Elacestrant – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORSERDU 86 mg tabletki powlekane ORSERDU 345 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ORSERDU 86 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera elacestrantu dichlorowodorek w ilości odpowiadającej 86,3 mg elacestrantu. ORSERDU 345 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera elacestrantu dichlorowodorek w ilości odpowiadającej 345 mg elacestrantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana ORSERDU 86 mg tabletki powlekane Niebieska do jasnoniebieskiej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „ME” po jednej stronie i gładka z drugiej strony. Średnica w przybliżeniu: 8,8 mm. ORSERDU 345 mg tabletki powlekane Niebieska do jasnoniebieskiej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „MH” po jednej stronie i gładka z drugiej strony. Wielkość w przybliżeniu: 19,2 mm (długość), 10,8 mm (szerokość).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ORSERDU w monoterapii jest wskazany do leczenia kobiet po menopauzie i mężczyzn z ER-dodatnim (ang. estrogen receptor (ER) positive), HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z aktywującą mutacją w genie ESR1 , u których doszło do progresji choroby po co najmniej jednej linii terapii hormonalnej, w tym leczenia z zastosowaniem inhibitora CDK4/6.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem ORSERDU powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Kwalifikacja pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, zaawansowanym rakiem piersi do leczenia produktem ORSERDU powinna odbywać się na podstawie obecności aktywującej mutacji genu ESR1 w próbkach osocza, potwierdzonej przy użyciu urządzenia do diagnostyki in vitro (IVD) z certyfikatem CE. Jeśli urządzenie IVD z certyfikatem CE nie jest dostępne, obecność mutacji w genie ESR1 w próbkach osocza należy potwierdzić przy użyciu innego zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka to 345 mg (jedna tabletka powlekana 345 mg), raz na dobę. Maksymalna zalecana dobowa dawka produktu ORSERDU wynosi 345 mg. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki można ją przyjąć natychmiast w ciągu 6 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania. Po upływie więcej niż 6 godzin dawkę należy w danym dniu pominąć. W dniu następnym dawkę produktu ORSERDU należy przyjąć o zwykłej porze. Wymioty W przypadku wystąpienia u pacjenta wymiotów po przyjęciu dawki produktu ORSERDU nie należy w danym dniu przyjmować dodatkowej dawki, ale wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze. Modyfikacje dawki Zalecane modyfikacje dawki elacestrantu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) przedstawione są w tabelach 1 i 2: Tabela 1. Zmniejszanie dawki produktu ORSERDU w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Dawka produktu ORSERDU	Dawka i schemat podawania	Liczba i moc tabletek
Zmniejszenie dawki	258 mg raz na dobę	Trzy tabletki 86 mg

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne byłoby dalsze zmniejszenie dawki do poniżej 258 mg raz na dobę, należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU. Tabela 1. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu ORSERDU w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Stopień 2.	Rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktupoczątkowego. Następnie wznowić podawanie produktu ORSERDU w takiej samej dawce.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. W przypadku wznowienia leczenia dawkę należy zmniejszyć do 258 mg.W przypadku nawrotu toksyczności stopnia 3. należy przerwać stosowanie produktu ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. Zmniejszoną dawkę 258 mg można wznowić, jeśli według uznania lekarza prowadzącego pacjent odnosi korzyści z leczenia. W przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 3. lub o nasileniu nietolerowanym przezpacjenta należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.
Stopień 4.	Przerwać stosowanie produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. W przypadku wznowienia leczenia dawkę należy zmniejszyć do 258 mg.W przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 4. lub o nasileniunietolerowanym przez pacjenta należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego ORSERDU z inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli konieczne jest stosowanie silnego inhibitora CYP3A4, dawkę elacestrantu należy zmniejszyć do 86 mg raz na dobę i uważnie monitorować pacjenta pod kątem jej tolerancji. Jeżeli konieczne jest stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4, dawkę elacestrantu należy zmniejszyć do 172 mg raz na dobę i uważnie monitorować pacjenta pod kątem jej tolerancji. W zależności od tolerancji można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 86 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A4 dawkę elacestrantu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po 5 okresach półtrwania inhibitora CYP3A4) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ORSERDU ze słabymi inhibitorami CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu leczniczego ORSERDU z induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4. Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A4 przez krótki czas (tj. ≤3 dni) lub z przerwami (tj. okresy leczenia ≤3 dni z co najmniej 2-tygodniowymi przerwami lub przerwami trwającymi 1 tydzień + 5 okresów półtrwania induktora CYP3A4, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) podawanie elacestrantu należy kontynuować bez zwiększania dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ORSERDU ze słabymi induktorami CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki odpowiednio do wieku pacjenta. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i powyżej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ( klasa A w skali Childa-Pugha ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ( klasa B w skali Childa-Pugha ) dawkę produktu ORSERDU należy zmniejszyć do 258 mg. Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( klasa C w skali Childa-Pugha ), dlatego nie można przedstawiać zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dawkowanie

Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie można przedstawiać zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ORSERDU u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy ORSERDU przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Pacjenci powinni przyjmować dawkę produktu ORSERDU codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy ORSERDU należy przyjmować z lekkim posiłkiem. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać nasilenie nudności i wymiotów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy ORSERDU jest metabolizowany w wątrobie, w związku z tym zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Produkt ORSERDU należy zatem stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ściśle i regularnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane. Elacestrant w dawce 258 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania elacestrantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2) .

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: indynawir, itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol oraz grejpfruty lub sok grejpfrutowy. Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania silnego inhibitora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: aprepitant, cyklosporyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, izawukonazol, koniwaptan, kryzotynib, tofisopam i werapamil oraz sok grejpfrutowy.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak: fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina i ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania silnego induktora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z umiarkowanymi induktorami CYP3A4, takimi jak: bozentan, cenobamat, dabrafenib, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, lorlatynib, prymidon i sotorasib.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanego induktora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występują często u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i obserwowano je w trakcie badań klinicznych produktu ORSERDU (patrz punkt 4.8). Należy to wziąć pod uwagę przepisując produkt ORSERDU pacjentom z ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo- zatorowych.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy ORSERDU jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne 2B1 (OATP2B1). Produkt ORSERDU jest inhibitorem transporterów wypływu – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Wpływ innych produktów leczniczych na ORSERDU Inhibitory CYP3A4 Podawanie silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu (200 mg raz na dobę przez 7 dni) jednocześnie z produktem leczniczym ORSERDU (172 mg raz na dobę przez 7 dni) zwiększało ekspozycję na elacestrant w osoczu (AUC inf ) oraz stężenie maksymalne (C max ) u zdrowych osób odpowiednio 5,3 i 4,4-krotnie. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów onkologicznych sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i itrakonazolu 200 mg może zwiększać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio 5,5- i 3,9-krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Interakcje

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) u pacjentów onkologicznych sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio 2,3- i 1,9-krotnie w przypadku flukonazolu (200 mg raz na dobę), oraz, odpowiednio, 3,9- i 3,0-krotnie w przypadku erytromycyny (500 mg cztery razy na dobę), co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Induktory CYP3A4 Podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) jednocześnie z pojedynczą dawką produktu ORSERDU 345 mg zmniejszało ekspozycję na elacestrant w osoczu (AUC inf ) oraz stężenie maksymalne (C max ) u zdrowych osób odpowiednio o 86% i 73%, co może osłabiać działanie elacestrantu.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Interakcje

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów z nowotworem sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i ryfampicyny 600 mg może zmniejszać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio o 84% i 77%, co może osłabiać działanie elacestrantu. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów z nowotworem sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i umiarkowanego induktora CYP3A4 efawirenzu (600 mg) może zmniejszać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio o 57% i 52%, co może osłabiać działanie elacestrantu. Inhibitory OATP2B1 Elacestrant jest substratem OATP2B1 w warunkach in vitro . Ponieważ nie można wykluczyć możliwości, że jednoczesne podawanie inhibitorów OATP2B1 może zwiększać ekspozycję na elacestrant, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z inhibitorami OATP2B1.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Interakcje

Wpływ produktu ORSERDU na inne produkty lecznicze Substraty P-gp Jednoczesne podawanie produktu ORSERDU (345 mg, pojedyncza dawka) z digoksyną (0,5 mg, pojedyncza dawka) zwiększało ekspozycję na digoksynę (zwiększenie wartości C max o 27% i AUC o 13%). Należy monitorować podawanie digoksyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. Jednoczesne stosowanie produktu ORSERDU z innymi substratami P-gp może powodować zwiększenie ich stężenia, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z substratami P-gp. Należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanych substratów P-gp zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą danego substratu P-gp . Substraty BCRP Jednoczesne podawanie produktu ORSERDU (345 mg, pojedyncza dawka) z rozuwastatyną (20 mg, pojedyncza dawka) zwiększało ekspozycję na rozuwastatynę (zwiększenie wartości C max o 45% i AUC o 23%). Należy monitorować podawanie rozuwastatyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu ORSERDU z innymi substratami BCRP może powodować zwiększenie ich stężenia, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z substratami BCRP. Należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanych substratów BCRP zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą danego substratu BCRP .

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Produktu ORSERDU nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Na podstawie mechanizmu działania elacestrantu oraz wyników badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt, produkt ORSERDU, gdy jest stosowany w okresie ciąży, może wywierać szkodliwe działanie na rozwój płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem ORSERDU oraz przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania elacestrantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu ORSERDU nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem ORSERDU należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. W razie zajścia w ciążę podczas stosowania produktu ORSERDU pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i ryzyku poronienia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elacestrant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem ORSERDU i przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu ORSERDU. Płodność Na podstawie wyników badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) i mechanizmu działania produkt ORSERDU może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ORSERDU nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ u niektórych pacjentów przyjmujących elacestrant zgłaszano zmęczenie, osłabienie i bezsenność (patrz punkt 4.8), pacjenci, u których występują takie działania niepożądane, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących (≥10%) działań niepożądanych podczas leczenia produktem ORSERDU należały: nudności, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie cholesterolu, wymioty, zmęczenie, niestrawność, biegunka, zmniejszone stężenie wapnia, ból pleców, zwiększone stężenie kreatyniny, ból stawów, zmniejszone stężenie sodu, zaparcia, ból głowy, uderzenia gorąca, ból brzucha, niedokrwistość, zmniejszone stężenie potasu i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do najczęściej występujących działań niepożądanych elacestrantu stopnia ≥3. (≥2%) należały: nudności (2,7%), zwiększona aktywność AspAT (2,7%), zwiększona aktywność AlAT (2,3%), niedokrwistość (2%), ból pleców (2%) i ból kości (2%). Do ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u ≥1% pacjentów należały: nudności, duszność i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia u ≥1% pacjentów należały: nudności i zmniejszenie łaknienia. Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszania dawki u ≥1% pacjentów należały nudności. Do działań niepożądanych prowadzących do przerwania podawania leku u ≥1% pacjentów należały: nudności, ból brzucha, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, wymioty, wysypka, ból kości, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej odzwierciedlają ekspozycję na elacestrant u 301 pacjentów z rakiem piersi w trzech otwartych badaniach klinicznych (RAD1901-105, RAD1901-106 i RAD1901-308), w których pacjenci otrzymywali elacestrant w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych oparta jest na częstościach działań niepożądanych z jakiejkolwiek przyczyny, stwierdzonych u pacjentów otrzymujących elacestrant w zalecanej dawce i zgodnie ze wskazaniem, natomiast częstości dotyczące zmian w wynikach badań laboratoryjnych oparte są na pogorszeniu w stosunku do punktu początkowego o co najmniej jeden stopień i zmianę w kierunku stopnia ≥3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 85 dni (zakres: 5 do 1288 dni). Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych opiera się na częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn, przy czym część zdarzeń związanych z działaniem niepożądanym może mieć przyczyny inne niż lek, takie jak choroba, inne leki lub przyczyny niepowiązane. Działania niepożądane wymieniono według następującej klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zgodnie z wytycznymi Rady ds.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi leczonych elacestrantem w monoterapii w dawce 345 mg

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

	Elacestrant N= 301
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Zmniejszenie liczby limfocytów
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Uderzenia gorąca*
Niezbyt często	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha*, niestrawność*
Często	Ból jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów, ból pleców
Często	Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej*, ból kości
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

	Elacestrant N= 301
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie stężenia wapnia, zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie stężenia sodu,zmniejszenie stężenia potasu
Często	Zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej wekrwi

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

*Częstość odnosi się do grupy podobnych terminów. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów oraz zgodnie z malejącą częstością. Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności zgłaszano u 35% pacjentów. Nudności stopnia 3.-4. zgłaszano u 2,5% pacjentów. Nudności zwykle zgłaszano wcześnie, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia wynoszącą 14 dni (zakres: 1 do 490 dni). Nudności występowały częściej w pierwszym cyklu, a począwszy od cyklu 2. częstość występowania nudności była na ogół mniejsza (tj. na przestrzeni czasu w kolejnych cyklach). Profilaktyczne leczenie nudności przepisano 12 (5%) pacjentom w grupie leczonej elacestrantem, a 28 (11,8%) pacjentów otrzymało leki przeciwwymiotne w leczeniu nudności w okresie leczenia. Osoby w podeszłym wieku W badaniu RAD1901-308 104 pacjentów, którzy otrzymali elacestrant, było w wieku ≥65 lat, a 40 pacjentów było w wieku ≥75 lat. Zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Działania niepożądane

Przy dobieraniu odpowiednio spersonalizowanych interwencji monitorowanie działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia przez lekarza prowadzącego powinno uwzględniać wiek pacjenta oraz choroby współistniejące. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu ORSERDU, jaką podawano w ramach badań klinicznych, wynosiła 1000 mg na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z dawkami większymi od zalecanych były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Częstość i stopień nasilenia zaburzeń żołądka i jelit (ból brzucha, nudności, niestrawność i wymioty) wydawały się być zależne od dawki. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego ORSERDU. Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie w przypadku przedawkowania powinno polegać na leczeniu wspomagającym.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA04 Mechanizm działania Elacestrant, będący związkiem tetrahydronaftalenowym, jest silnie działającym, selektywnym, doustnym antagonistą i degradatorem receptora estrogenowego alfa (ERα). Działanie farmakodynamiczne Elacestrant hamuje estrogenozależny i estrogenoniezależny wzrost ERα-dodatnich komórek raka piersi , w tym modeli z mutacjami genu kodującego receptor estrogenowy 1 ( ESR1 ). Elacestrant wykazywał silne działanie przeciwnowotworowe na modelach ksenograftowych uzyskanych od pacjenta (ang. patient derived xenograft, PDX ), wcześniej poddanych działaniu wielu leków hormonalnych, z ESR1 typu dzikiego lub mutacją ESR1 w domenie wiążącej ligand . U pacjentów z zaawansowanym ER-dodatnim rakiem piersi z medianą wcześniejszych linii leczenia hormonalnego wynoszącą 2,5, otrzymujących dichlorowodorek elacestrantu w dawce 400 mg (345 mg elacestrantu) na dobę, mediana zmniejszenia wychwytu 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) w dniu 14.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w stosunku do punktu początkowego wynosiła 88,7%, potwierdzając zmniejszoną dostępność estrogenu i działanie przeciwnowotworowe mierzone przy pomocy FES-PET/CT u pacjentów po wcześniejszych terapiach hormonalnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ORSERDU u pacjentów z ER-dodatnim, HER2- ujemnym zaawansowanym rakiem piersi po wcześniejszym leczeniu hormonalnym w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 oceniano w badaniu RAD1901-308, będącym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z czynnym komparatorem, porównującym produkt ORSERDU z leczeniem standardowym (ang. standard of care , SOC) (fulwestrant u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory aromatazy w leczeniu przerzutów lub inhibitory aromatazy u pacjentów, którzy otrzymywali fulwestrant w leczeniu przerzutów).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowały się kobiety po menopauzie i mężczyźni, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 liniach leczenia hormonalnego. Wszyscy pacjenci musieli mieć wynik 0 lub 1 wg skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz zmiany umożliwiające ocenę odpowiedzi zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w nowotworach litych ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST) wersja 1.1, tj. mierzalny nowotwór lub wyłącznie możliwe do oceny zmiany kostne. Wcześniejsza terapia hormonalna musiała obejmować skojarzenie z inhibitorem CDK4/6 oraz nie więcej niż 1 linię chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu przerzutowego raka piersi. Pacjenci musieli być odpowiednimi kandydatami do monoterapii hormonalnej. Z udziału w badaniu wykluczano pacjentów z objawowymi przerzutami do narządów trzewnych, pacjentów ze współistniejącą chorobą serca oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 478 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustną dobową dawkę 400 mg dichlorowodorku elacestrantu (345 mg elacestrantu) lub leczenie standardowe (SOC) (239 pacjentów w grupie otrzymującej elacestrant i 239 pacjentów w grupie SOC), w tym łącznie 228 (47,7%) pacjentów z mutacjami w genie ESR1 w punkcie początkowym (115 pacjentów w grupie otrzymującej elacestrant i 113 pacjentów w grupie SOC). Spośród 239 pacjentów zrandomizowanych do grupy SOC 166 pacjentów otrzymywało fulwestrant, a 73 – inhibitor aromatazy (anastrazol, letrozol lub eksemestan). Randomizacja była stratyfikowana według statusu mutacji w genie ESR1 (z mutacją ESR1 lub bez wykrytej mutacji), wcześniejszego leczenia fulwestrantem (tak lub nie) i obecności przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji ESR1 ustalano na podstawie analizy krążącego we krwi nowotworowego DNA (ctDNA) przy użyciu testu Guardant360 CDx; oznaczenie ograniczono do mutacji zmiany sensu (missensownej) ESR1 w domenie wiążącej ligand (między kodonem 310 a 547). Mediana wieku pacjentów (ORSERDU i leczenie standardowe) w punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 63,0 (zakres 24-89) i 63,0 lata (zakres 32-83), a 45,0% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat (43,5 i 46,4). Większość pacjentów stanowiły kobiety (odpowiednio 97,5% i 99,6%); większość pacjentów była rasy białej (88,4% i 87,2%), a pozostali pacjenci byli rasy azjatyckiej (8,4% i 8,2%), rasy czarnej lub afroamerykańskiej (2,6% i 4,1%) oraz innej/nieznanej (0,5% i 0,5%). Początkowy stan sprawności wg skali ECOG wynosił 0 (59,8% i 56,5%), 1 (40,2% i 43,1%) lub >1 (0% i 0,4%). Cechy demograficzne pacjentów z mutacją w genie ESR1 były zasadniczo reprezentatywne dla szerszej populacji.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt ORSERDU wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,4 do 24,8). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS), oceniany przez niezależną komisję (ang. Independent Review Committee , IRC) u wszystkich pacjentów, tj. włączając pacjentów z mutacją ESR1 , i u pacjentów z mutacjami ESR1 . Statystycznie istotną różnicę w zakresie PFS zaobserwowano u wszystkich pacjentów z medianą PFS wynoszącą 2,79 miesiąca w grupie przyjmującej produkt Orserdu w porównaniu z 1,91 miesiąca w grupie leczenia standardowego (HR = 0,70, 95% CI: 0,55; 0,88). Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z mutacjami w genie ESR1 przedstawiono w tabeli 4 i na rycinie 1. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z mutacjami ESR1 (oceniane w sposób zaślepiony przez komisję analizującą wyniki badań obrazowych)

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ORSERDU	Leczenie standardowe
Przeżycie wolne od progresji (PFS)	N = 115	N = 113
Liczba zdarzeń PFS, n (%)	62 (53,9)	78 (69,0)
Mediana PFS w miesiącach* (95% CI)	3,78 (2,17; 7,26)	1,87 (1,87; 2,14)
Hazard względny** (95% CI)	0,546 (0,387; 0,768)
Wartość p (w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją)	0,0005
Całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS)	N = 115	N = 113
Liczba zdarzeń OS, n (%)	61 (53)	60 (53,1)
Mediana OS w miesiącach* (95% CI)	24,18 (20,53; 28,71)	23,49 (15,64; 29,90)
Hazard względny** (95% CI)	0,903 (0,629; 1,298)

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); ESR1 = receptor estrogenowy 1 (ang. estrogen receptor 1 ); PFS = przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival ). *Estymacja metodą Kaplana-Meira; 95% CI w oparciu o metodę Brookmeyera-Crowleya z wykorzystaniem transformacji liniowej. **Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją według wcześniejszego leczenia fulwestrantem (tak lub nie) i przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie). Data zamknięcia bazy danych to 6 września 2021 r. dla PFS i 2 września 2022 r. dla OS. 1: ORSERDU 2: Leczenie standardowe Czas (w miesiącach) 1: ORSERDU 2: Leczenie standardowe

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji (%) Rycina 1: PFS u pacjentów z mutacją ESR1 (oceniane w sposób zaślepiony przez komisję analizującą wyniki badań obrazowych) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ORSERDU we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność elacestrantu po podaniu doustnym wynosi około 10%. Stan stacjonarny osiąga się do dnia 6. od rozpoczęcia dawkowania raz na dobę. Wartości C max i AUC zwiększają się nieznacznie więcej niż proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥50 mg (w postaci soli). Wchłanianie Po podaniu doustnym elacestrant był szybko wchłaniany, osiągając stężenie C max w ciągu 1-4 godzin. Średnia geometryczna C max wynosiła 52,86 ng/ml (35,2% współczynnik zmienności [CV%]), a wartość AUC inf wynosiła 1566 ng*h/ml (38,4% CV) po podaniu jednej dawki 345 mg elacestrantu w po posiłku. Przewiduje się, że w stanie stacjonarnym mediana [min., maks.] stężenia w osoczu po 4 godzinach od podania dawki (C 4h ) i AUC będą wynosić odpowiednio 108 ng/ml [27,5 – 351] i 2190 ng*h/ml [461 – 8470].

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Po podaniu elacestrantu w dawce 345 mg w postaci tabletki z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem wartości C max i AUC zwiększyły się odpowiednio o 40% i 20%, w porównaniu z podaniem na czczo. Po podaniu tabletki z lekkim posiłkiem wartości C max i AUC zwiększyły się w podobnie, tj. odpowiednio o 30% i 20%. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit. Dystrybucja Elacestrant wiąże się z białkami osocza w >99%, a wiązanie nie jest zależne od stężenia i statusu zaburzeń czynności wątroby. Elacestrant przenika przez barierę mózg-krew w sposób zależny od dawki. Po podaniu dawki elacestrantu raz na dobę przez 7 kolejnych dni mediana stężenia elacestrantu w płynie rdzeniowo-mózgowym wynosiła odpowiednio 0,0966 ng/ml i 0,155 ng/ml po dawkach 200 i 500 mg. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej elacestrant ulega szerokiej dystrybucji do tkanek, a pozorna obwodowa objętość dystrybucji wynosi 5411 l.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna centralna objętość dystrybucji elacestrantu w stanie stacjonarnym wynosi 422 l. Metabolizm Elacestrant stanowił niewielki składnik ludzkiego osocza (<10% radioaktywności w osoczu). Głównym metabolitem w ludzkim osoczu był glukoronid kwasu 4-[2-(etyloamino)etylo] benzoesowego (EAEBA) (około 41% radioaktywności w osoczu). Elacestrant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2A6 i CYP2C9. Eliminacja Przewiduje się, że okres półtrwania elacestrantu wynosi około 30 godzin. Po podaniu jednej dawki średni (% CV) klirens elacestrantu wynosił 220,3 l/h (38,4%). Przewiduje się, że w stanie stacjonarnym średni (% CV) klirens elacestrantu wynosić będzie 186 l/h (43,5%). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 345 mg znakowanego radioaktywnie elacestrantu 81,5% (w większości w postaci niezmienionej) było wydalane z kałem, a 7,53% (ilość śladowa w postaci niezmienionej) – z moczem.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy elacestrantu jest bardzo mały (≤ 2,3 ml/min) i elacestrant były wydalany w drodze metabolizmu tlenowego oraz z kałem. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych danych uzyskanych od pacjentów z nowotworem nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od masy ciała, wieku ani płci. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 176 mg elacestrantu wartości C max i AUC były podobne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaobserwowano istotne zwiększenie wartości AUC 0–t (76%) i AUC 0– ∞ (83%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha) w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością wątroby. Wartości C max były podobne w grupie z prawidłową czynnością wątroby i w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna okresu półtrwania eliminacji (t 1/2 ) zwiększała się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności wątroby. Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Na podstawie modeli PBPK elacestrantu w dawce 345 mg przewiduje się zwiększenie wartości AUC i C max w stanie stacjonarnym odpowiednio 2,14- i 1,92-krotnie, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Elacestrant wykazywał małą toksyczność ostrą. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzanych na szczurach i małpach działanie antyestrogenowe elacestrantu odpowiadało za zaobserwowane działania, szczególnie w układzie rozrodczym samic, ale także w innych narządach wrażliwych na działanie hormonów, takich jak gruczoły sutkowe, przysadka mózgowa i jądra. U małp sporadycznie odnotowywano wymioty i biegunkę. Dodatkowo, w długoterminowych badaniach (26 tygodni w przypadku szczurów i 39 tygodni w przypadku makaków) zaobserwowano zwiększoną wakuolizację nabłonka błony śluzowej części bezgruczołowej żołądka u szczurów oraz zwakuolizowane nacieki makrofagowe w jelicie cienkim u szczurów i małp. U małp działanie to występowało przy narażeniu ogólnoustrojowym wynoszącym około 70% narażenia u człowieka.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Elacestrant nie wykazywał działania genotoksycznego w teście Amesa ani aberracji chromosomowych w badaniu ludzkich limfocytów i w teście mikrojądrowym u szczurów. Nie przeprowadzano badań wpływu na płodność zwierząt. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wpływ na płodność zaobserwowano w układzie rozrodczym samic szczurów i małp; działanie to występowało po narażeniu mniejszym niż narażenie po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended dose , MRHD). Zaobserwowano także zmniejszenie liczby komórek Leydiga w jądrach szczurów przy narażeniu 2,7-krotnie większym niż w przypadku narażenia u człowieka. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów podawanie doustne elacestrantu powodowało toksyczne działanie na matkę (spadek masy ciała, małe spożycie pokarmu, czerwona wydzielina sromowa) oraz zwiększenie liczby przypadków resorpcji, zwiększenie strat poimplantacyjnych i zmniejszenie liczby żywych płodów, a także występowanie nieprawidłowości i wad rozwojowych po narażeniu mniejszym niż narażenie występujące u ludzi po zastosowaniu MRHD.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 86 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna [E460] Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon [E1202] Magnezu stearynian [E470b] Krzemionka koloidalna [E551] Otoczka tabletki Opadry II 85F105080 Blue zawierający alkohol poliwinylowy [E1203], tytanu dwutlenek [E171], makrogol [E1521], talk [E553b] i błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy [E133] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt ORSERDU pakowany jest w blistry aluminium/aluminium w pudełku tekturowym. ORSERDU 86 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych: 4 blistry po 7 tabletek ORSERDU 345 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych: 4 blistry po 7 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORSERDU 86 mg tabletki powlekane ORSERDU 345 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ORSERDU 86 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera elacestrantu dichlorowodorek w ilości odpowiadającej 86,3 mg elacestrantu. ORSERDU 345 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera elacestrantu dichlorowodorek w ilości odpowiadającej 345 mg elacestrantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana ORSERDU 86 mg tabletki powlekane Niebieska do jasnoniebieskiej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „ME” po jednej stronie i gładka z drugiej strony. Średnica w przybliżeniu: 8,8 mm. ORSERDU 345 mg tabletki powlekane Niebieska do jasnoniebieskiej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „MH” po jednej stronie i gładka z drugiej strony. Wielkość w przybliżeniu: 19,2 mm (długość), 10,8 mm (szerokość).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ORSERDU w monoterapii jest wskazany do leczenia kobiet po menopauzie i mężczyzn z ER-dodatnim (ang. estrogen receptor (ER) positive), HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z aktywującą mutacją w genie ESR1 , u których doszło do progresji choroby po co najmniej jednej linii terapii hormonalnej, w tym leczenia z zastosowaniem inhibitora CDK4/6.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem ORSERDU powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Kwalifikacja pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, zaawansowanym rakiem piersi do leczenia produktem ORSERDU powinna odbywać się na podstawie obecności aktywującej mutacji genu ESR1 w próbkach osocza, potwierdzonej przy użyciu urządzenia do diagnostyki in vitro (IVD) z certyfikatem CE. Jeśli urządzenie IVD z certyfikatem CE nie jest dostępne, obecność mutacji w genie ESR1 w próbkach osocza należy potwierdzić przy użyciu innego zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka to 345 mg (jedna tabletka powlekana 345 mg), raz na dobę. Maksymalna zalecana dobowa dawka produktu ORSERDU wynosi 345 mg. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki można ją przyjąć natychmiast w ciągu 6 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania. Po upływie więcej niż 6 godzin dawkę należy w danym dniu pominąć. W dniu następnym dawkę produktu ORSERDU należy przyjąć o zwykłej porze. Wymioty W przypadku wystąpienia u pacjenta wymiotów po przyjęciu dawki produktu ORSERDU nie należy w danym dniu przyjmować dodatkowej dawki, ale wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze. Modyfikacje dawki Zalecane modyfikacje dawki elacestrantu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) przedstawione są w tabelach 1 i 2: Tabela 1. Zmniejszanie dawki produktu ORSERDU w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Dawka produktu ORSERDU	Dawka i schemat podawania	Liczba i moc tabletek
Zmniejszenie dawki	258 mg raz na dobę	Trzy tabletki 86 mg

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne byłoby dalsze zmniejszenie dawki do poniżej 258 mg raz na dobę, należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU. Tabela 1. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu ORSERDU w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Stopień 2.	Rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktupoczątkowego. Następnie wznowić podawanie produktu ORSERDU w takiej samej dawce.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. W przypadku wznowienia leczenia dawkę należy zmniejszyć do 258 mg.W przypadku nawrotu toksyczności stopnia 3. należy przerwać stosowanie produktu ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. Zmniejszoną dawkę 258 mg można wznowić, jeśli według uznania lekarza prowadzącego pacjent odnosi korzyści z leczenia. W przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 3. lub o nasileniu nietolerowanym przezpacjenta należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.
Stopień 4.	Przerwać stosowanie produktu leczniczego ORSERDU do czasu zmniejszenia się nasilenia objawów do stopnia ≤ 1. lub do punktu początkowego. W przypadku wznowienia leczenia dawkę należy zmniejszyć do 258 mg.W przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 4. lub o nasileniunietolerowanym przez pacjenta należy zaprzestać podawania produktu ORSERDU.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego ORSERDU z inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli konieczne jest stosowanie silnego inhibitora CYP3A4, dawkę elacestrantu należy zmniejszyć do 86 mg raz na dobę i uważnie monitorować pacjenta pod kątem jej tolerancji. Jeżeli konieczne jest stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4, dawkę elacestrantu należy zmniejszyć do 172 mg raz na dobę i uważnie monitorować pacjenta pod kątem jej tolerancji. W zależności od tolerancji można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 86 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A4 dawkę elacestrantu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po 5 okresach półtrwania inhibitora CYP3A4) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ORSERDU ze słabymi inhibitorami CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu leczniczego ORSERDU z induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4. Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A4 przez krótki czas (tj. ≤3 dni) lub z przerwami (tj. okresy leczenia ≤3 dni z co najmniej 2-tygodniowymi przerwami lub przerwami trwającymi 1 tydzień + 5 okresów półtrwania induktora CYP3A4, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) podawanie elacestrantu należy kontynuować bez zwiększania dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego ORSERDU ze słabymi induktorami CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki odpowiednio do wieku pacjenta. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i powyżej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ( klasa A w skali Childa-Pugha ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ( klasa B w skali Childa-Pugha ) dawkę produktu ORSERDU należy zmniejszyć do 258 mg. Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( klasa C w skali Childa-Pugha ), dlatego nie można przedstawiać zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dawkowanie

Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie można przedstawiać zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ORSERDU u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy ORSERDU przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Pacjenci powinni przyjmować dawkę produktu ORSERDU codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy ORSERDU należy przyjmować z lekkim posiłkiem. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać nasilenie nudności i wymiotów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy ORSERDU jest metabolizowany w wątrobie, w związku z tym zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Produkt ORSERDU należy zatem stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ściśle i regularnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane. Elacestrant w dawce 258 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania elacestrantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2) .

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: indynawir, itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol oraz grejpfruty lub sok grejpfrutowy. Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania silnego inhibitora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: aprepitant, cyklosporyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, izawukonazol, koniwaptan, kryzotynib, tofisopam i werapamil oraz sok grejpfrutowy.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak: fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina i ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania silnego induktora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z umiarkowanymi induktorami CYP3A4, takimi jak: bozentan, cenobamat, dabrafenib, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, lorlatynib, prymidon i sotorasib.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanego induktora CYP3A4, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu ORSERDU (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występują często u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i obserwowano je w trakcie badań klinicznych produktu ORSERDU (patrz punkt 4.8). Należy to wziąć pod uwagę przepisując produkt ORSERDU pacjentom z ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo- zatorowych.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy ORSERDU jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem polipeptydu transportującego aniony organiczne 2B1 (OATP2B1). Produkt ORSERDU jest inhibitorem transporterów wypływu – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Wpływ innych produktów leczniczych na ORSERDU Inhibitory CYP3A4 Podawanie silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu (200 mg raz na dobę przez 7 dni) jednocześnie z produktem leczniczym ORSERDU (172 mg raz na dobę przez 7 dni) zwiększało ekspozycję na elacestrant w osoczu (AUC inf ) oraz stężenie maksymalne (C max ) u zdrowych osób odpowiednio 5,3 i 4,4-krotnie. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów onkologicznych sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i itrakonazolu 200 mg może zwiększać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio 5,5- i 3,9-krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Interakcje

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) u pacjentów onkologicznych sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio 2,3- i 1,9-krotnie w przypadku flukonazolu (200 mg raz na dobę), oraz, odpowiednio, 3,9- i 3,0-krotnie w przypadku erytromycyny (500 mg cztery razy na dobę), co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Induktory CYP3A4 Podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) jednocześnie z pojedynczą dawką produktu ORSERDU 345 mg zmniejszało ekspozycję na elacestrant w osoczu (AUC inf ) oraz stężenie maksymalne (C max ) u zdrowych osób odpowiednio o 86% i 73%, co może osłabiać działanie elacestrantu.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Interakcje

Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów z nowotworem sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i ryfampicyny 600 mg może zmniejszać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio o 84% i 77%, co może osłabiać działanie elacestrantu. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych (PBPK) u pacjentów z nowotworem sugerują, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych elacestrantu 345 mg i umiarkowanego induktora CYP3A4 efawirenzu (600 mg) może zmniejszać AUC i C max w stanie stacjonarnym elacestrantu odpowiednio o 57% i 52%, co może osłabiać działanie elacestrantu. Inhibitory OATP2B1 Elacestrant jest substratem OATP2B1 w warunkach in vitro . Ponieważ nie można wykluczyć możliwości, że jednoczesne podawanie inhibitorów OATP2B1 może zwiększać ekspozycję na elacestrant, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu ORSERDU z inhibitorami OATP2B1.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Interakcje

Wpływ produktu ORSERDU na inne produkty lecznicze Substraty P-gp Jednoczesne podawanie produktu ORSERDU (345 mg, pojedyncza dawka) z digoksyną (0,5 mg, pojedyncza dawka) zwiększało ekspozycję na digoksynę (zwiększenie wartości C max o 27% i AUC o 13%). Należy monitorować podawanie digoksyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. Jednoczesne stosowanie produktu ORSERDU z innymi substratami P-gp może powodować zwiększenie ich stężenia, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z substratami P-gp. Należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanych substratów P-gp zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą danego substratu P-gp . Substraty BCRP Jednoczesne podawanie produktu ORSERDU (345 mg, pojedyncza dawka) z rozuwastatyną (20 mg, pojedyncza dawka) zwiększało ekspozycję na rozuwastatynę (zwiększenie wartości C max o 45% i AUC o 23%). Należy monitorować podawanie rozuwastatyny i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu ORSERDU z innymi substratami BCRP może powodować zwiększenie ich stężenia, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z substratami BCRP. Należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanych substratów BCRP zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą danego substratu BCRP .

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Produktu ORSERDU nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Na podstawie mechanizmu działania elacestrantu oraz wyników badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt, produkt ORSERDU, gdy jest stosowany w okresie ciąży, może wywierać szkodliwe działanie na rozwój płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem ORSERDU oraz przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania elacestrantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu ORSERDU nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem ORSERDU należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. W razie zajścia w ciążę podczas stosowania produktu ORSERDU pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i ryzyku poronienia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elacestrant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem ORSERDU i przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu ORSERDU. Płodność Na podstawie wyników badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) i mechanizmu działania produkt ORSERDU może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ORSERDU nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ u niektórych pacjentów przyjmujących elacestrant zgłaszano zmęczenie, osłabienie i bezsenność (patrz punkt 4.8), pacjenci, u których występują takie działania niepożądane, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących (≥10%) działań niepożądanych podczas leczenia produktem ORSERDU należały: nudności, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie cholesterolu, wymioty, zmęczenie, niestrawność, biegunka, zmniejszone stężenie wapnia, ból pleców, zwiększone stężenie kreatyniny, ból stawów, zmniejszone stężenie sodu, zaparcia, ból głowy, uderzenia gorąca, ból brzucha, niedokrwistość, zmniejszone stężenie potasu i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do najczęściej występujących działań niepożądanych elacestrantu stopnia ≥3. (≥2%) należały: nudności (2,7%), zwiększona aktywność AspAT (2,7%), zwiększona aktywność AlAT (2,3%), niedokrwistość (2%), ból pleców (2%) i ból kości (2%). Do ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u ≥1% pacjentów należały: nudności, duszność i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia u ≥1% pacjentów należały: nudności i zmniejszenie łaknienia. Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszania dawki u ≥1% pacjentów należały nudności. Do działań niepożądanych prowadzących do przerwania podawania leku u ≥1% pacjentów należały: nudności, ból brzucha, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, wymioty, wysypka, ból kości, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej odzwierciedlają ekspozycję na elacestrant u 301 pacjentów z rakiem piersi w trzech otwartych badaniach klinicznych (RAD1901-105, RAD1901-106 i RAD1901-308), w których pacjenci otrzymywali elacestrant w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych oparta jest na częstościach działań niepożądanych z jakiejkolwiek przyczyny, stwierdzonych u pacjentów otrzymujących elacestrant w zalecanej dawce i zgodnie ze wskazaniem, natomiast częstości dotyczące zmian w wynikach badań laboratoryjnych oparte są na pogorszeniu w stosunku do punktu początkowego o co najmniej jeden stopień i zmianę w kierunku stopnia ≥3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 85 dni (zakres: 5 do 1288 dni). Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych opiera się na częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn, przy czym część zdarzeń związanych z działaniem niepożądanym może mieć przyczyny inne niż lek, takie jak choroba, inne leki lub przyczyny niepowiązane. Działania niepożądane wymieniono według następującej klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zgodnie z wytycznymi Rady ds.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi leczonych elacestrantem w monoterapii w dawce 345 mg

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

	Elacestrant N= 301
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Zmniejszenie liczby limfocytów
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, omdlenia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Uderzenia gorąca*
Niezbyt często	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha*, niestrawność*
Często	Ból jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów, ból pleców
Często	Ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej*, ból kości
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

	Elacestrant N= 301
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie stężenia wapnia, zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie stężenia sodu,zmniejszenie stężenia potasu
Często	Zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej wekrwi

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

*Częstość odnosi się do grupy podobnych terminów. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów oraz zgodnie z malejącą częstością. Opis wybranych działań niepożądanych Nudności Nudności zgłaszano u 35% pacjentów. Nudności stopnia 3.-4. zgłaszano u 2,5% pacjentów. Nudności zwykle zgłaszano wcześnie, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia wynoszącą 14 dni (zakres: 1 do 490 dni). Nudności występowały częściej w pierwszym cyklu, a począwszy od cyklu 2. częstość występowania nudności była na ogół mniejsza (tj. na przestrzeni czasu w kolejnych cyklach). Profilaktyczne leczenie nudności przepisano 12 (5%) pacjentom w grupie leczonej elacestrantem, a 28 (11,8%) pacjentów otrzymało leki przeciwwymiotne w leczeniu nudności w okresie leczenia. Osoby w podeszłym wieku W badaniu RAD1901-308 104 pacjentów, którzy otrzymali elacestrant, było w wieku ≥65 lat, a 40 pacjentów było w wieku ≥75 lat. Zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Działania niepożądane

Przy dobieraniu odpowiednio spersonalizowanych interwencji monitorowanie działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia przez lekarza prowadzącego powinno uwzględniać wiek pacjenta oraz choroby współistniejące. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu ORSERDU, jaką podawano w ramach badań klinicznych, wynosiła 1000 mg na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z dawkami większymi od zalecanych były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Częstość i stopień nasilenia zaburzeń żołądka i jelit (ból brzucha, nudności, niestrawność i wymioty) wydawały się być zależne od dawki. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego ORSERDU. Pacjentów należy ściśle monitorować, a leczenie w przypadku przedawkowania powinno polegać na leczeniu wspomagającym.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA04 Mechanizm działania Elacestrant, będący związkiem tetrahydronaftalenowym, jest silnie działającym, selektywnym, doustnym antagonistą i degradatorem receptora estrogenowego alfa (ERα). Działanie farmakodynamiczne Elacestrant hamuje estrogenozależny i estrogenoniezależny wzrost ERα-dodatnich komórek raka piersi , w tym modeli z mutacjami genu kodującego receptor estrogenowy 1 ( ESR1 ). Elacestrant wykazywał silne działanie przeciwnowotworowe na modelach ksenograftowych uzyskanych od pacjenta (ang. patient derived xenograft, PDX ), wcześniej poddanych działaniu wielu leków hormonalnych, z ESR1 typu dzikiego lub mutacją ESR1 w domenie wiążącej ligand . U pacjentów z zaawansowanym ER-dodatnim rakiem piersi z medianą wcześniejszych linii leczenia hormonalnego wynoszącą 2,5, otrzymujących dichlorowodorek elacestrantu w dawce 400 mg (345 mg elacestrantu) na dobę, mediana zmniejszenia wychwytu 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) w dniu 14.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w stosunku do punktu początkowego wynosiła 88,7%, potwierdzając zmniejszoną dostępność estrogenu i działanie przeciwnowotworowe mierzone przy pomocy FES-PET/CT u pacjentów po wcześniejszych terapiach hormonalnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ORSERDU u pacjentów z ER-dodatnim, HER2- ujemnym zaawansowanym rakiem piersi po wcześniejszym leczeniu hormonalnym w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 oceniano w badaniu RAD1901-308, będącym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z czynnym komparatorem, porównującym produkt ORSERDU z leczeniem standardowym (ang. standard of care , SOC) (fulwestrant u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory aromatazy w leczeniu przerzutów lub inhibitory aromatazy u pacjentów, którzy otrzymywali fulwestrant w leczeniu przerzutów).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowały się kobiety po menopauzie i mężczyźni, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 liniach leczenia hormonalnego. Wszyscy pacjenci musieli mieć wynik 0 lub 1 wg skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz zmiany umożliwiające ocenę odpowiedzi zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w nowotworach litych ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST) wersja 1.1, tj. mierzalny nowotwór lub wyłącznie możliwe do oceny zmiany kostne. Wcześniejsza terapia hormonalna musiała obejmować skojarzenie z inhibitorem CDK4/6 oraz nie więcej niż 1 linię chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu przerzutowego raka piersi. Pacjenci musieli być odpowiednimi kandydatami do monoterapii hormonalnej. Z udziału w badaniu wykluczano pacjentów z objawowymi przerzutami do narządów trzewnych, pacjentów ze współistniejącą chorobą serca oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 478 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustną dobową dawkę 400 mg dichlorowodorku elacestrantu (345 mg elacestrantu) lub leczenie standardowe (SOC) (239 pacjentów w grupie otrzymującej elacestrant i 239 pacjentów w grupie SOC), w tym łącznie 228 (47,7%) pacjentów z mutacjami w genie ESR1 w punkcie początkowym (115 pacjentów w grupie otrzymującej elacestrant i 113 pacjentów w grupie SOC). Spośród 239 pacjentów zrandomizowanych do grupy SOC 166 pacjentów otrzymywało fulwestrant, a 73 – inhibitor aromatazy (anastrazol, letrozol lub eksemestan). Randomizacja była stratyfikowana według statusu mutacji w genie ESR1 (z mutacją ESR1 lub bez wykrytej mutacji), wcześniejszego leczenia fulwestrantem (tak lub nie) i obecności przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji ESR1 ustalano na podstawie analizy krążącego we krwi nowotworowego DNA (ctDNA) przy użyciu testu Guardant360 CDx; oznaczenie ograniczono do mutacji zmiany sensu (missensownej) ESR1 w domenie wiążącej ligand (między kodonem 310 a 547). Mediana wieku pacjentów (ORSERDU i leczenie standardowe) w punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 63,0 (zakres 24-89) i 63,0 lata (zakres 32-83), a 45,0% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat (43,5 i 46,4). Większość pacjentów stanowiły kobiety (odpowiednio 97,5% i 99,6%); większość pacjentów była rasy białej (88,4% i 87,2%), a pozostali pacjenci byli rasy azjatyckiej (8,4% i 8,2%), rasy czarnej lub afroamerykańskiej (2,6% i 4,1%) oraz innej/nieznanej (0,5% i 0,5%). Początkowy stan sprawności wg skali ECOG wynosił 0 (59,8% i 56,5%), 1 (40,2% i 43,1%) lub >1 (0% i 0,4%). Cechy demograficzne pacjentów z mutacją w genie ESR1 były zasadniczo reprezentatywne dla szerszej populacji.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt ORSERDU wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,4 do 24,8). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS), oceniany przez niezależną komisję (ang. Independent Review Committee , IRC) u wszystkich pacjentów, tj. włączając pacjentów z mutacją ESR1 , i u pacjentów z mutacjami ESR1 . Statystycznie istotną różnicę w zakresie PFS zaobserwowano u wszystkich pacjentów z medianą PFS wynoszącą 2,79 miesiąca w grupie przyjmującej produkt Orserdu w porównaniu z 1,91 miesiąca w grupie leczenia standardowego (HR = 0,70, 95% CI: 0,55; 0,88). Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z mutacjami w genie ESR1 przedstawiono w tabeli 4 i na rycinie 1. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z mutacjami ESR1 (oceniane w sposób zaślepiony przez komisję analizującą wyniki badań obrazowych)

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ORSERDU	Leczenie standardowe
Przeżycie wolne od progresji (PFS)	N = 115	N = 113
Liczba zdarzeń PFS, n (%)	62 (53,9)	78 (69,0)
Mediana PFS w miesiącach* (95% CI)	3,78 (2,17; 7,26)	1,87 (1,87; 2,14)
Hazard względny** (95% CI)	0,546 (0,387; 0,768)
Wartość p (w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją)	0,0005
Całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS)	N = 115	N = 113
Liczba zdarzeń OS, n (%)	61 (53)	60 (53,1)
Mediana OS w miesiącach* (95% CI)	24,18 (20,53; 28,71)	23,49 (15,64; 29,90)
Hazard względny** (95% CI)	0,903 (0,629; 1,298)

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); ESR1 = receptor estrogenowy 1 (ang. estrogen receptor 1 ); PFS = przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival ). *Estymacja metodą Kaplana-Meira; 95% CI w oparciu o metodę Brookmeyera-Crowleya z wykorzystaniem transformacji liniowej. **Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją według wcześniejszego leczenia fulwestrantem (tak lub nie) i przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie). Data zamknięcia bazy danych to 6 września 2021 r. dla PFS i 2 września 2022 r. dla OS. 1: ORSERDU 2: Leczenie standardowe Czas (w miesiącach) 1: ORSERDU 2: Leczenie standardowe

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji (%) Rycina 1: PFS u pacjentów z mutacją ESR1 (oceniane w sposób zaślepiony przez komisję analizującą wyniki badań obrazowych) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ORSERDU we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność elacestrantu po podaniu doustnym wynosi około 10%. Stan stacjonarny osiąga się do dnia 6. od rozpoczęcia dawkowania raz na dobę. Wartości C max i AUC zwiększają się nieznacznie więcej niż proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥50 mg (w postaci soli). Wchłanianie Po podaniu doustnym elacestrant był szybko wchłaniany, osiągając stężenie C max w ciągu 1-4 godzin. Średnia geometryczna C max wynosiła 52,86 ng/ml (35,2% współczynnik zmienności [CV%]), a wartość AUC inf wynosiła 1566 ng*h/ml (38,4% CV) po podaniu jednej dawki 345 mg elacestrantu w po posiłku. Przewiduje się, że w stanie stacjonarnym mediana [min., maks.] stężenia w osoczu po 4 godzinach od podania dawki (C 4h ) i AUC będą wynosić odpowiednio 108 ng/ml [27,5 – 351] i 2190 ng*h/ml [461 – 8470].

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Po podaniu elacestrantu w dawce 345 mg w postaci tabletki z wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem wartości C max i AUC zwiększyły się odpowiednio o 40% i 20%, w porównaniu z podaniem na czczo. Po podaniu tabletki z lekkim posiłkiem wartości C max i AUC zwiększyły się w podobnie, tj. odpowiednio o 30% i 20%. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit. Dystrybucja Elacestrant wiąże się z białkami osocza w >99%, a wiązanie nie jest zależne od stężenia i statusu zaburzeń czynności wątroby. Elacestrant przenika przez barierę mózg-krew w sposób zależny od dawki. Po podaniu dawki elacestrantu raz na dobę przez 7 kolejnych dni mediana stężenia elacestrantu w płynie rdzeniowo-mózgowym wynosiła odpowiednio 0,0966 ng/ml i 0,155 ng/ml po dawkach 200 i 500 mg. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej elacestrant ulega szerokiej dystrybucji do tkanek, a pozorna obwodowa objętość dystrybucji wynosi 5411 l.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna centralna objętość dystrybucji elacestrantu w stanie stacjonarnym wynosi 422 l. Metabolizm Elacestrant stanowił niewielki składnik ludzkiego osocza (<10% radioaktywności w osoczu). Głównym metabolitem w ludzkim osoczu był glukoronid kwasu 4-[2-(etyloamino)etylo] benzoesowego (EAEBA) (około 41% radioaktywności w osoczu). Elacestrant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2A6 i CYP2C9. Eliminacja Przewiduje się, że okres półtrwania elacestrantu wynosi około 30 godzin. Po podaniu jednej dawki średni (% CV) klirens elacestrantu wynosił 220,3 l/h (38,4%). Przewiduje się, że w stanie stacjonarnym średni (% CV) klirens elacestrantu wynosić będzie 186 l/h (43,5%). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 345 mg znakowanego radioaktywnie elacestrantu 81,5% (w większości w postaci niezmienionej) było wydalane z kałem, a 7,53% (ilość śladowa w postaci niezmienionej) – z moczem.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy elacestrantu jest bardzo mały (≤ 2,3 ml/min) i elacestrant były wydalany w drodze metabolizmu tlenowego oraz z kałem. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych danych uzyskanych od pacjentów z nowotworem nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od masy ciała, wieku ani płci. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 176 mg elacestrantu wartości C max i AUC były podobne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaobserwowano istotne zwiększenie wartości AUC 0–t (76%) i AUC 0– ∞ (83%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha) w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością wątroby. Wartości C max były podobne w grupie z prawidłową czynnością wątroby i w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna okresu półtrwania eliminacji (t 1/2 ) zwiększała się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności wątroby. Elacestrantu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Na podstawie modeli PBPK elacestrantu w dawce 345 mg przewiduje się zwiększenie wartości AUC i C max w stanie stacjonarnym odpowiednio 2,14- i 1,92-krotnie, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Elacestrant wykazywał małą toksyczność ostrą. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzanych na szczurach i małpach działanie antyestrogenowe elacestrantu odpowiadało za zaobserwowane działania, szczególnie w układzie rozrodczym samic, ale także w innych narządach wrażliwych na działanie hormonów, takich jak gruczoły sutkowe, przysadka mózgowa i jądra. U małp sporadycznie odnotowywano wymioty i biegunkę. Dodatkowo, w długoterminowych badaniach (26 tygodni w przypadku szczurów i 39 tygodni w przypadku makaków) zaobserwowano zwiększoną wakuolizację nabłonka błony śluzowej części bezgruczołowej żołądka u szczurów oraz zwakuolizowane nacieki makrofagowe w jelicie cienkim u szczurów i małp. U małp działanie to występowało przy narażeniu ogólnoustrojowym wynoszącym około 70% narażenia u człowieka.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Elacestrant nie wykazywał działania genotoksycznego w teście Amesa ani aberracji chromosomowych w badaniu ludzkich limfocytów i w teście mikrojądrowym u szczurów. Nie przeprowadzano badań wpływu na płodność zwierząt. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wpływ na płodność zaobserwowano w układzie rozrodczym samic szczurów i małp; działanie to występowało po narażeniu mniejszym niż narażenie po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended dose , MRHD). Zaobserwowano także zmniejszenie liczby komórek Leydiga w jądrach szczurów przy narażeniu 2,7-krotnie większym niż w przypadku narażenia u człowieka. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów podawanie doustne elacestrantu powodowało toksyczne działanie na matkę (spadek masy ciała, małe spożycie pokarmu, czerwona wydzielina sromowa) oraz zwiększenie liczby przypadków resorpcji, zwiększenie strat poimplantacyjnych i zmniejszenie liczby żywych płodów, a także występowanie nieprawidłowości i wad rozwojowych po narażeniu mniejszym niż narażenie występujące u ludzi po zastosowaniu MRHD.

CHPL leku Orserdu, tabletki powlekane, 345 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna [E460] Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon [E1202] Magnezu stearynian [E470b] Krzemionka koloidalna [E551] Otoczka tabletki Opadry II 85F105080 Blue zawierający alkohol poliwinylowy [E1203], tytanu dwutlenek [E171], makrogol [E1521], talk [E553b] i błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy [E133] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt ORSERDU pakowany jest w blistry aluminium/aluminium w pudełku tekturowym. ORSERDU 86 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych: 4 blistry po 7 tabletek ORSERDU 345 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych: 4 blistry po 7 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Astexana, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eksemestan. Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40,40 mg mannitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągłe, białawe tabletki powlekane oznaczone po jednej stronie numerem „25”, gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii antyestrogenowej. Nie wykazano skuteczności produktu Astexana u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli, również pacjentki w podeszłym wieku. Zalecana dawka produktu Astexana to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy prowadzić aż do ukończenia okresu pięciu lat złożonego sekwencyjnego hormonalnego leczenia uzupełniającego (tamoksifenem, po którym następuje leczenie Astexana) lub też zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt Astexana w postaci tabletek jest przeciwwskazany u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, u kobiet przed menopauzą, a także u kobiet w ciąży lub karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Astexana nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenia LH, FSH oraz estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Produkt Astexana należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Astexana jest produktem znacznie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego można spodziewać się u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Na początku leczenia uzupełniającego produktem Astexana, u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy należy ocenić początkową gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych i praktyki klinicznej. U pacjentek z zaawansowaną chorobą gęstość mineralną kości (BMD) należy oceniać indywidualnie w zależności od danego przypadku. Wpływ stosowania produktu na odlegle ryzyko złamań nie został ustalony.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie kontrolować w kierunku zmniejszenia gęstości kości i w razie potrzeby wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy. U kobiet z diagnozą wczesnego raka sutka (EBC) przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rutynowo ocenić stężenie 25-hydroksy witaminy D, ze względu na wysoką częstość występowania poważnego jej niedoboru. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać suplementację witaminy D. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek zawiera mannitol. Lek może mieć lekkie działanie przeczyszczające.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4 i aldoketoreduktazy i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki eksemestanu, wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax - o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyną, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując produkt Astexana równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych. Produktu Astexana nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność do rozrodu. Z tego powodu stosowanie produktu Astexana jest przeciwwskazane u kobiet ciężarnych. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Preparatu Astexana nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym lub okołomenopauzalnym Kobiety w wieku rozrodczym, również kobiety tuż przed menopauzą powinny być poinformowane przez lekarza o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji. O konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji powinno się również poinformować kobiety, które w stosunkowo krótkim czasie zakończyły okres menopauzy i stan postmenopauzalny jeszcze się nie ustabilizował (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu ospałości, senności, osłabienia i zawrotów głowy po zastosowaniu eksemestanu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i/lub umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan, w standardowej dawce 25 mg/dzień, był ogólnie dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksifenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z kolei u chorych z zaawansowanym rakiem piersi, z powodu działań niepożądanych, leczenie przerwało 2,8 % pacjentek. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych ma związek ze zmniejszeniem stężenia estrogenów we krwi (np.: uderzenia gorąca).

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uzyskane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu eksemestanu do obrotu wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania: Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) łącznie z pojedynczymi przypadkami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Leukopenia (**) Rzadko: Trombocytopenia (**) Nie znana: Zmniejszenie stężenia leukocytów (**) Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Bardzo często: Bezsenność Często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, zespół cieśni nadgarstka, parestezje Niezbyt często: Senność Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: Nudności Często: Ból brzucha, wymioty, zaparcia, niestrawność, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: Zapalenie wątroby (†), zastoinowe zapalenie wątroby (†), zwiększone stężenie enzymów wątrobowych (†), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (†), zwiększone stężenie fosfatazy zasadowej we krwi (†) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Zwiększone pocenie Często: Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Niezbyt często: Ostra uogólniona osutka krostkowa (†) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i kości: Bardzo często: Ból stawów i mięśni szkieletowych (*) Często: Osteoporoza, złamania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Zmęczenie Często: Ból, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Astenia (*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

(**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan obserwowano sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współ występujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość obliczana za pomocą reguły 3/X. Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość predefiniowanych działań niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane i choroby Działania niepożądane Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Inne ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu IES, częstotliwość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentek po eksemestanie i u pacjentek po tamoksyfenie wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, włączając nadciśnienie (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolność serca (1,1% vs. 0,7%). W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano hypercholesterolemię w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (3,7% i 2,1% odpowiednio). W innym, trwającym 24 miesiące, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu u kobiet w okresie postmenopauzalnym, z wczesnym rakiem piersi, przy niskim ryzyku, eksemestan (N=73) powodował obniżenie wartości cholesterolu HDL w osoczu średnio o 7-9% podczas gdy w grupie placebo (N=73) zanotowano wzrost o 1%. Stwierdzono również 5-6% obniżenie wartości apolipoproteiny A1 w grupie eksemestanu i 0-2% w grupie placebo. Inne analizowane parametry (całkowity cholesterol, LDL cholesterol, triglicerydy, apolipoproteina-B i lipoproteina-a) były bardzo podobne w obu grupach.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Kliniczne znaczenie tych rezultatów jest niejasne. W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano wrzody żołądka w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (0,7% i 0,1% odpowiednio). Większość pacjentek z grupy eksemestanu, u których stwierdzono wrzody żołądka otrzymywało leczenie towarzyszące lekami z grupy niesterydowych przeciwzapalnych i/lub miało podobne zdarzenia w przeszłości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów przekraczała odpowiednio 2000 i 4000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 p.c. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy. Kod ATC: L02BG06 Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (> 90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla produktów tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześnie chemioterapię, czy nie. Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158). W całej badanej populacji zaobserwowano poprawę przeżywalności ogólnej w grupie eksemestanu (222 zgony) w porównaniu do grupy tamoksyfenu (262 zgony) przy współczynniku ryzyka 0,85 (test logarytmiczny rank: p = 0,07362), co stanowi zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie eksemestanu o 15%.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotne obniżenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżycia 0,77; test chi-kwadrat: Walda p = 0,0069) zaobserwowano w grupie eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu przy ocenie niespecyficznych czynników prognostycznych (tj., stan ER, stan węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie HTZ i zastosowanie bisfosfonianów). W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane na temat skuteczności produktu u wszystkich pacjentek (w populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia /N (%) Tamoxifen Zdarzenia /N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom Istotności * Przeżycie bez objawów choroby a Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi b Wszystkie pacjentki 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych c Wszystkie pacjentki 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Ogólne przeżycie d Wszystkie pacjentki 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 *test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (ang.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. W dodatkowej analizie grupy pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych i pacjentek, u których obecność nie została poznana, nieskorygowany współczynnik ryzyka przeżywalności ogólnej wyniósł 0,83 (test logarytmiczny rank: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie znaczące obniżenie ryzyka zgonu o 17%.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksifenu, umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek, po 30 miesiącach leczenia, częstość złamań kości była większa w grupie pacjentek stosujących eksemestan niż u pacjentek leczonych tamoksifenem (4,5% i 3,3% odpowiednio, p=0,038). Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, bez istotnych zmian w grupie leczonej tamoksifenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaawansowanego raka piersi W recenzowanym, randomizowanym, kontrolowanym, badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ograniczają silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Eksemestan podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja: Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eksemestan po wielokrotnym podaniu nie kumuluje się w sposób niekontrolowany. Metabolizm i wydalanie: Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i/lub redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. 1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Wiek: Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan, a wiekiem pacjentek.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek: U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby: U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie eksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne: Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność: Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanym u ludzi.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Rakotwórczość: W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg m.c./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.

CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka: Mannitol (E421) Kopowidon K 28 Krospowidon (typ A) Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna (Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Sodowy glikolan skrobii (Typ A) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka (Aquarius Prime BAP218010 White): Hipromeloza (E464) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC-PVdC/aluminium: 30, 90 i 100 tabletek (po 10 w blistrze), tabletki powlekane. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arimidex, 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 93 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe, okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane około 6,1 mm oznakowane po jednej stronie A a po drugiej stronie Adx1.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Arimidex jest wskazany w: leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego; leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego; leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Arimidex u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę. U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób stosowania Produkt Arimidex jest przeznaczony do stosowania doustnego.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt Arimidex jest przeciwwskazany: u pacjentek w okresie ciąży i karmienia piersią, u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na anastrozol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt Arimidex nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. W przypadku wątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczenie stężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH] i (lub) estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Arimidex z analogami LHRH. Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na gęstość mineralną kości Arimidex powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia złamań kości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np. bisfosfonianów, które mogą zahamować dalszą utratę składników mineralnych kości spowodowaną stosowaniem produktu Arimidex u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyć ekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2); podczas stosowania produktu Arimidex u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka oszacowanego indywidualnie dla każdej pacjentki. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja na anastrozol (GRF<30 ml/min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy produkt Arimidex stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Arimidex nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniu z terapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu, produktu Arimidex nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży są niedostępne. Nadwrażliwość na laktozę Produkt Arimidex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne z antypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmu antypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Arimidex z innymi produktami leczniczymi nie wydaje się powodować klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP. Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP nie ma wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP. W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie Arimidex i inne, często stosowane produkty lecznicze.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Produkt Arimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex w okresie karmienia piersią. Produkt Arimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ stosowania produktu Arimidex na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Arimidex nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. U kobiet stosujących produkt Arimidex może wystąpić osłabienie i senność. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub raportów spontanicznych. O ile nie zaznaczono inaczej, wyszczególnione kategorie częstości występowania zostały skalkulowane na podstawie liczby zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu III fazy [ATAC], przeprowadzonym u 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat (Arimidex, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie, badanie ATAC). Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów oraz osłabienie. Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Brak łaknienia Często: Hipercholesterolemia Niezbyt często: Hiperkalcemia (z towarzyszącym zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez) Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Senność Często: Zespół cieśni nadgarstka* Często: Zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smaku i zaburzenia smaku) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności Często: Biegunka Często: Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT) w surowicy Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (gamma-GT) i stężenia bilirubiny w surowicy Niezbyt często: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Ścieńczenie i przerzedzenie włosów Często: Reakcje alergiczne Niezbyt często: Pokrzywka Rzadko: Rumień wielopostaciowy Rzadko: Reakcje anafilaktoidalne Rzadko: Zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schönleina** Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle i sztywność stawów Bardzo często: Zapalenie stawów Bardzo często: Osteoporoza Często: Bóle kości Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Palec trzaskający Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Suchość pochwy Często: Krwawienia z pochwy*** Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie * Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących Arimidex w trakcie badań klinicznych niż u tych stosujących tamoksyfen.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek posiadających predyspozycje do tego schorzenia. ** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000, <1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej. *** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii z hormonalnej na terapię produktem Arimidex. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia. Tabela 2 Określone działania niepożądane w badaniu ATAC Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania określonych działań niepożądanych w badaniu ATAC dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 68 miesięcy, niezależnie od ich związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku, zgłaszanych u pacjentek w czasie przyjmowania terapii w ramach badania oraz do 14 dni po zakończeniu podawania produktu w tym badaniu.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane kliniczne dotyczące przypadkowego przedawkowania produktu Arimidex są ograniczone. W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką ostrą toksyczność. W badaniach klinicznych stosowano różne dawki leku. U mężczyzn, zdrowych ochotników, podawano do 60 mg jednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi do 10 mg na dobę codziennie. Dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono wielkości jednorazowej dawki produktu Arimidex, która może wywołać zagrożenie życia. Nie istnieje specyficzna odtrutka dla anastrozolu. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe. W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania się anastrozolu z białkami skutecznym sposobem leczenia przedawkowania może być dializa.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

Należy stosować ogólne leczenie wspomagające, w tym często monitorować istotne parametry fizjologiczne i starannie obserwować stan pacjentki.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie produkowany w tkankach obwodowych na drodze przekształcenia androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. Estron ulega następnie przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersi poprawę wywołuje zmniejszenie stężenia estradiolu we krwi. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauzie stosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powoduje zahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80%. Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej. Anastrozol podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu zarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego w czasie leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi Terapia pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie. Dwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności produktu Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. Wszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg produktu Arimidex raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do progresji guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie oraz bezpieczeństwo leczenia.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, że Arimidex miał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresji guza (współczynnik ryzyka, HR) 1,42, a 95% przedział ufności (CI) [1,11; 1,82] mediana czasu do progresji 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio dla produktu Arimidex i dla tamoksyfenu, p=0,006); odsetki obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były podobne dla produktu Arimidex i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że Arimidex i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do progresji guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. W grupach terapeutycznych w obu badaniach liczba zgonów była bardzo mała, co nie pozwalało wyciągnąć wniosków na temat różnic między tymi lekami pod względem wskaźników przeżycia całkowitego. Terapia drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Arimidex był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpiła progresja po leczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymywania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg produktu Arimidex lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do wystąpienia progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie. Obliczano również odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby (trwających dłużej niż 24 tygodnie), odsetek progresji i odsetek przeżycia. W obu badaniach nie było istotnych różnic między grupami terapeutycznymi w odniesieniu do któregokolwiek z parametrów skuteczności. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dużym badaniu fazy III z udziałem 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającego produktem Arimidex nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść u chorych otrzymujących Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem obserwowano dla tego parametru w odniesieniu do prospektywnie zdefiniowanej populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo). Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały klinicznie istotny wpływ na stężenie anastrozolu w stanie stacjonarnym podczas podawania raz na dobę. Stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90-95% stężenia w stanie stacjonarnym po siedmiu dawkach dobowych, a kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że kinetyka anastrozolu zależy od wielkości dawki lub czasu podawania leku. U kobiet po menopauzie farmakokinetyka anastrozolu nie zależy od wieku. Dystrybucja Anastrozol wiąże się z białkami osocza tylko w 40%. Eliminacja Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od przyjęcia dawki. Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronizacji. Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejszą u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż u grupy kontrolnej (badanie 1033IL/0014). Jednak u ochotników z marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnością nerek (GFR<30ml/min) w badaniu 1033IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowany głównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek produkt Arimidex powinien być stosowany ostrożnie (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie danych z nieklinicznych konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi odnośnie toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości, toksycznego oddziaływania na płodność dla wskazanej populacji. Toksyczność ostra W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanego doustnie była większa niż 100 mg/kg mc./dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki była większa niż 45 mg/kg mc./dobę. Toksyczność przewlekła W badaniach na zwierzętach działania niepożądane były obserwowane tylko po zastosowaniu dużych dawek. Badanie toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ustalono granicznego poziomu nie powodującego działań toksycznych, lecz objawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc./dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc./dobę, u szczurów 5 mg/kg mc./dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów na skutek działania anastrozolu. Po podaniu wyżej wymienionych dawek produktu nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności. Mutagenność W badaniach mutagenności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie i klastogennie. Wpływ na płodność W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l, anastrozolu przez 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności było oczywiste tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie było przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej po upływie 9 tygodni od zakończenia podawania leku. Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg mc./dobę powodowało znaczącą niepłodność i zwiększone niepowodzenie implantacji zarodków po dawce przynajmniej 0,02 mg/kg mc./dobę. Działanie to obserwowano po stosowaniu dawek istotnych klinicznie. Nie można wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Działanie to było zależne od farmakologicznych właściwości leku i całkowicie ustępowało po 5 tygodniach od przerwania stosowania leku. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów w dawce do 1 mg/kg mc./dobę i królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało zmian teratogennych. Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeżycie u potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc./dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z oddziaływaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych. Rakotwórczość Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazują zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby i polipów zrębowych macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc./dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa się, że nie mają one znaczenia klinicznego u ludzi.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcję łagodnych nowotworów jajnika i zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowano u samic mięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków). Uznano, że zmiany te są specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie mają znaczenia klinicznego dla stosowania produktu u ludzi.

CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Hypromeloza Makrogol 300 Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania kartonowe zawierające 2 blistry po 14 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.