 77%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię oraz hipertrofię/hiperplazję w układzie rozrodczym związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc.(dawka ok. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6- miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC 24h : około 317 μg h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 μg h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu sterynian Otoczka tabletki Hypermeloza typ 2910 Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku Butelka z HDPE ze środkiempochłaniającym wilgoć (żelem krzmionkowym), zamykana polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, z wkładką zgrzewaną indukcyjnie, w tekturowym pudełku Wielkość opakowań dla 40 mg, tabletki powlekane Blister: 28 i 112 tabletek powlekanych (w blistrach lub blistrach umieszczonych w tekturowym etui) 28 x 1 i 112 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych) Butelka: 112 tabletek powlekanych Wielkość opakowań dla 80 mg, tabletki powlekane Blister: 14 i 56 tabletek powlekanych (w blistrach lub blistrach umieszczonych w tekturowym etui) 14 x 1 i 56 x 1 tabletka powlekana (w perforowanych blistrach jednodawkowych) Butelka: 56 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Enzalutamid Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamid Sandoz. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, enzalutamid może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać połamanych lub uszkodzonych tabletek bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Tabletek powlekanych nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „40” po jednej stronie. Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane, o wymiarach 17 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „80” po jednej stronie. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest wskazany: w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent , BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1); w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC), bez przerzutów, u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); w leczeniu CRPC z przerzutami, u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy, po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinni rozpocząć i nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej przyjmowanej doustnie. U pacjentów z CRPC lub mHSPC, niekastrowanych chirurgicznie, należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone , LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamide Sandoz z analogiem LRHR lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieLeczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/ml u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/ml u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieJednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieZaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć lub żuć, lecz należy połknąć je w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano występowanie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%) . Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zaniku indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym albo niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes . Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościJednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościwysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Enzalutamide Sandoz w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że enzalutamid w monoterapii i w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Enzalutamide Sandoz w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia, z wyjątkiem sytuacji, gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem Enzalutamide Sandoz zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę) zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max . W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max . Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośników. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo- glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane mogą być również niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeBadania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR, ang. geometric mean ratio ) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z grup produktów leczniczych, których może to dotyczyć: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) betablokery (np. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) glikozydy nasercowe (np. digoksyna) kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) leki immunosupresyjne (np. takrolimus) inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli to konieczne. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 doby, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 z enzalutamidem. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Interakcjebreast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie) oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeProdukty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie enzalutamidu z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży, a także ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży enzalutamid może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, konieczne jest stosowanie prezerwatywy. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy oraz innej skutecznej metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęCiąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca oraz napad drgawkowy. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1 Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła | | Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych,Niezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca† |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane | Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej# , tkliwość piersi# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową enzalutamidu wynoszącą 160 mg, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. Na podstawie danych nieklinicznych oraz danych z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym czynnikiem prognostycznym ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneMediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT i u 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneU żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądanelub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 doby. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w komórkach raka prostaty opornych na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA), w odniesieniu do wartości początkowych, przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek całkowitej odpowiedzi PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW ramionach otrzymujących aktywne leczenie, enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych ( EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo, a stosowanie prednizonu nie było wymagane. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR HSPC bez przerzutów wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w otwartej próbie (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia (ang. curative intent ). Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/ml, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/ml powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/ml w porównaniu z > 10 ng/ml), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/ml w przypadku pacjentów po wcześniejszej prostatektomii lub ≥ 5,0 ng/ml w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były wykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/ml), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDecyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej wykonanej po uzyskaniu wyników wstępnego badania lokalnego W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. Punktacja statusu sprawności w skali ECOG (ang. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneEastern Cooperative Oncology Group Performance Status ) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2 Tabela 2 Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamidw połączeniu z ADT (N = 355) | Placebo w połączeniu z ADT(N = 358) | Enzalutamid wmonoterapii (N = 355) | | Czas przeżycia bez przerzutów1 | | | Liczba zdarzeń (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) | | Mediana, miesiące (95%CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | — | 0,63 (0,46; 0,87) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p = 0,0049 | | Czas do progresji PSA6 | | Liczba zdarzeń (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | — | 0,33 (0,23; 0,49) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | — | 0,54 (0,41; 0,71) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Całkowity czas przeżycia8 | | Liczba zdarzeń (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | — | 0,78 (0,52; 1,17) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p = 0,01539 | — | p = 0,23049 |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej zaplanowanej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem obrazowym kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznednia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało od 1 do 5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang. radiographic progression-free survival , rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne (o 61%) zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT (N = 574) | Placebo z ADT (N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla wszystkich tych drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu, oceniającym skuteczność był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię deprywacji androgenów (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 mies., stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (ang. PSA Doublin Time , PSADT) (<6 albo ≥ 6 mies.) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. Metastasis-free survival , MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (ang. time to first use of new antineoplastic therapy , TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki przedstawiono poniżej (Tabela 4). W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz ryc. 3). Tabela 4 Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo (N=468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się na podstawie modelu regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowanego według czasu do podwojenia stężenia PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test log-rank na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥ 6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie istotną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz r yc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie otrzymującej enzalutamid wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie otrzymującej enzalutamid w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie przyjmującej enzalutamid wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz ryc. 7). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii deprywacji androgenów, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz ryc. 8). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako okres bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną lub czas do wystąpienia powikłań ze strony układu kostnego, rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego albo zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne korzyści dotyczące PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą narządów trzewnych, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub eksperymentalnym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała możliwa do oznaczenia choroba w obrębie tkanek miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceniającymi skuteczność były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression-free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do pogorszenia całkowitego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dotyczącej całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po odnotowaniu 540 zgonów wykazano, że leczenie enzalutamidem istotnie statystycznie poprawia całkowite przeżycie w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po odnotowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (tabela 5). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymywali dodatkowe leczenie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5 Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo (N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28;0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9;33.8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 9 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie istotną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Zdarzenie wystąpiło u stu osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (ryc. 11). Spójną korzyść dotyczącą rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneze względu na wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). Wcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie istotną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW czasie analizy pierwszorzędowej randomizowanych było 1633 pacjentów. Rycina 11 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Poza pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności, statystycznie istotną poprawę wykazano również w następujących prospektywnie zdefiniowanych punktach końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek leczonych enzalutamidem pacjentów z chorobą możliwą do oceny w punkcie wyjściowym, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich, wynosił 58,8%. (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco (o 28%) zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostnoszkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi dotyczącej PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji stężenia PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko pogorszenia wyniku FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do pogorszenia wyniku FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, którzy uprzednio otrzymywali docetaksel i stosowali analog LHRH lub przeszli orchiektomię, oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjenci mogli (lecz nie musieli) przyjmować prednizon (maksymalna dozwolona dawka dobowa to 10 mg prednizonu lub równoważna). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnoszkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Następujące cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% – rasa kaukaska, 4% – rasa czarna, 1% – rasa azjatycka oraz 2% – inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory ( BPI) (średnia ocena zgłaszanego przez pacjenta najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin obliczona dla siedmiu dni przed randomizacją). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, a u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, a także pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW protokole wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazano statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz ryc. 12 i 13). Tabela 6 Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza zgodna leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 12 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13 Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa zakresie całkowitego czasu przeżycia, kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) wykazywały przewagę enzalutamidu i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostnoszkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kości. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kości oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do jednoramiennego badania włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu CRPC z przerzutami, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24-tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia. Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, nie wiadomo obecnie jaka jest tego przyczyna. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani optymalnej kolejności, w jakiej należy podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego enzalutamid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (patrz punkt 4.2 aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach przedklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty oraz u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 doby (zakres od 2,8 do 10,2 doby), a stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie, kumuluje się około 8,3-raza bardziej w porównaniu do pojedynczej dawki. Dobowe wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzalutamidu w postaci tabletki powlekanej, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. Według tych przewidywań, jak również innych danych pomocniczych, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym enzalutamidu w postaci kapsułek miękkich (w dawce 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). Na podstawie badań bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew- mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest ekstensywnie metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni pozorny klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach od podania dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1, a N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawek od 40 do 160 mg. Wartości C min enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło >177 μmol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZ populacyjnej analizy farmakokinetyki wynika, że u pacjentów, u których obliczone wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 doby w porównaniu do 4,7 doby), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11%, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. Na podstawie danych farmakokinetycznych z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię oraz hipertrofię/hiperplazję w układzie rozrodczym związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc.(dawka ok. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na transgenicznych myszach rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC 24h : około 317 μg h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 μg h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz z komórek ziarnistych jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Typ A (zawiera sodu laurylosiarczan i polisorbat 80) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu sterynian Otoczka tabletki Hyperomeloza typ 2910 Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie usuwać pojemnika absorbującego tlen z butelek. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz zawiera 112 tabletek w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC lub 112 x 1 tabletka w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w blistry z folii Aluminium- OPA/Aluminium/PVC w tekturowych portfelikach zawierające po 28 tabletek powlekanych. Każde tekturowe pudełko zawiera 112 tabletek powlekanych (4 portfeliki). Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, zawierające biały, polipropylenowy (PP) pojemnik absorbujący tlen oraz 112 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz zawiera 56 tabletek w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC lub 56 x 1 tabletka w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w blistry z folii Aluminium- OPA/Aluminium/PVC w tekturowych portfelikach zawierające po 14 tabletek powlekanych. Każde tekturowe pudełko zawiera 56 tabletek powlekanych (4 portfeliki). Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, zawierające biały, polipropylenowy (PP)pojemnik absorbujący tlen oraz 56 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamide Sandoz. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, enzalutamid może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczneKobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać połamanych lub uszkodzonych tabletek bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Tabletek powlekanych nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „40” po jednej stronie. Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane, o wymiarach 17 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „80” po jednej stronie. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest wskazany: w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent , BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1); w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC), bez przerzutów, u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); w leczeniu CRPC z przerzutami, u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy, po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinni rozpocząć i nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej przyjmowanej doustnie. U pacjentów z CRPC lub mHSPC, niekastrowanych chirurgicznie, należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone , LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamide Sandoz z analogiem LRHR lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieLeczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/ml u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/ml u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieJednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieZaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć lub żuć, lecz należy połknąć je w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano występowanie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%) . Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zaniku indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym albo niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes . Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościJednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościwysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). Enzalutamide Sandoz w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że enzalutamid w monoterapii i w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Enzalutamide Sandoz w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia, z wyjątkiem sytuacji, gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem Enzalutamide Sandoz zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę) zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max . W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max . Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośników. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo- glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane mogą być również niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeBadania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR, ang. geometric mean ratio ) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z grup produktów leczniczych, których może to dotyczyć: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) betablokery (np. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) glikozydy nasercowe (np. digoksyna) kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) leki immunosupresyjne (np. takrolimus) inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli to konieczne. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 doby, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 z enzalutamidem. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebreast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie) oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeProdukty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie enzalutamidu z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży, a także ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży enzalutamid może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, konieczne jest stosowanie prezerwatywy. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy oraz innej skutecznej metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęCiąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca oraz napad drgawkowy. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1 Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła | | Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych,Niezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca† |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane | Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej# , tkliwość piersi# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową enzalutamidu wynoszącą 160 mg, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. Na podstawie danych nieklinicznych oraz danych z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym czynnikiem prognostycznym ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneMediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT i u 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneU żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądanelub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 doby. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w komórkach raka prostaty opornych na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA), w odniesieniu do wartości początkowych, przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek całkowitej odpowiedzi PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW ramionach otrzymujących aktywne leczenie, enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych ( EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo, a stosowanie prednizonu nie było wymagane. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR HSPC bez przerzutów wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w otwartej próbie (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia (ang. curative intent ). Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/ml, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/ml powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/ml w porównaniu z > 10 ng/ml), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/ml w przypadku pacjentów po wcześniejszej prostatektomii lub ≥ 5,0 ng/ml w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były wykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/ml), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneDecyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej wykonanej po uzyskaniu wyników wstępnego badania lokalnego W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. Punktacja statusu sprawności w skali ECOG (ang. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneEastern Cooperative Oncology Group Performance Status ) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2 Tabela 2 Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamidw połączeniu z ADT (N = 355) | Placebo w połączeniu z ADT(N = 358) | Enzalutamid wmonoterapii (N = 355) | | Czas przeżycia bez przerzutów1 | | | Liczba zdarzeń (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) | | Mediana, miesiące (95%CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | — | 0,63 (0,46; 0,87) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p = 0,0049 | | Czas do progresji PSA6 | | Liczba zdarzeń (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | — | 0,33 (0,23; 0,49) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | — | 0,54 (0,41; 0,71) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Całkowity czas przeżycia8 | | Liczba zdarzeń (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | — | 0,78 (0,52; 1,17) | | Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5 | p = 0,01539 | — | p = 0,23049 |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej zaplanowanej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem obrazowym kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznednia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało od 1 do 5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang. radiographic progression-free survival , rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne (o 61%) zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT (N = 574) | Placebo z ADT (N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla wszystkich tych drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym w badaniu, oceniającym skuteczność był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię deprywacji androgenów (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 mies., stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (ang. PSA Doublin Time , PSADT) (<6 albo ≥ 6 mies.) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. Metastasis-free survival , MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (ang. time to first use of new antineoplastic therapy , TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki przedstawiono poniżej (Tabela 4). W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz ryc. 3). Tabela 4 Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza zgodna z zamiarem leczenia) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 933) | Placebo (N=468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się na podstawie modelu regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowanego według czasu do podwojenia stężenia PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test log-rank na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥ 6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie istotną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz r yc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie otrzymującej enzalutamid wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie otrzymującej enzalutamid w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie przyjmującej enzalutamid wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz ryc. 7). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii deprywacji androgenów, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz ryc. 8). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako okres bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną lub czas do wystąpienia powikłań ze strony układu kostnego, rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego albo zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne korzyści dotyczące PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą narządów trzewnych, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub eksperymentalnym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała możliwa do oznaczenia choroba w obrębie tkanek miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceniającymi skuteczność były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression-free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do pogorszenia całkowitego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dotyczącej całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po odnotowaniu 540 zgonów wykazano, że leczenie enzalutamidem istotnie statystycznie poprawia całkowite przeżycie w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po odnotowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (tabela 5). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymywali dodatkowe leczenie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5 Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo (N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28;0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9;33.8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 9 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie istotną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Zdarzenie wystąpiło u stu osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (ryc. 11). Spójną korzyść dotyczącą rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneze względu na wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). Wcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie istotną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW czasie analizy pierwszorzędowej randomizowanych było 1633 pacjentów. Rycina 11 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Poza pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności, statystycznie istotną poprawę wykazano również w następujących prospektywnie zdefiniowanych punktach końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek leczonych enzalutamidem pacjentów z chorobą możliwą do oceny w punkcie wyjściowym, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich, wynosił 58,8%. (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco (o 28%) zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostnoszkieletowego [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostnoszkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostnoszkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi dotyczącej PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji stężenia PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko pogorszenia wyniku FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do pogorszenia wyniku FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, którzy uprzednio otrzymywali docetaksel i stosowali analog LHRH lub przeszli orchiektomię, oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjenci mogli (lecz nie musieli) przyjmować prednizon (maksymalna dozwolona dawka dobowa to 10 mg prednizonu lub równoważna). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnoszkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Następujące cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% – rasa kaukaska, 4% – rasa czarna, 1% – rasa azjatycka oraz 2% – inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory ( BPI) (średnia ocena zgłaszanego przez pacjenta najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin obliczona dla siedmiu dni przed randomizacją). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, a u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, a także pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW protokole wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazano statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz ryc. 12 i 13). Tabela 6 Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza zgodna leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 12 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13 Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa zakresie całkowitego czasu przeżycia, kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) wykazywały przewagę enzalutamidu i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostnoszkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kości. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kości oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do jednoramiennego badania włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu CRPC z przerzutami, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24-tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia. Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, nie wiadomo obecnie jaka jest tego przyczyna. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani optymalnej kolejności, w jakiej należy podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego enzalutamid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (patrz punkt 4.2 aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach przedklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty oraz u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 doby (zakres od 2,8 do 10,2 doby), a stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie, kumuluje się około 8,3-raza bardziej w porównaniu do pojedynczej dawki. Dobowe wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzalutamidu w postaci tabletki powlekanej, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. Według tych przewidywań, jak również innych danych pomocniczych, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym enzalutamidu w postaci kapsułek miękkich (w dawce 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). Na podstawie badań bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew- mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest ekstensywnie metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni pozorny klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach od podania dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1, a N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawek od 40 do 160 mg. Wartości C min enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło >177 μmol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneZ populacyjnej analizy farmakokinetyki wynika, że u pacjentów, u których obliczone wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 doby w porównaniu do 4,7 doby), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11%, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. Na podstawie danych farmakokinetycznych z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię oraz hipertrofię/hiperplazję w układzie rozrodczym związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc.(dawka ok. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na transgenicznych myszach rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC 24h : około 317 μg h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 μg h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz z komórek ziarnistych jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Typ A (zawiera sodu laurylosiarczan i polisorbat 80) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu sterynian Otoczka tabletki Hyperomeloza typ 2910 Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie usuwać pojemnika absorbującego tlen z butelek. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Enzalutamide Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz zawiera 112 tabletek w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC lub 112 x 1 tabletka w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w blistry z folii Aluminium- OPA/Aluminium/PVC w tekturowych portfelikach zawierające po 28 tabletek powlekanych. Każde tekturowe pudełko zawiera 112 tabletek powlekanych (4 portfeliki). Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, zawierające biały, polipropylenowy (PP) pojemnik absorbujący tlen oraz 112 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Enzalutamide Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamide Sandoz zawiera 56 tabletek w blistrach z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC lub 56 x 1 tabletka w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w blistry z folii Aluminium- OPA/Aluminium/PVC w tekturowych portfelikach zawierające po 14 tabletek powlekanych. Każde tekturowe pudełko zawiera 56 tabletek powlekanych (4 portfeliki). Produkt leczniczy Enzalutamide Sandoz jest również pakowany w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, zawierające biały, polipropylenowy (PP)pojemnik absorbujący tlen oraz 56 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamide Sandoz. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, enzalutamid może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. CHPL leku Enzalutamide Sandoz, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczneKobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać połamanych lub uszkodzonych tabletek bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Tabletek powlekanych nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamide STADA, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamide STADA, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamide Stada, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Enzalutamide Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Enzalutamide Stada, 40 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "40" po jednej stronie, o średnicy 10 mm. Enzalutamide Stada, 80 mg, tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "80" po jednej stronie, o wymiarach 17 mm x 9 mm. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamide Stada jest wskazany w: w monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent , BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1) leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów (patrz punkt 5.1); leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamide Stada z analogiem LHRH lub bez analogu LHRH. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enzalutamide Stada z lub bez analogu LHRH leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieLeczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/mL u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/mL u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamide Stada o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieJednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg DawkowanieZaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamide Stada stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamide Stada jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując enzaludtamid tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania enzalutamidu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes . Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang . severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościW momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Specjalne środki ostroznościProdukt leczniczy Enzalutamide Stada w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że enzalutamid w monoterapii i w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkty 4.8 i 5.1). Produkt leczniczy Enzalutamide Stada w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max . W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max . Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang . organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeBadania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio , GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) betablokery (np. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) glikozydy nasercowe (np. digoksyna) kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) leki immunosupresyjne (np. takrolimus) inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i enzalutamidu. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang . CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Interakcjebreast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg InterakcjeProdukty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie enzalutamidu z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od jedzenia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEnzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamide Stada może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane| Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczychNiezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca†Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „ grand mal ”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądane# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneMediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych Enzalutamidem w połączeniu z ADT i 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneU żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądanelub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Działania niepożądaneJerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785CL0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupach otrzymujących aktywne leczenie enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo a prednizon nie był wymagany. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR nieprzerzutowym HSPC wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w badaniu otwartym (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia. Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/mL, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/mL powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/mL w porównaniu z > 10 ng/mL), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/mL w przypadku pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥ 5,0 ng/mL w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/mL), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDecyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej dokonanej po uzyskaniu wyników początkowego badania lokalnego. W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePunktacja statusu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamidw połączeniuz ADT (N = 355) | Placebo w połączeniuz ADT (N = 358) | Enzalutamid w monoterapii (N = 355) | | Czas przeżycia bez przerzutów1 | | | Liczba zdarzeń (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | — | 0,63 (0,46; 0,87) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p < 0,0001 | — | p = 0,0049 | | Czas do progresji PSA6 | | Liczba zdarzeń (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | — | 0,33 (0,23; 0,49) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | — | 0,54 (0,41; 0,71) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Całkowity czas przeżycia8 | | Liczba zdarzeń (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | — | 0,78 (0,52; 1,17) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p = 0,01539 | — | p = 0,23049 |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamid w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznednia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W dwóch badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT(N = 574) | Placebo z ADT (N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 2). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 miesięcy, stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 3). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid(N = 933) | Placebo (N = 468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 4). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 5). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. 6). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 4). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo (N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBrief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNew York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego enzalutamid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t1/2) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzaludtamidu w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym produktu leczniczego w postaci kapsułek miękkich (enzalutamidu160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od jedzenia. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 mikromol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię i hipertrofię/hiperplazję związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC24h: około 317 µg . h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC24h: około 322 µg . h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A (zawiera laurylosiarczan sodu i Polisorbat 80) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie wyjmować pochłaniacza tlenu z butelek. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane 40 mg Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamid Stada zawiera 112 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 112 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Enzalutamid Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierających 112 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane 80 mg Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamid Stada zawiera 56 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 56 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Enzalutamid Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierających 56 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 40 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamide Stada. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, produkt leczniczy Enzalutamide Stada może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek produktu leczniczego Enzalutamide Stada bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enzalutamide STADA, 40 mg, tabletki powlekane Enzalutamide STADA, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enzalutamide Stada, 40 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Enzalutamide Stada, 80 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Enzalutamide Stada, 40 mg, tabletki powlekane Żółte, okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "40" po jednej stronie, o średnicy 10 mm. Enzalutamide Stada, 80 mg, tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem "80" po jednej stronie, o wymiarach 17 mm x 9 mm. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enzalutamide Stada jest wskazany w: w monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent , BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1) leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów (patrz punkt 5.1); leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1); leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamide Stada z analogiem LHRH lub bez analogu LHRH. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enzalutamide Stada z lub bez analogu LHRH leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieLeczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/mL u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/mL u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamide Stada o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieJednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg DawkowanieZaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Enzalutamide Stada stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościDrugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościWprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamide Stada jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościNew York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując enzaludtamid tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania enzalutamidu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes . Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang . severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościW momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Specjalne środki ostroznościProdukt leczniczy Enzalutamide Stada w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że enzalutamid w monoterapii i w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkty 4.8 i 5.1). Produkt leczniczy Enzalutamide Stada w skojarzeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjePo doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max . W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max . Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeWpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang . organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeBadania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio , GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeMożna spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol) antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina) leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel) leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy) leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol) leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel) betablokery (np. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebisoprolol, propranolol) blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil) glikozydy nasercowe (np. digoksyna) kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon) leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir) leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem) leki immunosupresyjne (np. takrolimus) inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeZe względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i enzalutamidu. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeObserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang . CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Interakcjebreast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg InterakcjeProdukty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie enzalutamidu z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od jedzenia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEnzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enzalutamide Stada może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane| Zaburzenia psychiczne | Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe | | Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczychNiezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii | | Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca†Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze | | Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | Bardzo często: astenia, zmęczenie | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „ grand mal ”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądane# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneMediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych Enzalutamidem w połączeniu z ADT i 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneU żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądanelub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Działania niepożądaneJerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W jednoramiennym badaniu (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznefazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785CL0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupach otrzymujących aktywne leczenie enzalutamid podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo a prednizon nie był wymagany. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR nieprzerzutowym HSPC wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w badaniu otwartym (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia. Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/mL, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/mL powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/mL w porównaniu z > 10 ng/mL), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/mL w przypadku pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥ 5,0 ng/mL w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/mL), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneDecyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej dokonanej po uzyskaniu wyników początkowego badania lokalnego. W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePunktacja statusu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneEnzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamidw połączeniuz ADT (N = 355) | Placebo w połączeniuz ADT (N = 358) | Enzalutamid w monoterapii (N = 355) | | Czas przeżycia bez przerzutów1 | | | Liczba zdarzeń (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne| Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | — | 0,63 (0,46; 0,87) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p < 0,0001 | — | p = 0,0049 | | Czas do progresji PSA6 | | Liczba zdarzeń (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | — | 0,33 (0,23; 0,49) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | — | 0,54 (0,41; 0,71) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p < 0,0001 | — | p < 0,0001 | | Całkowity czas przeżycia8 | | Liczba zdarzeń (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) | | Mediana, miesiące (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | | Współczynnik ryzyka względem placebo w połączeniu z ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | — | 0,78 (0,52; 1,17) | | Wartość p dla porównaniaz placebo w połączeniu z ADT5 | p = 0,01539 | — | p = 0,23049 |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamid w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznednia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W dwóch badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneSpójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid z ADT(N = 574) | Placebo z ADT (N = 576) | | Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie | | Liczba zdarzeń (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) | | Mediana w miesiącach (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | | Wartość p2 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 mikrogramów/L) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 2). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 miesięcy, stężenie PSA ≥2 ng/mL oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 3). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid(N = 933) | Placebo (N = 468) | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | | Czas przeżycia bez przerzutów | | Liczba zdarzeń (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2; 15,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności | | Całkowity czas przeżycia4 | | Liczba zdarzeń (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | | Wartość p3 | p = 0,0011 | | Czas do progresji PSA | | Liczba zdarzeń (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8; 4,0) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | | Wartość p3 | p < 0,0001 | | Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego | | Liczba zdarzeń (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) | | Mediana, miesiące (95% CI)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2; 19,7) | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | | Wartość p3 | p < 0,0001 |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 4). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 5). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. 6). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneStałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 – 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneU około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 4). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 872) | Placebo (N = 845) | | Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa | | Liczba zgonów (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | | Zaktualizowana analiza czasu przeżycia | | Liczba zgonów (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) | | Wartość p1 | p = 0,0002 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | | 5-letnia analiza czasu przeżycia |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne| Liczba zgonów (%) | 689 (79) | 693 (82) | | Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) | | Wartość p1 | p = 0,0008 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneWcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneW momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego – o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 – 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneBrief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNew York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne | Enzalutamid (N = 800) | Placebo (N = 399) | | Zgony (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) | | Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) | | Wartość p1 | p < 0,0001 | | Współczynnik ryzyka (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) |
CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneNR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneObjawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczneProjekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego enzalutamid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t1/2) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneEnzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg enzaludtamidu w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla enzalutamidu postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym produktu leczniczego w postaci kapsułek miękkich (enzalutamidu160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 mikrogramów/mL (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 mikrogramów/mL (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od jedzenia. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneW warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 L/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 mikromol/L (2 mg/dL) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneZ analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 mL/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 mL/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneFarmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczneRasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię i hipertrofię/hiperplazję związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg mc. (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę (AUC24h: około 317 µg . h/mL), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC24h: około 322 µg . h/mL) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieEnzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A (zawiera laurylosiarczan sodu i Polisorbat 80) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie wyjmować pochłaniacza tlenu z butelek. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane 40 mg Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamid Stada zawiera 112 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 112 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczneProdukt leczniczy Enzalutamid Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierających 112 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Tabletki powlekane 80 mg Każde opakowanie produktu leczniczego Enzalutamid Stada zawiera 56 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku lub 56 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Enzalutamid Stada jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z pojemnikiem z polipropylenu (PP) zawierającym środek pochłaniający tlen oraz z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierających 56 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Enzalutamide STADA, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Enzalutamide Stada. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, produkt leczniczy Enzalutamide Stada może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek produktu leczniczego Enzalutamide Stada bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYTIGA, 250 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 250 mg octanu abirateronu, co jest równoważne 223 mg abirateronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 198,65 mg laktozy jednowodnej i 6,8 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Owalne tabletki w kolorze białym do złamanej bieli, o długości 15,9 mm i szerokości 9,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem AA250 po jednej stronie. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ZYTIGA jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do: leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. Androgen Deprivation Therapy , ADT) (patrz punkt 5.1) leczenia opornego na kastrację, raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie (patrz punkt 5.1) leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (cztery tabletki 250 mg) podawana jednorazowo raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa całkowite narażenie organizmu na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC produkt leczniczy ZYTIGA stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. W leczeniu mCRPC produkt leczniczy ZYTIGA stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny ( ang. luteinising hormone releasing hormone , LHRH). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg DawkowanieZalecana obserwacja Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia produktem ZYTIGA, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia produktem ZYTIGA, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg DawkowanieW przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno produktu leczniczego ZYTIGA, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia. Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] ), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce 500 mg (dwie tabletki) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg DawkowanieW przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasy A wg Child-Pugh. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) wykazano około 4-krotne zwiększenie całkowitego wpływu abirateronu na organizm po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg octanu abirateronu (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg DawkowanieZastosowanie produktu ZYTIGA należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu ZYTIGA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego ZYTIGA w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy ZYTIGA podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę na pusty żołądek. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg DawkowanieProdukt leczniczy ZYTIGA należy przyjmować co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu ZYTIGA. Tabletki ZYTIGA należy połykać w całości, popijając wodą. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C wg Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)]. – Stosowanie produktu leczniczego ZYTIGA z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów ZYTIGA może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościProdukt ZYTIGA należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3 produktu leczniczego ZYTIGA nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (ang. New York Heart Association ) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 0311 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi, wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościLeft Ventricular Ejection Fraction , LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, nieopanowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia produktem ZYTIGA należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia produktem ZYTIGA, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć odstawienie tego leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościJeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu leczniczego ZYTIGA w tej populacji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B lub C wg Child-Pugh). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościZastosowanie produktu ZYTIGA należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu ZYTIGA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego ZYTIGA jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościJeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie produktu leczniczego ZYTIGA w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie. Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie. Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego ZYTIGA z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościStosowanie podczas chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu ZYTIGA jednocześnie stosowanego z cytotoksyczną chemioterapią (patrz punkt 5.1). Nietolerancja substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera 27,2 mg (1,18 mmol) sodu w dawce zawartej w czterech tabletkach, co odpowiada 1,36% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Ryzyko związane ze stosowaniem U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących produkt ZYTIGA, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem ZYTIGA zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościWiększość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu produktu ZYTIGA rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5). Skojarzenie abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223 W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem, w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów bezobjawowych lub z niewielkimi objawami z rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego ZYTIGA w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jedzenia na abirateron Podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu leczniczego podawać razem z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2) . Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4 w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC ∞ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.: fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg InterakcjeW innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Możliwość wpływu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Abirateron jest inhibitorem metabolizmu wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8. W badaniu określającym wpływ octanu abirateronu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC 24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg InterakcjePrzykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produkty lecznicze wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo). W badaniu interakcji lekowych dotyczących cytochromu CYP2C8, przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności, związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg InterakcjeW warunkach in vitro , główne metabolity: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, hamowały wychwyt wątrobowy nośnikiem OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym nośnikiem. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu ZYTIGA z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg InterakcjeStosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen, PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem ZYTIGA (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego ZYTIGA u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego ZYTIGA nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym. Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy abirateron lub jego metabolity są wykrywalne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu leczniczego ZYTIGA nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego ZYTIGA nie stosuje się u kobiet. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Octan abirateronu wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie przemijające (patrz punkt 5.3). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ZYTIGA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Charakterystyka profilu bezpieczeństwa W analizie działań niepożądanych połączonych danych z badań fazy 3 produktu leczniczego ZYTIGA, działania niepożądane, które stwierdzono u ≥10% pacjentów to: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktwności aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. ZYTIGA może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania. W badaniach fazy 3 oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu niż u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie 22% vs. 16% i zastój płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs. 17%. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneU pacjentów leczonych octanem abirateronu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: stwierdzano hipokaliemię stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ) u odpowiednio 6% vs. 1%, nadciśnienie stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% i 5% oraz zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopni 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1%. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchidektomii, podawano produkt leczniczy ZYTIGA w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane i częstość | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | bardzo często: infekcja dróg moczowych często: posocznica | | Zaburzenia układu immunologicznego | częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne | | Zaburzenia endokrynologiczne | niezbyt często: niewydolność nadnerczy |
CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądane| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często: hipokaliemia często: hipertriglicerydemia | | Zaburzenia serca | często: niewydolność serca*, dusznica bolesna, migotanie przedsionków, częstoskurczniezbyt często: inne arytmieczęstość nieznana: zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) | | Zaburzenia naczyniowe | bardzo często: nadciśnienie tętnicze krwi | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnycha | | Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często: biegunkaczęsto: niestrawność | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejbrzadko: nadostre zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często: wysypka | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | niezbyt często: miopatia, rabdomioliza | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często: krwiomocz | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | bardzo często: obrzęk obwodowy | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | często: złamania** |
CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądane* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej ** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi a Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu b Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i nieprawidłową czynność wątroby. Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych octanem abirateronu: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych stopnia 4. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądanewg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u < 1% pacjentów. Większą częstość nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2%, odpowiednio, w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9%, odpowiednio, w badaniach 301 i 302. Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Opis wybranych działań niepożądanych Sercowo-naczyniowe działania niepożądane Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneWszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie czynnie leczonej oraz w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo- naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących octan abirateronu, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%, tachykardia 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i arytmia 0,7% vs. 0,5%. Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących octan abirateronu stwierdzano hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneAlAT lub AspAT zwiększone o > 5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W badaniu 3011, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego ZYTIGA z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. Nie było zgonu z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011. W badaniach fazy 3, pacjenci, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były podwyższone, częściej doświadczali zwiększenia testów czynnościowych wątroby, niż pacjenci rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneGdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o > 5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT, po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki octanu abirateronu). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneW badaniach fazy 3, rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności. Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było w badaniach klinicznych zmniejszone wskutek wyłączenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy testów czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneZ badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN. Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o > 20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu ZYTIGA u ludzi. Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania, leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, Kod ATC: L02BX03 Mechanizm działania Octan abirateronu (ZYTIGA) jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4). Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneTerapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie produktem leczniczym ZYTIGA zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią). Rezultat działania farmakodynamicznego ZYTIGA zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. PSA służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W badaniu klinicznym fazy 3, u pacjentów którzy mieli niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, 38% pacjentów leczonych octanem abirateronu, versus 10% otrzymujących placebo, uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301) u pacjentów z mHSPC i mCRPC. Do badania 3011 włączono pacjentów z nowym rozpoznaniem mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy mieli czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki wysokiego ryzyka określono jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników ryzyka: (1) suma Gleason’a ≥8; (2) obecność 3 lub więcej zmian w Rtg kości; (3) obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych). W ramieniu z czynnym leczeniem podawano produkt leczniczy ZYTIGA w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę i supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co było standardem leczenia. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową i placebo zamiast produktu leczniczego ZYTIGA i prednizonu. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneDo badania 302 włączono pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu; podczas gdy do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną wcześniej orchidektomię. W czynnie leczonej grupie badanych, produkt leczniczy ZYTIGA podawano w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Zmiany stężenia PSA w osoczu, niezależnie od parametru, nie zawsze wskazują na korzystne rezultaty kliniczne. Dlatego we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, podanych poniżej dla każdego badania. Stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach, gdyż spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie 3011 ( pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka) W badaniu 3011 (n=1199), mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat. Liczba pacjentów leczonych produktem ZYTIGA wg grup rasowych była następująca: biała 832 (69,4%), azjatycka 246 (20,5%), czarna lub afroamerykańska 25 (2,1%), inna 80 (6,7%), nieznana/niezgłoszona 13 (1,1%) oraz Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski 3 (0,3%). Status wydolności ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV NYHA zostali wykluczeni z badania. Pacjenci wcześniej leczeni na raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, zostali wykluczeni z badania, z wyjątkiem tych poddanych terapii ADT do 3 miesięcy lub 1 cyklowi radioterapii paliatywnej lub terapii chirurgicznej, w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneRównorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 w obu grupach terapeutycznych i w grupie placebo. Oprócz powyższych punktów końcowych, oceniono także korzyści w zakresie czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE), czasu do następnej terapii raka gruczołu krokowego, czasu do rozpoczęcia chemioterapii, czasu do progresji bólowej i czasu do progresji PSA. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu. Przeżycie bez progresji radiograficznej definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneProgresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanym PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w TK lun NMR (zgodnie z RECIST 1.1). Stwierdzono istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Tabela 2: Przeżycie bez progresji radiograficznej – analiza stratyfikacyjna: populacja z zamiarem leczenia (ITT) (badanie PCR 3011) CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne | AA-P | Placebo | | Osoby randomizowane | 597 | 602 | | Zdarzenie | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) | | Ocenzurowano | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) | | Czas do zdarzenia (miesiące) Mediana (95% CI) | 33,02 (29,57; NE) | 14,78 (14,69; 18,27) | | Zakres | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) | | Wartość pa | < 0,0001 | | | Współczynnik ryzyka (95%CI)b | 0,466 (0,394; 0,550) | |
CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: += obserwacja ocenzurowana, NE= brak możliwości oceny. Progresja radiograficzna i zgon były brane pod uwagę w definiowaniu zdarzenia rPFS. AA-P = Osoby, które otrzymywały octan abirateronu i prednizon. a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji ECOG PS (0/1 lub 2) i zmian trzewnych (nieobecność lub obecność). b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na korzyść AA-P. Wykres 1: Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera bez progresji radiograficznej; populacja ITT ( badanie Liczba osób w badaniu Octan abirateronu Placebo Octan abirateronu Placebo Miesiące od randomizacji CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne% osób bez progresji lub zgonu PCR 3011) Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (patrz Tabela 3 i Wykres 2). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne| badaniu PCR3011 | (analiza z zamiarem leczenia) | | | Całkowite przeżycie | ZYTIGA z prednizonem | Placebo | | (N=597) | (N=602) | | Zgony (%) | 275 (46%) | 343 (57%) | | Mediana przeżycia (miesiące) | 53,3 | 36,5 | | (95% CI)Iloraz ryzyka (95% CI)1 | (48,2; NE)0,66 (0,56; 0,78) | (33,5; 40,0) |
CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3: Całkowite przeżycie pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA lub Placebo w NE= brak możliwości oceny 1. Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na korzyść produktu ZYTIGA z prednizonem. Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia; Populacja ITT z analizy badania Octan abirateronu Liczba osób w badaniu Octan abirateronu Placebo Miesiące od randomizacji CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne% przeżycia PCR3011 Analizy podgrup spójnie wykazują korzyści leczenia produktem leczniczym ZYTIGA. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki leczenia AA-P na rPFS i OS w ustalonych wcześniej podgrupach były korzystne i spójne z całkowitą populacją badania, z wyjątkiem podgrupy z wynikiem 2 ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu, jednakże niewielka liczba badanych (n=40) ogranicza możliwości wyciągnięcia wiążących wniosków. Oprócz stwierdzonej poprawy w przeżyciu całkowitym i rPFS, wykazano korzyści stosowania produktu leczniczego ZYTIGA w porównaniu z placebo, we wszystkich prospektywnie zdefiniowanych drugorzędowych punktach końcowych. Badanie 302 (pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii) Do badania włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii i u których zastosowanie chemioterapii nie było jeszcze wskazane klinicznie. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (ang. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneBrief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 uznawano za objawy o nieznacznym/niewielkim nasileniu. W badaniu 302 (n=1088) mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 71 lat dla pacjentów leczonych produktem ZYTIGA z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat dla pacjentów otrzymujących placebo z prednizonem lub prednizolonem. Liczby pacjentów leczonych produktem ZYTIGA wg ras były następujące: biała 520 (95,4%), czarna 15 (2,8%), azjatycka 4 (0,7%) i inne 6 (1,1%). Status wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach. 50% pacjentów miało tylko przerzuty do kości, dodatkowe 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych. Wykluczano pacjentów z przerzutami trzewnymi. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneWspółtowarzyszące pierwszorzędowe punkty końcowe to całkowite przeżycie i przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS). Ponadto, oprócz oceny współtowarzyszących pierwszorzędowych punktów końcowych, oceniano także korzyści z wykorzystaniem czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym, czasu do włączenia chemioterapii cytotoksycznej, czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt i czasu do progresji PSA, w oparciu o kryteria PCWG2 (ang. Prostate Cancer Working Group-2 ). Leczenie odstawiano w momencie stwierdzenia ewidentnej progresji klinicznej. Leczenie mogło być także odstawione w momencie potwierdzonej progresji radiograficznej wg uznania badacza. Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) oceniano z zastosowaniem sekwencyjnych badań obrazowych, definiowanych za pomocą kryteriów PCWG2 (dla uszkodzeń kości) i modyfikowanych kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (dla uszkodzeń tkanek miękkich). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneW analizie rPFS wykorzystywano rewidowaną centralnie radiograficzną ocenę progresji. W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych produktem ZYTIGA i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Stwierdzono pomiędzy grupami istotne różnice w rPFS (patrz Tabela 4. i Wykres 3.). Tabela 4: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) ZYTIGA (N=546) Placebo (N=542) Progresja lub zgon 150 (28%) 251 (46%) Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) nie osiągnięto (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54) wartość p* < 0,0001 Współczynnik ryzyka**(95% CI) NE = nie oceniono 0,425 (0,347; 0,522) * wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść produktu leczniczego ZYTIGA Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneAA = ZYTIGA Nadal kontynuowano zbieranie danych od osób badanych do daty drugiej analizy pośredniej całkowitego przeżycia (ang. Overall survival, OS). Radiograficzny przegląd rPFS, przeprowadzony przez badaczy jako kontynuacja analizy czułości przedstawia Tabela 5 i Wykres 4. 607 badanych miało progresję radiograficzną lub zmarło: 271 (50%) w grupie octanu abirateronu i 336 (62%) w grupie placebo. Leczenie octanem abirateronu zmniejszyło ryzyko progresji radiograficznej lub zgonu o 47% w porównaniu z placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623]; p < 0,0001). Mediana rPFS wyniosła 16,5 miesięcy w grupie octanu abirateronu i 8,3 miesięcy w grupie placebo. Tabela 5: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (Podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza) Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) ZYTIGA (N=546) Placebo (N=542) Progresja lub zgon 271 (50%) 336 (62%) Mediana rPFS w miesiącach (95% CI) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43) wartość p* < 0,0001 Współczynnik ryzyka ** 0,530 (0,451; 0,623) (95% CI) * wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść produktu leczniczego ZYTIGA Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (Podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza) CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneAA = ZYTIGA Planową analizę pośrednią (ang. interim analysis, IA) OS przeprowadzono po stwierdzeniu 333 zgonów. Badanie zostało odkodowane na podstawie ważności stwierdzonych korzyści klinicznych, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie produktem ZYTIGA. Całkowity czas przeżycia był dłuższy dla produktu ZYTIGA niż placebo, z 25% redukcją ryzyka zgonu (HR = 0,752; 95 % CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), lecz nie osiągnięto OS, a wyniki pośrednie nie osiągnęły zamierzonej wartości granicznej dla znamienności statystycznej (patrz Tabela 6). Przeżycie będzie nadal obserwowane po tej analizie pośredniej. Planową analizę końcową OS przeprowadzono po stwierdzeniu 741 zgonów (mediana obserwacji – 49 miesięcy). Zmarło 65% (354 z 546) pacjentów leczonych produktem ZYTIGA, w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneWykazano statystycznie znamienną różnicę w OS na korzyść grupy leczonej produktem ZYTIGA z 19,4% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) oraz poprawą średniego OS o 4,4 miesiące (ZYTIGA 34,7 miesięcy, placebo 30,3 miesięcy), (patrz Tabela 6 i Wykres 5). Tę poprawę wykazano także u 44% pacjentów z grupy placebo, którzy następnie otrzymywali produkt ZYTIGA Tabela 6: Badanie 302: Całkowite przeżycie u pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii Analiza pośrednia przeżycia ZYTIGA (N=546) Placebo (N=542) Zgony (%) 147 (27%) 186 (34%) Mediana przeżycia w miesiącach (95% CI) Nie oceniono (NE; NE) 27,2 (25,95; NE) wartość p* 0,0097 Współczynnik ryzyka **(95% CI) 0,752 (0,606; 0,934) Analiza końcowa przeżycia Zgony (%) 354 (65%) 387 (71%) Mediana całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) wartość p* 0,0033 Współczynnik ryzyka **(95% CI) 0,806 (0,697; 0,931) NE = nie oceniono * wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść produktu leczniczego ZYTIGA Wykres 5: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii, analiza końcowa CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneAA = ZYTIGA Oprócz stwierdzonej poprawy w całkowitym czasie przeżycia i rPFS, wykazano korzyści z terapii produktem ZYTIGA vs. placebo we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych zgodnie z poniższym: Czas do progresji PSA wg kryteriów PCWG2: mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesięcy dla pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA i 5,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420, 0,568], p < 0,0001). Czas do progresji PSA był około dwukrotnie dłuższy podczas terapii produktem ZYTIGA (HR=0,488). Odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią PSA był większy w grupie ZYTIGA niż w grupie placebo (62% vs. 24%; p < 0,0001). U pacjentów z mierzalną chorobą tkanek miękkich, podczas leczenia produktem ZYTIGA zaobserwowano znaczące zwiększenie liczby całkowitych lub częściowych odpowiedzi guzów na leczenie. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym gruczołu krokowego w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiące u pacjentów stosujących produkt ZYTIGA, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 23,4 miesiące (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846]; p < 0,0001). Czas do włączenia cytotoksycznej chemioterapii: mediana czasu do włączenia cytotoksycznej chemioterapii wyniosła 25,2 miesięcy u pacjentów stosujących produkt ZYTIGA, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 16,8 miesięcy (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001). Czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥ 1 punkt: mediana czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥ 1 punkt wyniosła 12,3 miesięcy u pacjentów stosujących produkt ZYTIGA, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 10,9 miesięcy (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępujące punkty końcowe wykazały statystycznie znamienną przewagę terapii produktem ZYTIGA: Obiektywna odpowiedź : obiektywną odpowiedź definiuje się jako proporcja badanych osób z mierzalną chorobą, uzyskujących całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wymagana wyjściowa wielkość węzła chłonnego ≥ 2 cm, by uznać ją za zmianę docelową). Odsetek badanych z mierzalną chorobą w punkcie wyjścia, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie ZYTIGA i 16% w grupie placebo (p < 0,0001). Ból : leczenie produktem ZYTIGA znacząco zmniejszyło ryzyko progresji średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z placebo (p=0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesięcy w grupie ZYTIGA i 18,4 miesięcy w grupie placebo. Czas do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku): leczenie produktem ZYTIGA zmniejszyło ryzyko pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) o 22% w porównaniu z placebo (p=0,0028). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) wyniosła 12,7 miesięcy w grupie ZYTIGA i 8,3 miesięcy w grupie placebo. Badanie 301 (pacjenci otrzymujący wcześniej chemioterapię) Do badania 301 włączono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej docetaksel. Nie było wymagane, by pacjenci wykazywali progresję choroby w trakcie leczenia docetakselem, gdyż toksyczność tej chemioterapii może skutkować przerwaniem leczenia. U pacjentów kontynuowano podawanie badanych leków aż do progresji PSA (potwierdzone 25% zwiększenie wartości w stosunku do wartości wyjściowych/najniższych [nadir]) wspólnie z progresją radiograficzną, definiowaną wg protokołu i progresją w zakresie objawów klinicznych. Pacjentów z wcześniejszą terapią raka gruczołu krokowego ketokonazolem wyłączono z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity czas przeżycia. Mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 69 lat (zakres 39 – 95). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneLiczba pacjentów leczonych produktem ZYTIGA wg grup rasowych była następująca: rasa biała 737 (93,2%), rasa czarna 28 (3,5%), rasa azjatycka 11 (1,4%) i inni 14 (1,8%). Jedenaście procent włączonych pacjentów miało punktację wydolności w skali ECOG wynoszącą 2; 70% miało wyniki radiograficzne wskazujące na postęp choroby z lub bez progresji PSA; 70% otrzymało wcześniej jeden cykl cytotoksycznej chemioterapii, a 30% otrzymało dwa cykle. U 11% pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA występowały przerzuty do wątroby. W planowej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano istotną statystycznie poprawę w medianie całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA (patrz Tabela 7). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 7: Całkowity czas przeżycia pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii Pierwotna analiza przeżywalności ZYTIGA (N=797) Placebo (N=398) Zgony (%) 333 (42%) 219 (55%) Mediana całkowitego czasu przeżycia w miesiącach (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) wartość p a < 0,0001 Współczynnik ryzyka (95% CI) b 0,646 (0,543; 0,768) Zaktualizowana pierwotna analiza przeżywalności Zgony (%) 501 (63%) 274 (69%) Mediana całkowitego czasu przeżycia w miesiącach (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) Współczynnik ryzyka (95% CI) b 0,740 (0,638; 0,859) a wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali wydolności ECOG (0-1 vs. 2), punktacji bólu (nieobecny vs. obecny), liczby wcześniejszych schematów chemioterapii (1 vs. 2), i rodzaju progresji choroby (tylko PSA vs. radiograficzna). CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneb Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść produktu leczniczego ZYTIGA We wszystkich ocenianych punktach czasowych, po kilku początkowych miesiącach leczenia, większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA pozostawał przy życiu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz Wykres 6). Wykres 6: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZYTIGA lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneAnalizy przeżycia w podgrupach zgodnie wykazały korzyści z terapii produktem leczniczym ZYTIGA (Patrz Wykres 7). Wykres 7: Całkowity czas przeżycia w podgrupach: współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Zmienna Podgrupa Mediana (miesiące) Współczyn nik ryzyka 95% CI N CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne | ZYTIGA | placebo | | | Wszyscy badani | Wszyscy | 14,8 | CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne10,9 0,66 (0,56; 0,79) 1195. Wyjściowy wynik 0-1 15,3 11,7 0,64 (0,53; 0,78) 1068. ECOG 2 7,3 7 0,81 (0,53; 1,24) 127. Wyjściowe BPI < 4 16,2 13 0,64 (0,50; 0,82) 659 >=4 12,6 8,9 0,68 (0,53; 0,85) 536. Liczba wcześniejszych 1 15,4 11,5 0,63 (0,51; 0,78) 833 kursów 2 14 10,3 0,74 (0,55; 0,99) 362 chemioterapii Tylko PSA NE 12,3 0,59 (0,42; 0,82) 363. Rodzaj progresji Radiograficzna 14,2 10,4 0,69 (0,56; 0,84) 832. Choroba trzewna na Tak 12,6 8,4 0,70 (0,52; 0,94) 353 początku Nie 15,4 11,2 0,62 (0,50; 0,76) 842 na korzyść na korzyść produktu placebo ZYTIGA BPI = Skala bólu; CI = przedział ufności; ECOG = skala wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); HR = współczynnik ryzyka; NE = brak możliwości oceny Oprócz stwierdzonej poprawy całkowitego czasu przeżycia, wszystkie drugorzędowe punkty końcowe badania faworyzowały produkt leczniczy ZYTIGA i były znamienne statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych, jak następuje: Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy ZYTIGA wykazali znacznie większą całkowitą częstość odpowiedzi PSA (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie z punktu wyjścia) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, 38% vs. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne10%, p < 0,0001. Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 10,2 miesięcy dla pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA i 6,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001). Mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji wynosiła 5,6 miesięcy dla pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA i 3,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001). Ból Odsetek pacjentów z paliacją objawów bólowych był znamiennie statystycznie większy w grupie produktu leczniczego ZYTIGA niż w grupie placebo (44% vs. 27%, p =0,0002). Respondent paliacji objawów bólowych był definiowany jako pacjent, który uzyskiwał co najmniej 30% zmniejszenie wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w porównaniu do wartości wyjściowych, w ciągu ostatnich 24 godzin, bez żadnego zwiększenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie badaniach w odstępie czterotygodniowym. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamicznePaliację objawów bólowych analizowano tylko u pacjentów (n=512) z wyjściową punktacją bólu ≥ 4 i co najmniej jednym wynikiem oceny bólu uzyskanym po badaniu wstępnym. Mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYTIGA miał progresję bólu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) i 18 miesiącu (35% vs. 46%). Progresję bólu definiowano jako zwiększenie z punktu wyjścia o ≥ 30% wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, bez zmniejszenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach lub zwiększenie o ≥ 30% punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach. Czas do progresji bólu w 25. percentylu wynosił 7,4 miesięcy w grupie produktu leczniczego ZYTIGA, w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie placebo. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneZdarzenia dotyczące kośćca U mniejszego odsetka pacjentów w grupie produktu leczniczego ZYTIGA występowały zdarzenia dotyczące kośćca w porównaniu do grupy placebo po 6 miesiącach (18% vs. 28%), 12 miesiącach (30% vs. 40%), i 18 miesiącach (35% vs. 40%) terapii. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia dotyczącego kośćca w 25-tym percentylu w grupie produktu leczniczego ZYTIGA był dwukrotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej: 9,9 miesięcy w porównaniu do 4,9 miesięcy. Zdarzenia dotyczące kośćca obejmowały: złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, paliatywną radioterapię kości lub zabiegi chirurgiczne kości. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ZYTIGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Zastosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zbadano farmakokinetykę abirateronu po podaniu octanu abirateronu u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu jest szybko zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów (patrz punkt 5.1). Wchłanianie Po doustnym podaniu na czczo octanu abirateronu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2 godziny. Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [C max ] zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku. Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie produktu leczniczego ZYTIGA z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneDlatego produktu leczniczego ZYTIGA nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Tabletki ZYTIGA należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy ZYTIGA należy przyjmować co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu ZYTIGA. Tabletki ZYTIGA należy połykać w całości, popijając wodą (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Znakowany 14 C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5630 l, co sugeruje, że abirateron podlega znacznej dystrybucji w tkankach obwodowych. Metabolizm Po doustnym podaniu znakowanego octanu 14 C-abirateronu w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest znajdowane w postaci metabolitów abirateronu. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneZ 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, stanowią około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy. Eliminacja Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu 14 C-abirateronu około 88% dawki promieniotwórczej znajduje się w kale, a około 5% w moczu. Większość składników znalezionych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki). Zaburzenia czynności wątroby Zbadano farmakokinetykę octanu abirateronu u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa Child-Pugh A i B) oraz w grupie kontrolnej zdrowych osób. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneCałkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg zwiększało się odpowiednio o 11% i 260% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużył się do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W innym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób (n=8) z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C Child-Pugh) oraz w grupie kontrolnej u 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu zwiększyła się o około 600%, a wolna frakcja leku zwiększyła się o 80% u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneZastosowanie octanu abirateronu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 4,4). Nie należy stosować octanu abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność podczas leczenia, może być konieczne zawieszenie leczenia lub dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4) . Zaburzenia czynności nerek Porównano farmakokinetykę octanu abirateronu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneNie jest konieczne zmniejszanie podawanej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt stwierdzano znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu. Skutkiem czego, występowało zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i sutkach. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni. W badaniach nad płodnością, zarówno u samców jak i samic szczurów, octan abirateronu zmniejszał płodność, co było całkowicie odwracalne w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania octanu abirateronu. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, octan abirateronu wpływał na ciążę, m.in. skutkował zmniejszeniem masy płodu i przeżycia. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieStwierdzano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny. W tych badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem abirateronu. Oprócz zmian w narządach rozrodczych, stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt, nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka w oparciu o dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości. Octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów, octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. To odkrycie uważa się za związane z działaniem farmakologicznym abirateronu i specyficzne dla szczurów. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOctan abirateronu nie był rakotwórczy u samic szczurów. Ocena ryzyka środowiskowego Substancja czynna, abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Powidon (K29/K32) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Okrągłe białe butelki z HDPE, z zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierające 120 tabletek. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania W oparciu o mechanizm działania, ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód; dlatego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny dotykać produktu bez środków ochronnych, np. rękawiczek . Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Zytiga, tabletki, 250 mg Dane farmaceutyczneTen produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3). CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZYTIGA, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg octanu abirateronu, co jest równoważne 446 mg abirateronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 253,2 mg laktozy jednowodnej i 13,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Owalne powlekane tabletki w kolorze fioletowym, o długości 20 mm i szerokości 10 mm z wytłoczonym oznakowaniem „AA” po jednej stronie i „500” po drugiej stronie. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ZYTIGA jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do: leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. Androgen Deprivation Therapy , ADT) (patrz punkt 5.1) leczenia opornego na kastrację, raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie (patrz punkt 5.1) leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (dwie tabletki 500 mg) podawana jednorazowo raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa całkowite narażenie organizmu na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC produkt leczniczy ZYTIGA stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. W leczeniu mCRPC produkt leczniczy ZYTIGA stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny ( ang. luteinising hormone releasing hormone , LHRH). CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg DawkowanieZalecana obserwacja Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia produktem ZYTIGA, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia produktem ZYTIGA, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg DawkowanieW przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno produktu leczniczego ZYTIGA, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia. Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] ), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce 500 mg (jedna tabletka) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg DawkowanieW przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasy A wg Child-Pugh. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) wykazano około 4-krotne zwiększenie całkowitego wpływu abirateronu na organizm po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg octanu abirateronu (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg DawkowanieZastosowanie produktu ZYTIGA należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu ZYTIGA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego ZYTIGA w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy ZYTIGA podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę na pusty żołądek. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg DawkowanieProdukt leczniczy ZYTIGA należy przyjmować co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu ZYTIGA. Tabletki ZYTIGA należy połykać w całości, popijając wodą. CHPL leku Zytiga, tabletki powlekane, 500 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1). – Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C wg Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)]. – Stosowanie produktu leczniczego ZYTIGA z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane. CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NUBEQA 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darolutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 186 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe lub szaro-białe, owalne tabletki o długości 16 mm i szerokości 8 mm oznaczone liczbą „300” po jednej stronie i napisem „BAYER” po drugiej stronie. CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy NUBEQA jest wskazany w leczeniu dorosłych mężczyzn – z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (ang. non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC ) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów (patrz punkt 5.1); – z wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone- sensitive prostate cancer, mHSPC ) w skojarzeniu z docetakselem i deprywacją androgenową (patrz punkt 5.1). CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 600 mg darolutamidu (dwie tabletki po 300 mg) przyjmowane dwa razy na dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1200 mg (patrz punkt 5.2). Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH ). Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) U pacjentów z mHSPC leczenie darolutamidem należy rozpocząć w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1). Pierwszy z 6 cykli docetakselu należy podać w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia darolutamidem. CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg DawkowanieNależy przestrzegać zaleceń zawartych w drukach informacyjnych docetakselu. Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, nawet jeśli cykl docetakselu jest opóźniony, został przerwany lub zaprzestano jego podawania. Pominięta dawka W razie pominięcia przyjęcia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak będzie to możliwe przed następną planową dawką. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacja dawki Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3, lub niemożliwe do tolerowania działanie niepożądane związane z darolutamidem (patrz punkty 4.4 i 4.8), należy przerwać stosowanie produktu lub zmniejszyć dawkę do 300 mg dwa razy na dobę do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić, stosując dawkę 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 300 mg dwa razy na dobę, ponieważ nie określono skuteczności. CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg DawkowanieSzczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m 2 ), nie otrzymujących hemodializy, zalecana dawka początkowa to 300 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych darolutamidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano darolutamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg DawkowanieW przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 300 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Dzieci i młodzież Stosowanie darolutamidu nie dotyczy dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy NUBEQA stosuje się doustnie. Tabletki należy połykać w całości z jedzeniem (patrz punkt 5.2). CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety w ciąży lub, które mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.6).
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
