Entrektynib

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 65 mg laktozy. Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 130 mg laktozy, i 0,6 mg barwnika azowego żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozmiar 2 (18 mm długości), kapsułki twarde, składające się z żółtego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 100 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Rozmiar 0 (21,7 mm długości), kapsułki twarde, składające się z pomarańczowego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 200 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z guzami litymi wykazującymi fuzję genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej ( NTRK , ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase),  u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz  którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK  dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1 -dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK . Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca ROS1-dodatni Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z ROS1 – dodatnim NDRP. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych wynosi 300 mg/m 2 powierzchni ciała (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

body surface area, BSA) entrektynibu raz na dobę (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (p.c., ang.BSA)	Dawka podawana raz na dobę
od 1,11 m2 do 1,50 m2	400 mg
≥ 1,51m2	600 mg

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki produktu Rozlytrek wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku. Modyfikacje dawki Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 4) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza. Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę. Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u pacjentów dorosłych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Schemat zmniejszania dawki	Poziom dawki
Dawka zalecana	600 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	400 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg raz na dobę

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 3). U niektórych pacjentów konieczne jest zastosowanie schematu dawkowania przerywanego, aby uzyskać zalecaną zredukowaną całkowitą dawkę tygodniową do stosowania u dzieci i młodzieży. Leczenie produktem Rozlytrek należy trwale zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować najmniejszej zredukowanej dawki. Tabela 3: Schemat zmniejszania dawki u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Postępowanie	Powierzchnia ciałaod 1,11 m2 do 1,50 m2(raz na dobę)	Powierzchnia ciała≥ 1,51 m2(raz na dobę)
Zalecana dawka	400 mg	600 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	300 mg	400 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg przez 5 dni wkażdym tygodniu*	200 mg
*5 dni w każdym tygodniu: poniedziałek, środa, piątek, sobota i niedziela

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 4 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowaniewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)
Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzieinterwencja jest wskazana (Stopień 4)
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)
Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)
Wymagana pilna interwencja (Stopień 4)	klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania zgodnie z zaleceniami klinicznymi • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną • W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu Rozlytrek zgodnie z zaleceniami • Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie tą samą dawką

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	zostały zidentyfikowane
Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawypodmiotowe i przedmiotowe ciężkiej arytmii
Wzrost aktywności transaminaz	Stopień 3	które ustępują w ciągu 4 tygodni
Stopień 4	przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4
AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazylub hemolizy)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie • Trwale odstawić produkt Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w • Trwale odstawić produkt Rozlytrek

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Niedokrwistość lubneutropenia	Stopień 3 lub 4	lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE,wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 2 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Rozważyć trwałe odstawienie produktu, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4 Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem Rozlytek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:  100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)  200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania. Sposób podawania Produkt Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości i nie należy ich otwierać ani rozpuszczać, gdyż zawartość kapsułki jest bardzo gorzka.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Produkt Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania produktu Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK . Korzystne działanie produktu Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7). Złamania Złamania zgłaszano u 21,9% (7/32) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania kości zgłaszano u pacjentów poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do biodra, kości udowej i kości piszczelowej). Złamania kości u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży zwykle wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. U trzech pacjentów wystąpiło więcej niż jedno złamanie, a u 3 przerwano leczenie produktem Rozlytrek z powodu złamania. Wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie produktem Rozlytrek, a wszystkie przypadki złamania, z wyjątkiem jednego, zostały wyleczone. Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, defomacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. Hiperurykemia U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) (patrz punkt 4.8). Działania te obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowały one pod wpływem leczenia lekami moczopędnymi i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem Rozlytrek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej. W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QTc U pacjentów leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. U pacjentów z zaburzeniami stężenia elektrolitów, należy wyrównać poziom elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie. Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje lekowe Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu Rozlytrek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów otrzymywanych z grejpfrutów. Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P- gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu Rozlytrek i dlatego należy tego unikać. Nietolerancja laktozy Rozlytrek zawiera laktozę.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P- gp), zwiększyło Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P- gp takich jak etaksylan dabigatranu. Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6). Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a C max o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – Hypericum perforatum , apalutamidem, rytonawirem).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i C max o 173%. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2). Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działajacych systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobiety stosujące działajace systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt Rozlytrek nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt leczniczy Rozlytrek o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem Rozlytrek. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rozlytrek wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem Rozlytrek wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, zaburzenia smaku, obrzęk, zawroty głowy, biegunka, nudności, upośledzenie czucia, duszność, niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, ból, zaburzenia poznawcze, wymioty, kaszel i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,2%), duszność (4,6%), zaburzenia poznawcze (3,8%) oraz płyn w jamie opłucnej (2,4%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 4,4% pacjentów. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W Tabelach 5 i 6 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang. adverse drug reactions, ADR) występujących u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 5,5 miesiąca. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstotliwości. Tabela 5: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (N=504)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie płuc1	13,1	Bardzo często	6,0*
Zakażenie układumoczowego	12,7	Bardzo często	2,6
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość	28,2	Bardzo często	9,7
Neutropenia2	11,3	Bardzo często	4,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	26,4	Bardzo często	7,3
Zmniejszenie łaknienia	11,9	Bardzo często	0,2
Hiperurykemia	9,1	Często	1,8
Odwodnienie	7,9	Często	1,0
Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układunerwowego	Zaburzenia smaku	42,3	Bardzo często	0,4
Zawroty głowy3	39,7	Bardzo często	1,2
Zaburzenia czucia4	29,0	Bardzo często	0,2
Zaburzenia poznawcze5	24,2	Bardzo często	4,4
Ból głowy	17,5	Bardzo często	1,0
Neuropatia obwodowa czuciowa6	15,7	Bardzo często	1,0
Ataksja7	15,7	Bardzo często	0,8
Zaburzenia snu8	13,5	Bardzo często	0,4
Zaburzenia nastroju9	9,1	Często	0,6
Omdlenia	4,6	Często	3,0
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,9	Bardzo często	0,4
Zaburzenia serca	Zastoinowaniewydolność serca11	3,0	Często	2,2
Wydłużenie odstępuQTc w badaniu elektrokardiograficznym	2,0	Często	0,6
Zaburzenianaczyniowe	Hipotensja12	16,5	Bardzo często	2,4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	27,0	Bardzo często	5,8*
Kaszel	21,4	Bardzo często	0,6
Płyn w jamie opłucnej	6,9	Często	2,8
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	42,9	Bardzo często	0,4
Biegunka	33,5	Bardzo często	2,6
Nudności	32,1	Bardzo często	0,8
Wymioty	23,2	Bardzo często	1,2
Ból brzucha	11,1	Bardzo często	0,6
Zaburzenia połykania	10,1	Bardzo często	0,4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościAspAT	17,5	Bardzo często	3,6
Zwiększenie aktywnościAlAT	16,1	Bardzo często	3,4
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka13	11,5	Bardzo często	1,4
Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	Często	0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból mięśni	19,6	Bardzo często	0,6
Ból stawów	19,0	Bardzo często	0,6
Osłabienie mięśni	12,3	Bardzo często	1,2
Złamania14	6,2	Często	2,4
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi	25,4	Bardzo często	0,6
Zatrzymanie moczu15	10,9	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	45,0	Bardzo często	5,0
Obrzęk17	37,3	Bardzo często	1,4
Ból18	24,4	Bardzo często	1,6
Gorączka	20,0	Bardzo często	0,8
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym dwa przypadki zapalenia płuc, dwa przypadki duszności i jeden przypadek zespołu rozpadu guza).1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych)2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych)3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy)4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia)5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, zaburzenia uwagi, upośledzenie pamięci, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, „omamy wzrokowe” i zaburzenia psychiczne)6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa)7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu)8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność)9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe)10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia)11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc)12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna)13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa)14 Złamania (złamanie kostki, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości ramiennej, złamanie żuchwy, złamanie kończyny dolnej, złamanie patologiczne, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie kręgosłupa, złamanie przewlekłe, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości nadgarstka)15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz)16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy,opuchlizna obwodowa)18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 6: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często		Zakażenie dróg moczowych (18,8%), Zakażenie płuc(12,5%)
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość (57,1%),Neutropenia (42,9%)	Niedokrwistość (59,4%),Neutropenia (43,8%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie masy ciała (57,1%),Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (50%),Zmniejszenie łaknienia (31,3%),Odwodnienie (25%)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku (42,9%),Zaburzenia czucia (28,6%),Zaburzenia nastroju (28,6%),Zaburzenia poznawcze(14,3%),Ból głowy (14,3%),Omdlenia (14,3%), Neuropatia obwodowa czuciowa (14,3%),Zaburzenia snu (14,3%)	Ból głowy (31,3%), Zaburzenia smaku (21,9%),Zaburzenia nastroju (28,1%),Ataksja (15,6%), Zaburzenia snu (13,3%),Zawroty głowy (12,5%),Neuropatia obwodowa czuciowa (12,5%)
Zaburzenia oka	Bardzo często	Nieostre widzenie (14,3%)
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Hipotensja (14,3%)	Hipotensja (18,8%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Bardzo często	Duszność (28,6%),Kaszel (28,6%)	Duszność (18,8%),Kaszel (50%),Płyn w jamie opłucnej (12,5%)
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności (71,4%),Ból brzucha (28,6%),Zaparcie (28,6%)	Nudności (46,9%),Ból brzucha (28,1%),Zaparcie (43,8%),Wymioty (34,4%),Biegunka (37,5%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspAT (57,1%),Zwiększenie aktywności AlAT(42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (50%),Zwiększenie aktywności AlAT(50%)
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Bardzo często		Wysypka (25%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów (14,3%),Ból mięśni (14,3%)	Złamania (21,9%)
Bardzo często	Osłabienie mięśni(28,6%)	Osłabienie mięśni(18,8%)
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Bardzo często	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (57,1%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (43,8%),Zatrzymanie moczu (21,9%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia (42,9%),Ból (57,1%),Gorączka (57,1%)	Uczucie zmęczenia (43,8%),Ból (46,9%),Gorączka (56,3%),Obrzęk (18,8%)
% dotyczą wszystkich stopni1Młodzież (w wieku od 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były neutropenia i ból głowy

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,3%), stan splątania (7,3%), zaburzenia uwagi (3,8%), upośledzenie pamięci (4,2%), amnezję (2,8%), zmiany stanu psychicznego (1,2%), halucynacje (1,0%), majaczenie (0,8%) oraz omamy wzrokowe (0,4%) i zaburzenia psychiczne (0,2%). Zaburzenia poznawcze w 3 stopniu nasilenia zgłoszono u 4,4% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (29,7%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (23,1%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,92 miesiąca. Złamania Złamania wystąpiły u 5,3% (25/475) dorosłych pacjentów i 21,8% (7/32) dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. U dwóch pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiły obustronne złamania szyjki kości udowej. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej). Nie zaobserwowano przypadków odstawienia leczenia produktem Rozlytrek z powodu złamań. W przypadku dorosłych pacjentów niektóre złamania wystąpiły w kontekście upadku lub innego urazu danej części ciała. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 3,4 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 18,50 miesiąca) u pacjentów dorosłych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 36,0% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W populacji dzieci i młodzieży wszystkie złamania wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. Łącznie 11 działań niepożądanych w postaci złamań było odnotowanych u 7 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,46 miesiąca do 7,39 miesiąca) w tej grupie chorych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało przerwane u 42,9% (3/7) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Trzy z tych złamań stanowiły stopień 2, a 4 złamania stopień 3. Trzy spośród złamań stopnia 3 były poważne. Nie było doniesień o zajęciu miejsca złamania guzem. We wszystkich przypadkach, oprócz jednego, doszło do wyleczenia złamania. Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,7% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,4 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 28,19 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości (67,1%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (23,8%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (12,8%). Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 4,6% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc Wśród 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 17 (4,0%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 12 (2,8%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł  500 ms (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 15,7% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,49 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 20,93 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,8 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 6,01 miesiąca). U większości (55,7%) pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła. Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (8,5%), podwójne widzenie (2,6%) i zaburzenia widzenia (1,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 21,59 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,03 miesiąca do 14,49 miesiąca). U większości (61,7%) pacjentów działania niepożadane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono ekstrapolując dane z trzech otwartych, jednoramiennych badań klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genów NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz dane od 32 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (30 pacjentów włączonych do badania STARTRK-NG i 2 pacjentów włączonych do badania STARTRK-2). Spośród nich 2 pacjentów miało mniej niż 2 lata, 23 pacjentów było w wieku 2 do 11 lat, 7 pacjentów było w wieku 12 do 17 lat. Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3 lub 4 o częstotliwości wyższej (częstotliwość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (28,1% w porównaniu z 3,4%), zwiększenie masy ciała (21,9% w porównaniu z 6,9%), ból głowy (6,3% w porównaniu z 0,6%) i złamania kości (12,5% w porównaniu z 1,9%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u młodzieży są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa u młodzieży jest zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa produktu Rozlytrek. Działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 zgłaszanymi u młodzieży były neutropenia i ból głowy. Pacjenci w podeszłym wieku W grupie 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 130 (25,8%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 34 (6,7%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (48,5% w porównaniu z 36,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (31,5% w porównaniu z 23,3%), hipotensja (21,5% w porównaniu z 14,7%) oraz ataksja (23,8% w porównaniu 12,8%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE56 Mechanizm działania Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [ NTRK ] odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3 ), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS ( ROS1 ) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu – M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK . Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK , włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 6 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki produktu Rozlytrek i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro- Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1. Skuteczność oceniano u 74 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,3% mężczyzn, mediana wieku 57 lat (zakres 21 lat do 83 lat), 35% oraz 14,9% pacjentów było odpowiednio w wieku powyżej 65 lat oraz 75 lat, 70% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 17,6% pacjentów rasy żółtej, 5,5% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 59,7% nigdy niepalących tytoniu.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (40,5%), 1 (45,9%) lub 2 (13,5%). U większości pacjentów (97,3%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (60,8%), węzły chłonne (52,7%) i mózg (25,7%)], u 2,7% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. 86,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, w tym leczenie chirurgiczne (82,4%), radioterapię (63,5%), chemioterapię (81,1%), a 27% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były mięsak (21,6%), rak płuca (17,6%), nowotwory ślinianek (17,6%), rak tarczycy (9,5%), rak jelita grubego (9,5%) oraz rak piersi (8,1%). U większości pacjentów (97,3%) wykryto obecność fuzji genu NTRK w oparciu o sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next-generation sequencing – NGS) a u 2,7% fuzja genu NTRK została wykryta innymi metodami z użyciem kwasów nukleinowych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 14,2 miesiąca od momentu otrzymania pierwszej dawki. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 7. Tabela 7: Ogólna skuteczność wg BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji NTRK

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N=74
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	47/74
ORR% (95% CI)	63,5% (51,5, 74,4)
Odpowiedź całkowita, n (%)	5 (6,8%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	42 (56,8%)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	21/47 (44,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,9 (9,3, NE)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	71% (58, 85)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	65% (51,80)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	55% (39,72)
NE = niemożliwe do oszacowania.Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Mediana i percentyle na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Typ guza	Liczba pacjent ów(N=74)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesięcy)
Mięsak	16	9 (56,3)	(29,9, 80,3)	2,8, 15,1
Niedrobnokomórkowy rak płuca	13	9 (69,2)	(38,6, 90,9)	1,4*, 25,9*
Rak ślinianek (MASC)	13	12 (92,3)	(64,0, 99,8)	2,8, 22,1*
Rak piersi(wydzielniczy)	4	4 (100)	(39,8, 100)	5,5, 20,2*
Rak piersi (niewydzielniczy)	2	NE, PR	N.d.	4,2
Rak tarczycy	7	3 (42,9)	(9,9, 81,6)	5,6, 10,9*
Rak jelita grubego	7	2 (28,6)	(3,7, 71)	7,9*, 15,2
Rak neuroendokrynny	4	2 (50,0)	(6,8, 93,2)	1,9*, 9,2*
Rak trzustki	3	2 (66,7%)	(9,4, 99,2)	7,1, 12,9
Rak jajnika	1	Bez CR/PD	N.d.	26,0*
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	26,0*
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układupokarmowego (inny)	1	PR	N.d.	5,6*
Neuroblastoma	1	NE	N.d.	N.d.
* cenzurowaneORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response); PD:progresja choroby (ang. progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu. ORR u 30 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek wynosiła 56,7% [37,4, 74,5]; spośród nich, ORR u 24/30 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK , wyniosła 50% [29,1,70,9], a ORR u 6/30 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 83,3% [35,9, 99,6]. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 16 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 8 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 5 z 8 pacjentów (1 CR i 4 PR) dla ORR 62,5% (95% CI 24,5, 91,5) i DOR NE (5,0, NE). Czterech z tych 8 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych siedmiu dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 6 miesięcy. U jednego z siedmiu dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych określono poprzez ekstrapolację danych z trzech jednoramiennych, otwartych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz danych dotyczących skuteczności i farmakokinetyki u dzieci i młodzieży włączonych do badania STARTRK-NG.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W najlepszej odpowiedzi ogólnej według oceny BICR u 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (wszyscy pacjenci mieli mniej niż 12 lat i ponad 6 miesięcy obserwacji kontrolnej; 3 pacjentów miało guzy lite i 2 pacjentów pierwotne nowotwory OUN) wykazano 2 odpowiedzi całkowite (glejak epitelioidalny i włókniakomięsak niemowląt) i 3 odpowiedzi częściowe (glejak o wysokiej złośliwości, włókniakomięsak niemowląt i czerniak w stadium przerzutowym). W momencie odcięcia danych u 4 z 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży utrzymywała się odpowiedź (patrz punkt 4.2). ROS1-dodatni NDRP Skuteczność produktu Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1 -dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1 -dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1. Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu – IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1). Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących. Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 9. Tabela 9: Ogólna skuteczność wg BICR u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI)	67,1% (59,25, 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8**, 42,3**
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76, 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67, 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53, 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR;RECIST 1.1)
PFS*	82/161 (50,9%)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70, 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58, 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47, 64)
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87, 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81, 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74, 87)
NE = niemożliwe do oszacowaniaPrzedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Ocenzurowane

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (N=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3, 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6, 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12, 21,4). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i 16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI 57,8, 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9 miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56, 97), 62% (38, 86) oraz 55% (29, 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Rozlytrek. Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu Rozlytrek w jednym lub większej liczbie podzbiorów populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z fuzją genu NTRK (informacja na temat stosowania u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu Rozlytrek. Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Wchłanianie Po pojedynczym doustnym podaniu produktu Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) po około 4 do 6 godzin.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. Dystrybucja Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy). Metabolizm Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu. Eliminacja W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [ 14 C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C max , i około połowę AUC INF całkowitej radioaktywności. W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin. Liniowość lub nieliniowość Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Dane uzyskane z analiz farmakokinetyki populacyjnej wykazują, że u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawka 400 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała w zakresie 1,11 m 2 do 1,50 m 2 podawana raz na dobę oraz dawka 600 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała ≥ 1,51 m 2 podawana raz na dobę skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu Rozlytrek podawaną raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ eliminacja entrektynibu zachodzi głównie przez przemiany metaboliczne w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększyć stężenie entrektynibu i (lub) jego głównego aktywnego metabolitu M5 w osoczu. Dostępne są ograniczone dane kliniczne pochodzące od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce entrektynibu pod wpływem łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na wiek (4 do 86 lat), płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (32 kg do 130 kg).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu. Genotoksyczność Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w OUN (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥ 0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność ALT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki. Badanie działania toksycznego u młodych szczurów W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. do 97. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki ) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Laktoza Hypromeloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 – 100 mg kapsułki twarde) Żółcień pomarańczowa FCF (E110 – 200 mg kapsułki twarde) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Indygokarminy lak glinowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 30 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 90 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 65 mg laktozy. Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg entrektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 130 mg laktozy, i 0,6 mg barwnika azowego żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Rozmiar 2 (18 mm długości), kapsułki twarde, składające się z żółtego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 100 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Rozmiar 0 (21,7 mm długości), kapsułki twarde, składające się z pomarańczowego nieprzezroczystego korpusu i wieczka, z nadrukiem ENT 200 w kolorze niebieskim umieszczonym na korpusie kapsułki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z guzami litymi wykazującymi fuzję genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej ( NTRK , ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase),  u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz  którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK  dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1 -dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK . Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca ROS1-dodatni Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z ROS1 – dodatnim NDRP. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych wynosi 300 mg/m 2 powierzchni ciała (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

body surface area, BSA) entrektynibu raz na dobę (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (p.c., ang.BSA)	Dawka podawana raz na dobę
od 1,11 m2 do 1,50 m2	400 mg
≥ 1,51m2	600 mg

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki produktu Rozlytrek wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku. Modyfikacje dawki Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 4) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza. Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę. Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u pacjentów dorosłych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Schemat zmniejszania dawki	Poziom dawki
Dawka zalecana	600 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	400 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg raz na dobę

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawkę produktu Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 3). U niektórych pacjentów konieczne jest zastosowanie schematu dawkowania przerywanego, aby uzyskać zalecaną zredukowaną całkowitą dawkę tygodniową do stosowania u dzieci i młodzieży. Leczenie produktem Rozlytrek należy trwale zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować najmniejszej zredukowanej dawki. Tabela 3: Schemat zmniejszania dawki u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Postępowanie	Powierzchnia ciałaod 1,11 m2 do 1,50 m2(raz na dobę)	Powierzchnia ciała≥ 1,51 m2(raz na dobę)
Zalecana dawka	400 mg	600 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	300 mg	400 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg przez 5 dni wkażdym tygodniu*	200 mg
*5 dni w każdym tygodniu: poniedziałek, środa, piątek, sobota i niedziela

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 4 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowaniewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)
Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzieinterwencja jest wskazana (Stopień 4)
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)
Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)
Wymagana pilna interwencja (Stopień 4)	klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania zgodnie z zaleceniami klinicznymi • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną • W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu Rozlytrek zgodnie z zaleceniami • Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie tą samą dawką

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	zostały zidentyfikowane
Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawypodmiotowe i przedmiotowe ciężkiej arytmii
Wzrost aktywności transaminaz	Stopień 3	które ustępują w ciągu 4 tygodni
Stopień 4	przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4
AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazylub hemolizy)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie • Trwale odstawić produkt Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w • Trwale odstawić produkt Rozlytrek

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Niedokrwistość lubneutropenia	Stopień 3 lub 4	lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE,wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 2 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą • Wstrzymać podawanie produktu Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Rozważyć trwałe odstawienie produktu, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4 Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem Rozlytek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:  100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)  200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania. Sposób podawania Produkt Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości i nie należy ich otwierać ani rozpuszczać, gdyż zawartość kapsułki jest bardzo gorzka.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Produkt Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania produktu Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK . Korzystne działanie produktu Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7). Złamania Złamania zgłaszano u 21,9% (7/32) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania kości zgłaszano u pacjentów poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do biodra, kości udowej i kości piszczelowej). Złamania kości u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży zwykle wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. U trzech pacjentów wystąpiło więcej niż jedno złamanie, a u 3 przerwano leczenie produktem Rozlytrek z powodu złamania. Wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie produktem Rozlytrek, a wszystkie przypadki złamania, z wyjątkiem jednego, zostały wyleczone. Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, defomacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. Hiperurykemia U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych z produktem Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) (patrz punkt 4.8). Działania te obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowały one pod wpływem leczenia lekami moczopędnymi i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem Rozlytrek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej. W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QTc U pacjentów leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. U pacjentów z zaburzeniami stężenia elektrolitów, należy wyrównać poziom elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Należy unikać stosowania produktu Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie. Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 4 w punkcie 4.2. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje lekowe Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu Rozlytrek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia produktem Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów otrzymywanych z grejpfrutów. Jednoczesne podawanie produktu Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P- gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu Rozlytrek i dlatego należy tego unikać. Nietolerancja laktozy Rozlytrek zawiera laktozę.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P- gp), zwiększyło Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P- gp takich jak etaksylan dabigatranu. Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Doustne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6). Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a C max o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – Hypericum perforatum , apalutamidem, rytonawirem).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i C max o 173%. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2). Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działajacych systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobiety stosujące działajace systemowo hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Rozlytrek (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt Rozlytrek nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt leczniczy Rozlytrek o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem Rozlytrek. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rozlytrek wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem Rozlytrek wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, zaburzenia smaku, obrzęk, zawroty głowy, biegunka, nudności, upośledzenie czucia, duszność, niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, ból, zaburzenia poznawcze, wymioty, kaszel i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,2%), duszność (4,6%), zaburzenia poznawcze (3,8%) oraz płyn w jamie opłucnej (2,4%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 4,4% pacjentów. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W Tabelach 5 i 6 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang. adverse drug reactions, ADR) występujących u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 5,5 miesiąca. Działania niepożądane leku zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstotliwości. Tabela 5: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych (N=504)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie płuc1	13,1	Bardzo często	6,0*
Zakażenie układumoczowego	12,7	Bardzo często	2,6
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość	28,2	Bardzo często	9,7
Neutropenia2	11,3	Bardzo często	4,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	26,4	Bardzo często	7,3
Zmniejszenie łaknienia	11,9	Bardzo często	0,2
Hiperurykemia	9,1	Często	1,8
Odwodnienie	7,9	Często	1,0
Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układunerwowego	Zaburzenia smaku	42,3	Bardzo często	0,4
Zawroty głowy3	39,7	Bardzo często	1,2
Zaburzenia czucia4	29,0	Bardzo często	0,2
Zaburzenia poznawcze5	24,2	Bardzo często	4,4
Ból głowy	17,5	Bardzo często	1,0
Neuropatia obwodowa czuciowa6	15,7	Bardzo często	1,0
Ataksja7	15,7	Bardzo często	0,8
Zaburzenia snu8	13,5	Bardzo często	0,4
Zaburzenia nastroju9	9,1	Często	0,6
Omdlenia	4,6	Często	3,0
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,9	Bardzo często	0,4
Zaburzenia serca	Zastoinowaniewydolność serca11	3,0	Często	2,2
Wydłużenie odstępuQTc w badaniu elektrokardiograficznym	2,0	Często	0,6
Zaburzenianaczyniowe	Hipotensja12	16,5	Bardzo często	2,4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	27,0	Bardzo często	5,8*
Kaszel	21,4	Bardzo często	0,6
Płyn w jamie opłucnej	6,9	Często	2,8
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	42,9	Bardzo często	0,4
Biegunka	33,5	Bardzo często	2,6
Nudności	32,1	Bardzo często	0,8
Wymioty	23,2	Bardzo często	1,2
Ból brzucha	11,1	Bardzo często	0,6
Zaburzenia połykania	10,1	Bardzo często	0,4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościAspAT	17,5	Bardzo często	3,6
Zwiększenie aktywnościAlAT	16,1	Bardzo często	3,4
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka13	11,5	Bardzo często	1,4
Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	Często	0

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból mięśni	19,6	Bardzo często	0,6
Ból stawów	19,0	Bardzo często	0,6
Osłabienie mięśni	12,3	Bardzo często	1,2
Złamania14	6,2	Często	2,4
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi	25,4	Bardzo często	0,6
Zatrzymanie moczu15	10,9	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	45,0	Bardzo często	5,0
Obrzęk17	37,3	Bardzo często	1,4
Ból18	24,4	Bardzo często	1,6
Gorączka	20,0	Bardzo często	0,8
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym dwa przypadki zapalenia płuc, dwa przypadki duszności i jeden przypadek zespołu rozpadu guza).1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych)2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych)3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy)4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia)5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, zaburzenia uwagi, upośledzenie pamięci, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, „omamy wzrokowe” i zaburzenia psychiczne)6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa)7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu)8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność)9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe)10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia)11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc)12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna)13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa)14 Złamania (złamanie kostki, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości ramiennej, złamanie żuchwy, złamanie kończyny dolnej, złamanie patologiczne, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie kręgosłupa, złamanie przewlekłe, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości nadgarstka)15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz)16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy,opuchlizna obwodowa)18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 6: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem Rozlytrek w badaniach klinicznych

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często		Zakażenie dróg moczowych (18,8%), Zakażenie płuc(12,5%)
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość (57,1%),Neutropenia (42,9%)	Niedokrwistość (59,4%),Neutropenia (43,8%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie masy ciała (57,1%),Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (50%),Zmniejszenie łaknienia (31,3%),Odwodnienie (25%)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku (42,9%),Zaburzenia czucia (28,6%),Zaburzenia nastroju (28,6%),Zaburzenia poznawcze(14,3%),Ból głowy (14,3%),Omdlenia (14,3%), Neuropatia obwodowa czuciowa (14,3%),Zaburzenia snu (14,3%)	Ból głowy (31,3%), Zaburzenia smaku (21,9%),Zaburzenia nastroju (28,1%),Ataksja (15,6%), Zaburzenia snu (13,3%),Zawroty głowy (12,5%),Neuropatia obwodowa czuciowa (12,5%)
Zaburzenia oka	Bardzo często	Nieostre widzenie (14,3%)
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Hipotensja (14,3%)	Hipotensja (18,8%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Bardzo często	Duszność (28,6%),Kaszel (28,6%)	Duszność (18,8%),Kaszel (50%),Płyn w jamie opłucnej (12,5%)
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności (71,4%),Ból brzucha (28,6%),Zaparcie (28,6%)	Nudności (46,9%),Ból brzucha (28,1%),Zaparcie (43,8%),Wymioty (34,4%),Biegunka (37,5%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspAT (57,1%),Zwiększenie aktywności AlAT(42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (50%),Zwiększenie aktywności AlAT(50%)
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Bardzo często		Wysypka (25%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów (14,3%),Ból mięśni (14,3%)	Złamania (21,9%)
Bardzo często	Osłabienie mięśni(28,6%)	Osłabienie mięśni(18,8%)
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Bardzo często	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (57,1%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (43,8%),Zatrzymanie moczu (21,9%)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Młodzież1 (N=7)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(N=32)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia (42,9%),Ból (57,1%),Gorączka (57,1%)	Uczucie zmęczenia (43,8%),Ból (46,9%),Gorączka (56,3%),Obrzęk (18,8%)
% dotyczą wszystkich stopni1Młodzież (w wieku od 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były neutropenia i ból głowy

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,3%), stan splątania (7,3%), zaburzenia uwagi (3,8%), upośledzenie pamięci (4,2%), amnezję (2,8%), zmiany stanu psychicznego (1,2%), halucynacje (1,0%), majaczenie (0,8%) oraz omamy wzrokowe (0,4%) i zaburzenia psychiczne (0,2%). Zaburzenia poznawcze w 3 stopniu nasilenia zgłoszono u 4,4% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (29,7%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (23,1%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,92 miesiąca. Złamania Złamania wystąpiły u 5,3% (25/475) dorosłych pacjentów i 21,8% (7/32) dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. U dwóch pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiły obustronne złamania szyjki kości udowej. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej). Nie zaobserwowano przypadków odstawienia leczenia produktem Rozlytrek z powodu złamań. W przypadku dorosłych pacjentów niektóre złamania wystąpiły w kontekście upadku lub innego urazu danej części ciała. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 3,4 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 18,50 miesiąca) u pacjentów dorosłych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 36,0% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W populacji dzieci i młodzieży wszystkie złamania wystąpiły przy minimalnym urazie lub bez związku z urazem. Łącznie 11 działań niepożądanych w postaci złamań było odnotowanych u 7 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,46 miesiąca do 7,39 miesiąca) w tej grupie chorych. Leczenie produktem Rozlytrek zostało przerwane u 42,9% (3/7) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Trzy z tych złamań stanowiły stopień 2, a 4 złamania stopień 3. Trzy spośród złamań stopnia 3 były poważne. Nie było doniesień o zajęciu miejsca złamania guzem. We wszystkich przypadkach, oprócz jednego, doszło do wyleczenia złamania. Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,7% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,4 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 28,19 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości (67,1%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (23,8%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (12,8%). Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 4,6% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc Wśród 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 17 (4,0%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 12 (2,8%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł  500 ms (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 15,7% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,49 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 20,93 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,8 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 6,01 miesiąca). U większości (55,7%) pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła. Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (8,5%), podwójne widzenie (2,6%) i zaburzenia widzenia (1,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 21,59 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0,03 miesiąca do 14,49 miesiąca). U większości (61,7%) pacjentów działania niepożadane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono ekstrapolując dane z trzech otwartych, jednoramiennych badań klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genów NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz dane od 32 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (30 pacjentów włączonych do badania STARTRK-NG i 2 pacjentów włączonych do badania STARTRK-2). Spośród nich 2 pacjentów miało mniej niż 2 lata, 23 pacjentów było w wieku 2 do 11 lat, 7 pacjentów było w wieku 12 do 17 lat. Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3 lub 4 o częstotliwości wyższej (częstotliwość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (28,1% w porównaniu z 3,4%), zwiększenie masy ciała (21,9% w porównaniu z 6,9%), ból głowy (6,3% w porównaniu z 0,6%) i złamania kości (12,5% w porównaniu z 1,9%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u młodzieży są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa u młodzieży jest zbliżony do ogólnego profilu bezpieczeństwa produktu Rozlytrek. Działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 zgłaszanymi u młodzieży były neutropenia i ból głowy. Pacjenci w podeszłym wieku W grupie 504 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 130 (25,8%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 34 (6,7%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (48,5% w porównaniu z 36,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (31,5% w porównaniu z 23,3%), hipotensja (21,5% w porównaniu z 14,7%) oraz ataksja (23,8% w porównaniu 12,8%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE56 Mechanizm działania Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [ NTRK ] odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3 ), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS ( ROS1 ) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu – M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK . Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK , włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 6 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki produktu Rozlytrek i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro- Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1. Skuteczność oceniano u 74 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,3% mężczyzn, mediana wieku 57 lat (zakres 21 lat do 83 lat), 35% oraz 14,9% pacjentów było odpowiednio w wieku powyżej 65 lat oraz 75 lat, 70% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 17,6% pacjentów rasy żółtej, 5,5% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 59,7% nigdy niepalących tytoniu.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (40,5%), 1 (45,9%) lub 2 (13,5%). U większości pacjentów (97,3%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (60,8%), węzły chłonne (52,7%) i mózg (25,7%)], u 2,7% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. 86,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, w tym leczenie chirurgiczne (82,4%), radioterapię (63,5%), chemioterapię (81,1%), a 27% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były mięsak (21,6%), rak płuca (17,6%), nowotwory ślinianek (17,6%), rak tarczycy (9,5%), rak jelita grubego (9,5%) oraz rak piersi (8,1%). U większości pacjentów (97,3%) wykryto obecność fuzji genu NTRK w oparciu o sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next-generation sequencing – NGS) a u 2,7% fuzja genu NTRK została wykryta innymi metodami z użyciem kwasów nukleinowych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 14,2 miesiąca od momentu otrzymania pierwszej dawki. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 7. Tabela 7: Ogólna skuteczność wg BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji NTRK

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N=74
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	47/74
ORR% (95% CI)	63,5% (51,5, 74,4)
Odpowiedź całkowita, n (%)	5 (6,8%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	42 (56,8%)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	21/47 (44,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,9 (9,3, NE)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	71% (58, 85)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	65% (51,80)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	55% (39,72)
NE = niemożliwe do oszacowania.Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Mediana i percentyle na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Typ guza	Liczba pacjent ów(N=74)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesięcy)
Mięsak	16	9 (56,3)	(29,9, 80,3)	2,8, 15,1
Niedrobnokomórkowy rak płuca	13	9 (69,2)	(38,6, 90,9)	1,4*, 25,9*
Rak ślinianek (MASC)	13	12 (92,3)	(64,0, 99,8)	2,8, 22,1*
Rak piersi(wydzielniczy)	4	4 (100)	(39,8, 100)	5,5, 20,2*
Rak piersi (niewydzielniczy)	2	NE, PR	N.d.	4,2
Rak tarczycy	7	3 (42,9)	(9,9, 81,6)	5,6, 10,9*
Rak jelita grubego	7	2 (28,6)	(3,7, 71)	7,9*, 15,2
Rak neuroendokrynny	4	2 (50,0)	(6,8, 93,2)	1,9*, 9,2*
Rak trzustki	3	2 (66,7%)	(9,4, 99,2)	7,1, 12,9
Rak jajnika	1	Bez CR/PD	N.d.	26,0*
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	26,0*
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układupokarmowego (inny)	1	PR	N.d.	5,6*
Neuroblastoma	1	NE	N.d.	N.d.
* cenzurowaneORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response); PD:progresja choroby (ang. progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable)

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu. ORR u 30 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek wynosiła 56,7% [37,4, 74,5]; spośród nich, ORR u 24/30 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK , wyniosła 50% [29,1,70,9], a ORR u 6/30 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 83,3% [35,9, 99,6]. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 16 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 8 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 5 z 8 pacjentów (1 CR i 4 PR) dla ORR 62,5% (95% CI 24,5, 91,5) i DOR NE (5,0, NE). Czterech z tych 8 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem Rozlytrek. Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych siedmiu dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 6 miesięcy. U jednego z siedmiu dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu Rozlytrek u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych określono poprzez ekstrapolację danych z trzech jednoramiennych, otwartych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), oraz danych dotyczących skuteczności i farmakokinetyki u dzieci i młodzieży włączonych do badania STARTRK-NG.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W najlepszej odpowiedzi ogólnej według oceny BICR u 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (wszyscy pacjenci mieli mniej niż 12 lat i ponad 6 miesięcy obserwacji kontrolnej; 3 pacjentów miało guzy lite i 2 pacjentów pierwotne nowotwory OUN) wykazano 2 odpowiedzi całkowite (glejak epitelioidalny i włókniakomięsak niemowląt) i 3 odpowiedzi częściowe (glejak o wysokiej złośliwości, włókniakomięsak niemowląt i czerniak w stadium przerzutowym). W momencie odcięcia danych u 4 z 5 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży utrzymywała się odpowiedź (patrz punkt 4.2). ROS1-dodatni NDRP Skuteczność produktu Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1 -dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1 -dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1. Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu – IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1). Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących. Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 9. Tabela 9: Ogólna skuteczność wg BICR u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek N = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI)	67,1% (59,25, 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8**, 42,3**
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76, 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67, 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53, 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR;RECIST 1.1)
PFS*	82/161 (50,9%)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70, 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58, 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47, 64)
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87, 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81, 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74, 87)
NE = niemożliwe do oszacowaniaPrzedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.*Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Ocenzurowane

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (N=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3, 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6, 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12, 21,4). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i 16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI 57,8, 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9 miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56, 97), 62% (38, 86) oraz 55% (29, 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Rozlytrek. Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu Rozlytrek w jednym lub większej liczbie podzbiorów populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z fuzją genu NTRK (informacja na temat stosowania u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu Rozlytrek. Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Wchłanianie Po pojedynczym doustnym podaniu produktu Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) po około 4 do 6 godzin.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. Dystrybucja Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy). Metabolizm Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu. Eliminacja W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [ 14 C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C max , i około połowę AUC INF całkowitej radioaktywności. W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin. Liniowość lub nieliniowość Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Dane uzyskane z analiz farmakokinetyki populacyjnej wykazują, że u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych dawka 400 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała w zakresie 1,11 m 2 do 1,50 m 2 podawana raz na dobę oraz dawka 600 mg produktu Rozlytrek na powierzchnię ciała ≥ 1,51 m 2 podawana raz na dobę skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu Rozlytrek podawaną raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ eliminacja entrektynibu zachodzi głównie przez przemiany metaboliczne w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększyć stężenie entrektynibu i (lub) jego głównego aktywnego metabolitu M5 w osoczu. Dostępne są ograniczone dane kliniczne pochodzące od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce entrektynibu pod wpływem łagodnych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na wiek (4 do 86 lat), płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (32 kg do 130 kg).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu. Genotoksyczność Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w OUN (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥ 0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność ALT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki. Badanie działania toksycznego u młodych szczurów W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. do 97. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki ) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kwas winowy Laktoza Hypromeloza Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 – 100 mg kapsułki twarde) Żółcień pomarańczowa FCF (E110 – 200 mg kapsułki twarde) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy Indygokarminy lak glinowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 30 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce.

CHPL leku Rozlytrek, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde Butelki HDPE zawierające 90 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rozlytrek 50 mg granulat powlekany w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg entrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Brązowawopomarańczowy lub szarawopomarańczowy granulat powlekany (o średnicy granulki około 2 mm) w saszetce.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Fuzja genu neurotroficznej receptorowej kinazy tyrozynowej ( NTRK , ang. neurotrophic tyrosine receptor kinase) Produkt leczniczy Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca z guzami litymi, w których występuje fuzja genu NTRK ,  u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą oraz  którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK  dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Fuzja genu ROS1 Produkt leczniczy Rozlytrek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z ROS1 – dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Fuzja genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK . Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Fuzja genu ROS1 Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania dorosłych pacjentów z ROS1 -dodatnim. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Produkt leczniczy Rozlytrek jest dostępny w postaci kapsułek twardych lub granulatu powlekanego. Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną, uwzględniając wymaganą dawkę i potrzeby pacjenta.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

 U dzieci i młodzieży, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub nie są w stanie połknąć kapsułek, ale potrafią połykać pokarmy miękkie, w przypadku stosowania granulatu powlekanego Rozlytrek w dawce 50 mg lub wielokrotności 50 mg, zaleca się stosowanie granulatu powlekanego. Granulat powlekany należy wysypać na pokarm miękki.  Pacjenci, którzy mają trudności z przełykaniem lub nie są w stanie połknąć kapsułek bądź wymagają dojelitowego podania leku (żołądkowego lub nosowo-żołądkowego) mogą otrzymywać leczenie kapsułkami Rozlytrek przygotowanymi w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z ChPL Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o produkcie leczniczym. Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież w wieku Dzieci i młodzież w wieku > 6 miesięcy Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku > 6 miesięcy jest ustalana w oparciu o powierzchnię ciała (ang.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

body surface area, BSA) (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku >6 miesięcy

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (p.c., ang. BSA)*	Dawka podawana raz na dobę / Liczba saszetek (granulat)
≤ 0,42 m2	250 mg/m2**
0,43 m2 do 0,50 m2	100 mg (2 saszetki)
0,51 m2 do 0,80 m2	200 mg (4 saszetki)
0,81 m2 do 1,10 m2	300 mg (6 saszetek)
od 1,11 m2 do 1,50 m2	400 mg (8 saszetek)
≥ 1,51m2	600 mg (12 saszetek)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

*Kategorie BSA I zalecane dawkowanie przedstawione w Tabeli 1 ustalono na podstawie ekspozycji blisko odpowiadającej dawce docelowej wynoszącej 300 mg/m 2 pc. **Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z ChPL Rozlytrek kapsułki w celu uzyskania informacji o produkcie leczniczym. Dzieci w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy Zalecana dawka dla dzieci w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy wynosi 250 mg/m 2 pc. entrektynibu raz na dobę, z zastosowaniem kapsułek przygotowanych w postaci zawiesiny. Podawanie kapsułek w postaci zawiesiny doustnej (podanie doustne lub dojelitowe) umożliwia zwiększenie dawki o 10 mg. Podawaną dawkę dobową należy zaokrąglić do najbliższej wartości, co 10 mg. Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o produkcie.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem leczniczym Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu leczniczego Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Jeśli produkt leczniczy Rozlytrek jest podawany przez osoby inne niż fachowy pracownik ochrony zdrowia (np. opiekunowie lub rodzice), a częściowe lub całkowite wymioty lub wyplucie wystąpią natychmiast po przyjęciu podanej dawki, opiekunowie powinni skonsultować się z fachowym pracownikiem ochrony zdrowia w celu uzyskania dalszych wskazówek. Modyfikacje dawki Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 3) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu leczniczego Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2). Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca dawkę produktu leczniczego Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2). Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Dawkapoczątkowa raz na dobę	Pierwsza redukcja dawki	Druga redukcja dawki	Trwale odstawić produkt
250 mg/m2 pc.	Zmniejszyć dawkę dobową podawaną raz na dobę do dwóch trzecich dawki początkowej*	Zmniejszyć dawkę dobową podawaną raz na dobę do jednej trzeciejdawki początkowej*	leczniczy Rozlytrek u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować produktu leczniczego Rozlytrek po dwóch redukcjachdawki.
100 mg	50 mg lub 100 mg raz na dobę,zgodnie ze schematem**	50 mg raz na dobę
200 mg	150 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę
300 mg	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę
400 mg	300 mg raz na dobę	200 mg raz na dobę
600 mg	400 mg raz na dobę	200 mg raz na dobę
* Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o produkcie.** poniedziałek (100 mg), wtorek (50 mg), środa (100 mg), czwartek (50 mg), piątek (100 mg), sobota (50 mg) i niedziela(100 mg).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu leczniczego Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowaniewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)
Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzie interwencja jest wskazana (Stopień 4)	zgodnie z zaleceniami klinicznymi
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)	potrzeb klinicznych
Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)
Wymagana pilna interwencja(Stopień 4)	leczniczego Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 • Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną • W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu • Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie tą samą dawką

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	zostały zidentyfikowane
Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawy podmiotowe i przedmiotoweciężkiej arytmii
Wzrost aktywnościtransaminaz	Stopień 3	które ustępują w ciągu 4 tygodni
Stopień 4	przypadku nawracających zdarzeństopnia 4
AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazylub hemolizy)
Niedokrwistość lubneutropenia	Stopień 3 lub 4	równego 2 lub do stanu wyjściowego

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczgo Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie • Trwale odstawić produkt leczniczy Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego • Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy w • Trwale odstawić produkt leczniczy Rozlytrek • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4	przypadku nawracających zdarzeństopnia 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

• Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego • Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni • Trwale odstawić produkt leczniczy w Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem leczniczym Rozlytek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu leczniczego Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:  100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)  200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu leczniczego Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa- Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować czynność wątroby i działania niepożądane (patrz Tabela 3).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku 1 miesiąca i młodszych. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami, sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami (patrz punkt 4.5). Granulat powlekany należy rozsypać na co najmniej jednej łyżeczce miękkiego pokarmu (np. przecieru jabłkowego, jogurtu, musu) i przyjąć w ciągu 20 minut od przygotowania takiej mieszaniny.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Po przyjęciu granulatu powlekanego pacjent powinien popić wodą, aby upewnić się, że produkt leczniczy został w całości połknięty. Należy pouczyć pacjentów, by nie rozgryzali ani nie żuli granulatu powlekanego, aby uniknąć jego gorzkiego smaku. Nie należy dzielić zawartości saszetki z granulatem powlekanym w celu przygotowania mniejszej dawki. Szczegółowe instrukcje podawania granulatu powlekanego zawarto w Instrukcji użycia znajdującej się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Granulat nie nadaje się do podawania dojelitowego z uwagi na potencjalne ryzyko zatkania zgłębnika. Należy zapoznać się z ChPL produktu leczniczego Rozlytrek w postaci kapsułek twardych w celu uzyskania informacji o podaniu dojelitowym (np. przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo-żołądkowy).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania produktu leczniczego Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK . Korzystne działanie produktu leczniczego Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt leczniczy Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych. W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania Złamania zgłaszano u 29,7% (27/91) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Złamania kości najczęściej występowały u dzieci i młodzieży poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do kości udowej, kości piszczelowej, stopy i kości strzałkowej). Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i dzieci i młodzieży część złamań wystąpiła w wyniku upadku lub innego urazu okolicy objętej złamaniem. U czternastu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiło więcej niż jedno złamanie. Większość przypadków złamań u dzieci i młodzieży uległa wyleczeniu (patrz punkt 4.8). U pięciu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży przerwano leczenie produktem leczniczym Rozlytrek z powodu złamania. Złamania były przyczyną przerwania leczenia u sześciu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, deformacją) powinien zostać szybko poddany ocenie. Hiperurykemia U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu leczniczego Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) u mniej niż 5,4% pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie to obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowało u 63% tych pacjentów po wdrożeniu odpowiedniego postępowania klinicznego i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QTc U pacjentów leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Należy unikać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą. Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem leczniczym Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi. W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek. Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3). Interakcje lekowe Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Rozlytrek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów, produktów otrzymywanych z grejpfrutów oraz gorzkich pomarańczy. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P-gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu leczniczego Rozlytrek i dlatego należy tego unikać. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 600 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P- gp), zwiększyło C max digoksyny o 28% i AUC o 18%. Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny. Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P- gp takich jak etaksylan dabigatranu. Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania. Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Doustne produkty antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych produktów antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6). Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5. Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a C max o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – [ Hypericum perforatum ], apalutamidem, rytonawirem, deksametazonem).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania produktu leczniczego Rozlytrek i deksametazonu, lekarz powinien ustalić zalecenia dotyczące dawkowania deksametazonu. Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i C max o 173%. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK ) podobnej siły działania należy spodziewać się u dzieci w wieku 2 lat. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Interakcje

Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2). Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%). Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć wykonany test ciążowy pod nadzorem medycznym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek. Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych produktów antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania entrektynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że entrektynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany podczas ciąży (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produkt leczniczy Rozlytrek nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować kobiety otrzymujące produkt leczniczy Rozlytrek o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by w przypadku zajścia w ciążę skontaktowały się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu entrektynibu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rozlytrek wpływa w stopniu umiarkowanym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, by nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek wystąpią u nich zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, biegunka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, obrzęk, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, nudności, upośledzenie czucia, ból, wymioty, gorączka, ból stawów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej oraz duszność, zaburzenia poznawcze, kaszel i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,3%), złamania (4,1%), duszność (3,6%), zaburzenia poznawcze (2,9%), płyn w jamie opłucnej (2,5%) oraz gorączka (2,5%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 6,0% pacjentów. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W Tabeli 4 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

adverse drug reactions, ADR) występujących u 762 pacjentów dorosłych oraz 91 dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG) oraz jednym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych oraz dzieci i młodzieży (TAPISTRY). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 8,6 miesiąca. Tabela 5 uwzględnia dodatkowych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z trzech badań klinicznych: STARTRK-NG, STARTRK-2 oraz TAPISTRY. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 11,1 miesiąca. Dane dotyczące dzieci i młodzieży podane w opisie wybranych działań niepożądanych odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Rozlytrek w tej poszerzonej populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa (n=91).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany w poszerzonej populacji dzieci i młodzieży był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa przedstawionym w Tabeli 4 poniżej. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstości. Tabela 4: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (n=853)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3(%)
Zakażenia izarażenia pasożytnicze	Zakażenie układumoczowego	15,7	Bardzo często	2,7
Zakażenie płuc1	14,4	Bardzo często	6,1*
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość	33,4	Bardzo często	9,7
Neutropenia2	15,8	Bardzo często	6,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	34,1	Bardzo często	10,6
Hiperurykemia	16,4	Bardzo często	2,3
Zmniejszenie łaknienia	13,0	Bardzo często	0,7
Odwodnienie	6,6	Często	1,1
Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układunerwowego	Zawroty głowy3	36,5	Bardzo często	1,9
Zaburzenia smaku	35,8	Bardzo często	0,2
Zaburzenia czucia4	24,9	Bardzo często	0,4
Zaburzenia poznawcze5	23,3	Bardzo często	3,6
Neuropatia obwodowa czuciowa6	16,2	Bardzo często	1,1
Ból głowy	16,1	Bardzo często	0,6
Ataksja7	15,1	Bardzo często	1,5
Zaburzenia snu8	12,8	Bardzo często	0,4
Zaburzenia nastroju9	9,4	Często	0,6
Omdlenia	5,0	Często	3,5
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,7	Bardzo często	0,2
Zaburzenia serca	Zastoinowaniewydolność serca11	5,4	Często	2,5*
Wydłużenie odstępuQTc w badaniu elektrokardiograficznym	3,6	Często	0,9
Zaburzenia naczyniowe	Hipotensja12	15,9	Bardzo często	2,3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	23,8	Bardzo często	4,9*
Kaszel	21,1	Bardzo często	0,4
Płyn w jamie opłucnej	6,0	Często	2,2
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	42,3	Bardzo często	0,4
Biegunka	37,9	Bardzo często	2,2
Nudności	30,0	Bardzo często	0,6
Wymioty	25,1	Bardzo często	1,1
Ból brzucha	11,6	Bardzo często	0,6
Zaburzenia połykania	10,7	Bardzo często	0,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościAspAT	21,1	Bardzo często	2,9
Zwiększenie aktywnościAlAT	20,2	Bardzo często	3,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka13	13,4	Bardzo często	1,2
Reakcja nadwrażliwości na światło	1,9	Często	0

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3(%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	21,0	Bardzo często	0,7
Ból mięśni	19,7	Bardzo często	0,8
Złamania14	11,3	Bardzo często	3,4
Osłabienie mięśni	10,4	Bardzo często	1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Podwyższone stężeniekreatyniny we krwi	31,5	Bardzo często	1,2
Zatrzymanie moczu15	10,4	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	43,5	Bardzo często	5,0
Obrzęk17	34,3	Bardzo często	1,8
Ból18	25,6	Bardzo często	1,5
Gorączka	23,8	Bardzo często	0,9
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym 4 przypadki zapalenia płuc, 2 przypadkiduszności, 1 przypadek niewydolności serca i 1 przypadek zespołu rozpadu guza).1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych)2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych)3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy)4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia)5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, upośledzenie pamięci, zaburzenia uwagi, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, dezorientacja, mgła mózgowa, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, „omamy wzrokowe”, „omamy słuchowe”, upośledzenie umysłowe, zaburzenia psychiczne)6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa)7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu)8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność)9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe)10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia)11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc)12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna)13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa)14 Złamania (złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie awulsyjne, zapalenie kaletki maziowej, uraz chrząstki, złamanie obojczyka, złamanie kompresyjne, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości krzyżowej, złamanie w obrębie dłoni, złamanie w obrębie stawu biodrowego, złamanie kości ramiennej, złamanie kości biodrowej, złamanie żuchwy, uraz stawu, złamanie kończyny, złamanie kończyny dolnej, złamanie kręgu lędźwiowego, złamanie osteoporotyczne, złamanie patologiczne, złamanie miednicy, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, kręgozmyk, złamanie mostka, złamanie kręgosłupa, kręgozmyk, złamanie mostka, złamanie przewlekłe, pęknięcie błony maziowej, złamanie kręgu piersiowego, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości łokciowej, złamanie kości nadgarstka)15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz)16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy,opuchlizna obwodowa)18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 5: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (n=91)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3(n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(n=91)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzoczęsto	Zakażenie płuc(28,6%),Zakażenie dróg moczowych (23,8%)	Zakażenie dróg moczowych (23,6%),Zakażenie płuc(16,4%)		Zakażenie dróg moczowych (19,8%),Zakażenie płuc(17,6%)
Często			Zakażenie płuc(6,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzoczęsto	Niedokrwistość(61,9%),Neutropenia (47,6%)	Niedokrwistość(34,5%),Neutropenia (27,3%)	Niedokrwistość(33,3%),Neutropenia (33,3%)	Niedokrwistość(40,7%),Neutropenia (33,0%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zwiększenie masy ciała (23,8%),Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (38,5%),Zmniejszenie łaknienia (29,1%),Odwodnienie (12,7%)	Zwiększenie masy ciała (53,3%),Zmniejszenie łaknienia (13,3%),Hiperurykemia (13,3%)	Zwiększenie masy ciała (38,5%),Zmniejszenie łaknienia (23,1%)
Często	Odwodnienie (4,8%),Hiperurykemia(4,8%)	Hiperurykemia (3,6%)		Odwodnienie (8,8%),Hiperurykemia(5,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto		Ból głowy(32,7%),Zaburzenia nastroju (16,4%),Zaburzenia snu (16,4%),Zawroty głowy(14,5%),Ataksja (10,9%)	Zaburzenia smaku (20%), Zaburzenia nastroju (13,3%),Zaburzenia poznawcze (13,3%),Zaburzenia czucia (13,3%)	Ból głowy(20,9%),Zaburzenia nastroju (14,3%),Zaburzenia snu (13,2%)
Często	Zaburzenia nastroju (9,5%), Zaburzenia snu (9,5%),Zaburzenia poznawcze (9,5%), Ataksja(4,8%),Neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%),Omdlenia (4,8%)	Zaburzenia poznawcze (9,1%),Zaburzenia smaku (9,1%), Zaburzenia czucia (5,5%), Omdlenia (5,5%),Neuropatia obwodowa czuciowa (5,5%)	Ból głowy(6,7%),Zaburzenia snu (6,7%),Neuropatia obwodowa czuciowa (6,7%),Omdlenia (6,7%)	Zaburzenia poznawcze (9,9%),Zawroty głowy(8,8%),Zaburzenia smaku (8,8%), Ataksja (7,7%),Zaburzenia czucia (5,5%), Neuropatia obwodowa czuciowa (5,5%),Omdlenia (5,5%)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3(n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(n=91)
Zaburzenia oka	Często		Nieostre widzenie (7,3%)	Nieostre widzenie (6,7%)	Nieostre widzenie(5,5%)
Zaburzenia serca	Często	Zastoinowa niewydolność serca (9,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG(9,5%)	Zastoinowa niewydolność serca (5,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG(5,5%),		Zastoinowa niewydolność serca (5,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG(5,5%)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Hipotensja (9,5%)	Hipotensja (7,3%)	Hipotensja (6,7%)	Hipotensja (7,7%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzoczęsto	Kaszel (42,9%)	Kaszel (40%)	Kaszel (20%),Duszność(13,3%)	Kaszel (37,4%)
Często	Duszność(4,8%)	Duszność (9,1%), Płyn w jamie opłucnej(5,5%)	Płyn w jamie opłucnej (6,7%)	Duszność (8,8%), Płyn w jamie opłucnej(4,4%)
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzoczęsto	Wymioty (47,6%),Biegunka (42,9%),Zaparcie (42,9%)	Wymioty (43,6%),Biegunka (43,6%),Zaparcie (36,4%),Nudności(34,5%), Bólbrzucha (25,5%)	Nudności(40%), Zaparcie(33,3%),Wymioty (20%),Biegunka (20%), Bólbrzucha (13,3%)	Wymioty (40,7%),Biegunka (39,6%),Zaparcie (37,4%),Nudności(28,6%),Ból brzucha (19,8%)
Często	Ból brzucha (9,5%),Nudności(4,8%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzoczęsto	Zwiększenie aktywności AlAT (47,6%),Zwiększenie aktywności AspAT (42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (29,1%),Zwiększenie aktywności AlAT (25,5%)	Zwiększenie aktywności AspAT (53,3%),Zwiększenie aktywnościAlAT (46,7%)	Zwiększenie aktywności AspAT (36,3%),Zwiększenie aktywnościAlAT (34,1%)
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Wysypka (38,1%)	Wysypka (21,8%)		Wysypka (22%)

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3(n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży(n=91)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzoczęsto		Złamania(40%), Bólstawów (16,4%)	Złamania(20%),Osłabienie mięśni (13,3%), Ból mięśni(13,3%)	Złamania(29,7%), Bólstawów (11%)
Często	Złamania(9,5%)	Osłabienie mięśni (7,3%), Ból mięśni(7,3%)	Ból stawów (6,7%)	Osłabienie mięśni (6,6%), Ból mięśni(6,6%)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzoczęsto	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (19%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (34,5%),Zatrzymanie moczu (18,2%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (46,7%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (33%),Zatrzymanie moczu (14,3%)
Często	Zatrzymanie moczu (9,5%)		Zatrzymanie moczu (6,7%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka(61,9%)	Gorączka(50,9%),Uczucie zmęczenia (40%), Ból(30,9%), Obrzęk(14,5%)	Ból (33,3%),Gorączka(33,3%),Uczucie zmęczenia (20%)	Uczucie zmęczenia (28,6%),Ból (26,4%),Gorączka(50,5%),Obrzęk (11%)
Często	Ból (9,5%),Obrzęk (9,5%), Uczucie zmęczenia(4,8%)
% dotyczą wszystkich stopni1Niemowlęta/małe dzieci (od ≥ 28 dni do < 24 miesięcy): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, zakażenie płuc, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, ból brzucha i zakażenie dróg moczowych 2Dzieci (w wieku ≥ 24 miesięcy do < 12 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, złamania, zakażenie płuc, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AlAT, omdlenie, zwiększenie aktywności AspAT, ataksja, duszność, ból brzucha, zastoinowa niewydolność serca, uczucie zmęczenia, ból głowy, ból, gorączka, zakażenie dróg moczowych, ból stawów, zaburzenia poznawcze, zaparcie, kaszel, zmniejszone łaknienie, odwodnienie, hipotensja, osłabienie mięśni, obrzęk i wymioty3Młodzież (w wieku ≥ 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, złamania, zakażenie płuc i ból głowy

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,4%), stan splątania (6,2%), upośledzenie pamięci (4,9%), zaburzenia uwagi (4,1%), amnezję (2,3%), zmiany stanu psychicznego (0,9%), halucynacje (0,8%), majaczenie (0,8%), dezorientację (0,5%), mgłę mózgową (0,4%), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (0,2%), omamy wzrokowe (0,2%), omamy słuchowe (0,1%), upośledzenie umysłowe (0,1%) i zaburzenia psychiczne (0,1%). Zaburzenia poznawcze w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 3,6% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (30%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (22,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,95 miesiąca.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród dzieci i młodzieży u 2,2% (2/91) pacjentów wystąpiły zaburzenia uwagi o nasileniu stopnia 1., a u 2,2% (2/91) pacjentów wystąpiły zaburzenia uwagi o nasileniu stopnia 2. Złamania Złamania wystąpiły u 9,1% (69/762) dorosłych pacjentów i 29,7% (27/91) dzieci i młodzieży. Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej), a niektóre złamania powstały w wyniku upadku lub innego urazu. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 8,11 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 45,34 miesiąca) u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 26,1% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania. U osiemnastu dorosłych pacjentów czasowo przerwano leczenie produktem leczniczym Rozlytrek, a u dwóch dorosłych pacjentów leczenie zostało trwale przerwane z powodu złamań. U dwóch dorosłych pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Rozlytrek z powodu złamań. Łącznie 52 zdarzenia związane ze złamaniami zostało odnotowanych u 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, przy czym u 14 pacjentów wystąpił więcej niż jeden przypadek złamania. U dzieci i młodzieży złamania występowały głównie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Złamania zrosły się u 85,2% (23/27) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,0 miesięcy do 28,65 miesiąca) w tej grupie chorych. U dwunastu pacjentów wystąpiły złamania o nasileniu stopnia 2., a u 10 pacjentów wystąpiły złamania o nasileniu stopnia 3.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Siedem spośród złamań o nasileniu stopnia 3. było złamaniami ciężkimi. Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek zostało przerwane u 18,5% (5/27) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Sześciu pacjentów z populacji dzieci i młodzieży zakończyło leczenie produktem leczniczym Rozlytrek z powodu złamań. U jednego pacjenta z populacji dzieci i młodzieży zmniejszono dawkę produktu leczniczego Rozlytrek z powodu złamań. Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,5 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 65,48 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości 55,8%) pacjentów ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (24,2%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (11,8%). Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 5,0% pacjentów.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc Wśród 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 47 (7,2%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 27 (4,1%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł >500 ms (patrz punkt 4.4). Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 16,2% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,71 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 81,97 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,9 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 41 miesiąca). U 48,6% pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (9%), zaburzenia widzenia (1,9%) i podwójne widzenie (1,8%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 49,61 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 14,98 miesiąca). U 54% pacjentów działania niepożądane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono w oparciu o dane od 91 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży uczestniczących w 3 badaniach klinicznych (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY). Spośród nich 21 pacjentów było w wieku od 28 dni do < 2 lat, 55 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12 lat, a 15 pacjentów było w wieku ≥ 12 do < 18 lat.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3. lub 4. o częstości wyższej (częstość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (19,8% w porównaniu z 4,5%), zwiększenie masy ciała (18,7% w porównaniu z 9,6%), złamania kości (11% w porównaniu z 2,5%) i zakażenie płuc (11% w porównaniu z 5,5%). Nie obserwowano zdarzeń w 5. stopniu nasilenia u 91 pacjentów z rozszerzonej populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa. Zdarzeniami stopnia 3. i 4., które występowały z częstością ≥5% były: neutropenia (19,8%), zwiększenie masy ciała (18,7%), złamania (11%), zakażenie płuc (11%) i anemia (8,8%). Profil bezpieczeństwa w każdej grupie wiekowej (niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież) jest podobny do ogólnego profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku W grupie 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 227 (26,6%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 53 (6,2%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej (z częstością większą o co najmniej 5%) u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (44,9% w porównaniu z 33,4%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (35,7% w porównaniu z 30%), hipotensja (19,8% w porównaniu z 14,5%) oraz ataksja (24,2% w porównaniu 11,8%). Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Nie istnieje znane antidotum na entrektynib.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX14 Mechanizm działania Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [ NTRK ] odpowiednio NTRK1, NTRK2 i NTRK3 ), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS ( ROS1 ) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu – M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK. Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK . Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I. Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK , włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 lub STARTRK-2) lub wieloośrodkowego, otwartego, wielokohortowego badania klinicznego TAPISTRY. Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 12 miesięcy od momentu pierwszej oceny nowotworu dokonanej po rozpoczęciu leczenia i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1. Skuteczność oceniano u 242 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,5% mężczyzn, mediana wieku 58 lat (zakres 19 lat do 92 lat), 37,2% oraz 9,9% pacjentów było odpowiednio w wieku 65 lub więcej lat i 75 lub więcej lat, 49,4% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 36,5% pacjentów rasy azjatyckiej, 3,3% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego i 61,9% nigdy niepalących tytoniu.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (42,1%), 1 (50%) lub 2 (7,9%). U większości pacjentów (95,5%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (62,8%), węzły chłonne (49,2%), wątroba (33,1%), kości (31%) i mózg (16,5%)], u 4,5% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. Odpowiednio 76,9% i 52,5% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu operacyjnemu i radioterapii z powodu występującej u nich choroby nowotworowej. 71,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię (61,6%), a 37,2% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były rak płuca (24,8%), mięsak (19%), nowotwory ślinianek (15,7%), rak tarczycy (13,6%), rak jelita grubego (7%) oraz rak piersi (7%). Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 35,1 miesiąca.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 6. Tabela 6: Ogólna skuteczność według BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n=242
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	152/242
ORR% (95% CI*)	62,8% (56,4; 68,9)
Odpowiedź całkowita, n (%)	41 (16,9%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	111 (45,9%)
Czas trwania odpowiedzi**
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	86/152 (56,6%)
Mediana, miesiące (95% CI)	22 (16,6; 30,4)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	85% (80; 91)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	78% (71; 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	69% (62; 77)
*Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.**Mediana i odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zdarzenia na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 7. Tabela 7: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Typ guza	Liczbapacjentów (n=242)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesięcy)
Mięsak	46	29 (63)	(47,6; 76,8)	2,8; 68,6*
Niedrobnokomórkowy rak płuca	60	38 (63,3)	(49,9; 75,4)	3,1; 71,6*
Rak ślinianek (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8; 94)	2,8; 73,5*
Rak piersi (wydzielniczy)	12	10 (83,3)	(51,6; 97,9)	5,5; 69,9*
Rak piersi (niewydzielniczy)	2	NE, PR	N.d.	4,2
Rak piersi, (nieokreślony)	2	NE, NE	N.d.	N.d.
Rak piersi, (przewodowy)	1	PD	N.d.	N.d.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rak tarczycy	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6; 60,7
Rak jelita grubego	17	6 (35,5)	(14,2; 61,7)	5,6*; 24*
Rak neuroendokrynnyRak głowy i szyi	85	5 (62,5)3 (60,0)	(24,5; 91,5)(14,7; 94,7)	7,4; 31,14,0; 56,5*
Rak trzustkiRak o nieznanym ognisku pierwotnym	63	4 (66,7)1 (33,3)	(22,3; 95,7)(0,8; 90,6)	5,6*; 12,99,1
Rak jajnika	1	BezCR/PD	N.d.	N.d.
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	38,2
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układu pokarmowego(inny)Nowotwór układu pokarmowego (nie CRC)	11	CRPD	N.d.N.d.	30,4N.d.
NeuroblastomaRak gruczołu krokowego Rak prąciaRak nadnerczy	1111	NE PD PDPD	N.d.N.d.N.d.N.d.	N.d.N.d.N.d.N.d.
* Obserwacje ucięteORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CRC: rak jelita grubego; CR: odpowiedź całkowita (ang. complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. partial response); PD: progresjachoroby (ang. progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu. ORR u 122 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek wynosiła 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); spośród nich, ORR u 97 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK , wyniosła 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8), a ORR u 25 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 76% (95% CI: 54,9; 90,6). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 36 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 20 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang. intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 14 z 20 pacjentów (7 CR i 7 PR) dla ORR 70% (95% CI: 45,7; 88,1) i mediany DOR 19,7 miesięcy (95% CI: 7,4; 26,6). Pięciu z tych 20 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych 16 dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem leczniczym Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 12 miesięcy. U dwóch z 16 dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro- Oncology, RANO).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek oceniono u 44 dzieci i młodzieży z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK włączonych do badania STARTRK-NG lub TAPISTRY. Aby być włączonym do tej analizy u pacjentów musiał występować guz lity z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK ; co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji, brak wcześniejszego leczenia inhibitorem TRK, przyjęcie co najmniej jednej dawki entrektynibu oraz obecność choroby mierzalnej lub możliwej do oceny w punkcie początkowym badania. Pacjenci otrzymywali dawki produktu leczniczego Rozlytrek z przedziału od 20 mg do 600 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był potwierdzony ORR oceniany przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 w odniesieniu do guzów o lokalizacji pozaczaszkowej oraz według kryteriów RANO w odniesieniu do pierwotnych guzów w OUN.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas trwania potwierdzonej odpowiedzi na leczenie w ocenie BICR oraz czas do wystąpienia pierwszej obiektywnej potwierdzonej odpowiedzi (CR lub PR). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 45,5% pacjentów płci męskiej, mediana wieku 4 lata (zakres: od 2 miesięcy do 15 lat), 52,3% osób rasy białej, 34,1% osób rasy żółtej i 9,1% osób pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego, przy czym mediana BSA wyniosła 0,73 m 2 (zakres: 0,2-1,9 m 2 ). W punkcie początkowym u 23,8% pacjentów występowała choroba z przerzutami, u 76,2% pacjentów – choroba miejscowo zaawansowana, a 43,2% pacjentów nie stosowało wcześniej żadnego leczenia układowego z powodu występującej u nich choroby nowotworowej. Większość pacjentów otrzymała wcześniej leczenie choroby nowotworowej w postaci leczenia chirurgicznego (n=24), radioterapii (n=8) i (lub) terapii układowej (n=25).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miejsca występowania choroby uogólnionej obejmowały: inne lokalizacje (4 pacjentów), mózg (3 pacjentów) i płuco (3 pacjentów). U 45,5% pacjentów występowały pierwotne guzy w OUN. Mediana całkowitego czasu trwania obserwacji wyniosła 24,2 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8: Ogólna skuteczność według BICR u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 44
Pierwszorzędowe punkty końcowe**
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	32/44
ORR% (95% CI***)	72,7% (57,21; 85,04)
Odpowiedź całkowita, n (%)	20 (45,5%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	12 (27,3%)
Drugorzędowe punkty końcowe**
DOR *
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	6/32 (18,8%)
Mediana, miesiące (95% CI)Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI) Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	NE (25,4; NE)
97% (90; 100)
97% (90; 100)
84% (70; 99)
NE = niemożliwe do oszacowania.*Mediana i i odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zdarzenia obliczone na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Obejmuje pacjentów z chorobą mierzalną lub możliwą do oceny. Analiza BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 w przypadku guzów litych (24 pacjentów) i według kryteriów RANO w przypadku pierwotnych guzów w OUN (20 pacjentów)*** Przedziały ufności (CI) obliczone metodą Cloppera-Pearsona.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju guza u dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9: Skuteczność z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci (n=44)	ORR	DOR
n (%)	95% CI	Zakres(miesiące)
Pierwotny guz w OUN	20	10 (50)	(27,2; 72,8)	5,5; 42,3*
Włókniakomięsak typu niemowlęcego	11	10 (90,9)	(58,7; 99,8)	5,7*; 24*
Wrzecionowaty	8	8 (100)	(63,1; 100)	5,4*; 23*
Mięsak (inny)	2	PR; Nie CR/NiePD	N.d.	1,9*
Czerniak Rak nerkiRak tarczycy	111	CR PRCR	N.d.N.d.N.d.	42,4*9,2*11,1*
* Obserwacje ucięteORR: odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita; PR: odpowiedź częściowa; PD: progresja choroby

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na rzadkie występowanie nowotworów złośliwych z fuzją genu NTRK , w badaniu uwzględniono pacjentów z licznymi rodzajami guzów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami guzów była ograniczona, powodując niepewność w odniesieniu do estymatora ORR w zależności od rodzaju guza. ORR w całkowitej populacji pacjentów może nie odzwierciedlać spodziewanej odpowiedzi u pacjentów z konkretnym rodzajem guza. ROS1-dodatni NDRP Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1 -dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali produkt leczniczy Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1 -dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu – IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1). Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów. Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 10. Tabela 10: Ogólna skuteczność według BICR u pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI***)	67,1% (59,25; 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8**, 42,3**
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76; 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67; 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53; 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
PFS*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	82/161 (50,9%)
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70; 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58; 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47; 64)
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87; 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81; 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74; 87)
*Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera**Obserwacje ucięte*** Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (n=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3; 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6, 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12; 21,4). Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1 -dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i 16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9 miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56; 97), 62% (38, 86) oraz 55% (29; 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu leczniczego Rozlytrek. Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Wchłanianie Po pojedynczym doustnym podaniu produktu leczniczego Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1 -dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) po około 4 do 6 godzin.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. U zdrowych dorosłych uczestników AUC i C max produktu leczniczego Rozlytrek w postaci granulatu powlekanego były podobne do analogicznych wartości dla kapsułek. Kapsułki Rozlytrek podawane w postaci zawiesiny w wodzie lub mleku, doustnie bądź przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo- żołądkowy miały podobne wartości AUC i C max jak kapsułki połykane w całości. Dystrybucja Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy). Metabolizm Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%). Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu. Eliminacja W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [ 14 C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C max , i około połowę AUC inf całkowitej radioaktywności. W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5. Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin. Liniowość lub nieliniowość Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetykę entrektynibu oceniano u 78 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca życia.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy podana dawka wynosiła 250 mg/m 2 pc.; u pacjentów w wieku > 6 miesięcy podana dawka wynosiła 300 mg/m 2 pc. w oparciu o pięć kategori BSA, z maksymalną dawką 600 mg u dzieci o powierzchni ciała ≥ 1,51 m 2 (BSA). Z danych uzyskanych z analiz farmakokinetyki populacyjnej wynika, że u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych dawka 300 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA od 0,81 m 2 do 1,10 m 2 , dawka 400 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA od 1,11 m 2 do 1,50 m 2 i dawka 600 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA ≥ 1,51 m 2 skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę. Z danych uzyskanych z analiz nieprzedziałowych u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 6 lat wynika, że ogólnoustrojowa ekspozycja na AUC sumy entrektynibu i M5 u dzieci i młodzieży otrzymujących produkt leczniczy Rozlytrek w dawce 250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

lub 300 mg/m 2 pc. raz na dobę była zazwyczaj niższa niż średnia ogólnoustrojowa ekspozycja u dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w dawce 600 mg raz na dobę. Zalecana dawka dla tej grupy wiekowej została ustalona na podstawie dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych. Zaburzenia czynności nerek Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę entrektynibu badano u pacjentów z łagodymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg entrektynibu, łączne AUC last entrektynibu i M5 nie wykazało istotnych zmian w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Współczynnik średniej geometrycznej AUC last (90% CI) wynosił 1,30 (0,889; 1,89) w grupie pacjentów z łagodnymi, 1,24 (0,886; 1,73) w grupie pacjentów z umiarkowanymi i 1,39 (0,988; 1,95) w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla niezwiązanego entrektynibu i M5 współczynnik średniej geometrycznej AUC last (fu) (90% CI) wynosił 1,91 (1,21; 3,02) w grupie pacjentów z łagodnymi, 1,57 (1,06; 2,31) w grupie pacjentów z umiarkowanymi i 2,34 (1,57; 3,48) w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Chociaż wpływ zaburzeń czynności wątroby na niezwiązane parametry PK generalnie podążał w podobnym kierunku jak całkowite parametry PK, ze względu na wysokie niespecyficzne wiązanie w buforze i dużą zmienność, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Ponadto zaobserwowano również, że zmienność ekspozycji systemowej była wysoka, a obserwowane ekspozycje pokrywały się we wszystkich grupach badanych (patrz punkt 4.2). Wpływ masy ciała, rasy i płci Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (4 kg do 130 kg).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu. Genotoksyczność Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w ośrodkowym układzie nerwowym (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność AlAT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C max po podaniu zalecanej dawki. Badanie działania toksycznego u młodych szczurów W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. do 97. dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki ) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kwas winowy (E334) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu fumaran stearylowy Mannitol (E421) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol polietylenowy 3350 Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rozlytrek granulat powlekany jest pakowany w saszetki wykonane z folii laminowanej z PET/Alu/PE. Każde pudełko tekturowe zawiera 42 saszetki.

CHPL leku Rozlytrek, granulat powlekany, w saszetce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alecensa 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera chlorowodorek alektynibu w ilości odpowiadającej 150 mg alektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 33,7 mg laktozy (jednowodnej) i 6 mg sodu (w postaci laurylosiarczanu sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała kapsułka twarda, o długości 19,2 mm, z czarnym nadrukiem „ALE” na wieczku i czarnym nadrukiem „150 mg” na drugiej części.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu adjuwantowym po całkowitej resekcji guza u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego) NDRP, u których występuje duże ryzyko wznowy (kryteria włączenia, patrz punkt 5.1). Leczenie zaawansowanego NDRP Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP. Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyselekcjonowania pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest zastosowanie zatwierdzonego testu do oznaczania statusu kinazy ALK. Status ALK-dodatni NDRP powinien zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia produktem Alecensa. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Alecensa wynosi 600 mg (cztery kapsułki 150 mg) przyjmowane dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 1200 mg). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg). Czas trwania leczenia Leczenie adjuwantowe po resekcji NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu nawrotu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez 2 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie zaawansowanego NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnienie przyjęcia lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia planowej dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent może ją przyjąć, o ile do momentu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie, aby uzupełnić pominiętą dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawki Wystąpienie zdarzeń niepożądanych może wymagać obniżenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia produktem Alecensa. Dawkę produktu leczniczego Alecensa przyjmowanego dwa razy na dobę należy obniżać stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Alecensa powinno zostać trwale zakończone, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabelach 1 i 2 poniżej. Tabela 1 Schemat redukcji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki	Wielkość dawki
Dawka	600 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	450 mg dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku określonych działań niepożądanych leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
ILD/zapalenie płuc o dowolnym stopniu ciężkości	Natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Alecensa, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc.
Zwiększenie aktywności AlAT lubAspAT > 5-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej  2-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego ≤ 3-krotne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
	GGN, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT> 3-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2-krotnie od GGN z niewystępującą cholestazą i hemolizą	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Alecensa.
Bradykardiaa stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie, wskazana interwencja medyczna)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min. Ocenić równocześnie przyjmowane produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym.Jeśli zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem dotychczasowej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.Jeśli nie zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, jego stosowanie nie zostanie przerwane lub jego dawka nie zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem zmniejszonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤ 1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.
Bradykardiaa stopnia 4. (powikłania zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano równocześnie przyjmowanego produktu leczniczego odpowiedzialnego za wystąpienie działania niepożądanego.W przypadku zidentyfikowania równocześnie podawanego produktu leczniczego wywołującego bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, wznowić leczenie z użyciem obniżonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min i prowadzić częste monitorowanie zależnie od wskazań klinicznych.W przypadku nawrotu objawów trwale zakończyćleczenie.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
Zwiększenie aktywności CK > 5-krotnościGGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą dawkę
Zwiększenie aktywności CK > 10-krotności GGN lub drugi przypadek podwyższenia aktywności CK > 5-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczeniestosując zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1)
Niedokrwistość hemolityczna ze stężeniemhemoglobiny < 10 g/dl (stopnia  2.)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do ustąpieniaobjawów, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; CK = kinaza fosfokreatynowa; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang.NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events); ILD = śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease); GGN = górna granica normy a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnym (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg) (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie (np. parametrów czynności wątroby), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Alecensa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Jednakże, jako że eliminacja alektynibu przez nerki jest znikoma, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Alecensa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wskazują, aby wymagane było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alecensa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Skrajnie duża masa ciała (>130 kg) Chociaż symulacje dotyczące farmakokinetyki produktu leczniczego Alecensa nie wskazują na małą ekspozycję na lek u pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (tj. >130 kg), alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych z alektynibem uczestniczyli pacjenci z masą ciała mieszczącą się w przedziale od 36,9 do 123 kg. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z masą ciała powyżej 130 kg. Sposób podawania Produkt leczniczy Alecensa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości. Nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać ich zawartości. Kapsułki muszą być przyjmowane podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc. Stosowanie produktu leczniczego Alecensa należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc oraz przerwać na stałe, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność W trakcie rejestracyjnych badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, u pacjentów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczające 5-krotność GGN (górna granica normy), a także zwiększenie stężenia bilirubiny do poziomu przekraczającego ponad 3-krotnie GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych zdarzeń miała miejsce w ciągu trzech pierwszych miesięcy leczenia. W rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących produktu Alecensa zgłoszono, że u trzech pacjentów, u których miało miejsce zwiększenie aktywności AspAT/AlAT 3.-4. stopnia, wystąpiło polekowe uszkodzenie wątroby. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające lub równe 3-krotności GGN i stężenie bilirubiny całkowitej większe lub równe 2- krotności GGN, przy prawidłowym poziomie fosfatazy zasadowej, wystąpiło u jednego pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Alecensa w ramach badań klinicznych. Czynność wątroby należy monitorować, oznaczając między innymi aktywność AlAT i AspAT, a także stężenie bilirubiny całkowitej, w punkcie początkowym, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie, monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się okresowo, jako że zdarzenia mogą występować nawet po ponad 3 miesiącach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny. W zależności od stopnia nasilenia niepożądanego działania leku, leczenie produktem Alecensa należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać zgodnie z opisem zamieszczonym w tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CK) W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa u pacjentów zgłaszano ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa występował wzrost aktywności CK, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności CK ≥ 3. stopnia wynosiła 15 dni w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Poziom CK powinien być mierzony co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających objawy. W zależności od stopnia podwyższenia aktywności CK, należy wstrzymać leczenie produktem Alecensa, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą lub zmniejszoną dawkę (patrz punkt 4.2). Bradykardia Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa może wystąpić objawowa bradykardia (patrz punkt 4.8). Częstość akcji serca i ciśnienie krwi należy monitorować w oparciu o wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić stosowane równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym, a leczenie produktem Alecensa powinno zostać dostosowane zgodnie z opisem w tabeli 2 (patrz punkty 4.2 i 4.5 „Substraty glikoproteiny P oraz białka BCRP”).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość hemolityczna Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej (patrz punkt 4.8). Jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl i podejrzewa się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alecensa i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli potwierdzi się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów opisanych w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (np. z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego, jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego stwarzającego rozpoznane ryzyko perforacji przewodu pokarmowego) leczonych alektynibem. Należy rozważyć zakończenie podawania produktu leczniczego Alecensa pacjentom, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach perforacji przewodu pokarmowego i doradzić szybką konsultację z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Nadwrażliwość na światło Podczas podawania produktu leczniczego Alecensa obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w okresie stosowania produktu leczniczego Alecensa, a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci powinni również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym A (UVA)/B (UVB), a także balsam do ust (ang. sun protection factor, SPF ≥ 50) w celu zapobieżenia potencjalnemu wystąpieniu oparzeń słonecznych. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Alecensa może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki, które są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkty 4.5, 4.6 i 5.3). Nietolerancja laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 48 mg sodu na dawkę dobową (1200 mg), co odpowiada 2,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na alektynib Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie zarówno alektynibu jak i jego podstawowego czynnego metabolitu M4, a CYP3A odpowiada za 40  50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. W warunkach in vitro metabolit M4 wykazuje zbliżoną moc działania i aktywność w odniesieniu do ALK. Induktory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie raz na dobę doustnych dawek wielokrotnych 600 mg ryfampicyny, silnego induktora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 600 mg alektynibu spowodowało zmniejszenie C max i AUC inf alektynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększenie C max i AUC inf M4 odpowiednio 2,20 i 1,79 razy. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max i AUC inf odpowiednio o 4% i 18%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z induktorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A (w tym między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutin, ryfampicynę i ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Inhibitory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie dwa razy na dobę doustnych dawek wielokrotnych 400 mg posakonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 300 mg alektynibu spowodowało zwiększenie ekspozycji na alektynib C max i AUC inf wzrosły odpowiednio 1,18 i 1,75 razy oraz ograniczyło C max i AUC inf metabolitu M4 odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max o 7% i zwiększenie AUC inf 1,36- razy.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (w tym między innymi rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, grejpfruty lub gorzkie pomarańcze). Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej Wielokrotne dawki esomeprazolu, inhibitora pompy protonowej podawanego w dawce 40 mg raz na dobę nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4. Z tego powodu podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami pompy protonowej i innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej (np. antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Wpływ białek transportujących na dyspozycję alektynibu Metabolit M4 jest substratem glikoproteiny P ( P-gp). Jako że alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoczesne podawanie z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na metabolit M4. Wpływ alektynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP W warunkach in vitro , alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabą aktywność hamującą zależną od czasu w odniesieniu do enzymu CYP3A4, alektynib wykazuje słabą zdolność do indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach klinicznych. Wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam (2 mg), czuły substrat enzymu CYP3A. Z tego powodu w przypadku podawanych równocześnie substratów CYP3A nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR (receptor pregnanu X), poza wpływem na CYP3A4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Skuteczność jednocześnie przyjmowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być ograniczona. Substraty glikoproteiny P W warunkach in vitro alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu P-gp. Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów P-gp. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami P-gp (np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, topotekanem, syrolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania. Substraty białka oporności na raka piersi (BCRP) W warunkach in vitro alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów BCRP. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami BCRP (np.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Alecensa. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym i przyjmują produkt leczniczy Alecensa, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alektynibu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. Ze względu na swój mechanizm działania alektynib może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa, muszą skontaktować się z lekarzem i muszą zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alektynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Matki należy poinformować o konieczności powstrzymania się od karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Alecensa ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia u pacjentów objawowej bradykardii (np. omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia) lub zaburzeń widzenia podczas przyjmowania produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane niżej dotyczą ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa u 533 chorych na ALK- dodatniego resekcyjnego lub zaawansowanego NDRP. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę w rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących leczenia adjuwantowego NDRP (BO40336, ALINA) lub leczenia zaawansowanego NDRP (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Więcej informacji o uczestnikach badań klinicznych, patrz punkt 5.1. W badaniu BO40336 (ALINA; N=128) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 23,9 miesiąca. W badaniu BO28984 (ALEX; N=152) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 28,1 miesięcy. W badaniach klinicznych fazy II (NP28761, NP28673; N=253) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 11,2 miesięcy. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

ADR) (≥ 20%) były zaparcia, ból mięśni, obrzęk, niedokrwistość, wysypka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AlAT i zwiększenie aktywności AspAT. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Alecensa w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673). Działania niepożądane wymienione w tabeli 3 przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej klasy narządów i układów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania i nasileniem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania i ciężkości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	Alecensa N=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość1)	Bardzo często	Często
Niedokrwistość hemolityczna2)	Często	-*
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku3)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzenia4)	Często	-*
Zaburzenia serca
Bradykardia5)	Bardzo często	-*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	AlecensaN=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej6)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności AspAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności AlAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny7)	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Bardzo często	Niezbyt często
Polekowe uszkodzenie wątroby8)	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka9)	Bardzo często	Często
Nadwrażliwość na światło	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni10)	Bardzo często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej wekrwi	Bardzo często	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	Niezbyt często	Niezbyt często**
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	Niezbyt często**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk11)	Bardzo często	Niezbyt często
Badania
Zwiększenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperurykemia12)	Często	-*

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

* Nie obserwowano przypadków działań niepożądanych stopnia 3.-4. ** W tym jedno zdarzenie 5. stopnia (obserwowane w leczeniu zaawansowanego NDRP). 1) obejmuje przypadki niedokrwistości, obniżenia poziomu hemoglobiny ora z niedokrwistości normocytowej normochromicznej. 2) przypadki zgłoszone w badaniu BO40336 (N=128). 3) obejmuje przypadki zaburzeń w odczuwaniu bodźców smakowych, obniżonej wrażliwości i zdolności rozpoznawania smaków oraz zaburzeń sma ku. 4) obejmuje przypadki niewyraźnego widzenia, zaburzenia widzenia, mętów w ciele szklistym, obniżonej ostrości wzroku, astenopii, podwójnego widzenia, światłowstrętu oraz fotopsji. 5) obejmuje przypadki bradykardii i bradykardii zatokowej. 6) obejmuje przypadki zapalenia jamy ustnej i owrzodzenia jamy ustnej. 7) obejmuje przypadki zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemii, zwiększenia stężenia bilirubiny sprzężonej oraz zwiększenia stężenia bilirubiny niesprzężonej we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

8) obejmuje polekowe uszkodzenie wątroby według MedDRA zaobserwowane u dwóch pacjentów ora z przypadek zwiększenia aktywności AspAT i AlAT 4. stopnia zaobserwowany u jednego pacjenta, u którego wystąpiło udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby potwierdzone biopsją wątroby 9) obejmuje przypadki wysypki, wysypki grudkowo-plamistej, trądzikowego zapalenia skóry, rumienia, uogólnionej wysypki, wysypki grudkowej, wysypki świądowej, wysypki pla mistej, wysypki złuszczającej i wysypki rumieniowej. 10) obejmuje przypadki bólu mięśni, bólu mięśni szkieletowych oraz ból stawów. 11) obejmuje przypadki obrzęku obwodowego, obrzęku, obrzęku uogólnionego, obrzęku powiek, obrzęku okołooczodołowego, obrzęku twarzy, obrzęku umiejscowionego, opuchlizny obwodowej, opuchnięcia twarzy, opuchnięcia warg, opuchnięcia stawów i opuchnięcia powiek. 12) obejmuje przypadki hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych leku Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W badaniach klinicznych u 1,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa występowała śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc; 0,4% tych przypadków miało nasilenie stopnia 3., a zakończenie leczenia z powodu śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc dotyczyło 0,9% pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. nie były obserwowane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa, natomiast były obserwowane u 2,0% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Nie odnotowano przypadków śródmiąższowej choroby płuc zakończonej zgonem w żadnym z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych u trzech pacjentów występowało udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby (w tym u dwóch pacjentów ze zgłoszonym terminem polekowego uszkodzenia wątroby i u jednego pacjenta ze zgłoszonym zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT stopnia 4., u którego polekowe uszkodzenie wątroby zostało udokumentowane w biopsji wątroby). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano działania niepożądane w postaci zwiększenia aktywności AspAT oraz AlAT (odpowiednio u 22,7% i 20,1%). Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥ 3. zaobserwowano odpowiednio u 3,0% i 3,2% pacjentów. Zasadniczo zdarzenia występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle miały charakter przemijający i ustępowały po czasowym przerwaniu leczenia produktem leczniczym Alecensa (odpowiednio u 2,3% i 3,6% pacjentów) lub po obniżeniu dawki (odpowiednio u 1,7% i 1,5% pacjentów).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku 1,1% i 1,3% pacjentów zwiększenie aktywności odpowiednio AspAT i AlAT doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. było obserwowane odpowiednio u 5% i 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z odpowiednio 16% i 11% pacjentów otrzymujących kryzotynib w badaniu klinicznym III fazy BO28984. Zdarzenia niepożądane w postaci zwiększenia stężenia bilirubiny zaobserwowano u 25,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w badaniach klinicznych. Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥3. zaobserwowano u 3,4% pacjentów. Zdarzenia zasadniczo występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle były przemijające i większość z nich ustępowała po modyfikacji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

U 7,7% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do modyfikacji dawki, a u 1,5% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z brakiem takich zdarzeń wśród pacjentów otrzymujących kryzotynib. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości większej lub równej trzykrotności GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do wartości większej lub równej dwukrotności GGN przy prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej wystąpiło u jednego pacjenta (0,2%) leczonego produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych. U pacjentów należy monitorować czynność wątroby, wykonując między innymi oznaczenia AlAT, AspAT oraz bilirubiny całkowitej, zgodnie z opisem w punkcie 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy postępować zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bradykardii (11,1%) stopnia 1. i 2. U żadnego pacjenta nie wystąpiły zdarzenia w stopniu nasilenia  3. W przypadku 102 spośród 521 pacjentów (19,6%) leczonych produktem leczniczym Alecensa, u których dostępne były wyniki seryjnych zapisów EKG, częstość akcji serca po podaniu dawki uległa obniżeniu poniżej 50 uderzeń na minutę. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 u 15% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa częstość akcji serca po podaniu dawki wyniosła mniej niż 50 uderzeń na minutę w porównaniu z 21% pacjentów leczonych kryzotynibem. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punktach 4.2 i 4.4. Żaden przypadek bradykardii nie spowodował zakończenia leczenia produktem Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności CK U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bólu mięśni (34,9%) w postaci bólu mięśni (24,0%), bólu stawów (16,1%) i bólu mięśniowo-szkieletowego (0,9%). Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a u pięciu pacjentów (0,9%) wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Alecensa w związku z tymi zdarzeniami niepożądanymi była konieczna w przypadku dziewięciu pacjentów (1,7%); nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu wystąpienia zdarzeń bólu mięśni. W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 55,6% z grupy 491 pacjentów, dla których dostępne były dane laboratoryjne dotyczące CK. Częstość występowania zwiększenia aktywności CK stopnia 3. lub wyższego wynosiła 5,5%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CK stopnia 3.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

lub wyższego wynosiła 15 dni w badaniach. Zmiana dawki leku ze względu na zwiększenie aktywności CK miała miejsce u 5,3% pacjentów; nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu zwiększenia aktywności CK. W badaniu klinicznym BO28984 zgłaszano silne bóle mięśni u jednego pacjenta (0,7 %) w ramieniu z alektynibem oraz u dwóch pacjentów (1,3%) w ramieniu z kryzotynibem. Zwiększenie aktywności CK stopnia 3. lub wyższego było zgłaszane u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa i 3,3% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość hemolityczną obserwowano u 3,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w warunkach badania klinicznego. Przypadki te miały nasilenie stopnia 1. lub 2. (inne niż ciężkie) i nie doprowadziły do zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu pokarmowego Do najczęściej występujących działań związanych z układem pokarmowym należały: zaparcia (38,6%), nudności (17,4%), biegunka (17,4%) i wymioty (12,0%). Większość tych zdarzeń miała przebieg łagodny lub umiarkowany. Zdarzenia stopnia 3. obserwowano w przypadku biegunki (0,9%), nudności (0,4%), wymiotów (0,2%) i zaparć (0,4%). Zdarzenia te nie doprowadziły do zakończenia leczenia lekiem Alecensa. Mediana czasu do wystąpienia zaparć, nudności, biegunki i (lub) wymiotów w badaniach klinicznych wynosiła 21 dni. Częstość występowania zdarzeń zmniejszyła się po pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 nudności, biegunka i zaparcia w 3. i 4. stopniu nasilenia wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%) z grupy otrzymującej alektynib, a częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów stopnia 3. i 4. w grupie kryzotynibu wyniosła odpowiednio 3,3%, 2,0% i 3,3%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy prowadzić uważne monitorowanie i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC: L01ED03. Mechanizm działania Alektynib to wysoce selektywny i silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET (ang. Rearranged During Transfection ). W badaniach nieklinicznych hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadziło do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym STAT 3 (ang. signal transducer and activator of transcription 3 ) i PI3K/AKT (ang. phosphoinositide 3- kinase/protein kinase B ), oraz indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy). W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano aktywność alektynibu w odniesieniu do form enzymu ALK zawierających mutacje, w tym mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. W warunkach in vitro główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do ALK.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych nieklinicznych ustalono, że alektynib nie jest substratem P-gp ani białka BCRP, będących nośnikami wypływu w barierze krew-mózg, a przez to może przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i w nim pozostawać. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji ALK-dodatniego NDRP Skuteczność produktu leczniczego Alecensa w leczeniu adjuwantowym pacjentów z ALK-dodatnim NDRP po całkowitej resekcji guza ustalono w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy o zasięgu globalnym (BO40336; ALINA). U pacjentów kwalifikujących się do badania musiał występować NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) – stadium IIIA według klasyfikacji opracowanej przez Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) Staging System, edycja 7, przy czym chorobę ALK-dodatnią stwierdzano na podstawie wykonywanego lokalnie testu na obecność ekspresji białka ALK posiadającego znak CE lub badano centralnie na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana ALK (D5F3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższe kryteria włączenia określają pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy kwalifikują się do wskazania terapeutycznego i odzwierciedlają populację pacjentów z NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) – IIIA zgodnie z kryteriami klasyfikacji UICC/AJCC edycja 7: Wielkość guza ≥4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, z cechą N1 lub N2; lub guzy inwazyjne struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przełykowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie otrzewnowe, śródpiersie, serce, duże naczynia krwionośne, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy); lub guzy, które obejmują oskrzela główne w odległości < 2 cm od ostrogi tchawicy ale bez jej zajęcia; lub nowotwory z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc; lub nowotwory z oddzielnym guzkiem lub guzkami w tym samym płacie lub innym płacie ipsilateralnym co nowotwór pierwotny.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nie uczestniczyli pacjenci z cechą N2 z guzami zajmującymi również śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy lub z oddzielnym guzkiem lub guzkami nowotworowymi w innym płacie ipsilateralnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny po uprzedniej resekcji guza. Randomizację poddano stratyfikacji na podstawie rasy (żółta lub inna niż żółta) i stadium choroby (IB, II i IIIA). Produkt leczniczy Alecensa podawano w zalecanej dawce doustnej wynoszącej 600 mg dwa razy na dobę łącznie przez 2 lata lub do czasu nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Chemioterapię opartą na pochodnych platyny podawano dożylnie przez 4 cykle, z których każdy trwał 21 dni, według jednego z następujących schematów: Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+ winorelbina w dawce 25 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + gemcytabina w dawce 1250 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + pemetreksed w dawce 500 mg/m 2 pc. w dniu 1. W przypadku nietolerancji schematu opartego na cisplatynie, zamiast cisplatyny podawano karboplatynę w powyższych kombinacjach w dawce pola pod krzywą dla wolnej karboplatyny w osoczu (AUC), wynoszącej 5 mg/ml/min lub 6 mg/ml/min. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease-free survival, DFS) w ocenie badacza. Czas DFS definiowano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego NDRP lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Drugorzędowymi i eksploracyjnymi punktami końcowymi były: przeżycie całkowite (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival, OS) i czas do nawrotu choroby w OUN lub do zgonu (OUN-DFS). Do badania włączono 257 pacjentów: 130 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa, a 127 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej chemioterapię. Ogółem mediana wieku wyniosła 56 lat (zakres: 26 do 87), a 24% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat; 52% pacjentów stanowiły kobiety, 56% pacjentów było rasy żółtej, 60% nigdy nie paliło papierosów, u 53% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, u 10% pacjentów było w stadium IB, 36% – w stadium II, a 54% – w stadium IIIA. Badanie ALINA wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię w populacji pacjentów z chorobą w stadium II-IIIA i w stadium IB (≥ 4 cm) – IIIA (populacja ITT). Dane dotyczące OS nie były końcowe w chwili przeprowadzania analizy DFS, przy czym łącznie zgłoszono 2,3% zgonów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji w celu obserwacji przeżycia wyniosła 27,8 miesiąca w grupie otrzymującej produkt leczniczy Alecensa i 28,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię. Wyniki skuteczności w odniesieniu do DFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Tabela 4 Wyniki dotyczące DFS w ocenie badacza w badaniu ALINA

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Stadium II-IIIA	Populacja ITT
Alecensa N=116	Chemioterapia N=115	Alecensa N=130	Chemioterapia N=127
Liczba zdarzeń DFS (%)	14 (12,1)	45 (39,1)	15 (11,5)	50 (39,4)
Mediana DFS, miesiące(95% CI)	NE(NE, NE)	44,4(27,8, NE)	NE(NE, NE)	41,3(28,5, NE)
Stratyfikowany HR(95% CI)*	0,24(0,13; 0,45)	0,24(0,13; 0,43)
Wartość p (logarytmicznytest rang)*	<0,0001	<0,0001

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DFS = przeżycie wolne od choroby; ITT = populacja zgodna z intencją leczenia; CI = przedział ufności; NE = niemożliwy do oszacowania; HR = współczynnik ryzyka * Poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy w stadium choroby II-IIIA, poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy i stadium choroby w stadium IB-IIIA. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca DFS w ocenie badacza w populacji ITT

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaawansowanego ALK-dodatniego NDRP Pacjenci wcześniej nieleczeni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa oceniano w ogólnoświatowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (BO28984, ALEX) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z ALK-dodatnim NDRP. Przed randomizacją do badania wymagano, by próbki tkanek pobrane od wszystkich pacjentów zostały centralnie zbadane na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana anti- ALK (D5F3). Do tego badania III fazy włączono w sumie 303 pacjentów, z czego 151 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kryzotynib, a 152 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej doustnie produkt Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Czynnikami stratyfikacji dla losowego przydziału do grup był stan sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) (0/1 w por.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 2), rasa (żółta w porównaniu z inną niż żółta) oraz przerzuty do OUN na początku badania (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wykazanie przewagi produktu leczniczego Alecensa nad kryzotynibem na podstawie oceny przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) dokonywanej przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej produkt Alecensa to: mediana wieku 58 lat (54 lata w przypadku kryzotynibu), 55% kobiet (58% w grupie kryzotynibu), 55% pacjentów razy innej niż żółta (54% w grupie kryzotynibu), 61% pacjentów niepalących tytoniu w wywiadzie (65% w grupie kryzotynibu), 93% pacjentów ze stanem sprawności 0 lub 1 wg ECOG (93% w grupie kryzotynibu), 97% z chorobą w stadium IV (96% w grupie kryzotynibu), u 90% nowotwór sklasyfikowano jako rak gruczołowy (94% w grupie kryzotynibu), u 40% pacjentów występowały przerzuty do OUN na początku badania (38% w grupie kryzotynibu), a 17% pacjentów otrzymało wcześniej naświetlanie OUN (14% w grupie kryzotynibu).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwszej analizie, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5., a na Rycinie 2. przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS ocenianego przez badacza. Tabela 5 Zestawienie wyników dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Mediana czasu trwania obserwacji(miesiące)	17,6(zakres 0,3 – 27,0)	18,6(zakres 0,5 – 29,0)
Pierwszorzędowy parametr ocenyskuteczności
PFS (badacz)
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	102 (68%)	62 (41%)
Mediana (miesią ce)	11,1	NE
[95% CI]	[9,1; 13,1]	[17,7; NE]
HR	0,47
[95% CI]	[0,34; 0,65]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p <0,0001
stratyfikowany
Drugorzędowe parametry oceny
skuteczności
PFS (IRC)*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	92 (61%)	63 (41%)
Mediana (miesiące)	10,4	25,7
[95% CI]	[7,7; 14,6]	[19,9; NE]
HR	0,50
[95% CI]	[0,36; 0,70]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p < 0,0001
stratyfikowany
Czas do progresji do OUN (IRC)*, ** Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	68 (45%)	18 (12%)
HR związany z przyczyną
[95% CI]	0,16
Wartość p, test logarytmiczny rang,stratyfikowany	[0,10; 0,28]p < 0,0001
12-miesięczna skumulowana częstość
występowania progresji do OUN (IRC)	41,4%	9,4%
[95% CI]	[33,2; 49,4]	[5,4; 14,7]
ORR (badacz)*, ***
Pacjenci z odpowiedzią n (%)	114 (75,5%)	126 (82,9%)
[95% CI]	[67,8; 82,.1]	[76,0; 88,5]
Przeżycie całkowite*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	40 (27%)	35 (23%)
Mediana (miesiące)	NE	NE
[95% CI]	[NE; NE]	[NE; NE]
HR	0,76
[95% CI]	[0,48; 1,20]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Czas trwania odpowiedzi (badacz)Mediana (miesiące)[95 % CI]	N=11411,1[7,9; 13,0]	N=126NE [NE; NE]
ORR ze strony OUN u pacjentów z	N=22	N=21
mierzalnymi przerzutami do OUN na
początku badaniaPa cjenci z odpowiedzią ze strony OUNn (%)	11 (50,0%)[28,2; 71,8]	17 (81,0%)[58,1; 94,6]
[95% CI]	1 (5%)	8 (38%)
CR ze strony OUN n (%)	5,5	17,3
DOR ze strony OUN, mediana	[2,1; 17,3]	[14,8; NE]
(miesiące)
[95% CI]
ORR ze strony OUN u pacjentów zmierza lnymi i niemierza lnymi przerzutami	N=58	N=64
do OUN na początku badania (IRC)
Pa cjenci z odpowiedzią ze strony OUN	15 (25,9%)	38 (59,4%)
n (%)	[15,3; 39,0]	[46,4; 71,5]
[95% CI]
CR ze strony OUN n (%)	5 (9%)	29 (45%)
	3,7	NE
DOR ze strony OUN, mediana	[3,2; 6,8]	[17,3; NE]
(miesiące)
[95% CI]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w hierarchicznym porządku badania ** Analiza konkurującego ryzyka progresji do OUN, progresji ogólnoustrojowej i zgonu jako zdarzeń konkurujących *** CR wystąpiła u 2 pacjentów z grupy kryzotynibu i 6 pacjentów z grupy alektynibu CI = przedział ufności (ang. confidence interval); OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); HR = współczynnik hazardu (ang. hazard ratio); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate); PFS = przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival) Korzyść dotycząca PFS była spójna u pacjentów z przerzutami do OUN na początku badania (HR = 0,40, 95% CI: 0,25-0,64, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 7,4 miesiąca, 95%CI: 6,6-9,6) i bez przerzutów do OUN na początku badania (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 14,8 miesiąca, 95% CI:10,8-20,3), wskazując na korzyści ze stosowania produktu Alecensa w porównaniu z kryzotynibem w obu podgrupach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana Meiera przedstawiające PFS w ocenie badacza w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik hazardu dla progresji choroby lub zgonu, 0,47 (95% CI, Przeżycie bez progresji choroby (%) 0,34-0,65) p<0,0001 (logarytmiczny test rang) Alektynib Kryzotynib Dzień Miesiące Liczba pacjentów podlegających ryzyku Kryzotynib Alektynib Pacjenci leczeni wcześniej kryzotynibem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa u chorych na ALK- dodatniego NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem oceniono w ramach dwóch badań klinicznych fazy I/II (NP28673 oraz NP28761). NP28673 Badanie NP28673 było wieloośrodkowym badaniem fazy I/II prowadzonym bez grupy kontrolnej u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia z użyciem kryzotynibu. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii. Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 138 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) określanego przez centralną, niezależną komisję ekspertów (IRC) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych RECIST, wer. 1.1 w całkowitej populacji (osoby, u których zastosowano lub nie zastosowano wcześniej chemioterapii cytotoksycznej). Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena ORR określanego przez IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wer. 1.1 u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 67% osób rasy kaukaskiej 26% osób rasy żółtej, 56% kobiet, mediana wieku 52 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (70%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 90,6% pacjentów i 2 u 9,4% pacjentów. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 61% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 96% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 20% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 80% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Badanie NP28761 Badanie NP28761 było wieloośrodkowym jednoramiennym (prowadzonym bez grupy kontrolnej) badaniem fazy I/II u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia kryzotynibem. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 87 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do ORR określanego przez centralną IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 84% osób rasy kaukaskiej, 8% osób rasy żółtej, 55% kobiet. Mediana wieku wyniosła 54 lata. Większość pacjentów (62%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub1 u 89,7% pacjentów i 2 u 10,3% pacjentów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 60% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 94% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 26% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 74% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Główne wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761 podsumowano w Tabeli 6. Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	NP28673Alecensa 600 mgdwa razy na dobę	NP28761Alecensa 600 mgdwa razy na dobę
Mediana czasu trwania okresuobserwacji (miesiące)	21(za kres 1 – 30)	17(za kres 1 – 29)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności		n  67 b35 (52,2%)[39,7%, 64,6%]
ORR (IRC) w populacji RE Odpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n=122 a62 (50,8%)[41,6%, 60,0%]
ORR (IRC) u pacjentów wcześniej leczonych chemioterapiąOdpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n = 9643 (44,8%)[34,6%, 55,3%]
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
DOR (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95% CI]	n  6236 (58,1%)15,2[11,2;24,9]	n  3520 (57,1%)14,9[6,9; NE]
PFS (IRC)Liczba pacjentów, u którychwystąpiły zdarzenia (%)Media na czasu trwania (miesiące) [95% CI]	n = 13898 (71,0%)8,9[5,6; 12,8]	n  8758 (66,7 %)8,2[6,3;12,6]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. confidence interval); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. independent reviewcommittee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objectiveresponse ra te); PFS= czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival); RE  możliwość oceny odpowiedzi (ang. response evaluable) a W przypadku 16 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierzalne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi. b W przypadku 20 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierza lne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące ORR z badań NP28673 i NP28761 były zgodne między podgrupami cech pacjentów w punkcie początkowym, takimi jak wiek, płeć, rasa, stopień sprawności wg ECOG, występowanie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wcześniejsze stosowanie chemioterapii, w szczególności po uwzględnieniu niewielkiej liczby pacjentów w niektórych podgrupach. Tabela 7 Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN z badań NP28673 oraz NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry dot. OUN (NP28673 oraz NP28761)	Alecensa 600 mg dwa razy na dobę
Pacjenci z mierzalnymi zmianami chorobowymi w OUN wpunkcie początkowymORR dla OUN (IRC)Odpowiadający na leczenie (%)[95% CI]Odpowiedź całkowita Odpowiedź częściowaDOR dla OUN (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95%CI]	n = 5032 (64,0%)[49,2%, 77,1%]11 (22,0%)21 (42,0%)n=3218 (56,3%)11,1[7,6; NE]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. Confidence interval); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. Independent review committee); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate); NE = brak możliwości oszacowania (ang. Not estima ble) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alecensa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alektynibu oraz jego głównego czynnego metabolitu (M4) zostały opisane u chorych na ALK-dodatniego NDRP oraz u osób zdrowych. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia geometryczna (wartość procentowa współczynnika zmienności) wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla alektynibu wyniosły odpowiednio 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) i 7430 ng*godz./ml (45,7%). Średnia geometryczna wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla metabolitu M4 wyniosły odpowiednio 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) i 2810 ng*godz./ml (45,9%). Wchłanianie Po podaniu doustnym chorym na ALK-dodatniego NDRP w dawce 600 mg na dobę podczas posiłku alektynib ulegał wchłanianiu, osiągając wartość T max po około 4–6 godzinach. Stan stabilny alektynibu jest osiągany w ciągu 7 dni ciągłego podawania 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik kumulacji dla dawkowania 600 mg dwa razy na dobę wyniósł około 6-krotność. Populacyjna analiza farmakokinetyczna potwierdza proporcjonalność dawek alektynibu w zakresie 300–900 mg w przypadku podania w trakcie posiłku. Bezwzględna dostępność biologiczna alektynibu w postaci kapsułek wyniosła 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) podawanego w trakcie posiłku osobom zdrowym. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 600 mg w trakcie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku ekspozycja na alektynib i metabolit M4 wzrosła około 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Alektynib i jego główny metabolit M4 są w wysokim stopniu związane z białkami ludzkiego osocza (> 99%), niezależnie od stężenia substancji aktywnej. W warunkach in vitro , w stężeniach istotnych klinicznie, stosunek stężenia alektynibu i metabolitu M4 we krwi do stężenia w osoczu wyniósł odpowiednio 2,64 oraz 2,50.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) alektynibu po podaniu dożylnym wyniosła 475 L, co wskazuje na silną dystrybucję leku do tkanek. Na podstawie danych z badań in vitro wykazano, że alektynib nie jest substratem P-gp. Alektynib i metabolit M4 nie są substratami BCRP ani polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transportingpolypeptide, OATP) 1B1/B3. Metabolizm W badaniach in vitro dotyczących metabolizmu wykazano, że enzym CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, odpowiadającym za metabolizm alektynibu oraz jego podstawowego metabolitu M4. Szacuje się, że odpowiada on za 40–50% metabolizmu alektynibu. Wyniki z badania równowagi masy u ludzi (ang. mass balance study) wykazały, że alektynib oraz metabolit M4 były głównymi krążącymi cząsteczkami w osoczu i stanowiły 76% całkowitej radioaktywności osocza. Średnia geometryczna stosunku metabolitu do związku macierzystego w stanie stacjonarnym wynosi 0,399.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników stwierdzono obecność metabolitu M1b, będącego metabolitem o mniejszym znaczeniu w warunkach in vitro oraz w osoczu człowieka. Powstawanie metabolitu M1b i jego pomniejszego izomeru M1a prawdopodobnie katalizowane jest przez połączenie izoenzymów CYP (w tym izoenzymów innych niż CYP3A) i enzymów dehydrogenazy aldehydowej. Badania in vitro wskazują, że ani alektynib ani jego główny czynny metabolit (M4) nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ani CYP2D6 przy klinicznie istotnych stężeniach. Alektynib nie hamował aktywności OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2 przy klinicznie istotnych stężeniach in vitro . Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym uczestnikom pojedynczej dawki alektynibu znakowanego węglem 14 C większość radioaktywności była wydalana z kałem (średni odzysk na poziomie 97,8%) z minimalnym wydalaniem z moczem (średni odzysk 0,46%). Z kałem wydalane było 84% i 5,8% dawki w postaci odpowiednio niezmienionego alektynibu lub metabolitu M4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że klirens pozorny (CL/F) alektynibu wynosił 81,9 L/godz. Średnia geometryczna szacunkowego okresu połowicznej eliminacji alektynibu wyniosła 32,5 godziny. Odpowiednie wartości dla metabolitu M4 wyniosły 217 L/godz. Oraz 30,7 godziny. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenie czynności nerek Z moczem w postaci niezmienionej wydalane są znikome ilości alektynibu oraz czynnego metabolitu M4 (< 0,2% dawki). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną ustalono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki alektynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ eliminacja alektynibu zachodzi w głównej mierze w drodze metabolizmu wątrobowego, zaburzenie czynności wątroby może prowadzić do wzrostu stężenia alektynibu i (lub) jego głównego metabolitu M4 w osoczu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg alektynibu pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), C max alektynibu nie zmieniło się a AUC inf zwiększyło się 2,2 razy w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.Stężenie C max i AUC inf metabolitu M4 zmniejszały się o odpowiednio 39% i 34%, a łączna ekspozycja na alektynib oraz M4 (AUC inf ) zwiększała się 1,8 razy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby włączono również grupę z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) i w tej grupie obserwowano nieznacznie większą ekspozycję na alektynib w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami. Osoby z grupy Child-Pugh B nie wykazywały jednak nieprawidłowego stężenia bilirubiny, albuminy lub czasu protrombinowego, co wskazuje, że mogą nie być w pełni reprezentatywne dla osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby o obniżonej zdolności metabolicznej. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Wiek, masa ciała, rasa lub płeć nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na alektynib i M4. Zakres masy ciała pacjentów włączonych do badań klinicznych wynosił 36,9-123 kg. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (>130 kg) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości mających na celu ustalenie potencjału rakotwórczego alektynibu. Mutagenność Alektynib nie był mutagenny w warunkach in vitro w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames), jednak indukował nieznaczne zwiększenie liczby aberracji w teście cytogenetycznym in vitro z wykorzystaniem komórek płuca chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Lung, CHL) w wariancie z aktywacją metaboliczną, a także mikrojąder w teście mikrojądrowym z użyciem szpiku kostnego szczura. Mikrojądra powstawały na skutek nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczność), a nie klastogennego działania w odniesieniu do chromosomów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania zostały przeprowadzone u szczurów oraz małp po ekspozycji nieprzekraczającej odpowiednio 2,6- i 0,5-krotności ekspozycji u ludzi, mierzonej w postaci wartości AUC przy zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Teratogenność U ciężarnych samic szczura i królika, alektynib wykazywał działanie toksyczne na zarodek lub płód. Alektynib podawany samicom szczura w dawce odpowiadającej 4,5-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie wartości AUC, powodował poronienia, a w dawce odpowiadającej 2,7-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC skutkował spowolnieniem wzrostu płodu i opóźnieniem kostnienia, a także niewielkimi nieprawidłowościami narządowymi. U samic królika, alektynib w dawce odpowiadającej 2,9-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC po dawce takiej jak zalecana, powodował poronienia, spowolnienie wzrostu płodu i zwiększoną częstość występowania zmian w budowie układu kostnego. Inne Alektynib pochłania promieniowanie ultrafioletowe (UV) w zakresie 200–400 nm.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jego przypadku wykazano potencjał wywoływania reakcji fototoksycznych w teście w warunkach in vitro z wykorzystaniem hodowli mysich fibroblastów poddawanych działaniu promieniowania UVA. W badaniach toksykologicznych u szczurów i małp obejmujących podanie dawek wielokrotnych, przy klinicznie istotnej ekspozycji, narządami docelowymi były między innymi układ erytroidalny, przewód pokarmowy oraz układ wątrobowo-żółciowy. Obserwowano nieprawidłową morfologię erytrocytów po ekspozycji wynoszącej co najmniej 10–60% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC). Po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–120% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) u obu gatunków obserwowano rozszerzenie strefy proliferacji w błonie śluzowej układu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i (lub) małp po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–30% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) obserwowano zwiększenie aktywności wątrobowej fosfatazy zasadowej (ALP) oraz stężenia bilirubiny bezpośredniej, a także wakuolizację/degenerację/martwicę nabłonka przewodów żółciowych oraz powiększenie/martwicę ogniskową hepatocytów. W przypadku ekspozycji istotnej klinicznie u małp obserwowano łagodne działanie hipotensyjne.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Karboksymetyloceluloza Otoczka kapsułki Hypromeloza Karagenian Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E171) Skrobia kukurydziana Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lak glinowy indygotyny (E132) Wosk karnauba Szelak bielony Monooleinian glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i w szczelnie zamkniętej butelce, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium (PA/Aluminium/PVC/Aluminium) zawierające 8 kapsułek twardych Wielkość opakowania: 224 kapsułki twarde (4 opakowania po 56 kapsułek).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 240 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg larotrektynibu. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 100 mg larotrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 2 (18 mm długości x 6 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER – krzyż i „LARO 25 mg” na korpusie kapsułki. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER – krzyż i „LARO 100 mg” na korpusie kapsułki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ), – są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz – nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: – Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

– Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy otwierać, żuć ani rozgniatać. Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%) i wymioty (20%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2 Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

			krwi		krwi
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofilów (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT do stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH ) użytej u 6 pacjentów rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1)Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich(n=9)Jelito grube (n=6) Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1)Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lubz pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13) Mięsak tkanek miękkich (n=11)Pierwotny OUN (n=5) Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0,95, 14,55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1,6+, 38,7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów). b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów). c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	58%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR – 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta.W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz drukarski Szelak Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy (E 1520) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelnianą na gorąco. Każde opakowanie zawiera butelkę z 56 kapsułkami twardymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg larotrektynibu. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 100 mg larotrektynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 2 (18 mm długości x 6 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER – krzyż i „LARO 25 mg” na korpusie kapsułki. VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER – krzyż i „LARO 100 mg” na korpusie kapsułki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ), – są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz – nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: – Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

– Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy otwierać, żuć ani rozgniatać. Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%) i wymioty (20%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2 Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

			krwi		krwi
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofilów (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT do stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH ) użytej u 6 pacjentów rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1)Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich(n=9)Jelito grube (n=6) Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1)Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lubz pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13) Mięsak tkanek miękkich (n=11)Pierwotny OUN (n=5) Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0,95, 14,55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1,6+, 38,7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów). b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów). c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	58%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR – 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta.W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz drukarski Szelak Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy (E 1520) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelnianą na gorąco. Każde opakowanie zawiera butelkę z 56 kapsułkami twardymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 20 mg larotrektynibu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu doustnego zawiera 295 mg sacharozy, 22 mg sorbitolu, 1,6 mg glikolu propylenowego i 0,2 mg metylu parahydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty roztwór o zabarwieniu żółtym do pomarańczowego.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują – fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK ) – są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz – nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tygodnie po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: – Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

– Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni. Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzieżo powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci i młodzież o powierzchniciała mniejszej niż 1,0 m2
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową. – W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

– W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml. – Jeśli produkt leczniczy VITRAKVI jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać produktu leczniczego VITRAKVI z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy. – Instrukcja stosowania strzykawek doustnych i probówek do karmienia znajdują się w sekcji 6.6. Roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych typach nowotworów Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować, tylko jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). Zaburzenia neurologiczne U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przed pierwszą dawką i co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od nasilenia.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego VITRAKVI powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym nie będącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ważne informacje o niektórych składnikach Sacharoza : pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sorbitol: pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glikol propylenowy : jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Parahydroksybenzoesan : może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Oddziaływanie innych leków na larotrektynib Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie .

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg dwa razy na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ich ekspozycję. Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib może indukować enzymy regulowane PXR (np.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo VITRAKVI oceniono u 125 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0,03 do 40,7). Populacja w badaniu bezpieczeństwa obejmowała pacjentów z medianą wieku 45 lat (zakres: 0,1, 80), przy czym 30% stanowili pacjenci pediatryczni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zmęczenie (32%), zwiększenie aktywności AlAT (31%), zawroty głowy (30%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), zaparcia (29%), nudności (26%), niedokrwistość (24%), i wymioty (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień 4 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (1,6%) i zwiększenie aktywności AlAT (<1%). Stopień 3 był największym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zmniejszona liczba leukocytów. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, przypisywanych badanemu lekowi, miało miejsce u 3% pacjentów (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, perforacja jelit, żółtaczka, niedrożność jelita cienkiego). Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 2 i tabeli 3. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 125)

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczbyneutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Często		Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczbyLeukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy Parestezje
Często	Zaburzenia chodu	Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty
Często	Zaburzenia smaku	Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Osłabienie mięśni
Często		Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a odnotowano reakcję stopnia 4. Table 3: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n = 37); wszystkie stopnie

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=14)a	Dzieci(n=15)b	Młodzież(n=8)c	Pacjenci pediatryczni (n=37)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)	Anemia Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często			Zawroty głowy Parestezje
Często		Parestezje Zaburzenia chodu		Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia chodu
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty	Nudności Wymioty	Nudności Zaparcia Wymioty
Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często			Ból mięśniOsłabienie mięśni
Często		Ból mięśni		Ból mięśni Osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Wzrost fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Często

Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano jedno zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały dwa przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i jeden przypadek niedokrwistości. b Dzieci (od 2 do 11 lat): nie zgłoszono reakcji stopnia 4. Zgłoszono 1 przypadek 3. stopnia, w którym zmniejszyła się liczba neutrofili (neutropenia), parestezje, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 3 i 4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje stopnia 3, obserwowane u trzech (2%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (jeden pacjent, <1%), parestezje (dwóch pacjentów, 1,6%). Łączna częstość występowania wynosiła 30% dla zawrotów głowy, 10% dla parestezji i 3% dla zaburzeń chodu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (2%). Żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania leczenia. We wszystkich przypadkach pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=125) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 1 pacjenta (<1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio dla obu parametrów 3 (2%) i 2 (2%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszym lub drugim miesiącu leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio dla obu parametrów u 9 pacjentów (7%) i 6 (5%), a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 26 (21%) i 28 (22%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 7 pacjentów (6%) i 6 pacjentów (5%) (patrz punkt 4.4). Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT stopnia 3-4. Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów Dzieci i młodzież Spośród 125 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI 37 (30%) pacjentów było w wieku od 28 dni do 18 lat. Spośród tych 37 pacjentów 38% było w wieku 28 dni do <2 lat (n=14), 41% było w wieku 2 lat do <12 lat (n=15), a 22% było w wieku 12 lat do <18 lat (n=8). Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (<18 lat) był spójny w zakresie rodzajów zgłaszanych działań niepożądanych z profilem obserwowanym w populacji dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (patrz tabela 3) i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Takie działania niepożądane jak wymioty (35% wobec 14% u dorosłych), zmniejszenie liczby leukocytów (22% wobec 9% u dorosłych), zmniejszenie liczby neutrofilów (30% wobec 7% u dorosłych) ), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (14% wobec 2% u dorosłych) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT 41% wobec 27% u dorosłych i AspAT 35% wobec 26% u dorosłych) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Spośród 125 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 28 pacjentów (22%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 8 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów (<65 lat).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Takie działania niepożądane jak zaburzenia chodu (17% wobec 3% u pacjentów poniżej 65 lat) i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (4% wobec 2% u pacjentów poniżej 65 lat) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01XE53 Mechanizm działania Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada szczytowej ekspozycji (C max ) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po C max , ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego znaleziska nie zostało ustalone.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 4). Badania były w toku w momencie uzyskania pozwolenia. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 93 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR ) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR ) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang . blinded independent review committee, BIRC ). Ponadto 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci z pierwotnymi guzami OUN otrzymywali uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1. Identyfikacja fuzji genu NTRK polegała na molekularnych metodach testowych sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS ) zastosowanej u 98 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR ) zastosowanej u 1 pacjenta oraz hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FI S H ) użytej u 6 pacjentów, rutynowo przeprowadzane w certyfikowanych laboratoriach. Tabela 4: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa i metodyka badania i populacja pacjentów	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do analizy skuteczności	n
Badanie 1NCT02122913z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK	Dawki do 200 mg raz lub dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=3) GIST (n=2)aNSCLC (n=1)cMięsak tkanek miękkich (n=1) Tarczyca (n=1)	8
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431„koszykową”≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymiz fuzją genu NTRK	100 mg dwa razy na dobę (kapsułki25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=14) Tarczyca (n=9)bMięsak tkanek miękkich (n=9) Jelito grube (n=6)Czerniak (n=6) NSCLC (n=5)b, cPierwotny OUN (n=4) GIST (n=2)aDrogi żółciowe (n=2) SCLC (n=1)b, dWyrostek robaczkowy (n=1) Gruczoł piersiowy (n=1) Mięsak kości (n=1) Trzustka (n=1)	62
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687od ≥1 miesiąca do 21 latz zaawansowanym nowotworem lub z pierwotnymi guzami OUN	Dawki do 100 mg/m2 dwa razy na dobę (kapsułki 25 mg, 100 mg lub roztwór doustny 20 mg/ml)	Włókniakomięsak typu niemowlęcego (n=13)Mięsak tkanek miękkich (n=11) Pierwotny OUN (n=5)Mięsak kości (n=1) Wrodzony nerczak mezoblastyczny (n=1) Czerniak (n=1)	32
Łączna liczba pacjentów (n)*	102

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała występowania guzów z fuzją genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) • Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie nowotworów metodą • Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku • Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta rozszerzenia fazy II wymagała występowania zaawansowanych guzów litych z fuzją genu NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka typu niemowlęcego • Pacjenci pediatryczni w wieku * obejmuje 93 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym glejakiem, glejakiem wielopostaciowym i gwiaździakiem) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowane u jednego pacjenta z rakiem tarczycy, jednego z NSCLC i jednego z SCLC c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 93 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 41 lat (zakres 0,1-78 lat); 30% w wieku <18 lat i 70% w wieku ≥18 lat; 70% rasy białej i 53% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (89%) lub 2 (11%).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 77% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia trzy procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Najczęstszymi rodzajami nowotworów był mięsak tkanek miękkich (23%), rak gruczołów ślinowych (18%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (14%), nowotwór tarczycy (11%), nowotwór płuca i czerniak (po 8%) i rak jelita grubego (6%). Charakterystyka początkowa 9 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 12 lat (zakres 2-79 lat); 6 pacjentów w wieku <18 lat i 3 pacjentów w wieku ≥18 lat, 8 pacjentów rasy białej i 5 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (8 pacjentów) lub 2 (1 pacjent).

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1. Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 93) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 9), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 102), zostały przedstawione w tabeli 5 i tabeli 6. Tabela 5: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne nowotwory OUN

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Analiza danych dla nowotworów litych z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN (n=93)a	Analiza danych dla nowotworów litych uwzględniająca pierwotne nowotwory OUN (n=102)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)a % (n) [95% CI]	72% (67)[62, 81]	67% (68)[57, 76]
Odpowiedź całkowita (CR)	16% (15)	15% (15)
Chirurgiczna odpowiedź całkowitac	1% (1)	1% (1)
Odpowiedź częściowa (PR)	55% (51)	51% (52)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]	1,81[0,95, 14,55]	1.81[0.95, 14.55]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące) [zakres]% z czasem trwania ≥6 miesięcy% z czasem trwania ≥12 miesięcy	NR[1,6+, 38,7+]88%75%	NR[1.6+, 38.7+]88%75%

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NR: not reached = nieosiągnięte; a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (93 pacjentów b Ocena badacza według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (9 pacjentów c Pacjent pediatryczny (w wieku 6 miesięcy w momencie włączenia do badania) z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym włókniakomięsakiem typu niemowlęcego z całkowitą remisją chirurgiczną. Tabela 6: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj guza	Pacjenci(n=102)	ORR	DOR
%	95% CI	≥12 miesięcy	Zakres(miesiące)
Mięsak tkanek miękkicha	21	81%	56%, 95%	78%	1,9+, 38,7+
Gruczoł ślinowya	17	88%	64%, 99%	91%	3,7+, 33,7+
Włókniakomięsak typu niemowlęcegoa	13	92%	64%, 100%	60%	1,6+, 17,3+
Tarczycaa	10	70%	35%, 93%	86%	3,7, 29,8+
Pierwotny OUNb	9	11%	0%, 48%	NR	2.0+
Płucoa	7	71%	29%, 96%	75%	7,4+, 25,8+
Czerniaka	7	43%	10%, 82%	50%	1,9+, 23,2+
Jelito grubea	6	33%	4%, 78%	NR	5,6, 9,2+
Nowotwór zrębu przewodupokarmowegoa	4	100%	40%, 100%	67%	7,4+, 20,0+
Mięsak kościa	2	50%	1%, 99%	0%	9,5
Rak dróg żółciowycha	2	SD, NE	NA	NA	NA
Wrodzony nerczak mezoblastycznya	1	100%	3%; 100%	NR	9,8+
Wyrostekrobaczkowya	1	SD	NA	NA	NA
Gruczoł piersiowya, c	1	PD	NA	NA	NA
Trzustkaa	1	SD	NA	NA	NA

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DOR = czas trwania odpowiedzi NA = nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi NE = nieoznaczalne NR = nie osiągnięto PD = choroba postępująca SD = stabilizacja choroby + oznacza trwającą odpowiedź a niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 b pacjentów z pierwotnym nowotworem OUN oceniano na podstawie oceny badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 c nie sekrecyjne Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu. W podgrupie dorosłych (n = 65) ORR wynosiła 68%. W podgrupie pediatrycznej (n=28) ORR wynosił 82%.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 85 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 48 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 58%, a u 37 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR – 84%. Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 93 pacjentów i nie obejmował pierwotnych nowotworów OUN. Średni czas trwania leczenia wynosił 12,1 miesiąca (zakres: 0,66 do 40,7 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2018 roku. Pięćdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, a 30% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 18 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta, u 75% pacjentów występowała trwająca odpowiedź z szacowanymi 88% odpowiedzi trwającymi 6 miesięcy lub dłużej oraz 75% odpowiedzi trwającymi 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt osiem procent (88%) [95% CI: 81,95] leczonych pacjentów żyło. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby nie została osiągnięta w momencie analizy. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej zmniejszyła się o 66%. Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych 8 z 9 włączonych do badania pacjentów z pierwotnymi guzami OUN mogło podlegać ocenie odpowiedzi przez badacza. Odpowiedź częściową zaobserwowano u 1 pacjenta. W momencie odcięcia danych czas leczenia trwał od 2,8 do 9,2 miesięcy u 6 z 9 pacjentów. Zatwierdzenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C max ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. Okres półtrwania (t ½ ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C max w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów. Wchłanianie Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C max larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C max i AUC po nocnym poszczeniu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika i.v. w połączeniu z dawką doustną 100 mg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek z osocza. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9. Metabolizm W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI. Wydalanie Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość lub nieliniowość Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do <3 miesięcy) przy zalecanej dawce 100 mg/m 2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę. W zalecanej dawce C max u dzieci (≥3 miesiące do <12 lat) był wyższy niż u dorosłych, ale AUC była podobna do AUC u dorosłych.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku dzieci w wieku powyżej 12 lat zalecana dawka może dawać podobne wartości C max i AUC jak u dorosłych. Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <6 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=33). Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące osób w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne są dostępne tylko dla 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie AUC 0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C max wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C max i AUC 0-inf larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Inne specjalne populacje Nie wydaje się, aby płeć miała wpływ na farmakokinetykę larotrektynibu w klinicznie istotnym stopniu.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było wystarczająco dużo danych do zbadania potencjalnego wpływu rasy na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów. W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg. Farmakologia bezpieczeństwa Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo , oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (C max ) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (C max ) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (C max ) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda oczyszczona Sacharoza Hydroksypropylobetadeks Glicerol (E 422) Sorbitol (E 420) Sodu cytrynian (E 331) Sodu diwodorofosforan dwuwodny (E 339) Kwas cytrynowy (E 330) Glikol propylenowy (E 1520) Potasu sorbinian (E 202) Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Aromat cytrusowy Naturalny aromat 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni Przechowywać w lodówce (2°C-8°C) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego (typu III) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE). Każde opakowanie zawiera butelkę ze 100 ml roztworu doustnego.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja użycia: Strzykawka doustna – Stosować odpowiednią strzykawkę doustną z oznaczeniem CE i adapterem do butelek (średnica 28 mm), jeśli ma to zastosowanie. – W przypadku objętości mniejszych niż 1 ml należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 1 ml z podziałką 0,1 ml. – W przypadku objętości 1 ml i większych należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 ml z podziałką 0,2 ml. – Otworzyć butelkę: nacisnąć wieczko butelki i obrócić w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. – Włożyć adapter do szyjki butelki i upewnić się, że jest dobrze przymocowany. – Wziąć strzykawkę doustną i upewnić się, że tłok jest całkowicie wciśnięty. Włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera. Odwrócić butelkę do góry dnem. – Napełnić strzykawkę doustną niewielką ilością roztworu pociągając tłok w dół, następnie pociągnąć tłok do góry w celu usunięcia pęcherzyków.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

– Pociągnąć tłok w dół do oznaczenia podziałki odpowiadającego przepisanej ilości w ml. – Odwrócić butelkę we właściwym kierunku do góry i wyjąć strzykawkę doustną z adaptera. – Powoli nacisnąć tłok, kierując płyn w kierunku wewnętrznej strony policzka, aby umożliwić połknięcie produktu leczniczego w naturalny sposób. – Zamknąć butelkę oryginalnym wieczkiem (pozostawić adapter na miejscu). Sonda nosowo-żołądkowa – Użyć odpowiedniej sondy nosowo-żołądkowej do podawania pokarmów. Średnicę sondy nosowo-żołądkowej należy dobrać odpowiednio dla pacjenta. Typowa średnica i długość sondy oraz pochodne objętości podstawowe przedstawiono w tabeli 8. – Karmienie powinno zostać zatrzymane, a sonda przepłukana co najmniej 10 ml wody. UWAGA: Patrz wyjątki dotyczące noworodków i pacjentów z ograniczeniami dotyczącymi płynów w podpunkcie poniżej. – Odpowiednia strzykawka powinna być użyta do podania VITRAKVI do sondy nosowo- żołądkowej.

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Sondę należy ponownie przepłukać co najmniej 10 ml wody, aby upewnić się, że VITRAKVI zostało dostarczone i wyczyścić sondę. Noworodki i dzieci z ograniczeniami dotyczącymi płynów mogą wymagać minimalnej objętości płukania od 0,5 do 1 ml lub udrożnienia powietrzem w celu dostarczenia VITRAKVI. – Ponownie rozpocząć podawanie pokarmu. Tabela 7: Zalecane wymiary rurki dla poszczególnych grup wiekowych

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Pacjent	Średnica sondy dla standardowego pokarmu	Średnica sondy dla pokarmu o wysokiej gęstości	Długość sondy (cm)	Objętość sondy(ml)
Noworodki	4-5 FR	6 FR	40-50	0,25-0,5
Dzieci	6 FR	8 FR	50-80	0,7-1,4
Dorośli	8 FR	10 FR	80-120	1,4-4,2

CHPL leku Vitrakvi, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami