Efawirenz – dawkowanie leku

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz Teva 600 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 9,98 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, w kształcie kapsułki, tabletka powlekana z wytłoczeniem „Teva” po jednej stronie i „7541” po drugiej stronie.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Efawirenz jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Efawirenz nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające efawirenz okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli i młodzież powyżej 40 kg Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Efawirenz w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest efawirenz w innych postaciach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek. Po podaniu efawirenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m. in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów Choroby wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić, czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci niezmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Efavirenz Teva tabletki powlekane u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może induktować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmem (np.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 1: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru jak i rytonawiru do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemyz atazanawirem 300 mg /rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu
Darunawir/rytonawir/ efawirenz(300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15%(indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17% Cmax : ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę..Połączenie to należy stosowaćostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/ efawirenz(700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/nelfinawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/sakwinawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).
Indynawir/efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%	Chociaż nie ustalono dotychczasznaczenia klinicznegozmniejszenia stężenia indynawiru,

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h z efawirenzem 600 mg raz na dobę. (indukcja CYP3A4)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczeniaz zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lubindynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/ efawirenz(800 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co 8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetykiniezakażonych ochotników.
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/efawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/efawirenz	Znaczące zmniejszenie stężenialopinawiru.	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułek miękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczająca u niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do dawki 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześnie z efawirenzem 600 mg raz na dobę. Patrz też poniżejpunkt dotyczący rytonawiru.
(400/100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%
(500/125 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu
Nelfinawir/efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest na ogół dobrzetolerowane.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Rytonawir/efawirenz(500 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)b	Podczas podawania efewirenzu z małą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwejinterakcji farmakodynamicznej.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	Wieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑50)bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczy CYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razyna dobę).
Sakwinawir/rytonawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razem z sakwinawirem jako jedynyminhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/efawirenz(100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jest spodziewany.	Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającegomarawirok.
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i niejest prawdopodobne, aby	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub o szlaki eliminacji.
NNRTIs/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanie efawirenzu i innego leku z grupyNNRTI nie jest zalecane.
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/efawirenz (800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44% Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływ naboceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średniprocentowy spadek o <20% lubśredni procentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniu do dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34) Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19) (indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnego podawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg razna dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woks ilaprewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/wo ksilaprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy: Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/efawirenz(600 mg dawka pojedyncza/400mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/efawirenz (500 mg co 12 h/400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmian stężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, abyustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony. Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Ryfampicyna/efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)(indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg razna dobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalone zalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.
Pozakonazol/efawirenz (- /400 mg raz na dobę)	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolu iefawirenzu chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Worykonazol/efawirenz(200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzuz worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Worykonazol/efawirenz(400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) **Cmax: ↔*** w porównaniu do samego 200 mgdwa razy na dobę.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	** w porównaniu do samego 600 mgraz na dobę.(kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych)
Flukonazol/efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter/lumefantryna/efawiren z(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.
Atowakwoni chlorowodorek proguanilu/efawirenz (250/100 mg dawka pojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwpasożytnicze
Prazykwantel	Istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z prazykwantelem. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/efawirenz (30 ml dawka pojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
Famotydyna/Efawirenz(40 mg dawka pojedyncza/ 400 mg dawka pojedyncza)
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/efawirenz(2 mg dawka pojedyncza/600 mgraz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/efawirenz Acenokumarol/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu..	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cmin epoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczących dawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnego podaniaz efawirenzem.	W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/efawirenz (250 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę efawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.
Wigabatryna/efawirenz gabapentyna/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlakieliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciu oefekty kliniczne. Nie jest

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcje zfluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionu należy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/efawirenz (10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)	Należy dostosować dawkę diltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	(CYP3A4 indukcja)Podwyższenie parametrówfarmakokinetycznych efawirenzu niezostało uznane za istotne klinicznie.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanałuwapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz nadobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki prawastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla prawastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiefawirenzu.
Symwastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu:AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)(CYP3A4 indukcja)Jednoczesne stosowanie efawirenzu zatorwastatyną, prawastatyną lubsymwastatyną nie wpływało na wartości AUC lub Cmax efawirenzu.	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki symwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla symwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rozuwastatyna/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+norgestymat/efa wirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90)(indukcja metabolizmu)Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji. Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)
Wstrzyknięcie:Depo-medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/efawirenz (150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusową i pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne. W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
Implant: etonogestrel/efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do sprzedaży sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentówprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje sięwpływu tych leków	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecanejest ścisłe monitorowanie stężeń

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
	immunosupresyjnych na stężenieefawirenzu.	leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, możepowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności klinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.
OPIOIDY
Metadon/efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mgraz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększonodawkę metadonu średnio o 22%.	Należy unikać jednoczesnego stosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/ efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężenia buprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Patrz niżej i punkt 5.3. Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi objawami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem leku,działaniami niepożądanymi, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi, u co najmniej 5% pacjentów, były: wysypka (11,6%), zawroty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) i zmęczenie (5,5%). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierających efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego zastosowania efawirenz w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja,psychoza†, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡, nerwica‡, dokonane samobójstwo‡,*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi†, zaburzenia uwagi (3,6%),zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność (2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, drgawki, zaburzenia myślenia*, drżenie†
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach†, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem†
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡,*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry†
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

*,†, ‡ Więcej szczegółów podano w punkcie. Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu † Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3 969). ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem, uczestników tych badań klinicznych (n=3 969).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu, zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach, częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby, (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynnośći wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne jak u osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecnościć antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności od 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności od 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę, wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy, nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem, pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm3, ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem didanozyny lub zalcytabiny jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1 226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamywudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjenci, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia poczatkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a sredni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60 250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni zawarte zostały w Tabeli 2. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu, zakończyli badanie wcześniej lub, u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczeniad	n	Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a)          poziom HIV-RNA w osoczu	Średnia zmiana liczby komórek CD4 komórki/mm3 (S.E.M. c)
		<400 kopii/ml(95% C.I.b)	<50 kopii/ml(95% C.I.b)
		48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV + 3TC	202	67%(60%, 73%)	62%(55%, 69%)	187(11,8)
EFV + IDV	206	54%(47%, 61%)	48%(41%, 55%)	177(11,3)
IDV +ZDV + 3TC	206	45%(38%, 52%)	40%(34%, 47%)	153(12,3)

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniajacego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pcjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD 4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 3. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Po włączeniu pacjenta do badania lekarzom zezwalano na zmianę schematu leczenia NRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u ktorych zmieniono leki nukleozydowe Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach ACTG 364 oraz 020

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fa)poziom HIV-RNA w osoczu	Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej
Numer badania/zastosowany schemat leczeniab	n	%	(95% C.I.c)	%	(95% C.I.c)	komórek/mm3	(S.E.M.d)
badanie ACTG36448 tygodni		<500 kopii/ml	<50 kopii/ml
EFV + NFV +NRTIs	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NFV + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 02024 tygodni		<400 kopii/ml	<50 kopii/ml
EFV + IDV +NRTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej —, nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych efawirenzem. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało efawirenz.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych efawirenzem. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM x h (40%). Wpływ pokarmu U niezakażonych ochotników wartości AUC i C max , dla pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w tabletkach powlekanych, były zwiększone odpowiednio o 28% (90% CI: 22 – 33%) i 79% (90% CI: 58 – 102%), jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie gdy podana była na czczo (patrz punkt 4.4). Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu krwi, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, porównywalny do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 1).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu wielu dawek. Około 14-34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Ilość danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 4 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
> 40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Karboksymetyloskrobia (typ A) Poloksamer 407 Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 6cP (HPMC 2910) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol/PEG 3350 Triacetyna 3 Żółty tlenek żelaza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe nieprzezroczyste blistry PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 30 lub 90 tabletek powlekanych. 30 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. 90 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze (pakiet) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium- aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowanie zbiorcze (pudełko tekturowe) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej — nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 – 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 – 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej — nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 – 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 – 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej — nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 – 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 – 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 600 mg, tabletki, powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 249,6 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Ciemnożółta, w kształcie kapsułki, po obu stronach nadrukowana jest liczba „SUSTIVA”.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50% tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek. Po podaniu efawirenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględniać możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1 % pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Gdyby lekarz uznał taką zależność, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej napady drgawkowe.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie efawirenz z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. Efawirenz w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy- galaktozy.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 1: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodować zmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowany w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)	Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razyna dobę).	Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany.	Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – )	Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)	Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz)	W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir↓pibrentaswir	Podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru w skojarzeniu z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę)	Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutyny należyzwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razyw tygodniu, należy rozważyćpodwojenie jej dawkiw skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych kliniczniezmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę.(kompetycyjne hamowanieoksydacyjnych szlaków metabolicznych)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔	Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz lub rytonawir (dawka pojedyncza)	Prazykwantel:AUC: ↓ 77%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)	Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykę efawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciu oefekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)	Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)	Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz	Prawastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	wymagana zmiana dawki
		prawastatyny (należy zapoznać
		się z Charakterystyką Produktu
		Leczniczego dla prawastatyny).
		Nie jest konieczne
		dostosowywanie dawki
		efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz	Symwastatyna:	Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz	AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)	stężenie cholesterolu. Może być
na dobę)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)	wymagana zmiana dawki
	Symwastatyna w postaci	symwastatyny (należy zapoznać
	kwasu:	się z Charakterystyką Produktu
	AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)	Leczniczego dla symwastatyny).
	Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)	Nie jest konieczne
	Wszystkie aktywne	dostosowywanie dawki
	inhibitory reduktazy HMG-	efawirenzu.
	CoA:
	AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
	Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
	(CYP3A4 indukcja)
	Jednoczesne stosowanie
	efawirenzu z atorwastatyną,
	prawastatyną lub
	symwastatyną nie wpływało
	na wartości AUC lub Cmax
	efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
	Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
	Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, możepowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej.	Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%.	Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc) (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz	Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Interakcje

a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi, u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierających efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego zastosowania efawirenz w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu, zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach, częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24 tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby, (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3 % spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN stwierdzono u 4 % wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po długotrwałym leczeniu).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak u osób dorosłych.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecnościć antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Działania niepożądane

Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05A G03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ,ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których, pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 3. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Po włączeniu pacjenta do badania lekarzom zezwalano na zmianę schematu leczenia NRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u ktorych zmieniono leki nukleozydowe Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej —, nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu U niezakażonych ochotników wartości AUC i C max, dla pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w tabletkach powlekanych, były zwiększone odpowiednio o 28 % (90 % CI: 22 – 33 %) i 79 % (90 % CI: 58 – 102 %), jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie gdy podana była na czczo (patrz punkt 4.4). Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42 %) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40-55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14-34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 4 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Sól sodowa kroskarmelozy Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu siarczan Otoczka Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty(E172) Wosk Carnauba Atrament Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy Czerwień koszenilowa (E120) Indygokarmin (E132) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi. Opakowania po 30 x 1 lub opakowania złożone po 90 (3 opakowania po 30 x 1) tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych z aluminium/PVC.

CHPL leku Sustiva, tabletki powlekane, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wskazania do stosowania

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dawkowanie

Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przeciwwskazania

Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przeciwwskazania

hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych. Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane. Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie HIV.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Wpływ pokarmu. Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby. Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV. Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe. U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8. U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne. Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Masa ciała i parametry metaboliczne.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Martwica kości.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku. Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Padviram zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała. Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprepir Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

Jednoczesne stosowanie niezalecane Atazanawir z rytonawirem Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Interakcje

cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram. Ciąża Efawirenz Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę. Płodność Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, chaotyczna mowa, zwiększone łaknienie, zmniejszony popęd płciowy, ból mięśni Tabela 2 Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje Częstość Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipertriglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Często: hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często: hipofosfatemia², hipokaliemia² Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: depresja (ciężka 1,6%)³, lęk³, nietypowe sny³, bezsenność³ Niezbyt często: próby samobójcze³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, paranoja³, omamy³, nastrój euforyczny³, chwiejność afektu³, stan splątania³, agresja³, katatonia³, dokonane samobójstwo³,⁴, urojenia³,⁴, neuroza³,⁴ Rzadko: nietypowe sny, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: zaburzenia koordynacji móżdżkowej i zaburzenia równowagi³, senność (2,0%)³, ból głowy(5,7%)³, zaburzenia uwagi (3,6%)³, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (8,5%)³ Niezbyt często: drgawki³, niepamięć³, nieprawidłowe myślenie³, ataksja³, zaburzenia koordynacji³, pobudzenie³, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby Rzadko: niewydolność wątroby³,⁴, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana do ciężkiej 11,6%, wszystkich stopni 18%)³ Często: świąd Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (<1%), fotoalergiczne zapalenie skóry Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)¹, obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza², osłabienie mięśni², osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)²,⁴, miopatia² Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: zmęczenie ¹ U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

² To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. ³ Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”. ⁴ To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Zaburzenia czynności nerek Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Dzieci i młodzież Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe. W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu można podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Elektrofizjologia serca Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni była 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem. Oporność W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine- analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne”). Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakodynamiczne

Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Tenofowir dizoproksyl (n=45) Parametr Cmax (ng/ml) AUC0-last (ng🢞h/ml) AUCinf (ng🢞h/ml) T1/2 Tabletka złożona 2264,3 (26,8) 125 623,6 (25,7) 146 074,9 (33,1) 180,6 Odnośnik 2308,6 (30,3) 132 795,7 (27,0) 155 518,6 (34,6) 182,5 GMR (%) (90% CI) 98,79 (92.28, 105.76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Tabletka złożona 2130,6 (25,3) 10 682,6 (18,1) 10 854,9 (17,9) 14,5 Odnośnik 2384,4 (20,4) 10 874,4 (14,9) 11 054,3 (14,9) 14,6 GMR (%) (90% CI) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Tabletka złożona 325,1 (34,2) 1948,8 (32,9) 2314,0 (29,2) 18,9 Odnośnik 352,9 (29,6) 1969,0 (32,8) 2319,4 (30,3) 17,8 GMR (%) (90% CI) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 100,45 (93,22, 108,23) Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po 5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 µM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC 184 ± 73 µM🢞h (40%). Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 µM (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 µM (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 µg🢞h/ml (31%).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 🢞h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne. Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5′-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany. Pochodzenie etniczne Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 μg·h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 μg·h/ml (6%), 25 μg·h/ml (23%) i 34 μg·h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 μg·h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 μg·h/ml (30%), 6009 μg·h/ml (42%) i 15 985 μg·h/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu, więc wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na efawirenz jest prawdopodobnie minimalny. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Padviram należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Produktu Padviram nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawce pojedynczej odnotowano podwojenie okresu półtrwania u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawkach wielokrotnych u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu w porównaniu z grupą kontrolną. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono, czy umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływają na farmakokinetykę efawirenzu.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była zasadniczo podobna do obserwowanej u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV. Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie była znacząco zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów nie jest konieczna.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano rozrost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, która powodowała uzyskanie średnich wartości AUC około dwukrotnie większych niż uzyskane u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki. Przerwanie podawania efawirenzu powodowało ustąpienie rozrostu dróg żółciowych. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były 4-13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących efawirenz w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania działania rakotwórczego efawirenzu wykazały zwiększoną częstość nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, ale nie u samców. Nie jest znany mechanizm powstawania guza i potencjalne znaczenie tego dla ludzi. Wyniki badań rakotwórczości efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczura były negatywne. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nasiloną resorpcję płodów u szczurów. Nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz. Jednak wady rozwojowe wystąpiły u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach zapewniających stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię, a u trzeciego rozszczep podniebienia.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Emtrycytabina Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Dotyczące tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (u małp) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (u szczurów i psów).

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Połączenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa, typ A Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Poloxamer 407 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6. Specjalne środki ostrożności 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zawierająca pojemnik z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych (1 butelka) oraz 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku o rpl_id: 100378540

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i fosforan tenofowiru dizoproksylu odpowiadający 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o wymiarach około 20,0 × 10,7 mm.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z zastosowaniem połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva to jedna tabletka zażywana doustnie, raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zalecane jest, aby produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększoną ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika – tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru i emtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki leku Jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva osobom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie elbaswiru/grazoprewiru ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z:  stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

 stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.  ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą:  leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,  leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,  niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,  niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),  cyzapryd,  flekainid,  niektóre leki przeciwmalaryczne,  metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu złożonego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl. Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po równoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiana przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy na produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję: u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ pokarmu Podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva przyjmować na czczo, przed snem. Choroby wątroby Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone (patrz punkt 5.2). Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Jeśli równocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wykazują aktywność przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony równocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie QTc Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne, są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Drgawki U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się podawania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czyności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki, wywołanymi przez dizoproksyl tenofowir (patrz punkt 4.8). Dizoproksyl tenofowiru może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density ). Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. W obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie BMD, biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl. Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który może indukować enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie tych leków w osoczu i ograniczyć ich skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie produktu leczniczego. Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała. Interakcja z testem kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Elbaswir/grazoprewir Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva oraz preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Niezalecane równoczesne stosowanie Atazanawir i rytonawir Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz tabela 1). Sofosbuwir/welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir Nie jest zalecane jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze eliminowane przez nerki Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Prazykwantel Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. Inne interakcje W tabelach poniżej wymieniono interakcje zachodzące między produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.”, raz na dobę jako „1 × d.”, a co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Tabela 1. Interakcje pomiędzy produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 1 × d., 100 mg1 × d.,245 mg 1 × d.)	Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Jednoczesne podawanie atazanawirui rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie narażenia na tenofowir.Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek.	Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest za CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje lecane. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Atazanawir, rytonawir, efawirenz(400 mg 1 × d., 100 mg1 × d.,600 mg 1 × d., przyjmowane podczas posiłku)Atazanawir, rytonawir, efawirenz (400 mg1 × d./200 mg 1 × d./600 mg 1 × d., przyjmowane podczas posiłku) Atazanawir (pm – po południu):AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)Atazanawir (pm):AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%)Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%)Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49)(indukcja CYP3A4).* W porównaniu z atazanawirem 300 mg podawanym z rytonawirem 100 mg 1 × d. wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność atazanawiru.** W oparciu o dotychczasowe dane porównawcze.Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecane. Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Darunawir, rytonawir, efawirenz (300 mg 2 × d.*,100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane; podobnych obserwacji oczekuje się po podaniu z zalecanymi dawkami. Darunawir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4)Efawirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4) Stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem 800 mg i100 mg raz na dobę może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniuz darunawirem i rytonawirem, należy stosować darunawir i rytonawir w schemacie leczenia 600 mg i 100 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru i rytonawiru w skojarzeniuz produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Patrz poniżej – rytonawir.Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, szczególnie u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi, chorobami nerek lub przyjmujących środki toksyczne dla nerek. Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 2 × d.*, 100 mg2 × d.,245 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Z powodu różnic w szlakach wydalania, interakcje nie są przewidywane. Fosamprenawir, rytonawir, efawirenz(700 mg 2 × d., 100 mg2 × d.,600 mg 1 × d.) Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i fosamprenawir z rytonawirem można stosowaćw skojarzeniu bez modyfikacji dawek. Patrz rytonawir poniżej. Fosamprenawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fosamprenawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Indynawir, efawirenz(800 mg co 8 godz., 200 mg1 × d.) Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Indynawir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Podobne zmniejszenie narażenia na indynawir obserwowano podczas podawania indynawiru 1 000 mg co 8 godz.skojarzonego z efawirenzem 600 mg 1 × d (indukcja CYP3A4)Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący rytonawiru, poniżej. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawania z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszonego stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę podczas wyboru schematu leczenia zawierającego zarówno efawirenz, składnik produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, jak i indynawir. Indynawir, emtrycytabina (800 mg co 8 godz., 200 mg1 × d.) Indynawir: AUC: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Indynawir, tenofowiru dizoproksyl(800 mg co 8 godz., 245 mg1 × d.) Indynawir: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (400 mg 2 × d., 100 mg2 × d.,245 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związanez tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru i rytonawiru podczas podawania z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. Jednoczesne stosowanie lopinawirui rytonawiru i produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Lopinawir, rytonawir w miękkich kapsułkach lub roztworze do podawania doustnego, efawirenzLopinawir, rytonawir w tabletkach, efawirenz (400 mg, 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.)(500 mg, 125 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir powodujące konieczność zmiany dawkowania lopinawiru i rytonawiru. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI- lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu jak po podaniu lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (dane archiwalne).Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenia lopinawiru: podobne jak podczas podawania lopinawiru z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu.Konieczna jest modyfikacja dawki podczas podawania lopinawiru z rytonawiremi efawirenzem. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Rytonawir, efawirenz (500 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)Wieczór AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)Wieczór Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)Wieczór Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do↑ 50)Efawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) (hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych, w których pośredniczy CYP)Jeśli efawirenz był podawany jednocześnie z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę, takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanegow skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, raz lub dwa razy na dobę). Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. Podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić możliwość częstszego występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwości wystąpienia interakcji farmakodynamicznych. Rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rytonawir, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Sakwinawir, rytonawir, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru i rytonawiru podczas podawania z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru oraz produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. Stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniuz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteaz nie jest zalecane. Sakwinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po podaniu tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu sekwinawirem wzmocnionym rytonawirem. Sakwinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Antagoniści CCR5 Marawirok, efawirenz (100 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Marawirok:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, nie przewiduje się żadnego działania. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego marawiroku. Marawirok, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 2 × d./300 mg1 × d.) Marawirok: AUC12h: ↔Cmax: ↔Nie mierzono stężeń tenofowiru, nie przewiduje się żadnego działania. Marawirok, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Inhibitory transferu łańcuchów integraz Raltegrawir, efawirenz (400 mg jednorazowo, -) Raltegrawir: AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (Indukcja UGT1A1) Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i raltegrawir można stosowaćw skojarzeniu bez modyfikacji dawki. Raltegrawir, tenofowiru dizoproksyl(400 mg 2× d., -) Raltegrawir: AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23% Raltegrawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) NRTI, efawirenz Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z zastosowaniem efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż lamiwudyna, zydowudyna i tenofowiru dizoproksyl. Nie wykryto i nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki te konkurowały o te same enzymy metaboliczne czy drogi eliminacji. Z powodu podobieństw pomiędzy lamiwudyną i emtrycytabiną, składnikiem produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, nie należy podawać produktu z lamiwudyną (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) NNRTI, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Stosowanie dwóch lekówz grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane. Dydanozyna, tenofowiru dizoproksyl Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%. Jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z dydanozyną nie jest zalecane.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano, przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. Dydanozyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Elbaswir/grazoprewir + efawirenz Elbaswir:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 45%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ na elbaswir)Grazoprewir:AUC: ↓ 83%Cmax: ↓ 87%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ na grazoprewir)Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Utrata taka wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru/grazoprewiruw osoczu spowodowanego przez indukcję CYP3A4 lub P-gp. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego elbaswiru/grazoprewiru. Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz Oczekiwane: Glekaprewir: ↓ Pibrentaswir: ↓ Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem, który jest składnikiem produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, może znacznie zmniejszyć stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia działania leczniczego.Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. Dodatkowe informacje, patrz druki informacyjne produktu leczniczego zawierającego glekaprewir/pibrentaswir. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d) + efawirenz,emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d.,200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do↑ 67)GS-3310071: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do↓ 48) Jednoczesne stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/wo- ksylaprewiru możepowodować obniżenie stężenia welpataswirui woksylaprewiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z sofobuwiremi welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/ woksylaprewirem nie jestzalecane (patrz punkt 4.4). Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do↑ 143) Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg 1 × d) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/245 mg 1 × d) Zbadano tylko interakcję z sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:Woksylaprewir:↓ CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16) Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ Antybiotyki Klarytromycyna, efawirenz (500 mg 2 × d., 400 mg1 × d.) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycynyw osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna,w skojarzeniu z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69) Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19) (indukcja CYP3A4) U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Klarytromycyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Klarytromycyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Leki przeciwprątkowe Ryfabutyna, efawirenz (300 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4) Jeśli jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%.Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu jednocześnie z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, należy rozważyć podwojenie jej dawki. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione.Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Ryfabutyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Ryfabutyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryfampicyna, efawirenz (600 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) Podając pacjentomo masie ciała 50 kg lub większej produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniu z ryfampicyną, dodatkowe 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) efawirenzu może spowodować podobne narażenie na lek, jak dobowa dawka 600 mg efawirenzu, przyjmowana bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicyny podczas jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Ryfampicyna, tenofowiru dizoproksyl(600 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Ryfampicyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Leki przeciwgrzybicze Itrakonazol, efawirenz (200 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Itraconazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ponieważ nie można zalecić ściśle określonej dawki, podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześniez itrakonazolem należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego. Itrakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Itrakonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Pozakonazol, efawirenz (-/400 mg 1 × d.) Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45% (Indukcja UDP- G) Należy unikać podawania pozakonazolu w skojarzeniu z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva,chyba, że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem. Pozakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Pozakonazol, tenofowiru dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Worykonazol, efawirenz (200 mg 2 × d./, 400 mg1 × d.) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38% (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie efawirenzu i worykonazolu w standardowych dawkach (patrz punkt 4.3). Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym zawierającym stałe dawki składników, z tego względu zmiana dawki efawirenzu nie jest możliwa. Dlatego nie można jednocześnie stosować worykonazolu i produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Worykonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Worykonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Leki przeciwmalaryczne Artemeter, lumefantryna, efawirenz(tabletka 20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 doby;600 mg 1 × d.) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21%Dihydroartemizynina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38%Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i tabletek zawierających artemeter i lumefantrynę, ponieważ zmniejszone stężenie artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może powodować zmniejszoną skuteczność przeciwmalaryczną. Artemeter, lumefantryna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Artemeter, lumefantryna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, efawirenz(250 mg i 100 mg jednorazowo,600 mg 1 × d.) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać podawania atowakwonu i proguanilu w skojarzeniu z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Karbamazepina, efawirenz (400 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny. Podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivajednocześnie z karbamazepiną nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu. Karbamazepina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Karbamazepina, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP z efawirenzem. Jeśli jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z lekami przeciwdrgawkowymi, będącymi substratami izoenzymów CYP, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych. Kwas walproinowy, efawirenz(250 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Brak klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane świadczą, że brak też znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę kwasu walproinowego. Można podawać produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniu z kwasem walproinowym bez modyfikacji dawek. Należy obserwować czy u pacjenta nie występują napady drgawek. Kwas walproinowy, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Kwas walproinowy, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wigabatryna, efawirenz Gabapentyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ wigabatryna i gabapentyna wydalane są wyłącznie w postaci niezmienionej z moczem i jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlaki eliminacji co efawirenz. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivai wigabatryna lub gabapentyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Wigabatryna, emtrycytabina Gabapentyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wigabatryna, tenofowiru dizoproksyl Gabapentyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna, efawirenz Acenokumarol, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie warfaryny lub acenokumarolu w osoczu oraz ich działanie. Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu w czasie jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Sertralina, efawirenz (50 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Sertralina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Sertralina, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Paroksetyna, efawirenz (20 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Paroksetyna: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivai paroksetyna można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. Paroksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Paroksetyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Fluoksetyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego braku interakcji dla fluoksetyny. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Fluoksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy Bupropion, efawirenz [150 mg jednorazowo (o przedłużonymuwalnianiu), 600 mg 1 × d.] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcja CYP2B6) Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki bupropionu. Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna. Bupropion, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Bupropion, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE Antagoniści kanału wapniowego Diltiazem, efawirenz (240 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (indukcja CYP3A4) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dawkę diltiazemu podawanego jednocześnie z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego diltiazemu). Diltiazem, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Diltiazem, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Werapamil Felodypina Nifedypina Nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem. Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie w osoczu stężenia antagonisty kanału wapniowego. Dawki antagonistów kanału wapniowego,stosowanych jednocześnie z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, należy dostosowywaćna podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego antagonisty kanału wapniowego). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, efawirenz (10 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego atorwastatyny). Atorwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Atorwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Prawastatyna, efawirenz (40 mg 1 × d./600 mg1 × d.) Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki prawastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego prawastatyny). Prawastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Prawastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Symwastatyna, efawirenz (40 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu:AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (indukcja CYP3A4)Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lub symwastatyną nie wpływa na wartości AUC lub Cmax. Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego symwastatyny). Symwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Symwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rosuwastatyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rosuwastatyna jest w dużej mierze wydalana nieprzetworzona z kałem, nie oczekuje się więc interakcji z efawirenzem. Można podawać produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniuz rosuwastatyną bez modyfikacji dawek. Rosuwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rosuwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Doustne: Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz (0,035 mg +0,25 mg 1 × d.,600 mg1 × d.) Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromina (aktywny metabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (aktywny metabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90) (Indukacja metabolizmu)Efawirenz: brak klinicznie istotnych interakcji. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych oddziaływań. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Etynyloestradiol, tenofowiru dizoproksyl (-, 245 mg1 × d.) Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Norgestymat, etynyloestradiol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Wstrzyknięcia:octan depomedroksyprogesteronu (DMPA), efawirenz(150 mg DMPAdomięśniowo w dawce jednorazowej) W trwającym 3 miesiące badaniu interakcji leków nie wykazano znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA pomiędzy osobami przyjmującymi leki przeciwretrowirusowe zawierające efawirenz i nieprzyjmującymi leków przeciwretrowirusowych.Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, mimo że stężenie MPA w osoczu wykazywało większą zmienność niż w poprzednim badaniu. W obu badaniach stężenie progesteronu w osoczuu osób przyjmujących leki przeciwretrowirusowe i DMPA pozostawało wystarczająco małe, by zapewnić zahamowanie owulacji. Brak wystarczających informacji, należy więc stosować oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). DMPA, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. DMPA, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Implant:etonogestrel, efawirenz Można oczekiwać zmniejszonego narażenia na etonogestrel (indukcja CYP3A4). Istnieją doniesienia o braku skuteczności antykoncepcji u pacjentek stosujących etonogestrel w skojarzeniu z efawirenzem po wprowadzeniu produktu do obrotu. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Etonogestrel, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) Etonogestrel, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.↓ Można oczekiwać zmniejszenia stężenia leków immunosupesyjnych (indukcja CYP3A4).Nie przewiduje się, by leki immunosupesyjne miały wpływ na stężenie efawirenzu. Może być konieczna modyfikacja dawki leku immunosupesyjnego.Podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia leków immunosupesyjnych przez przynajmniej dwa tygodnie (do osiągnięcia stabilnego stężenia). Takrolimus, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksylu (0,1 mg/kg 1 × d.,200 mg/245 mg 1 × d.) Takrolimus:AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔Tenofowiru dizoproksyl: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔ CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu) OPIOIDY Metadon, efawirenz(35-100 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (indukcja CYP3A4)W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób zakażonych HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało sięze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołu odstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22%. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3). Metadon, tenofowiru dizoproksyl(40-110 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Metadon: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Metadon, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Buprenorfina, nalokson, efawirenz Buprenorfina: AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia ekspozycji na buprenorfinę, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienia. Modyfikacja dawki może nie być konieczna podczas jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Buprenorfina, nalokson, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji Buprenorfina, nalokson, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. Badania z innymi produktami leczniczymi Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania tenofowiru dizoproksylu jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3) Kobiety przyjmujące produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Efawirenz W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe ( Antiretroviral Pregnancy Registry , APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci eksponowanych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Karmienie piersią Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Zaleca się, aby matki żyjące z HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia HIV na niemowlęta. Płodność Brak danych dotyczących wpływu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwania maszyn. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Zgłaszano przypadki wystąpienia poniższych działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu). Zanotowano również rzadko zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie stosowania połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z częstością występowania, klasyfikacją układów i narządów oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Częstość definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl: związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48 tygodni; n=203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, obejmują: Często: – jadłowstręt. Niezbyt często: – suchość w jamie ustnej, – nieskładna mowa, – zwiększone łaknienie, – osłabienie popędu płciowego, – ból mięśni. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Tabela 2: działania niepożądane związane z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość1 Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja uczuleniowa Niezbyt często nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często hipofosfatemia2 Często hipertrójglicerydemia3 hiperglikemia, hipertrójglicerydemia Niezbyt często hipercholesterolemia3 hipokalemia2 Rzadko kwasica mleczanowa CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia psychiczne Często depresja (ciężka w 1,6% przypadków)3, stany lękowe3, niezwykłe sny3, bezsenność3 niezwykłe sny, bezsenność Niezbyt często próba samobójcza3, myśli samobójcze3, psychoza3, mania3, uporczywe zaburzenia urojeniowe3, omamy3, stany euforii3, chwiejność emocjonalna3, splątanie3, agresja3, katatonia3 Rzadko dokonane samobójstwo3,4, urojenia3,4, nerwica3,4 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi3, senność (2,0%)3, ból głowy(5,7%)3, zaburzeniauwagi (3,6%)3, zawrotygłowy (8,5%)3 zawroty głowy ból głowy Niezbyt często drgawki3, niepamięć3, zaburzenia myślenia3, ataksja3, zaburzenia koordynacji ruchów3, pobudzenie3, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności Często biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja ból brzucha, wzdęcia, gazy Niezbyt często zapalenie trzustki zapalenie trzustki CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma- glutamylotransferazy (GGT) podwyższona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia podwyższona aktywność aminotransferaz Niezbyt często ostre zapalenie wątroby Rzadko niewydolność wątroby3,4 stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%; wszystkie stopnie, 18%)3 wysypka Często świąd wysypka pęcherzykowo- pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1 Niezbyt często zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy3, ciężka wysypka (< 1%) obrzęk naczynioruchowy4 Rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często rabdomioliza2,osłabienie mięśni2 Rzadko rozmiękanie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy przyczyniające się do złamań kości)2,4, miopatia2 CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego Rzadko niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)4, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często astenia Często uczucie zmęczenia ból, astenia CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 1 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). 2. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem. 3. W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n=3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n=1 563) lub poddanych leczeniu tenofowiru dizoproksylem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n=7 319). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowo- grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Objawy ze strony układu nerwowego Są często związane z efawirenzem – jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu W doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu. Niewydolność nerek Zważywszy na to, że połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapi lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje osłabienie czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na to, że tenofowiru dizoproksyl może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR06. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo . Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe in vitro Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe. Oporność Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych nad efawirenzem, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach. W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl stosowano jako produkty jednoskładnikowe [lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu od 96. do 144. tygodnia], przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). W tygodniu 144:  Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne  Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E.  Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w tabeli 3. Tabela 3: Rozwój oporności do 144. tygodnia w badaniu GS-01-934 CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Efawirenz + emtrycytabina+ tenofowiru dizoproksyl (N=244) Efawirenz + lamiwudyna z zydowudyną (N=243) Analiza oporności do 144. tygodnia 19 31 Genotypy u leczonych pacjentów 19 (100%) 29 (100%) Oporność na efawirenz1 13 (68%) 21 (72%) K103N 8 (42%) 18* (62%) K101E 3 (16%) 3 (10%) G190A/S 2 (10.5%) 4 (14%) Y188C/H 1 (5%) 2 (7%) V108I 1 (5%) 1 (3%) P225H 0 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 TAMs2 0 2 (7%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne * wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną za pomocą testu dokładnego Fishera 1. Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1) 2. Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n=1) i K70R (n=1) W przedłużonej fazie badania GS-01-934, prowadzonej metodą otwartej próby, podczas której pacjenci otrzymywali produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na czczo, odnotowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144 tygodnie produkt złożony o ustalonym składzie zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie zmieniono leczenie na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. W 240. tygodniu (96 tygodni stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl) i w 204. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (60 tygodni stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI), w tym podstawienia w odwrotnej transkryptazie K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili wkroczenia do przedłużonej fazy badania z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę. W 180. tygodniu (36 tygodni stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego poszczególnych składników w celu uzyskania dodatkowych informacji, biorąc pod uwagę oporność in vivo tych produktów leczniczych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwającym 144 tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego). Pacjentom, którzy ukończyli 144 tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01- 934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl przyjmowanego na czczo. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zaś 126 przyjmowało skojarzenie lamiwudyny, zydowudyny i efawirenzu. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96 tygodniach leczenia produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem – ITT, brak danych = wynik negatywny). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie AI266073 było trwającym 48 tygodni, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność działania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl z leczeniem przeciwretrowirusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (efawirenz, emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl). Produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl był podawany na czczo (patrz punkt 4.2). U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe ani mutacji HIV-1 wywołujących oporność na którykolwiek z trzech składników produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dokonano zmiany leczenia na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (N = 203) lub kontynuowano pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (N = 97). Dane z okresu 48 tygodni wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym jak w pierwotnym schemacie leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4: Dane, dotyczące skuteczności leczenia, z okresu 48 tygodni badania AI266073, w którym produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl podawano pacjentom ze stwierdzonym zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Grupa leczenia Produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl(N = 203) n/N (%) Kontynuacja pierwotnego schematu leczenia (N = 97) n/N (%) Różnice między leczeniem produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina+ tenofowiru dizoproksyl a pierwotnym schematem leczenia (95% CI) Pacjenci z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml COW (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% do 25,6%) M = Wykluczony 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% do 6,7%) M = Wynik negatywny 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% do 9,3%) Zmodyfikowana metoda LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3% (-8,3% do 2,7%) Pacjenci z RNA HIV-1 < 200 kopii/ml COW (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% do 2,2%) M = Wykluczony 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% do 4,2%) M = Wynik negatywny 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% do 7,9%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne COW (KM): czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera M: brak danych Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. last observation carried forward, wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji): analiza post hoc, zgodnie z którą pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; inne przyczyny wykluczenia z terapii były analizowane za pomocą LOCF. Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva oraz SBR; różnica (95%CI) wyniosła -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi wynosił 98,9% vs 97,4% odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oraz SBR: różnica (95% CI) wyniosła 1,4% (-4,0%, 6,9%). Podobną tendencję zaobserwowano analizując podgrupę wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zebrane w okresie 20 miesięcy, patrz Tabela 5). Tabela 5: Utrzymywanie odpowiedzi wirusologicznej [Kaplana-Meiera % (błąd standardowy) [95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z HIV 1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w którym zmieniono lek na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl zgodnie z wcześniejszym przeciwretrowirusowym schematem dawkowania (baza danych pacjentów Kaiser Permanente) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Wcześniejsze leczenie składnikami produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (N=299) Wcześniejsze leczenie NNRTI (N=104) Wcześniejsze leczenie PI (N=34) 98,9% (0,6%)[96,8%; 99,7%] 98,0% (1,4%)[92,3%; 99,5%] 93,4% (4,5%)[76,2%; 98,3%] CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obecnie brak danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV Z ograniczonego doświadczenia klinicznego z udziałem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wynika, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w celu opanowania zakażenia HIV, prowadzi również do zmniejszenia DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log10 i 4 do 5 log10) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i 245 mg tenofowiru dizoproksyl (w postaci maleinianu tenofowiru dizoproksylu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg sodu disiarczanu (IV) oraz 105,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowa tabletka powlekana, w kształcie kapsułki, dwuwypukła, o wymiarach około 21 mm × 11 mm, z wytłoczeniem „M” na jednej stronie i „TME” na drugiej stronie. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan jest produktem złożonym efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem leczniczym Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wskazania do stosowania Wykazanie korzyści z zastosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z zastosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru disoproksylu w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru disoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan to jedna tabletka zażywana doustnie, raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zalecane jest, aby produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększony wpływ efawirenzu na organizm, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w zakresie działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Przewiduje się, że wpływ tenofowiru na organizm (AUC) będzie o około 30% mniejszy po podaniu produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika – tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia mniejszego wpływu na farmakokinetykę leku. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Jeśli przerywa się leczenie produktem leczniczym Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru i emtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania podawania. Modyfikacja dawki Jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej stosuje się jednocześnie produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan osobom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan nie jest zalecany pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min.). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny, a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z chorobą wątroby o łagodnym nasileniu (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan u pacjentów zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób    podawania Tabletki Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc, – stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory, – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich produktów leczniczych należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cyzapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu złożonego efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl. Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy stosować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się równoczesnego podawania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po podaniu efawirenzu może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zmiana ze schematu przeciwretrowirusowego zawierającego inhibitor  proteazy Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję: u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu działań niepożądanych inhibitorów proteazy. Zakażenia    oportunistyczne U pacjentów przyjmujących efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z pokarmem może zwiększać wpływ efawirenzu (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl przyjmować na pusty żołądek, najlepiej przed snem. Choroby wątroby Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z istotnymi podstawowymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone (patrz punkt 5.2). Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu pacjentom z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Jeżeli stwierdza się pogorszenie przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem do potencjalnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U pacjentów tych należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki niewydolności wątroby, występujące u pacjentów, u których nie występowały uprzednio zaburzenia czynności wątroby, ani możliwe do stwierdzenia czynniki ryzyka (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od występujących wcześniej zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Jeśli równocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie było badane. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony równocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem, należy ściśle obserwować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących produkty lecznicze o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu. Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów z depresją w wywiadzie. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy  ze strony  układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych z emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Drgawki U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między produktami leczniczymi, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. Zaburzenia  czynności nerek Nie zaleca się podawania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min.). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Wśród pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z występującymi czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania, zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. Jeśli efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min., należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min. lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Wpływ  na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowiru dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density ). U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. W obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BDM biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności tygodniu leczenia zmniejszenie BDM kręgosłupa i zmiany w biomarkerach obrotu kostnego były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BDM biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia pacjentów z osteoporozą, u których występuje duże ryzyko złamań. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne Podczas stosowania poszczególnych składników efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu opisywano występowanie łagodnie do umiarkowanie nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisywano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl należy odstawić, jeśli u pacjenta pojawi się ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Efawirenz/emtrycytabina/ tenofowiru dizoproksyl nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Masa ciała i  parametry  metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany takie mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i kontrolowaniem stylu życia. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia  mitochondrialne w wyniku wpływu w okresie  życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych na działanie analogów nukleozydów w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Zgłaszano rzadko występujące, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zespół reaktywacji  immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Martwica  kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z  ukrytymi  mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby  w podeszłym  wieku Nie przeprowadzono badań z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Substancje  pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 7,5 mg sodu disiarczanu (IV) na dawkę, co może niekiedy powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości oraz skurcz oskrzeli. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 105,5 mg laktozy. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentow z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl. Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid. W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a działanie netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w osoczu i potencjalne zmniejszenie skuteczności klinicznej. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu; należy w odpowiedni sposób monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenia produktu leczniczego. Wpływ efawirenzu może być zwiększony podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Badania in vitro oraz kliniczne badania interakcji farmakokinetycznych wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała. Interakcja z testem  kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Przeciwwskazane  równoczesne stosowanie Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Elbaswir/grazoprewir: równoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Worykonazol: jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) : jednoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu oraz preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących produkt leczniczy i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT: stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu jest przeciwwskazane jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Niezalecane równoczesne stosowanie Atazanawir/rytonawir: brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem (patrz tabela 1). Dydanozyna: nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem (patrz tabela 1). Sofosbuwir/welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir: nie jest zalecane jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Prazykwantel : nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i prazykwantelu ze względu na znaczące zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu w wątrobie. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Jeśli konieczne jest leczenie skojarzone, można rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. Produkty lecznicze eliminowane przez nerki: ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu toksycznym na nerki lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem lub poszczególnymi składnikami, a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.”, raz na dobę jako „1 × d.”, a co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 1: Interakcje pomiędzy efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem lub poszczególnymi składnikami, a innymi produktami leczniczymi CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, Atazanawir: Jednoczesne stosowanie atazanawiru tenofowiru dizoproksyl AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3) i rytonawiru oraz (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie wpływu tenofowiru. Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Atazanawir, rytonawir, Atazanawir (pm – po południu): efawirenz AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%) (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) 600 mg 1 × d., przyjmowanepodczas posiłku) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Atazanawir, rytonawir, efawirenz(400 mg 1 × d./200 mg 1 × d./600 mg 1 × d., przyjmowanepodczas posiłku) Atazanawir (pm):AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* W porównaniu z atazanawirem 300 mgpodawanym z rytonawirem 100 mg 1 × d. wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność atazanawiru.** W oparciu o dotychczasowe daneporównawcze.Jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecanie. Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Darunawir, rytonawir, efawirenz(300 mg 2 × d.*,100 mg 2 × d., 600 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane; podobnych obserwacji oczekuje się po podaniu z zalecanymi dawkami. Darunawir:AUC: ↓ 13%Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4) Stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniuz darunawirem i rytonawirem 800 mg i 100 mg raz na dobę może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli stosuje się efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniuz darunawirem i rytonawirem, należy stosować darunawir i rytonawirw schemacie leczenia 600 mgi 100 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru i rytonawiru w skojarzeniuz efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem.Patrz poniżej – rytonawir. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, szczególnie u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi, chorobami nerek lub przyjmujących środki toksycznedla nerek. Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 2 × d.*,100 mg 2 × d., 245 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane Darunawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Z powodu różnic w drogach wydalania, interakcje nie są przewidywane. Fosamprenawir, rytonawir, efawirenz(700 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl i fosamprenawirz rytonawirem można stosować w skojarzeniu bez modyfikacji dawek. Patrz rytonawir poniżej. Fosamprenawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Fosamprenawir, rytonawir, tenofowir dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Indynawir, efawirenz (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 × d.) Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indynawir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Podobne zmniejszenie wpływu indynawiru obserwowano podczas podawania indynawiru 1000 mg co 8 godz. skojarzonego z efawirenzem 600 mg 1 × d (indukcja CYP3A4).Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący rytonawiru, poniżej. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawaniaz efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszonego stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę podczas wyboru schematu leczenia zawierającego zarówno efawirenz, składnik efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu, jak i indynawir. Indynawir, emtrycytabina(800 mg co 8 godz.,200 mg 1 × d.) Indynawir:AUC: ↔Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Indynawir, tenofowiru dizoproksyl(800 mg co 8 godz.,245 mg 1 × d.) Indynawir:AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Lopinawir, rytonawir,dizoproksyl tenofowiru(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru i rytonawiru podczas podawaniaz efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Jednoczesne stosowanie lopinawiru, rytonawirui efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Lopinawir, rytonawirw kapsułkach miękkich lub roztworze do podawania doustnego, efawirenz Znaczące zmniejszenie wpływu lopinawiru powodujące konieczność zmiany dawki lopinawiru i rytonawiru. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI – lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu jak po podaniu lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (danearchiwalne). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Lopinawir, rytonawirw tabletkach, efawirenz(400 mg, 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Stężenia lopinawiru: ↓ 30-40% (500 mg, 125 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Stężenia lopinawiru: podobne jak podczaspodawania lopinawiru z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu. Konieczna jest modyfikacja dawki podczas podawania lopinawiru z rytonawirem i efawirenzem. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu zinhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rytonawir, efawirenz (500 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)Wieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) Efawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) (hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych, w których pośredniczyCYP) Jeśli efawirenz był podawany jednocześnie z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę, takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezjei podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, razlub dwa razy na dobę). Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mgi efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Podczas stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić możliwość częstszego występowania działań niepożądanych związanychze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwości wystąpienia interakcji farmakodynamicznych. Rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rytonawir, tenofowir dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Sakwinawir, rytonawir, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz powyżej punkt dotyczącyrytonawiru. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru i rytonawiru podczas podawaniaz efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru oraz efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane.Stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniuz sakwinawirem jako jedynyminhibitorem proteaz nie jest zalecane. Sakwinawir, rytonawir, dizoproksyul tenofowir Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po podaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem. Sakwinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Antagoniści CCR5 Marawirok, efawirenz (100 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Marawirok:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, nieprzewiduje się żadnego działania.Marawirok:AUC12h: ↔Cmax: ↔ Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego marawiroku. Marawirok, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 2 × d., 245 mg1 × d.) Nie mierzono stężeń tenofowiru, nieprzewiduje się żadnego działania. Marawirok, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Inhibitory transferu łańcuchów integraz Raltegrawir, efawirenz (400 mg jednorazowo, -) Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (indukcja UGT1A1) Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl i raltegrawir można stosować w skojarzeniu bez modyfikacji dawki. Raltegrawir, tenofowiru dizoproksyl (400 mg 2× d., -) Raltegrawir:AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64%(mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir:AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23% Raltegrawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnejtranskryptazy (NNRTI) NRTI, efawirenz Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z zastosowaniem efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż lamiwudyna, zydowudyna i tenofowiru dizoproksyl. Nie wykryto i nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki tekonkurowały o te same enzymy metaboliczne czy drogi eliminacji. Z powodu podobieństw pomiędzy lamiwudyną i emtrycytabiną, składnikiem produktu efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksylu, nie należy podawać produktu z lamiwudyną (patrz punkt 4.4). NNRTI, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Stosowanie dwóch leków z grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skutecznośći bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane. Dydanozyna, tenofowir dizoproksylu Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie wpływu ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%. Jednoczesne stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z dydanozyną nie jest zalecane.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozynyw zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczasbadań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. Dydanozyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Elbaswir/grazoprewir + efawirenz Elbaswir:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 45%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ naelbaswir)Grazoprewir:AUC: ↓ 83%Cmax: ↓ 87%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ nagrazoprewir)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Równoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksyluz elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Utrata taka wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru/grazoprewiruw osoczu spowodowanego przezindukcję CYP3A4 lub P-gp. Dodatkowe informacje, patrzCharakterystyka Produktu Leczniczego elbaswiru/grazoprewiru. Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz Oczekiwane: Glekaprewir: ↓ Pibrentaswir: ↓ Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem, który jest składnikiem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu, może znacznie zmniejszyć stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia działania leczniczego. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiruz efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem nie jest zalecane. Dodatkowe informacje, patrz druki informacyjne produktu leczniczego zawierającegoglekaprewir/pibrentaswir. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.)+ efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔1GS 331007 :AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększony wpływ tenofowiru na organizm może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir i welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d)+ efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)1GS-331007 :AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Jednoczesne stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylapr ewiru może powodować obniżenie stężenia welpataswirui woksylaprewiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z sofobuwiremi welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/ woksylaprewirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg 1 × d) oraz efawirenz/emtrycytabina/ dizoproksyl tenofowiru(600 mg/200 mg/245 mg 1 × d) Zbadano tylko interakcjęz sofosbuwirem/welpataswirem.Oczekiwane:Woksylaprewir:↓ Sofosbuwir (400 mg 1 × d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl(600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)1GS 331007 :AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45)Cmin: ↔ Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. Antybiotyki Klarytromycyna, efawirenz (500 mg 2 × d., 400 mg1 × d.) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)14-hydroksymetabolit klarytromycyny: AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycyny w osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna, w skojarzeniuz efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Klarytromycyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Klarytromycyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Leki przeciwprątkowe Ryfabutyna, efawirenz (300 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4) Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl, należy zwiększyć dawkę dobową ryfabutyny o 50%. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu jednocześniez efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem, należy rozważyć podwojenie jej dawki. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt5.2). Ryfabutyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Ryfabutyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Ryfampicyna, efawirenz (600 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) Podając pacjentom o masie ciała50 kg lub większej efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniuz ryfampicyną, dodatkowe 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) efawirenzu może spowodowaćpodobny wpływ leku, jak dawka dobowa 600 mg efawirenzu, przyjmowana bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicyny podczas jednoczesnego podawaniaz efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Ryfampicyna, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Ryfampicyna:AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Ryfampicyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Leki przeciwgrzybicze Itrakonazol, efawirenz (200 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4) Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Ponieważ nie można zalecić ściśle określonej dawki, podczas stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu jednocześniez itrakonazolem należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Itrakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Itrakonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Pozakonazol, efawirenz (-/400 mg 1 × d.) Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G) Należy unikać podawania pozakonazolu w skojarzeniuz efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem, chyba, że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem. Pozakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Pozakonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Worykonazol, efawirenz (200 mg 2 × d./, 400 mg1 × d.) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%(kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie efawirenzu i worykonazolu w standardowych dawkach (patrz punkt 4.3). Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl jest produktem złożonym zawierającym stałe dawki składników, z tego względu zmiana dawki efawirenzu nie jest możliwa. Dlatego nie można jednocześnie stosować worykonazolui efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu. Worykonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Worykonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Leki przeciwmalaryczne Artemeter, lumefantryna, efawirenz (tabletka 20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez3 doby; 600 mg 1 × d.) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemizynina (aktywny metabolit):AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i tabletek zawierających artemeter i lumefantrynę, ponieważ zmniejszone stężenie artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może powodować zmniejszoną skuteczność przeciwmalaryczną. Artemeter, lumefantryna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Artemeter, lumefantryna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Atowakwon i chlorowodorekproguanilu, efawirenz (250 mg i 100 mgjednorazowo, 600 mg 1 × d.) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać podawania atowakwonu i proguanilu w skojarzeniuz efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Atowakwon i chlorowodorekproguanilu, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Atowakwon i chlorowodorekproguanilu, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Karbamazepina, efawirenz (400 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcjaCYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny. Podczas stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu jednocześniez karbamazepiną nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu. Karbamazepina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Karbamazepina, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP zefawirenzem. Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl z lekami przeciwdrgawkowymi, będącymi substratami izoenzymów CYP, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń lekówprzeciwdrgawkowych. Kwas walproinowy, efawirenz (250 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Brak klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane świadczą, że brak też znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę kwasu walproinowego. Można podawać efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z kwasem walproinowym bez modyfikacji dawek. Należy obserwować czy u pacjenta nie występują napady drgawek. Kwas walproinowy, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Kwas walproinowy, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Wigabatryna, efawirenz Gabapentyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ wigabatryna i gabapentyna wydalane są wyłącznie w postaci niezmienionejz moczem i jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymymetaboliczne i szlaki eliminacji co efawirenz. Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyli wigabatryna lub gabapentyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Wigabatryna, emtrycytabina Gabapentyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Wigabatryna, tenofowiru dizoproksyl Gabapentyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna, efawirenz Acenokumarol, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie warfaryny lub acenokumarolu w osoczu oraz ichdziałanie. Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu w czasie jednoczesnego podawania z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Sertralina, efawirenz(50 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi kliniczne Sertralina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Sertralina, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Paroksetyna, efawirenz(20 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Paroksetyna:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl i paroksetynę można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. Paroksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Paroksetyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Fluoksetyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego brakuinterakcji dla fluoksetyny. Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyli fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Fluoksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Fluoksetyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy Bupropion, efawirenz [150 mg jednorazowo (oprzedłużonym uwalnianiu),600 mg 1 × d.] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6) Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki bupropionu. Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna. Bupropion, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Bupropion, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE Antagoniści kanału wapniowego Diltiazem, efawirenz (240 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (indukcja CYP3A4)Podwyższenie parametrówfarmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dawkę diltiazemu podawanego jednocześniez efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego diltiazem). Diltiazem, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Diltiazem, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Werapamil, felodypina, nifedypina, nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem. Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz z antagonistą wapnia, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie w osoczu stężenia antagonisty wapnia. Dawki antagonistów wapnia,stosowanych jednocześniez efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem, należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danegoantagonisty wapnia). PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, efawirenz(10 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu (należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego atorwastatynę). Atorwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Atorwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Prawastatyna, efawirenz(40 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki prawastatyny podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu (należy zapoznać się z CharakterystykąProduktu Leczniczego zawierającego prawastatynę). Prawastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Prawastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Symwastatyna, efawirenz (40 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) Symwastatyna w postaci kwasu: AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)(indukcja CYP3A4)Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lubsymwastatyną nie wpływa na wartościAUC lub Cmax Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu (należy zapoznaćsię z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego symwastatynę). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Symwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Symwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rosuwastatyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rosuwastatyna jest w dużej mierze wydalana nieprzetworzona zkałem, nie oczekuje się więc interakcji z efawirenzem. Można podawać efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniuz rosuwastatyną bez modyfikacjidawek. Rosuwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rosuwastatyna, tenofowir dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Doustne: Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz(0,035 mg + 0,25 mg 1 × d.,600 mg 1 × d.) Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (aktywny metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90) (indukacja metabolizmu) Efawirenz: brak klinicznie istotnych interakcji.Nie jest znane znaczenie kliniczne tychoddziaływań. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Etynyloestradiol, tenofowiru dizoproksyl(-, 245 mg 1 × d.) Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Norgestymat, etynyloestradiol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Wstrzyknięcia:octan depomedroksyprogesteronu (DMPA), efawirenz(150 mg DMPA domięśniowow dawce jednorazowej) W trwającym 3 miesiące badaniu interakcji produktów leczniczych nie wykazano znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA pomiędzy osobami przyjmującymi leki przeciwretrowirusowe zawierające efawirenz i nieprzyjmującymi leków przeciwretrowirusowych. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, mimo że stężenie MPA w osoczu wykazywało większą zmienność niż w poprzednim badaniu. W obu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób przyjmujących leki przeciwretrowirusowei DMPA pozostawało wystarczająco małe, by zapewnić zahamowanie owulacji. Brak wystarczających informacji, należy więc stosować oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). DMPA, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. DMPA, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Implant:etonogestrel, efawirenz Można oczekiwać zmniejszonego wpływu etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Istnieją pojedyncze doniesienia w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu,o braku skuteczności antykoncepcji u pacjentek stosujących etonogestrel w skojarzeniu z efawirenzem. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Etonogestrel, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Etonogestrel, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.↓ Można oczekiwać zmniejszenia stężenia leków immunosupesyjnych (indukcja CYP3A4).Nie przewiduje się, by lekiimmunosupesyjnemiały wpływ na stężenie efawirenzu. Może być konieczna modyfikacja dawki leku immunosupesyjnego. Podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia leków immunosupesyjnych przez przynajmniej dwa tygodnie (do osiągnięcia stabilnego stężenia). Takrolimus, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (0,1 mg/kg 1 × d.,200 mg, 245 mg 1 × d.) Takrolimus:AUC: ↔Cmax: ↔ C24 : ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ C24 : ↔Tenofowiru dizoproksyl:AUC: ↔Cmax: ↔ C24 : ↔ CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczychŚrednia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem/ emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) OPIOIDY Metadon, efawirenz(35-100 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (indukcjaCYP3A4)W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób zakażonych HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołuodstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22%. Należy unikać jednoczesnegopodawaniaz efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3). Metadon, tenofowir dizoproksylu(40-110 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Metadon:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Metadon, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Buprenorfina, nalokson, efawirenz Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcjifarmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia wpływu buprenorfiny, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienia. Modyfikacja dawki może nie być konieczna podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem. Buprenorfina, nalokson, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji Buprenorfina, nalokson, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. Badania  z  innymi produktami  leczniczymi Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fosamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi glinu lub magnezu wodorotlenek, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania tenofowiru dizoproksylu jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety  w wieku rozrodczym (patrz poniżej  i punkt  5.3) Kobiety przyjmujące efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u  mężczyzn i  kobiet Podczas leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu Ciąża Efawirenz: W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry , APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z wynikiem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl: dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Karmienie piersią Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie urządzeń maszynowych. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie  profilu  bezpieczeństwa Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych produktu złożonego w postaci tabletek zawierających efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Zgłaszano przypadki wystąpienia poniższych działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy prowadzącą do zgonu). Zanotowano również rzadko występujące zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt często przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Przerwanie stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu razem z jedzeniem może zwiększać wpływ efawirenzu i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie  działań  niepożądanych Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z częstością występowania, klasyfikacją układów i narządów oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstość definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu: związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48 tygodni; n=203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników efawirenz/emtrycytabina/ tenofowiru dizoproksyl, obejmują: Często: – jadłowstręt Niezbyt często: – suchość w ustach – nieskładna mowa – zwiększone łaknienie – osłabienie popędu płciowego – ból mięśni Tabela 2: działania niepożądane związane z efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość1 Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja uczuleniowa Niezbyt często nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często hipofosfatemia2 Często hipertriglicerydemia3 hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często hipercholesterolemia3 hipokalemia2 Rzadko kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często depresja (ciężka w 1,6%przypadków)3, stany lękowe3, niezwykłe sny3, bezsenność3 niezwykłe sny, bezsenność Niezbyt często próba samobójcza3, myśli samobójcze3, psychoza3, mania3, uporczywe zaburzenia urojeniowe3, omamy3, stany euforii3, chwiejność, katatonia3emocjonalna3, splątanie3, agresja3, katatonia3 Rzadko dokonane samobójstwo3,4, urojenia3,4, nerwica3,4 CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zaburzenia koordynacjimóżdżkoweji równowagi3, senność (2,0%)3, ból głowy(5,7%)3, zaburzeniauwagi (3,6%)3, zawrotygłowy (8,5%)3 zawroty głowy ból głowy Niezbyt często drgawki3, niepamięć3, zaburzenia myślenia3, ataksja3, zaburzenia koordynacji ruchów3,pobudzenie3, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, nudności biegunka, wymioty,nudności Często biegunka, wymioty, bólbrzucha, nudności zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja ból brzucha, wzdęcia,gazy Niezbyt często zapalenie trzustki zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma- glutamylotransferazy (GGT) podwyższona aktywnośćAspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia podwyższona aktywnośćaminotransferaz Niezbyt często ostre zapalenie wątroby Rzadko niewydolność wątroby3,4 stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (umiarkowanalub ciężka 11,6%;wszystkie stopnie, 18%)3 wysypka Często świąd wysypkapęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)2 Niezbyt często zespółStevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy3, ciężka wysypka (< 1%) obrzęk naczynioruchowy4 Rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często zwiększona aktywność kinazykreatynowej Niezbyt często rabdomioliza2,osłabienie mięśni2 Rzadko rozmięknienie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy przyczyniające się dozłamań kości)2,4, miopatia2 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego Rzadko niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)4, moczówka prosta pochodzenianerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często astenia Często uczucie zmęczenia ból, astenia CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 1 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). 2. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem. 3. W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n=3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n=1 563) lub poddanych leczeniu tenofowiru dizoproksylem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n=7 319). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka: w badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne: wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Objawy ze strony układu nerwowego: często są związane z efawirenzem – jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu: w doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu. Niewydolność nerek: zważywszy na to, że produkt leczniczy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowiru dizoproksylem, w tym zgon. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: nie badano działania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje osłabienie czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: ze względu na to, że tenofowiru dizoproksyl może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem leczniczym Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan pacjenta, u którego stwierdzono łagodne zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV: w badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia: u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR06. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo . Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe in vitro Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe. Oporność Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od uczestniczących w klinicznych badaniach nad efawirenzem pacjentów, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem, a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem, a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach. W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych): w trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenfowiru dizoproksyl stosowano jako produkty jednoskładnikowe (lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu od 96. do 144. tygodnia), przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli produkt leczniczy był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). W tygodniu 144.: • Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + tenofowiru dizoproksyl z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne • Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E. • Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w tabeli 3. Tabela 3: rozwój oporności do 144. tygodnia w badaniu GS-01-934 CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl(N=244) Efawirenz + lamiwudyna z zydowudyną(N=243) Analiza oporności do 144. tygodnia 19 31 Genotypy u leczonych pacjentów 19 (100%) 29 (100%) Oporność na efawirenz1 13 (68%) 21 (72%) K103N 8 (42%) 18* (62%) K101E 3 (16%) 3 (10%) G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%) Y188C/H 1 (5%) 2 (7%) V108I 1 (5%) 1 (3%) P225H 0 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 TAMs2 0 2 (7%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne * wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną za pomocą testu dokładnego Fishera. 1. Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1). 2. Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n=1) i K70R (n=1). W przedłużonej fazie badania GS-01-934, prowadzonej metodą otwartej próby, podczas której pacjenci otrzymywali efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksylu na czczo, odnotowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144 tygodnie produkt złożony o ustalonym składzie zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie zmieniono leczenie na efawirenz/emtrycytabinę/ tenofowiru dizoproksyl. W 240. tygodniu (96 tygodni stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu) i w 204. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (60 tygodni stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu) u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI), w tym podstawienia w odwrotnej transkryptazie K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili włączenia do przedłużonej fazy badania z zastosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę. W 180. tygodniu (36 tygodni stosowania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Należy zapoznać się z charakterystykami produktu leczniczego poszczególnych składników w celu uzyskania dodatkowych informacji, biorąc pod uwagę oporność in vivo tych produktów leczniczych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwającym 144 tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego tego produktu leczniczego). Pacjentom, którzy ukończyli 144 tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01-934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu przyjmowanego na czczo. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenfowiru dizoproksylu, zaś 126 przyjmowało lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96 tygodniach leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem – ang. intention to treat , ITT, brak danych = niepowodzenie). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie AI266073 było trwającym 48 tygodni, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność działania efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z leczeniem przeciwretrowirusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl (efawirenz, emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl). Efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl podawano na pusty żołądek (patrz punkt 4.2). U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe ani mutacji HIV-1 wywołujących oporność na którykolwiek z trzech składników efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dokonano zmiany leczenia na efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl (N = 203) lub kontynuowano pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (N = 97). Dane z okresu 48. tygodni wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na efawirenz/emtrycytabina/tenofowirudizoproksyl, zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym jak w pierwotnym schemacie leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4: Dane, dotyczące skuteczności leczenia, z okresu 48 tygodni badania AI266073, w którym efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl podawano pacjentom ze stwierdzonym zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Grupa leczona Efawirenz/ emtrycytabina/ tenofowiru dizoproksyl(N = 203)n/N (%) Kontynuacja pierwotnego schematu leczenia(N = 97)n/N (%) Różnice między leczeniem efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowiru dizoproksylem,a pierwotnym schematem leczenia (95% CI) Pacjenci z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml COW (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% do 25,6%) M = Wykluczony 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% do 6,7%) M = Niepowodzenie 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% do 9,3%) Zmodyfikowana metodaLOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3% (-8,3% do 2,7%) Pacjenci z RNA HIV-1 < 200 kopii/ml COW (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% do 2,2%) M = Wykluczony 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% do 4,2%) M = Niepowodzenie 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% do 7,9%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne COW (KM): czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera M: brak danych Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. last observation carried forward , wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji): analiza post hoc, zgodnie z którą pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; inne przyczyny wykluczenia z terapii były analizowane za pomocą LOCF. Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na efawirenz/emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla pacjentów leczonych efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem oraz SBR; różnica (95% CI) wyniosła -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi wynosił 98,9% vs 97,4% odpowiednio dla pacjentów leczonych efawirenzem/emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem oraz SBR: różnica (95% CI) wyniosła 1,4% (- 4,0%, 6,9%). Podobną tendencję zaobserwowano analizując podgrupę wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zebrane w okresie 20 miesięcy, patrz Tabela 5). Tabela 5: Utrzymywanie odpowiedzi wirusologicznej [Kaplana-Meiera % (błąd standardowy) [95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z HIV 1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w którym zmieniono lek na efawirenz/emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl zgodnie z wcześniejszym przeciwretrowirusowym schematem dawkowania (baza danych pacjentów Kaiser Permanente) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Wcześniejsze leczenie składnikami efawirenz/emtrycytabina/ tenofowiru dizoproksylem (N=299) Wcześniejsze leczenie NNRTI (N=104) Wcześniejsze leczenie PI (N=34) 98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%; 99,7%] [92,3%; 99,5%] [76,2%; 98,3%] CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obecnie brak danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV Z ograniczonego doświadczenia klinicznego z udziałem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wynika, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w celu opanowania zakażenia HIV, prowadzi również do zmniejszenia DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log 10 i 4 do 5 log 10 ) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu ( efavirenzum ), 200 mg emtrycytabiny ( emtricitabinum ) i 245 mg dizoproksylu tenofowiru ( tenofovirum disoproxilum ) (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki powlekane są jasnopomarańczoworóżowymi, owalnymi, obustronnie wypukłymi tabletkami powlekanymi ze ściętymi krawędziami. Wymiary tabletki: 20 x 11 mm. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wskazania do stosowania Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka to jedna tabletka zażywana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zaleca się przyjmowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Modyfikacja dawki leku: jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oraz produkt leczniczy zawierający ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy uważnie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV), należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania – stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich produktów leczniczych należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cyzapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Równoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po równoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierajacego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy (ang. protease inhibitor, PI) Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję, że u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV. Wpływ pokarmu Podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl na czczo, najlepiej przed snem. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Choroby wątroby Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Jeśli równocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zaprzestanie leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony równocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia produktem leczniczym zawierajacym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie QTc Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących produkty lecznicze o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne, są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowirem. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Drgawki U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między produktami leczniczymi, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się podawania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylu i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Ponieważ produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem leczniczym zawierajacym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem leczniczym zawierajacym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego zawierajacego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Wpływ na kości Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. W obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej dizoproksyl tenofowir. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowe kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). Dizoproksyl tenofowiru może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), są ograniczone. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizproksyl pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce,to znaczy produkt leczniczy uważa się za „wolny od sodu”. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji (efawirenz, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl) mogą go dotyczyć. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produktu leczniczego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu leczniczego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4). Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała. Interakcja z testem kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizproksyl nie można stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oraz ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących produkty lecznicze i (lub) białek transportujących. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3). Metamizol Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu i potencjalne zmniejszenie skuteczności klinicznej. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy w odpowiedni sposób monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie substancji czynnej. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3). Niezalecane równoczesne stosowanie Atazanawir i rytonawir Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz tabela 1). Sofosbuwir i welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze eliminowane przez nerki Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Prazykwantel Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z prazykwantelem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje między produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako "↑", zmniejszenie stężenia jako "↓", brak zmiany stężenia jako "↔", dawkowanie dwa razy na dobę jako "2 x d", raz na dobę jako "1 x d" i co 8 godzin jako "co 8 godz."). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia substancji czynnych Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofo wir dizoproksyl (600 mg efawirenzu, 200 mgemtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Jednoczesne podawanie atazanawirui rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie narażenia na tenofowir.Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu leczniczego zawierającego efawirenz/ emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie jest zalecane. Atazanawir, rytonawir, efawirenz (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,600 mg 1 × d., przyjmowane podczas posiłku)Atazanawir, rytonawir, efawirenz (400 mg 1 × d./200 mg 1 × d./600 mg 1 × d., przyjmowane podczas posiłku) Atazanawir (pm – po południu): AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51Atazanawir (pm – po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* W porównaniu z atazanawirem 300 mg podawanym z rytonawirem 100 mg 1 × d. wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność atazanawiru.** W oparciu o dotychczasowe dane porównawcze. Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecanie. Atazanawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Darunawir, rytonawir, efawirenz (300 mg 2 × d.*, 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane; podobnych obserwacji oczekuje się po podaniu z zalecanymi dawkami. Darunawir:AUC: ↓ 13%Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4)Efawirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4) Stosowanie produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl w skojarzeniuz darunawirem i rytonawirem 800 mg i 100 mg raz na dobę może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli stosuje się produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu Darunawir, rytonawir, dizoproksyltenofowir Darunawir:AUC: ↔ CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje (300 mg 2 × d.*, 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% z darunawirem i rytonawirem, należy stosować darunawir i rytonawir w schemacie leczenia 600 mg i 100 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawirui rytonawiruw skojarzeniuproduktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Patrz poniżej – rytonawir. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, szczególnie u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi, chorobami nerek lub przyjmujących środki toksycznedla nerek. Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Z powodu różnic w szlakach wydalania, interakcje nie są przewidywane. Fosamprenawir, rytonawir, efawirenz(700 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i produkt leczniczy zawierający fosamprenawirz rytonawirem można stosować w skojarzeniu bez modyfikacji dawek.Patrz rytonawir poniżej. Fosamprenawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Fosamprenawir, rytonawir,dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Indynawir, efawirenz(800 mg co 8 godz., 200 mg 1 × d.) Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Indynawir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Podobne zmniejszenie narażenia na indynawir obserwowano podczas podawania indynawiru 1 000 mg co 8 godz. skojarzonego z efawirenzem 600 mg 1 × d (indukcja CYP3A4).Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanegow skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący rytonawiru, poniżej. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawania produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszonego stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę podczas wyboru schematu leczenia zawierającego zarówno efawirenz, składnik produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, jak i indynawir. Indynawir, emtrycytabina(800 mg co 8 godz., 200 mg 1 × d.) Indynawir:AUC: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Indynawir, dizoproksyl tenofowir (800 mg co 8 godz., 245 mg 1 × d.) Indynawir:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↔ Lopinawir, rytonawir, dizoproksyltenofowir Lopinawir, rytonawir:AUC: ↔ Brak wystarczających danych, abyustalić zalecenia dotyczące CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje (400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.) Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związanez tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. dawkowania lopinawirui rytonawiru podczas podawania z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Jednoczesne stosowanie lopinawirui rytonawiru i produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksylu nie jest zalecane. Lopinawir, rytonawir w miękkich kapsułkach lub roztworze do podawania doustnego, efawirenzLopinawir, rytonawir w tabletkach, efawirenz(400 mg, 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.)(500 mg, 125 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir powodujące konieczność zmiany dawkowania lopinawiru i rytonawiru.Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI – lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu jak po podaniu lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (dane archiwalne).Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%Stężenia lopinawiru: podobne jak podczas podawania lopinawiru z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu. Konieczna jest modyfikacja dawki podczas podawania lopinawiru z rytonawirem i efawirenzem. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniuz inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rytonawir, efawirenz(500 mg 2 × d., 600 mg 1 × d.) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczór AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) Wieczór Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)Wieczór Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)Efawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) (hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych, w których pośredniczy CYP)Jeśli efawirenz był podawany jednocześnie z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę, takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy,nudności, parestezje i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie jest zalecane.Podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl z rytonawiremw małej dawce należy uwzględnić możliwość częstszego występowania zdarzeń niepożądanych związanychze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwości wystąpienia interakcji farmakodynamicznych CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanegow skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, raz lub dwa razy na dobę). Rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rytonawir, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Sakwinawir, rytonawir, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitoremproteazy, patrz powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru i rytonawiru podczas podawania z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl.Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru oraz produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie jest zalecane.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl w skojarzeniuz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteaz nie jest zalecane. Sakwinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po podaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu zrytonawirem wzmocnionym sekwinawirem. Sakwinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Antagoniści CCR5 Marawirok, efawirenz(100 mg 2 × d., 600 mg 1 × d.) Marawirok:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, nie przewiduje się żadnego działania. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego marawiroku. Marawirok, dizoproksyl tenofowir (300 mg 2 × d./245 mg 1 × d.) Marawirok:AUC12h: ↔Cmax: ↔Nie mierzono stężeń tenofowiru, nie przewiduje się żadnego działania. Marawirok, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Inhibitory transferu łańcuchów integraz Raltegrawir, efawirenz (400 mg jednorazowo, -) Raltegrawir: AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (Indukcja UGT1A1) Produkt leczniczy zawierajacy efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i produkt leczniczy zawierający raltegrawir można stosować w skojarzeniu bez konieczności modyfikacji dawki. Raltegrawir, dizoproksyl tenofowir (400 mg 2× d., -) Raltegrawir:AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64%(mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23% Raltegrawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) NRTI, efawirenz Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z zastosowaniem efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż lamiwudyna, zydowudyna i dizoproksyl tenofoworu. Nie wykryto i nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki te konkurowały o te same enzymymetaboliczne czy drogi eliminacji. Z powodu podobieństw pomiędzy lamiwudyną i emtrycytabiną, składnikiem produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, tego produktu leczniczego nie należy podawaćz lamiwudyną (patrz punkt 4.4). NNRTI, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stosowanie dwóch leków z grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skutecznośći bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i innego leku z grupyNNRTI nie jest zalecane. Dydanozyna, dizoproksyl tenofowir Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl z dydanozyną nie jest zalecane.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. Dydanozyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Elbaswir/grazoprewir + efawirenz Elbaswir:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 45%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ na elbaswir)Grazoprewir:AUC: ↓ 83%Cmax: ↓ 87%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ na grazoprewir)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Utrata taka wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru/grazoprewiru w osoczu spowodowanego przez indukcję CYP3A4 lub P-gp. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczegoelbaswiru/grazoprewiru. Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz Oczekiwane: Glekaprewir: ↓ Pibrentaswir: ↓ Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem, który jest składnikiem produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, może znacznie zmniejszyć stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia działania leczniczego. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem leczniczym zawierajacym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie jest zalecane.Dodatkowe informacje, patrz druki informacyjne produktu leczniczego zawierającego glekaprewir/pibrentaswir. Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS 33100711: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Sofosbuwir i welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i sofosbuwiruoraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru może powodować obniżenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiruw osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl z sofobuwiremi welpataswirem lub sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg 1 x d) orazEfawirenz/emtrycytabina/ dizoproksyl tenofowiru(600 mg/200 mg/245 mg 1 x d) Zbadano tylko interakcję z sofosbuwirem/welpataswirem.Oczekiwane: Woksylaprewir:↓ Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS 33100711:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ Antybiotyki Klarytromycyna, efawirenz (500 mg 2 × d., 400 mg 1 × d.) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)14-hydroksymetabolit klarytromycyny: AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19) (indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycynyw osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna, w skojarzeniuz produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Klarytromycyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Klarytromycyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Leki przeciwprątkowe Ryfabutyna, efawirenz(300 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4) Jeśli jednocześnie stosuje się produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, należy rozważyć podwojenie jej dawki. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrzpunkt 5.2). Ryfabutyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Ryfabutyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryfampicyna, efawirenz(600 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) Podając pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl w skojarzeniuz ryfampicyną, dodatkowe 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) efawirenzu może spowodować podobne narażenie na lek, jak dobowa dawka 600 mg efawirenzu, przyjmowana bezryfampicyny. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione.Modyfikując dawki należy Ryfampicyna, dizoproksyl tenofowir(600 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↔ Ryfampicyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicynypodczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym zawierającymefawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Leki przeciwgrzybicze Itrakonazol, efawirenz(200 mg 2 × d., 600 mg 1 × d.) Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ponieważ nie można zalecić ściśle określonej dawki, podczas stosowania produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl jednocześniez itrakonazolem należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego. Itrakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Itrakonazol, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Pozakonazol, efawirenz (-/400 mg 1 × d.) Pozakonazol: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45% (indukcja UDP-G) Należy unikać podawania pozakonazolu w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającymefawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, chyba, że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem. Pozakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Pozakonazol, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Worykonazol, efawirenz(200 mg 2 × d./, 400 mg 1 × d.) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%(kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie efawirenzu i worykonazoluw standardowych dawkach (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl jest produktem złożonym zawierającym stałe dawki składników, z tego względu zmiana dawki efawirenzu nie jest możliwa. Dlatego nie można jednocześnie stosować worykonazolu i produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Worykonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Worykonazol, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Leki przeciwmalaryczne Artemeter, lumefantryna, efawirenz (tabletka 20/120 mg, 6 dawek po4 tabletki każda, przez 3 doby; Artemeter: AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniapeoduktu leczniczego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 600 mg 1 × d.) Dihydroartemizynina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38%Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i tabletek zawierających artemeter i lumefantrynę, ponieważ zmniejszone stężenie artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może powodować zmniejszoną skuteczność przeciwmalaryczną. Artemeter, lumefantryna,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Artemeter, lumefantryna,dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, efawirenz(250 mg i 100 mg jednorazowo,600 mg 1 × d.) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61) Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać podawania atowakwonu i proguanilu w skojarzeniu produktem leczniczym zawierającymefawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Atowakwon i chlorowodorekproguanilu, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Karbamazepina, efawirenz (400 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeńefawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny. Podczas stosowania produktu leczniczego zawierajacego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl jednocześniez karbamazepiną nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu. Karbamazepina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Karbamazepina, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYPz efawirenzem. Jeśli jednocześnie stosuje się produkt leczniczy zawierajacy efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl z lekami przeciwdrgawkowymi, będącymi substratami izoenzymów CYP, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń lekówprzeciwdrgawkowych. Kwas walproinowy, efawirenz (250 mg 2 × d., 600 mg 1 × d.) Brak klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczonedane świadczą, że brak też znaczącego Można podawać produkt leczniczy zawierającyefawirenz/emtrycytabinę/tenofowir CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje klinicznie działania na farmakokinetykękwasu walproinowego. dizoproksyl w skojarzeniuz kwasem walproinowym bez modyfikacji dawek. Należy obserwować czy u pacjenta nie występują napady drgawek. Kwas walproinowy, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Kwas walproinowy, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Wigabatryna, efawirenz Gabapentyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ wigabatryna i gabapentyna wydalane są wyłącznie w postaci niezmienionej z moczem i jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlaki eliminacji coefawirenz. Produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i wigabatryna lub gabapentyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Wigabatryna, emtrycytabinaGabapentyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Wigabatryna, dizoproksyl tenofowirGabapentyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna, efawirenz Acenokumarol, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie warfaryny lub acenokumarolu w osoczu oraz ich działanie. Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu w czasie jednoczesnego podawania z produktem leczniczym zawierajacym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowirdizoproksyl. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Sertralina, efawirenz(50 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Sertralina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Sertralina, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Paroksetyna, efawirenz(20 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Paroksetyna: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i paroksetynę można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. Paroksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Paroksetyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Fluoksetyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego brakuinterakcji dla fluoksetyny. Produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. Fluoksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Fluoksetyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy Bupropion, efawirenz [150 mg jednorazowo(o przedłużonym uwalnianiu), 600 mg 1 × d.] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcja CYP2B6) Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki bupropionu.Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna. Bupropion, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Bupropion, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE Antagoniści kanału wapniowego Diltiazem, efawirenz(240 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (indukcja CYP3A4)Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dawkę diltiazemu podawanego jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego diltiazemu). Diltiazem, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Diltiazem, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Werapamil, Felodypina, Nifedypina i Nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem. Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jestzmniejszenie w osoczu stężenia antagonisty Dawki antagonistów kanału wapniowego, stosowanych jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl, należy dostosowywaćna podstawie odpowiedzi CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje kanału wapniowego. klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego antagonistykanału wapniowego). PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, efawirenz(10 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoAAUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl (należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego atorwastatyny). Atorwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Atorwastatyna, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Prawastatyna, efawirenz(40 mg 1 × d./600 mg 1 × d.) Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki prawastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl (należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego prawastatyny). Prawastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Prawastatyna, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Symwastatyna, efawirenz(40 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu: AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (indukcja CYP3A4)Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lubsymwastatyną nie wpływa na wartości AUClub Cmax. Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl (należy zapoznać sięz Charakterystyką ProduktuLeczniczego symwastatyny). Symwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Symwastatyna, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Rosuwastatyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Rosuwastatyna jest w dużej mierze wydalana nieprzetworzona z kałem, nie oczekuje się więc interakcji zefawirenzem Można podawać produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl w skojarzeniuz rosuwastatyną bez modyfikacji dawek Rosuwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Rosuwastatyna, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Doustne:Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz(0,035 mg +0,25 mg 1 × d.,600 mg 1 × d.) Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (aktywny metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90) (indukacja metabolizmu)Efawirenz: brak klinicznie istotnych interakcji.Nie jest znane znaczenie kliniczne tych oddziaływań. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Etynyloestradiol, dizoproksyl tenofowir(-, 245 mg 1 × d.) Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↔ Norgestymat, etynyloestradiol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wstrzyknięcia:octan depomedroksyprogesteronu (DMPA), efawirenz(150 mg DMPA domięśniowo w dawce jednorazowej) W trwającym 3 miesiące badaniu interakcji produktów leczniczych nie wykazano znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA pomiędzy osobami przyjmującymi leki przeciwretrowirusowe zawierające efawirenz i nieprzyjmującymi leków przeciwretrowirusowych. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, mimo że stężenie MPA w osoczu wykazywało większą zmienność niż w poprzednim badaniu. W obu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób przyjmujących leki przeciwretrowirusowe i DMPA pozostawało wystarczająco małe, byzapewnić zahamowanie owulacji. Brak wystarczających informacji, należy więc stosować oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6). DMPA, dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. DMPA, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Implant:etonogestrel, efawirenz Można oczekiwać zmniejszonego narażenia na etonogestrel (indukcja CYP3A4). Istnieją doniesienia o braku skuteczności antykoncepcji u pacjentek stosujących etonogestrel w skojarzeniu z efawirenzempo wprowadzeniu produktu do obrotu. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Etonogestrel, dizoproksyltenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Etonogestrel, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.↓ Można oczekiwać zmniejszenia stężenia leków immunosupesyjnych (indukcja CYP3A4).Nie przewiduje się, by leki immunosupesyjne miały wpływ na stężenie efawirenzu. Może być konieczna modyfikacja dawki leku immunosupesyjnego. Podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia leków immunosupesyjnych przez przynajmniej dwa tygodnie (do osiągnięcia stabilnego stężenia). Takrolimus, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir(0,1 mg/kg 1 × d., 200 mg/245 mg1 × d.) Takrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔ C24: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ C24: ↔Dizoproksyl tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ C24: ↔ OPIOIDY Metadon, efawirenz(35-100 mg 1 × d., 600 mg 1 × d.) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (indukcja CYP3A4)W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób zakażonych HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało sięze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołu odstawienia, dawkęmetadonu zwiększono średnio o 22%. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem leczniczym zawierającym efavirenz/emtricitabinę/tenofowir dizoproksyl ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3) Metadon, dizoproksyl tenofowir (40-110 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Metadon:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Metadon, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Buprenorfina, nalokson, efawirenz Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia ekspozycji na buprenorfinę, u żadnegoz pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienia. Modyfikacja dawki może nie być konieczna podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. Buprenorfina, nalokson, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji Buprenorfina, nalokson,dizoproksyl tenofowir Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. Badania z innymi produktami leczniczymi Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3) Kobiety przyjmujące produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego zawierającgo efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Efawirenz W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry , APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały schemat leczenia zawierający efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru. Karmienie piersią Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dlatego produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenefowiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych produktu złożonego efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenfowiru w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z efawirenzem, emtrycytabiną i dizoproksylem tenfowiru, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądkowo- jelitowe (7%). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Zgłaszano przypadki wystąpienia następujących działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu). Zanotowano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę, i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Przerwanie stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabiny i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością występowania oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48 tygodni; n=203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu obejmują: Często: – jadłowstręt Niezbyt często: – suchość w jamie ustnej – nieskładna mowa – zwiększone łaknienie – osłabienie popędu płciowego – ból mięśni Tabela 2: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowir Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość1 Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja uczuleniowa Niezbyt często nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często hipofosfatemia2 Często hipertrójglicerydemia3 hiperglikemia,hipertrójglicerydemia Niezbyt często hipercholesterolemia3 hipokalemia2 Rzadko kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często depresja (ciężka w 1,6% przypadków)3,stany lękowe3,niezwykłe sny3, bezsenność3 niezwykłe sny, bezsenność Niezbyt często próba samobójcza3, myśli samobójcze3, psychoza3,mania3,uporczywe zaburzenia urojeniowe3,omamy3, stany euforii3,chwiejność emocjonalna3, splątanie3,agresja3, katatonia3 Rzadko dokonane samobójstwo3,4, urojenia3,4,nerwica3,4 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zaburzenia koordynacji móżdżkoweji równowagi3, senność (2,0%)3, ból głowy(5,7%)3, zaburzeniauwagi (3,6%)3, zawrotygłowy (8,5%)3 zawroty głowy ból głowy Niezbyt często drgawki3, niepamięć3, zaburzenia myślenia3, ataksja3, zaburzenia koordynacji ruchów3,pobudzenie3, drżenie CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowir Zaburzenia oka Niezbyt często niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często szumy uszne, zawrotygłowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, nudności biegunka, wymioty,nudności Często biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazyw surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja ból brzucha, wzdęcia, gazy Niezbyt często zapalenie trzustki zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma-glutamylotransferazy (GGT) podwyższona aktywność AspAT i (lub) AlATw surowicy, hiperbilirubinemia podwyższona aktywność aminotransferaz Niezbyt często ostre zapalenie wątroby Rzadko niewydolność wątroby3,4 stłuszczenie wątroby,zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%;wszystkie stopnie, 18%)3 wysypka Często świąd wysypkapęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypkaplamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)2 Niezbyt często zespółStevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy3, ciężka wysypka (< 1%) obrzęk naczynioruchowy4 Rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej Niezbyt często rabdomioliza2,osłabienie mięśni2 Rzadko rozmiękanie kości (odczuwane jako bólekostne i niekiedy CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Efawirenz Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowir przyczyniające się do złamań kości)2,4,miopatia2 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespółFanconiego Rzadko niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)4, moczówka prostapochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często astenia Często uczucie zmęczenia ból, astenia CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 1 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). 2. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowirem. 3. W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n=3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n=1 563) lub poddanych leczeniu dizoproksylem tenofowirem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n=7 319). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Objawy ze strony układu nerwowego Objawy ze strony układu nerwowego są często związane z efawirenzem – jednym ze składników produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu W doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu. Niewydolność nerek Z ważywszy na to, że produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na to, że dizoproksyl tenofowiru może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. Leczenie Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR06. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowir jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo . Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe in vitro Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe. Oporność Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od uczestniczących w klinicznych badaniach nad efawirenzem pacjentów, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach. W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na dizoproksyl tenofowir. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej produkty lecznicze przeciwretrowirusowych, w którym produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenfowiru stosowano jako produkty jednoskładnikowe (lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru od 96. do 144. tygodnia), przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). W tygodniu 144.: – Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz + emtrycytabinę + dizoproksyl tenofowir oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + dizoproksylem tenofowirem z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne – Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E. – Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem+emtrycytabiną + dizoproksylem tenofowirem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem + lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w Tabeli 3. Tabela 3: Rozwój oporności do 144. tygodnia w badaniu GS-01-934 CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Efawirenz + emtrycytabina + dizoproksyl tenofowir(N=244) Efawirenz + lamiwudyna z zydowudyną(N=243) Analiza oporności do 144. tygodnia 19 31 Genotypy u leczonych pacjentów 19 (100%) 29 (100%) Oporność na efawirenz1 13 (68%) 21 (72%) K103N 8 (42%) 18* (62%) K101E 3 (16%) 3 (10%) G190A/S 2 (10.5%) 4 (14%) Y188C/H 1 (5%) 2 (7%) V108I 1 (5%) 1 (3%) P225H 0 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 TAMs2 0 2 (7%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne * wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej efawirenzem+emtrycytabiną+ dizoproksylem tenofowirem z grupą leczoną efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną za pomocą testu dokładnego Fishera 1. Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1) 2. Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n=1) i K70R (n=1) W przedłużonej fazie badania GS-01-934, prowadzonej metodą otwartej próby, podczas której pacjenci otrzymywali produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir na czczo, odnotowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144 tygodnie produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl o ustalonym składzie zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie zmieniono leczenie na produkt złożony. W 240. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (96 tygodni stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl) i w 204. tygodniu (60 tygodni stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI), w tym podstawienia w odwrotnej transkryptazie K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili wkroczenia do przedłużonej fazy badania z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę. W 180. tygodniu (36 tygodni stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego poszczególnych składników w celu uzyskania dodatkowych informacji, biorąc pod uwagę oporność in vivo tych produktów leczniczych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwającym 144 tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru). Pacjentom, którzy ukończyli 144 tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01-934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru przyjmowanej na czczo. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenfowiru, zaś 126 przyjmowało lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtybytabinę i tenofowir dizoproksyl w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96 tygodniach leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem – ITT, brak danych = wynik negatywny). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie AI266073 było trwającym 48 tygodni, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność działania efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z leczeniem przeciwretrowirusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl był podawany na czczo (patrz punkt 4.2). U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe ani mutacji HIV-1 wywołujących oporność na którykolwiek z trzech składników: efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dokonano zmiany leczenia na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir (N = 203) lub kontynuowano pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (N = 97). Dane z okresu 48 tygodni wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym jak w pierwotnym schemacie leczenia (patrz Tabela 4). Tabela 4: Dane, dotyczące skuteczności leczenia, z okresu 48 tygodni badania AI266073, w którym produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir podawano pacjentom ze stwierdzonym zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Grupa leczenia Efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir (N=203)n/N (%) Kontynuacja pierwotnego schematu leczenia (N=97) n/N (%) Różnice między leczeniem efawirenzem, emtrycytabiną, dizoproksylem tenofowirem a pierwotnym schematem leczenia (95%CI) pacjenci z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml COW (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% do 25,6%) M = Wykluczony 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% do 6,7%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne M = Wynik negatywny 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% do 9,3%) Zmodyfikowana metoda LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3% do 2,7%) pacjenci z RNA HIV-1 < 200 kopii/ml COW (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% do 2,2%) M = Wykluczony 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% do 4,2%) M = Wynik negatywny 181/203 (89.2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% do 7,9%) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne COW (KM): czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera M: brak danych Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. last observation carried forward): analiza post hoc, zgodnie z którą pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; inne przyczyny wykluczenia z terapii były analizowane za pomocą LOCF (wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji). Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oraz SBR; różnica (95%CI) wyniosła -1,6% (-10,0%, 6,7%). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi wynosił 98,9% vs 97,4% odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowr dizoproksyl oraz SBR: różnica (95% CI) wyniosła 1,4% (-4,0%, 6,9%)]. Podobną tendencję zaobserwowano analizując podgrupę wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zebrane w okresie 20 miesięcy, patrz Tabela 5). Tabela 5: Utrzymywanie odpowiedzi wirusologicznej [Kaplana-Meiera % (błąd standardowy) [95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z HIV 1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w którym zmieniono leczenie na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zgodnie z rodzajem wcześniejszego przeciwretrowirusowego schematu leczenia (baza danych pacjentów Kaiser Permanente) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Wcześniejsze leczenie składnikami produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowir Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NNRTI Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym PI 98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%] CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obecnie brak danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV Z ograniczonego doświadczenia klinicznego z udziałem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wynika, że leczenie emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w celu opanowania zakażenia HIV, prowadzi również do zmniejszenia DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log 10 i 4 do 5 log 10 ) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru stosowano odrębne postaci farmaceutyczne efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, podawane oddzielnie pacjentom zakażonym HIV. Biorównoważność jednej tabletki zawierającej efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir z jedną tabletką powlekaną efawirenzu 600 mg i jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg oraz jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg, podawanymi razem, ustalano w badaniu GS-US-177-0105 (patrz Tabela 6) po podaniu pojedynczej dawki leku na czczo zdrowym ochotnikom. Tabela 6: Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Dizoproksyl tenofowir (n=45) Parametry Test Wartość referen- cyjna GMR (%) (90%CI) Test Wartość referen- cyjna GMR (%) (90%CI) Test Wartość referen- cyjna GMR (%) (90%CI) Cmax (ng/ml) 2 264,3(26,8) 2 308,6(30,3) 98,79(92,28;105,76) 2 130,6(25,3) 2 384,4(20,4) 88,84(84,02;93,94) 325,1(34,2) 352,9(29,6) 91,46(84,64;98,83) AUC0-last (ng∙h/ml) 125 623,6(25,7) 132 795,7(27,0) 95,84(90,73;101,23) 10 682,6(18,1) 10 874,4(14,9) 97,98(94,90;101,16) 1 948,8(32,9) 1 969,0(32,8) 99,29(91,02;108,32) AUCinf (ng∙h/ml) 146 074,9(33,1) 155 518,6(34,6) 95,87(89,63;102,55) 10 854,9(17,9) 11 054,3(14,9) 97,96(94,86;101,16) 2 314,0(29,2) 2 319,4(30,3) 100,45(93,22;108,23) T1/2(h) 180,6(45,3) 182,5(38,3) 14,5(53,8) 14,6(47,8) 18,9(20,8) 17,8(22,6) CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Test: pojedyncza dawka tabletki o ustalonym składzie podawana na czczo. Wartość referencyjna: pojedyncza dawka – tabletka efawirenzu 600 mg, kapsułka emtrycytabiny 200 mg i tabletka dizoproksylu tenofowiru 245 mg, przyjmowane na czczo. Wartości testu i referencyjne są wartościami średnimi (% współczynnik wariancji). GMR = średnia geometryczna stosunku najmniejszych kwadratów, CI = przedział ufności Wchłanianie U pacjentów zakażonych HIV efawirenz osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 godzin, a stężenie stacjonarne w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów, u których stosowano efawirenz w pojedynczej dawce dobowej 600 mg, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (C max ) wynosiło 12,9 ± 3,7 µM (29%) {średnia ± odchylenie standardowe (SD)[współczynnik wariancji (%CV)], C min w stanie stacjonarnym wynosiło 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC wynosiło 184 ± 73 µM × h (40%). Emtrycytabina wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 pacjentom zakażonym HIV, w stanie równowagi C max wynosiło 1,8 ± 0,7 µg/ml (średnia ± SD) (39% CV), C min wynosiło 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%), a AUC wynosiło 10,0 ± 3,1 µg × h/ml (31%) w ciągu 24 godzinnego przedziału dawkowania. Po podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo pacjentom zakażonym HIV-1, maksymalne stężenia tenofowiru wystąpiły w ciągu jednej godziny, a wartości C max i AUC (średnia ± SD) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2 287 ± 685 ng × h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu dizoproksylu tenofowiru pacjentom na czczo wynosiła w przybliżeniu 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir w obecności pokarmu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Podawanie kapsułki efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i C max efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie dizoproksylu tenofowiru i emtrycytabiny podczas bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku zwiększało średnią wartość AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a C max o 16% i 13,5% bez wpływu na te parametry emtrycytabiny. Zaleca się stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir na czczo, gdyż pokarm może zwiększyć narażenie na efawirenz i może prowadzić do zwiększenia częstości objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) po podaniu efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na czczo będzie o 30% mniejsze w porównaniu z podaniem samego dizoproksylu tenofowiru podczas posiłku (patrz punkt 5.1). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99%), przede wszystkim z albuminami. Wiązanie się emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosi < 4% i nie zależy od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wynosiła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina rozmieszcza się w całym organizmie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił w przybliżeniu 1,0, a średniego stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił około 4,0. Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio < 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń 0,01 do 25 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wynosiła w przybliżeniu 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir rozmieszcza się po całym organizmie. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP do metabolitów hydroksylowanych, które ulegają następnie glukuronizacji. Metabolity te są w zasadzie nieczynne w stosunku do HIV-1. Badania in vitro świadczą, że CYP3A4 oraz CYP2B6 są głównymi izoenzymami warunkującymi przemianę efawirenzu i że hamuje on izoenzymy CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a izoenzymy CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie. Stężenie efawirenzu w osoczu krwi może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednakże, nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości występowania i ciężkości działań niepożądanych związanych z efawirenzem. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że efawirenz indukuje CYP3A4 i CYP2B6, co zapoczątkowuje jego własny metabolizm, co z kolei może być klinicznie istotne u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni prowadziło do mniejszej od przewidywanej kumulacji leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszego końcowego okresu półtrwania, wynoszącego 40 do 55 godzin (okres półtrwania dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) zmniejsza się w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, tabela 1). Mimo że dane uzyskane w warunkach in vitro wskazują, że efawirenz hamuje CYP2C9 i CYP2C19, odnotowano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu, jak również o zmniejszeniu narażenia na substraty tych enzymów w przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo . Wynik netto jednoczesnego stosowania nie jest wyjaśniony. Przemiana emtrycytabiny jest ograniczona. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm emtrycytabiny obejmuje oksydację części tiolowej cząsteczki z utworzeniem diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% podanej dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym do 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Badania in vitro wykazały, że ani dizoproksyl tenofowir, ani sam tenofowir nie są substratami enzymów CYP. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu substancji czynnej z udziałem głównych ludzkich izoenzymów CYP, uczestniczących w metabolizmie substancji czynnej. Emtrycytabina nie hamowała także aktywności urydynotransferazy 5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronizację. Eliminacja Efawirenz ma dosyć długi okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz także dane z opisanego powyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po wielokrotnym podawaniu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne W moczu odzyskiwano w przybliżeniu 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanej radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana przede wszystkim przez nerki. Podana dawka jest całkowicie wydalana z moczem (około 86%) i kałem (około 14%). Trzynaście procent podanej dawki emtrycytabiny jest wydalane z moczem w postaci trzech metabolitów. Całkowity klirens emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany przede wszystkim przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego transportu kanalikowego, po podaniu dożylnym około 70 do 80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni pozorny klirens tenofowiru wynosi w przybliżeniu 307 ml/min. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Klirens nerkowy ocenia się na około 210 ml/min, co przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi istotną część wydalania tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet. Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u kobiet, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowały one efawirenz. Grupa etniczna Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u pacjentów z Azji i wysp Pacyfiku, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowali oni efawirenz. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru po jednoczesnym podaniu oddzielnych postaci farmaceutycznych lub jako produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów zakażonych HIV, z zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne określano po podaniu pojedynczej dawki emtrycytabiny 200 mg lub dizoproksylu tenofowiru 245 mg pacjentom niezakażonym HIV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień zaburzeń czynności nerek definiowano zgodnie z początkowym klirensem kreatyniny (prawidłowa czynność nerek, gdy klirens kreatyniny > 80 ml/min; lekkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 50 do 79 ml/min; umiarkowane zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 do 49 ml/min; ciężkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 do 29 ml/min). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Średnie (%CV) narażenie na emtrycytabinę u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 12 µg × h/ml (25%) u osób o prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 20 µg × h/ml (6%), 25 µg × h/ml (23%) oraz 34 µg × h/ml (6%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnie (%CV) narażenie na tenofowir u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 2185 ng × h/ml (12%) przy prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 3064 ng x h/ml (30%), 6009 ng × h/ml (42%) oraz 15 985 ng × h/ml (45%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), wymagających hemodializ, narażenie na substancję czynną między dializami zwiększało się znacznie w ciągu 72 godzin do 53 µg × h/ml (19%) dla emtrycytabiny i w ciągu 48 godzin do 42 857 µg × h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Jednakże mniej niż 1% podanej dawki efawirenzu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a więc wpływ zaburzeń czynności nerek na kumulację leku jest prawdopodobnie minimalny. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne są zmiany przerw między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie daje się osiągnąć podczas stosowania tabletek złożonych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów zakażonych HIV i mających zaburzenia czynności wątroby. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościami wątroby. W badaniu dotyczącym dawek jednorazowych efawirenezu u jednego pacjenta z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), zaobserwowano podwojenie okresu półtrwania produktu, co wskazuje, że stopień kumulacji może być znacznie większy. W badaniu dotyczącym dawek wielokrotnych efawirenezu u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu, w porównaniu do kontroli. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie było wystarczających danych do ustalenia, czy występowanie umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływa na farmakokinetykę efawirenzu. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Ogólnie, farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do obserwowanej u zakażonych HIV oraz zdrowych pacjentów. Pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie różniła się znacznie u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co świadczy o tym, że u tych pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania dizoproksylu tenofowiru. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano przerost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥ 1 rok podawano efawirenz w dawce dającej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych cofał się po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥ 1 rok, w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były od 4- do 13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania właściwości rakotwórczych efawirenzu wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Nie ma pewności co do mechanizmu powstawania guza oraz możliwości odniesienia tych wyników do ludzi. W badaniach określających rakotwórczość efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczurów uzyskano wyniki negatywne. Efawirenz powodował resorpcję płodu u szczura. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Jednak wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach, po których stężenie osiągane w osoczu było podobne do obserwowanego u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikroftalmię u drugiego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dizoproksyl tenofowir Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) (szczury i psy). CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych, w teście Amesa oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy, po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani na parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowir zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Skojarzenie emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Żelaza tlenek czerwony (E 172) Magnezu stearynian Sodu stearylofumaran Otoczka Alkohol poliwynylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 2 miesiące, jeżeli produkt przechowywany jest w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w zamknięcie z polipropylenu zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające żel krzemionkowy jako środek osuszający. Wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych i 90 (3×30) tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum) (w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznaczeniem „EET” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary tabletki: 20,1 mm x 10,5 mm. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wskazania do stosowania Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48. tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. 1. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas to jedna tabletka zażywana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofor dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Jeśli przerywa się leczenie produktem zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania. Modyfikacja dawki produktu leczniczego: jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku: Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie 2. Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dawkowanie Pacjentów należy uważnie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z: stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przeciwwskazania stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory. ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu złożonego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po jednoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję, że u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Przenoszenie HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Wpływ pokarmu Podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zdarzenia czynności wątroby Po wprowadzeniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli jednocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/ tenofowirem dizoproksylu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli pacjent zakażony jednocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie QTc Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne, są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4. tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Drgawki U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Przerwanie leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów zakażonych wirusem HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144. tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano dizoproksyl tenofowir ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. W obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej dizoproksyl tenofovir. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było znacząco większe. Jednakże po 144. tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości w tym badaniu. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, biorąc pod uwagę nieprawidłowości kostne związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu i ograniczonych długoterminowych danych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań. W przypadku podejrzewania lub wykrycia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Specjalne środki ostrozności Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). 9. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zawiera efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała. Interakcja z testem kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie można stosować jednocześnie z: terfenadyn? CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje astemizolem cyzaprydem midazolamem triazolamem pimozydem beprydylem alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną) Gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Atripla z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas oraz ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Niezalecane jednoczesne stosowanie Atazanawir i rytonawir Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowirem. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru ani rytonawiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir i welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkt 4.4 i tabela 1). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Produkty lecznicze eliminowane przez nerki Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Interakcje Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje między produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 x d”, raz na dobę jako „1 x d” i co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovita powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia produktem leczniczym Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Efawirenz: W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały schemat leczenia zawierający efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Karmienie piersi? Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dlatego produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Ogólnie zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV na niemowlęta. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowirem dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych produktu złożonego efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (7%). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Zgłaszano przypadki wystąpienia następujących działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu). Zanotowano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane Przerwanie stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością występowania oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48 tygodni; n = 203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu obejmują: Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, nieskładna mowa, zwiększone łaknienie, osłabienie popędu płciowego, ból mięśni Tabela 2: Działania niepożądane związane ze stosowaniem efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja uczuleniowa Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipofosfatemia² Często: – Niezbyt często: – Rzadko: – Zaburzenia psychiczne Często: hipertrójglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Niezbyt często: depresja (ciężka w 1,6% przypadków)³, stany lękowe³, niezwykłe sny³, bezsenność³ Rzadko: próba samobójcza³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, uporczywe zaburzenia urojeniowe³, omamy³, stany euforii³, chwiejność emocjonalna³, splątanie³, agresja³, katatonia³ Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy Często: – Niezbyt często: – Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby, niewydolność wątroby³,⁴ Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%; wszystkie stopnie, 18%)³, świąd Często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (< 1%) Niezbyt często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)², obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: – Niezbyt często: – Rzadko: – Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Rzadko: rabdomioliza², osłabienie mięśni², rozmiękanie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy przyczyniające się do złamań kości)²,⁴, miopatia², zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego, niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: astenia Często: uczucie zmęczenia, ból, astenia ¹ Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Działania niepożądane ² To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem. ³ W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. ⁴ To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n = 3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub poddanych leczeniu tenofowirem dizoproksylem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n = 7 319). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne. Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowir jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo. Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie stężenie maksymalne (Cmax) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego Cmax obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe in vitro Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe. Oporność Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od uczestniczących w klinicznych badaniach nad efawirenzem pacjentów, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach. W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir dizoproksyl. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych) W trwającym 144. tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenfowiru dizoproksylu stosowano jako produkty jednoskładnikowe (lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu od 96. do 144. tygodnia), przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W tygodniu 144.: Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + tenofowirem dizoproksylem z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem + emtrycytabiną + tenofowirem dizoproksylem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem + lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w tabeli 3. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwającym 144. tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu). Pacjentom, którzy ukończyli 144. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01-934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu przyjmowanej na czczo. Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na efawirenz, emtrycytabinę i tenofowor dizoproksyl: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zaś 126 przyjmowało lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali efawirenz, emtybytabinę i tenofowor dizoproksylu w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniach leczenia efawirenzem, emtrycytabiną i tenofoworem dizoproksylem u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem – ITT, brak danych = wynik negatywny). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu stosowano odrębne postaci farmaceutyczne efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, podawane oddzielnie pacjentom zakażonym HIV. Biorównoważność jednej tabletki zawierającej efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z jedną tabletką powlekaną efawirenzu 600 mg i jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg oraz jedną tabletką powlekaną tenofowiru dizoproksylu 245 mg, podawanymi razem, ustalano w badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) po podaniu pojedynczej dawki leku na czczo zdrowym ochotnikom. 42. Tabela 6: Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Parametry Efawirenz (n = 45) Emtrycytabina (n = 45) Tenofowir dizoproksyl (n = 45) Cmax (ng/ml) Test: 2 264,3 (26,8) Wartość referencyjna: 2 308,6 (30,3) GMR (%) (90%CI): 98,79 (92,28; 105,76) Test: 2 130,6 (25,3) Wartość referencyjna: 2 384,4 (20,4) GMR (%) (90%CI): 88,84 (84,02; 93,94) Test: 325,1 (34,2) Wartość referencyjna: 352,9 (29,6) GMR (%) (90%CI): 91,46 (84,64; 98,83) AUC0-last (ng∙h/ml) 125 623,6 132 795,7 (25,7) (27,0) 95,84 (90,73; 101,23) 10 682,6 10 874,4 (18,1) (14,9) 97,98 (94,90; 101,16) 1 948,8 (32,9) 1 969,0 (32,8) 99,29 (91,02; 108,32) AUCinf (ng∙h/ml) 146 074,9 155 518,6 95,87 10 854,9 11 054,3 97,96 2 314,0 2 319,4 100,45 T1/2 (h) (33,1) 180,6 (45,3) (34,6) 182,5 (38,3) (89,63; 102,55) (17,9) 14,5 (53,8) (14,9) 14,6 (47,8) (94,86; 101,16) (29,2) 18,9 (20,8) (30,3) 17,8 (22,6) (93,22; 108,23) Test: pojedyncza dawka tabletki o ustalonym składzie podawana na czczo. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Wartość referencyjna: pojedyncza dawka – tabletka efawirenzu 600 mg, kapsułka emtrycytabiny 200 mg i tabletka tenofowiru dizoproksylu 245 mg, przyjmowane na czczo. Wartości testu i referencyjne są wartościami średnimi (% współczynnik wariancji). GMR = średnia geometryczna stosunku najmniejszych kwadratów, CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów zakażonych HIV efawirenz osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 godzin, a stężenie stacjonarne w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów, u których stosowano efawirenz w pojedynczej dawce dobowej 600 mg, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wynosiło 12,9 ± 3,7 µM (29%) {średnia ± odchylenie standardowe (SD)[współczynnik wariancji (%CV)], Cmin w stanie stacjonarnym wynosiło 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC wynosiło 184 ± 73 µM × h (40%). Emtrycytabina wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 pacjentom zakażonym HIV, w stanie równowagi Cmax wynosiło 1,8 ± 0,7 µg/ml (średnia ± SD) (39% CV), Cmin wynosiło 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%), a AUC wynosiło 10,0 ± 3,1 µg × h/ml (31%) w ciągu 24 godzinnego przedziału dawkowania. Po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu na czczo pacjentom zakażonym HIV-1, maksymalne stężenia tenofowiru wystąpiły w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± SD) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2 287 ± 685 ng × h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu pacjentom na czczo wynosiła w przybliżeniu 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny podczas bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku zwiększało średnią wartość AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a Cmax o 16% i 13,5% bez wpływu na te parametry emtrycytabiny. Zaleca się stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na czczo, gdyż pokarm może zwiększyć narażenie na efawirenz i może prowadzić do zwiększenia częstości objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) po podaniu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na czczo będzie o 30% mniejsze w porównaniu z podaniem samego dizoproksylu tenofowiru podczas posiłku (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99%), przede wszystkim z albuminami. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Wiązanie się emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosi < 4% i nie zależy od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wynosiła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina rozmieszcza się w całym organizmie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił w przybliżeniu 1,0, a średniego stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił około 4,0. Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio < 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń 0,01 do 25 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wynosiła w przybliżeniu 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir rozmieszcza się po całym organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP do metabolitów hydroksylowanych, które ulegają następnie glukuronizacji. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolity te są w zasadzie nieczynne w stosunku do HIV-1. Badania in vitro świadczą, że CYP3A4 oraz CYP2B6 są głównymi izoenzymami warunkującymi przemianę efawirenzu i że hamuje on izoenzymy CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a izoenzymy CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie. Stężenie efawirenzu w osoczu krwi może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednakże, nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości występowania i ciężkości działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje CYP3A4 i CYP2B6, co zapoczątkowuje jego własny metabolizm, co z kolei może być klinicznie istotne u niektórych pacjentów. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni prowadziło do mniejszej od przewidywanej kumulacji leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszego końcowego okresu półtrwania, wynoszącego 40 do 55 godzin (okres półtrwania dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) zmniejsza się w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, tabela 1). Mimo że dane uzyskane w warunkach in vitro wskazują, że efawirenz hamuje CYP2C9 i CYP2C19, odnotowano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu, jak również o zmniejszeniu narażenia na substraty tych enzymów w przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Wynik netto jednoczesnego stosowania nie jest wyjaśniony. Przemiana emtrycytabiny jest ograniczona. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm emtrycytabiny obejmuje oksydację części tiolowej cząsteczki z utworzeniem diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% podanej dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym do 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Badania in vitro wykazały, że ani dizoproksyl tenofowir, ani sam tenofowir nie są substratami enzymów CYP. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leku z udziałem głównych ludzkich izoenzymów CYP, uczestniczących w metabolizmie leku. Emtrycytabina nie hamowała także aktywności urydynotransferazy 5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronizację. Eliminacja Efawirenz ma dosyć długi okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz także dane z opisanego powyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po wielokrotnym podawaniu. W moczu odzyskiwano w przybliżeniu 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanej radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana przede wszystkim przez nerki. Podana dawka jest całkowicie wydalana z moczem (około 86%) i kałem (około 14%). Trzynaście procent podanej dawki emtrycytabiny jest wydalane z moczem w postaci trzech metabolitów. Całkowity klirens emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany przede wszystkim przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego transportu kanalikowego, po podaniu dożylnym około 70 do 80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni pozorny klirens tenofowiru wynosi w przybliżeniu 307 ml/min. Klirens nerkowy ocenia się na około 210 ml/min, co przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi istotną część wydalania tenofowiru. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet. Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u kobiet, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowały one efawirenz. Grupa etniczna Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u pacjentów z Azji i wysp Pacyfiku, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowali oni efawirenz. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu po jednoczesnym podaniu oddzielnych postaci farmaceutycznych lub jako produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów zakażonych HIV, z zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne określano po podaniu pojedynczej dawki emtrycytabiny 200 mg lub dizoproksylu tenofowiru 245 mg pacjentom niezakażonym HIV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień zaburzeń czynności nerek definiowano zgodnie z początkowym klirensem kreatyniny (prawidłowa czynność nerek, gdy klirens kreatyniny > 80 ml/min; lekkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 50 do 79 ml/min; umiarkowane zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 do 49 ml/min; ciężkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 do 29 ml/min). Średnie (%CV) narażenie na emtrycytabinę u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 12 µg × h/ml (25%) u osób o prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 20 µg × h/ml (6%), 25 µg × h/ml (23%) oraz 34 µg × h/ml (6%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Średnie (%CV) narażenie na tenofowir u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 2,185 ng × h/ml (12%) przy prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 3,064 ng x h/ml (30%), 6,009 ng × h/ml (42%) oraz 15,985 ng × h/ml (45%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), wymagających hemodializ, narażenie na lek między dializami zwiększało się znacznie w ciągu 72 godzin do 53 µg × h/ml (19%) dla emtrycytabiny i w ciągu 48 godzin do 42,857 µg × h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże mniej niż 1% podanej dawki efawirenzu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a więc wpływ zaburzeń czynności nerek na kumulację leku jest prawdopodobnie minimalny. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne są zmiany przerw między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie daje się osiągnąć podczas stosowania tabletek złożonych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów zakażonych HIV i mających zaburzenia czynności wątroby. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościami wątroby. W badaniu dotyczącym dawek jednorazowych efawirenezu u jednego pacjenta z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), zaobserwowano podwojenie okresu półtrwania produktu, co wskazuje, że stopień kumulacji może być znacznie większy. W badaniu dotyczącym dawek wielokrotnych efawirenezu u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu, w porównaniu do kontroli. Nie było wystarczających danych do ustalenia, czy występowanie umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływa na farmakokinetykę efawirenzu. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Ogólnie, farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do obserwowanej u zakażonych HIV oraz zdrowych pacjentów. Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie różniła się znacznie u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co świadczy o tym, że u tych pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano przerost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥ 1 rok podawano efawirenz w dawce dającej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych cofał się po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥ 1 rok, w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były od 4- do 13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania właściwości rakotwórczych efawirenzu wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Nie ma pewności co do mechanizmu powstawania guza oraz możliwości odniesienia tych wyników do ludzi. W badaniach określających rakotwórczość efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczurów uzyskano wyniki negatywne. Efawirenz powodował resorpcję płodu u szczura. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Jednak wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach, po których stężenie osiągane w osoczu było podobne do obserwowanego u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikroftalmię u drugiego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) (szczury i psy). CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych, w teście Amesa oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy, po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani na parametry płodu. Jednak tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. 47. Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza (o niskiej lepkości) Sodu laurylosiarczan Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6. DETALE 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Potrójnie laminowany na zimno blister z folii Aluminium/Aluminium oraz pojemnik z HDPE: 3 lata. Przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Potrójnie laminowany na zimno blister z folii Aluminium/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. CHPL leku Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg Dane farmaceutyczne Pojemnik z HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Potrójnie laminowany na zimno blister z folii Aluminium/Aluminium oraz przezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Butelka z HDPE Biała, nieprzezroczysta butelka z HDPE z zamknięciem z PP i wkładką uszczelniającą, ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blister: 30 i 90 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE: 30 i 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dawkowanie REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dawkowanie Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dawkowanie  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przeciwwskazania kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:  brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego  niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia  szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych. Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Przewlekła choroba nerek U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8). Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo- naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5). Dzieci Bezpieczeństwo Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Specjalne środki ostrozności U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Skuteczność Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. Substancje pomocnicze Laktoza Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem. Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4). Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej). Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI PRZECIW HCV Grazoprewir 200 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprewir Cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprewir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT(patrz punkt 4.3). Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Sofosbuwir 400 mg/welpataswir 100 mg/woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%)Welpataswir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Welpataswir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%)Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276%↑393%)Woksylaprewir Cmax : ↑342% (↑265%↑435%) Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir. *Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143% Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.Przewidywany:↔ Atazanawir↔ Rytonawir Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylapr ewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4. Glekaprewir 300 mg/pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*) Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424%↑714%)Glekaprewir Cmax : ↑306% (↑215%↑423%)Glekaprewir Cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cmin: ↑129% (↑95%↑168%) Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru(patrz punkt 4.3). *Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI PRZECIWPŁYTKOWE Tikagrelor Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru. Klopidogrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu. Prasugrel Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru). LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Rytonawir 100 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę)Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanawir Cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanawir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28).Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru. Indynawir Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny. W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Abakawir Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir. Dydanozyna (tabletkibuforowane)200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej) Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo)Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę. Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%)** W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33).Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1).Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany. Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem). Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmax:↑34% (↑20% ↑51%)Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cmin:↑29% (↑21% ↑36%) Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cmax: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cmin: ↓42%(↓51% ↓31%)* Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę) Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10%↑26%)*/**Atazanawir Cmax: ↔9% (↓5%↑26%)*/**Atazanawir Cmin: ↔12% (↓16%↑49%)*/***Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.**W oparciu o porównanie historyczne. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV. Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Inhibitory integrazy Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir) Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cmax: ↑24% Raltegrawir C12hr: ↑77%Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1. Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru. ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Klarytromycyna Cmax: ↑50% (↑32%↑71%)Klarytromycyna Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%)Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń14-hydroksyklarytromycyny.Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4. Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ zklarytromycyną. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek Itrakonazol Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. itrakonazolu (>200 mg/dobę). Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19. Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrzpunkt 4.4).Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe.Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodniez następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19:Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii. Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę)Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19. Worykonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Worykonazol Cmax: ↑438% (↑355%↑539%)Worykonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje – u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). – u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ. LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu(atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19%↑84%)**Ryfabutyna Cmax: ↑149% (↑103%↑206%)**Ryfabutyna Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC:↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin:↑1045% (↑715% ↑1510%)****Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo- ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78%↑169%).We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru. W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka.Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ. Ryfampicyna Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny.Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Lurazydon Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3). LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE Antagoniści receptora H2 Bez tenofowiru U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H2 w dawce niewiększej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H2 (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg. Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%) Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%) U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%) CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu) U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H2 zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)* Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cmin: ↑25% (↑47% ↑7%)* U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)* Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanawir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15%)* *Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%.Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H2. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Inhibitory pompy protonowej Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4). Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazoluAtazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobęZmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atzanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. Leki zobojętniające sok żołądkowy Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. REYATAZ należy podawać2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH Alfuzosyna Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir. Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs) ApiksabanRywaroksaban Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp.REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem. Dabigatran Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem. Edoksaban Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir.Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp.Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P- gp ale nie można tego wykluczyć. Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZNależy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P- gp. Antagoniści witaminy K Warfaryna Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny. Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI PRZECIWPADACZKOWE Karbamazepina Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie. Fenytoina, fenobarbital Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19.Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ. Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3).Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie. Lamotrygina Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem.W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE Leki przeciwnowotworowe Apalutamid Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Enkorafenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3). Iwosydenib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3). Irynotekan Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem. Leki immunosupresyjne Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4. Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości. LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY Leki przeciwarytmiczne Amiodaron,Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ. Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe.Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Blokery kanału wapniowego Beprydyl Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę) Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem.Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG. Werapamil Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania KORTYKOSTEROIDY Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania) Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni(rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę)orazkortykosteroidywziewne/donosowe Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie.Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4.Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres.Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI Inhibitory PDE5 Syldenafil, tadalafil,wardenafil Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZEw tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem. ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH) Elagoliks Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy. INHIBITORY KINAZ Fostamatynib Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania PRODUKTY ZIOŁOWE Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane. HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat(atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etynyloestradiol Cmax: ↓16% (↓26%↓5%)Etynyloestradiol Cmin: ↓37% (↓45%↓29%)Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cmin: ↑102% (↑77%↑131%)Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru.Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych. Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron(atazanawir 400 mg raz na dobę) Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etynyloestradiol Cmax: ↑15% (↓1%↑32%)Etynyloestradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretyndron AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Noretyndron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cmin: ↑262% (↑157%↑409%)Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Symwastatyna Lowastatyna Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4). Prawastatyna Fluwastatyna Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4.Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Należy zachować ostrożność. Inne leki zmieniające stężenie lipidów Lomitapid Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3). WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA Salmeterol Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania OPIOIDY Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę) Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cmax: ↑37% Buprenorfina Cmin: ↑69%Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cmax: ↑61% Norbuprenorfina Cmin: ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione. Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny. Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ. PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE Inhibitory PDE5 Syldenafil Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania LEKI USPOKAJAJĄCE Benzodiazepiny Midazolam Triazolam Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Interakcje W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4) Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:  nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;  nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;  należy wziąć pod uwagę, że:  jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu  jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru  jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii  w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,  nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy Dzieci i młodzież Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zastosowanie produktu REYATAZ z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni). Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często: nadwrażliwość niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: często: zażółcenie twardówki Zaburzenia serca: niezbyt często: torsade de pointes a rzadko: wydłużenie odstępu QTc a , obrzęki, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a , zastój żółci a ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowego a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b , toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka pęcherzykowo- grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często: kamica nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek a ; rzadko: ból nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia) często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4). Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8). Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedawkowanie Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08 Mechanizm działania Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Oporność Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 26) a >20% żadna 10-20% żadna a Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml). U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem. Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych. Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni) Częstość substytucje de novo dla PI (n = 35) a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml). b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSense TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz. Wyniki kliniczne Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu (Tabela 5.). Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.). Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Wskaźnik REYATAZ z rytonawiremb (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440 Lopinawir z rytonawiremc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 443 Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. HIV RNA <50 kopii/ml, % Wszyscy pacjenci d 78 74 76 68 Oszacowana różnica [95% CI]d Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%] Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331) Oszacowana różnica e[95% CI] Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%]Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejd HIV RNA<100 000 kopii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥100 000 kopii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225) Liczba CD4<50 komórek/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) 50 do <100 komórek /mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) 100 do <200 komórek/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) ≥200 komórek /mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228) HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml Wszyscy pacjenci -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340) CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 Wszyscy pacjenci 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 w stosunku do wartości początkowej HIV RNA<100 000 kopii/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) ≥100 000 kopii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne a Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm 3 (zakres: od 2 do 810 komórek/mm 3 ), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log 10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. e Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania. f Liczba ocenianych pacjentów. Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4) Badanie 136 (INDUMA) W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI. U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów). Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI. 15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI. Pierszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.). Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. a i tygodniu 96 (Badanie 045) CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId] Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log10 kopii/ml Wszyscy pacjenci -1,93 (n = 90e) -2,29(n = 64) -1,87(n = 99) -2,08(n = 65) 0,13[-0,12; 0,39] 0,14[-0,13; 0,41] HIV RNA <50 kopii/ml, %f (odpowiadający na leczenie/oceniani) Wszyscy pacjenci 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) ND ND CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Wskaźnik ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg raz na dobę)n = 120 LPV/RTVc (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)n = 123 Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV[97.5% CId] Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48. Tydzień 96. HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,f, g % (odpowiadający na leczenie/oceniani) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) ND ND 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) ND ND ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) ND ND CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 Wszyscy pacjenci 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) ND ND CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne a Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm 3 (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm 3 ) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log 10 kopii/ml). b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę). d Przedział ufności. e Liczba ocenianych pacjentów. f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej). ND = nie dotyczy. Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 56% (46%). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem – 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI. Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawitem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm 3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log 10 kopii/ml). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm 3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm 3 , a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log 10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log 10 kopii/ml). Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020) CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr Wcześniej nieleczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 16 Wcześniej leczeniREYATAZkapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę)n = 25 HIV RNA <50 kopii/ml, %a Wszyscy pacjenci 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNA <400 kopii /ml, %a Wszyscy pacjenci 88 (14/16) 32 (8/25) CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm3 Wszyscy pacjenci 293 (n = 14b) 229 (n = 14b) HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,c % (odpowiadający na leczenie/ocenianid) 0-2 ND 27 (4/15) 3 ND – ≥4 ND 0 (0/3) CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia. b Liczba ocenianych pacjentów. c główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy. Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) C max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml. U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do C max wynosił około 2,0 godzin. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Średnia geometryczna (CV%) C min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml. Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości C max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C max była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem. Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek : u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby : atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC (0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć. Rasa : populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru. Ciąża: Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg Parametr farmakokinetyczny 2. trymestr(n = 9) 3. trymestr(n = 20) po porodziea(n = 36) Cmax ng/mlŚrednia geometryczna (CV%) 3729,09(39) 3291,46(48) 5649,10(31) AUC ng•h/mlŚrednia geometryczna (CV%) 34399,1(37) 34251,5(43) 60532,7(33) Cmin ng/mlbŚrednia geometryczna (CV%) 663,78(36) 668,48(50) 1420,64(47) CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. b C min to stężenie w 24 godziny po podaniu. Dzieci i młodzież Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C min , C max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Niebieski tusz zawierający: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek, indygotynę (E132) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dane farmaceutyczne REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171) Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniau Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dane farmaceutyczne REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 100 mg Dane farmaceutyczne REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych. Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 – blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Dawkowanie REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Dawkowanie Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Dawkowanie  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 150 mg Przeciwwskazania kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Dawkowanie REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Dawkowanie Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Dawkowanie  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 200 mg Przeciwwskazania kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 54,79 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 82,18 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda REYATAZ 100 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, biało-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 100 mg”, na drugiej połowie nadruk „3623”. REYATAZ 150 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebiesko-jasnoniebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym i niebieskim tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 150 mg”, na drugiej połowie nadruk „3624”. REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”. REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach). Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę a od 15 do mniej niż 35 200 mg 100 mg co najmniej 35 300 mg 100 mg a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Dawkowanie REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Dawkowanie Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Dawkowanie  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . (Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Dawkowanie Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania: Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. CHPL leku Reyataz, kapsułki twarde, 300 mg Przeciwwskazania kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5). CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru, i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm x 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „3641” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt EVOTAZ jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, bez znanych mutacji związanych z opornością na atazanawir (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego EVOTAZ to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EVOTAZ upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu EVOTAZ tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na bardzo ograniczone wydalanie kobicystatu i atazanawiru przez nerki, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki produktu EVOTAZ u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, bez wpływu na rzeczywistą czynność kłębuszków nerkowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki produktu EVOTAZ stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh). CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Dawkowanie Jednakże atazanawiru nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkiego (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu. Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany u tych pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu EVOTAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu związanej z atazanawirem. CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Dawkowanie Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVOTAZ u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania EVOTAZ należy podawać doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć. CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5):  karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe)  dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) (produkt roślinny)  ryfampicyna (lek przeciwmykobakteryjny) Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi ze względu na możliwość ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5):  kolchicyna, gdy stosowana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (lek przeciw dnie moczanowej) (patrz punkt 4.5)  syldenafil – gdy stosowany jest w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkty 4.4 i 4.5 skojarzone stosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji), awanafil (inhbitory PDE5)  symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5)  substraty CYP3A4 lub izoenzym UGT1A1 UDP-glukuronylotransferazy o wąskim indeksie terapeutycznym:  alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego)  amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo (leki przeciwarytmiczne, przeciwdławicowe)  astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)  cyzapryd (lek działający na motorykę przewodu pokarmowego)  pochodne ergotaminy (np. CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg Przeciwwskazania dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)  pimozyd, kwetiapina (leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)  tikagrelor (inhibitor agregacji płytek)  triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające, nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5). Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby. CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REYATAZ 50 mg proszek doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka 1,5 g proszku doustnego zawiera 50 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 63 mg aspartamu; 1305,15 mg sacharozy na saszetkę (1,5 g proszku doustnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek doustny Białawy lub jasnożółty proszek. CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REYATAZ proszek doustny, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2). Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥ 4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) U dzieci dawkę atazanawiru w postaci proszku doustnego i rytonawiru ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Produkt REYATAZ w postaci proszku doustnego musi być stosowany z rytonawirem i musi być podawany z pokarmem. Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ proszek doustny z rytonawirem u dzieci a (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg) Masa ciała (kg) Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę Dawka rytonawiru podawana raz na dobę co najmniej 5 do mniej niż 15 200 mg (4 saszetki b ) 80 mg c co najmniej 15 do mniej niż 35 250 mg (5 saszetek b ) 80 mg c co najmniej 35 300 mg (6 saszetek b ) 100 mg d a Takie same zalecenia dotyczące czasu przyjmowania i maksymalnych dawek jednocześnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora H 2 u osób dorosłych dotyczą również dzieci (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Dawkowanie b Każda saszetka zawiera 50 mg atazanawiru. c Rytonawir roztwór doustny. d Rytonawir roztwór doustny lub kapsułka/tabletka. Produkt REYATAZ w postaci kapsułek jest dostępny dla dzieci w wieku co najmniej 6 lat o masie ciała co najmniej 15 kg i które są w stanie połykać kapsułki (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ kapsułki). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki. Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ kapsułki). Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Ciąża i okres poporodowy W drugim i trzecim trymestrze ciąży: REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Dawkowanie Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H 2 ).  Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).  Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H 2 . W okresie poporodowym: Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Dawkowanie  W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5). Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy) Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu REYATAZ u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy i nie zaleca się stosowania ze względu na ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu. Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt REYATAZ proszek doustny należy przyjmować/podawać z pokarmem (np. z musem jabłkowym lub jogurtem) lub z napojami (np. mlekiem, mlekiem modyfikowanym lub wodą) w przypadku niemowląt, które potrafią pić z kubka. Dla młodszych niemowląt (w wieku poniżej 6 miesięcy), które nie jedzą jeszcze stałych pokarmów ani nie piją z kubka, produkt REYATAZ proszek doustny należy zmieszać z mlekiem modyfikowanym i podawać za pomocą strzykawki doustnej, którą można kupić w aptece. CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Dawkowanie Nie zaleca się podawania produktu REYATAZ z mlekiem modyfikowanym w butelce niemowlęcej, gdyż istnieje ryzyko, że pacjent nie przyjmie całej dawki. Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i podawania produktu REYATAZ proszek doustny oraz Instrukcja użycia, patrz punkt 6.6. CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrzpunkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną i jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, lurazydon, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5). CHPL leku Reyataz, proszek doustny, 50 mg Przeciwwskazania Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z apalutamidem, enkorafenibem i iwosydenibem (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie z karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną (patrz punkt 4.5). CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie. CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Dawkowanie U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem. CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Dawkowanie Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Dawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Dawkowanie W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Dawkowanie Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): – karbamazepina, fenobarbital, fenytoina – ryfamipicyna – lopinawir z rytonawirem – dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): – alfuzosyna – amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna – astemizol, terfenadyna – kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) – ryfamipicyna – pochodne alkaloidów sporyszu (np. CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg Przeciwwskazania dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) – cyzapryd – dapoksetyna – domperydon – naloksegol – lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) – elbaswir z grazoprewirem – triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) – syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil – symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) – tikagrelor. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około 10 mm. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Wskazania do stosowania wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej). Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowany razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow? CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawir o mocy 75 mg, 150 mg, Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir 100 mg/ml zawiesina doustna oraz tabletki darunavir o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub dipiwoksyl adefowiru. 3. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci: w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub, o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu Darunavir Zentiva przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat, o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana w tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva, 800 mg, w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Dawkowanie Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Przeciwwskazania Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg Przeciwwskazania Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetynę; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5). CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Wskazania do stosowania Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART): Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 10⁶/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg Przeciwwskazania Do tych substancji czynnych należą między innymi: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Wskazania do stosowania Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Dawkowanie Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg Przeciwwskazania Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem “400” po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem “800” po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Wskazania do stosowania wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow? CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Dawkowanie Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Przeciwwskazania Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg Przeciwwskazania Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5). Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję