Menu

Edoksaban – wskazania – na co działa?

Edoksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga chronić przed groźnymi powikłaniami zakrzepowymi zarówno dorosłych, jak i dzieci. Jego stosowanie zmniejsza ryzyko udaru mózgu i zatorowości systemowej, a także wspiera leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Został szeroko przebadany w różnych grupach pacjentów, co pozwala na dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb.

Spis treści

Jak działa edoksaban?

Edoksaban należy do grupy leków przeciwzakrzepowych, które hamują powstawanie zakrzepów w organizmie. Jego działanie polega na blokowaniu określonego czynnika krzepnięcia (czynnika Xa), co spowalnia proces tworzenia skrzepów krwi. Dzięki temu zmniejsza się ryzyko powstawania niebezpiecznych zakrzepów, które mogą prowadzić do udaru, zatorowości płucnej czy innych powikłań naczyniowych¹²³.

Wskazania do stosowania edoksabanu

Edoksaban jest dostępny w postaci tabletek powlekanych w różnych dawkach i znajduje zastosowanie w leczeniu oraz profilaktyce poważnych schorzeń zakrzepowych. Wskazania do jego stosowania różnią się w zależności od wieku pacjenta, postaci leku oraz innych czynników zdrowotnych⁴⁵⁶⁷⁸.

Wskazania u dorosłych

U dorosłych edoksaban jest stosowany przede wszystkim w dwóch głównych celach:

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej – dotyczy dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (czyli zaburzeniem rytmu serca), u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka, taki jak: zastoinowa niewydolność serca, wysokie ciśnienie tętnicze, wiek 75 lat lub więcej, cukrzyca, przebyte udary mózgu lub przemijające niedokrwienie mózgu⁴⁷⁸.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie ich nawrotom – edoksaban jest wskazany zarówno w terapii ostrych epizodów, jak i w zapobieganiu ponownemu wystąpieniu tych schorzeń. Zakrzepica żył głębokich to stan, w którym skrzep blokuje żyły (najczęściej w nogach), a zatorowość płucna oznacza, że skrzep przemieszcza się do płuc, co jest stanem zagrożenia życia⁴⁷⁸.

Ważne informacje dotyczące stosowania edoksabanu:

Nie każda osoba z migotaniem przedsionków lub po przebytym epizodzie zakrzepicy może stosować edoksaban – zawsze należy uwzględnić inne schorzenia, masę ciała i czynność nerek.
Lek nie jest zalecany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, ciężkimi chorobami wątroby, bardzo zaawansowaną niewydolnością nerek ani u osób z zespołem antyfosfolipidowym⁹¹⁰.
W przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych lub innych procedur, stosowanie edoksabanu należy przerwać odpowiednio wcześniej, aby ograniczyć ryzyko krwawienia¹¹¹².
Nie zaleca się leczenia edoksabanem pacjentów z czynnym nowotworem, jeśli chodzi o profilaktykę i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie¹³¹⁴.

Wskazania u dzieci i młodzieży

Edoksaban jest także stosowany u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat w leczeniu i zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ta grupa obejmuje zarówno zakrzepicę żył głębokich, jak i zatorowość płucną¹⁵¹⁶.

Leczenie potwierdzonej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – w tej grupie wiekowej dawkowanie jest uzależnione od masy ciała, wieku oraz czynności nerek. Stosowanie leku wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania i monitorowania stanu dziecka¹⁷¹⁸.
Zapobieganie nawrotom ŻChZZ – edoksaban jest wskazany do zapobiegania powrotowi choroby po przebytej zakrzepicy lub zatorowości płucnej¹⁵¹⁶.
Wskazania te nie obejmują dzieci z migotaniem przedsionków – edoksaban nie jest przeznaczony do zapobiegania udarom i zatorowości systemowej w tej grupie wiekowej¹⁵¹⁶.

Ograniczenia i różnice w stosowaniu w zależności od grupy pacjentów

Wskazania do stosowania edoksabanu mogą być inne dla różnych grup pacjentów. Poniżej znajdziesz podsumowanie najważniejszych różnic:

Wskazanie	Dorośli	Dzieci > 12 lat	Dzieci < 12 lat	Osoby starsze	Pacjenci z niewydolnością nerek
Zapobieganie udarom i zatorowości systemowej (migotanie przedsionków)	Tak	Nie	Nie	Tak (ostrożnie)	Tak (z modyfikacją dawki, niezalecany w krańcowej niewydolności lub dializowanych)
Leczenie i zapobieganie nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej	Tak	Tak (zależnie od masy ciała, wieku i czynności nerek)	Tak (zależnie od masy ciała, wieku i czynności nerek)	Tak (ostrożnie)	Tak (z modyfikacją dawki, niezalecany w krańcowej niewydolności lub dializowanych)

Inne specjalne grupy pacjentów

Osoby starsze: Edoksaban może być stosowany u osób starszych, ale należy zachować ostrożność, zwłaszcza jeśli przyjmują one jednocześnie leki takie jak kwas acetylosalicylowy, ponieważ wzrasta wtedy ryzyko krwawień¹⁹²⁰.
Pacjenci z niewydolnością nerek: W tej grupie często konieczne jest zmniejszenie dawki. Nie zaleca się stosowania edoksabanu u osób z bardzo zaawansowaną niewydolnością nerek lub u pacjentów dializowanych²¹²².
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń należy zachować ostrożność⁹¹⁰.
Kobiety w ciąży i karmiące piersią: W ChPL nie wskazano odrębnych wskazań ani bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w tych grupach, dlatego nie należy go stosować bez szczegółowej konsultacji i oceny przez lekarza.

Edoksaban – kiedy nie stosować i na co uważać?

Nie należy stosować edoksabanu u osób z mechanicznymi zastawkami serca oraz u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, zwłaszcza gdy występują wszystkie trzy charakterystyczne przeciwciała¹³¹⁴.
Lek nie jest zalecany w leczeniu niestabilnych hemodynamicznie pacjentów z zatorowością płucną, którzy wymagają natychmiastowego leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej¹³¹⁴.
Nie należy go stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz u tych, którzy mają bardzo wysokie wartości enzymów wątrobowych⁹¹⁰.
W przypadku dzieci i młodzieży lek nie jest przeznaczony do zapobiegania udarom w migotaniu przedsionków¹⁵¹⁶.
Stosowanie edoksabanu u osób z bardzo ciężkimi zaburzeniami nerek lub dializowanych jest przeciwwskazane²¹²².

Edoksaban – podsumowanie wskazań

Edoksaban to lek, który skutecznie chroni dorosłych przed udarem i zatorowością systemową w przebiegu niezastawkowego migotania przedsionków oraz pomaga leczyć i zapobiegać nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W przypadku dzieci i młodzieży jest wykorzystywany wyłącznie w leczeniu i zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, przy czym dawkowanie dostosowywane jest do wieku, masy ciała i czynności nerek. Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w celu profilaktyki udarów w migotaniu przedsionków. Stosowanie edoksabanu wymaga uwzględnienia indywidualnych przeciwwskazań i ograniczeń – szczególnie u osób z chorobami nerek, wątroby, z mechanicznymi zastawkami serca oraz u dzieci poza wskazaniami zarejestrowanymi w ChPL⁴⁹⁸¹⁰.

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się edoksaban?

Edoksaban stosuje się u dorosłych w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej przy niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz w leczeniu i zapobieganiu nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. U dzieci – w leczeniu i profilaktyce nawrotów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Czy edoksaban można stosować u dzieci?

Tak, edoksaban jest dopuszczony do leczenia i zapobiegania nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat.

Czy edoksaban można stosować przy niewydolności nerek?

Tak, ale u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Nie jest zalecany u osób z krańcowym stadium niewydolności nerek lub dializowanych.

Czy edoksaban jest wskazany w migotaniu przedsionków u dzieci?

Nie, edoksaban nie jest przeznaczony do zapobiegania udarom i zatorowości systemowej w migotaniu przedsionków u dzieci.

Czynniki ryzyka, przy których edoksaban jest szczególnie zalecany

Edoksaban powinien być rozważany u osób dorosłych z migotaniem przedsionków, jeśli występuje przynajmniej jeden z czynników ryzyka:

zastoinowa niewydolność serca
nadciśnienie tętnicze
wiek 75 lat lub więcej
cukrzyca
przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny

Stosowanie edoksabanu u dzieci – informacje praktyczne

Dawkowanie edoksabanu u dzieci zależy od wieku, masy ciała oraz czynności nerek. W praktyce młodsi pacjenci oraz dzieci o mniejszej masie ciała otrzymują lek w formie zawiesiny, a starsze dzieci – w tabletkach. Wskazania obejmują wyłącznie leczenie i zapobieganie nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a nie profilaktykę udarów w migotaniu przedsionków.

Wskazania a przeciwwskazania do edoksabanu

Edoksaban nie powinien być stosowany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, zespołem antyfosfolipidowym oraz z ciężkimi chorobami wątroby lub nerek. Lek jest także przeciwwskazany u dzieci poza wskazaniami dotyczącymi żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Edoksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który przyjmuje się doustnie raz dziennie. Jego dawkowanie zależy od wieku, masy ciała, pracy nerek, a także od obecności innych chorób i przyjmowanych leków. Stosowany jest zarówno u dorosłych, jak i w określonych przypadkach u dzieci, zawsze według precyzyjnych wytycznych. Poznaj, jak prawidłowo stosować edoksaban, jak wygląda jego dawkowanie w różnych grupach pacjentów i co jest najważniejsze w bezpiecznym leczeniu.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Edoksaban to nowoczesna substancja przeciwzakrzepowa, która skutecznie zapobiega powstawaniu zakrzepów. Mimo wysokiej skuteczności, jak każdy lek może wywoływać działania niepożądane – najczęściej są to różne rodzaje krwawień, takie jak krwawienie z nosa, krwiomocz czy niedokrwistość. Objawy te mają zróżnicowane nasilenie i mogą zależeć od indywidualnych cech pacjenta, dawki czy czasu stosowania leku. Poznaj szczegółowy profil bezpieczeństwa edoksabanu i dowiedz się, na co zwracać uwagę podczas jego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Edoksaban to nowoczesna substancja czynna o działaniu przeciwzakrzepowym, stosowana w zapobieganiu udarom mózgu, leczeniu zakrzepicy i zatorowości płucnej. Jego mechanizm działania polega na bezpośrednim hamowaniu czynnika Xa, co pomaga skutecznie ograniczać ryzyko powstawania groźnych zakrzepów. Szybko się wchłania, działa przewidywalnie i jest stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, co czyni go ważnym elementem współczesnej terapii przeciwzakrzepowej.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Edoksaban, apiksaban i rywaroksaban należą do nowoczesnych leków przeciwzakrzepowych, które skutecznie zapobiegają powstawaniu zakrzepów oraz ich groźnym powikłaniom. Choć mają zbliżony mechanizm działania, różnią się między sobą wskazaniami, schematami dawkowania oraz profilem bezpieczeństwa, szczególnie u dzieci, kobiet w ciąży i osób z zaburzeniami nerek czy wątroby. Wybór odpowiedniego leku zależy od wielu czynników, w tym wieku pacjenta, chorób współistniejących i ryzyka krwawienia. Poznaj podobieństwa i różnice między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć, jak działają i kiedy mogą być stosowane.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Edoksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zapobiegać powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów. Jego stosowanie wymaga jednak szczególnej ostrożności u wybranych grup pacjentów. Profil bezpieczeństwa edoksabanu zależy od stanu zdrowia, wieku oraz innych przyjmowanych leków. Poznaj najważniejsze zasady bezpiecznego stosowania tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Edoksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który skutecznie zapobiega powstawaniu zakrzepów i chroni przed udarem czy zatorowością. Jednak, jak każdy silny lek, nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów i w pewnych przypadkach jego stosowanie może być niebezpieczne. Poznaj sytuacje, w których edoksaban jest przeciwwskazany, oraz dowiedz się, na co zwrócić szczególną uwagę podczas jego przyjmowania.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania leków przeciwzakrzepowych u dzieci wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ich odmienny metabolizm i wrażliwość organizmu. Edoksaban, choć skuteczny u dorosłych, nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów pediatrycznych. Sprawdź, dlaczego ta substancja nie powinna być stosowana u dzieci, jakie są tego przyczyny oraz jakie ryzyko niesie jej podanie w młodszych grupach wiekowych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Edoksaban to nowoczesna substancja przeciwzakrzepowa, która jest stosowana w leczeniu i profilaktyce zakrzepów krwi. W kontekście bezpieczeństwa na drodze i w pracy z maszynami, edoksaban został szeroko przebadany – a wyniki badań klinicznych potwierdzają, że nie wywiera on istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługi skomplikowanych urządzeń. Dzięki temu pacjenci przyjmujący ten lek mogą czuć się bezpieczniej, zachowując pełną sprawność psychomotoryczną podczas codziennych czynności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią to temat budzący wiele pytań i wątpliwości. Edoksaban, jako nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, nie jest wyjątkiem – jego bezpieczeństwo u kobiet ciężarnych i karmiących piersią nie zostało potwierdzone, a badania wskazują na potencjalne zagrożenia dla matki i dziecka. Przed zastosowaniem tej substancji w tych szczególnych okresach życia kobiety, konieczne jest dokładne poznanie ryzyka i przeciwwskazań.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Edoksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zapobiegać powstawaniu groźnych zakrzepów. Jednak jego przedawkowanie może prowadzić do poważnych skutków zdrowotnych, głównie związanych z nadmiernym krwawieniem. Objawy mogą się różnić w zależności od dawki, wieku, masy ciała czy sprawności nerek pacjenta. W przypadku przedawkowania ważne jest szybkie rozpoznanie sytuacji i wdrożenie odpowiedniego postępowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lixiana 15 mg tabletki powlekane Lixiana 30 mg tabletki powlekane Lixiana 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lixiana 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Lixiana 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Lixiana 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Lixiana 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane (6,7 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L15”. Lixiana 30 mg tabletki powlekane Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane (8,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L30”. Lixiana 60 mg tabletki powlekane Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane (10,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L60”.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lixiana jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Produkt leczniczy Lixiana jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:  umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)  mała masa ciała ≤ 60 kg  jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K Edoksaban
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Lixiana z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Lixiana oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Lixiana raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Lixiana z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Lixiana można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Lixiana powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Lixiana w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Lixiana zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Lixiana można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Lixiana można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Lixiana są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Lixiana u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y 12 , innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.  Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.  Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
 Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.  Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.  Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.  Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Lixiana jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Lixiana jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lixiana nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo- naczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającąŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem – z ang. intent to treat population). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo- zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniuwyrażenia zgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dot. Nie dot.
6 do <12 lat <60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dot. = Nie dotyczy a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia żelowana Krospowidon (E1202) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Wosk Carnauba Lixiana 15 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lixiana 30 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E172) Lixiana 60 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lixiana 15 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletka powlekana.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Lixiana 30 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Lixiana 60 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lixiana 15 mg tabletki powlekane Lixiana 30 mg tabletki powlekane Lixiana 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lixiana 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Lixiana 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Lixiana 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Lixiana 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane (6,7 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L15”. Lixiana 30 mg tabletki powlekane Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane (8,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L30”. Lixiana 60 mg tabletki powlekane Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane (10,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L60”.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lixiana jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Produkt leczniczy Lixiana jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:  umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)  mała masa ciała ≤ 60 kg  jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K Edoksaban
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Lixiana z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Lixiana oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Lixiana raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Lixiana z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Lixiana można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Lixiana powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Lixiana w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Lixiana zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Lixiana można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Lixiana można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Lixiana są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Lixiana u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y 12 , innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.  Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.  Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
 Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.  Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.  Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.  Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Lixiana jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Lixiana jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lixiana nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo- naczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającąŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem – z ang. intent to treat population). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo- zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniuwyrażenia zgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dot. Nie dot.
6 do <12 lat <60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dot. = Nie dotyczy a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia żelowana Krospowidon (E1202) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Wosk Carnauba Lixiana 15 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lixiana 30 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E172) Lixiana 60 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lixiana 15 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletka powlekana.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Lixiana 30 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Lixiana 60 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lixiana 15 mg tabletki powlekane Lixiana 30 mg tabletki powlekane Lixiana 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lixiana 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Lixiana 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Lixiana 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Lixiana 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane (6,7 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L15”. Lixiana 30 mg tabletki powlekane Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane (8,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L30”. Lixiana 60 mg tabletki powlekane Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane (10,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L60”.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lixiana jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Produkt leczniczy Lixiana jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:  umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)  mała masa ciała ≤ 60 kg  jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K Edoksaban
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Lixiana z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Lixiana oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Lixiana raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Lixiana z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Lixiana można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Lixiana powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Lixiana w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Lixiana zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Lixiana można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Lixiana można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Lixiana są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Lixiana u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y 12 , innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.  Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.  Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
 Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.  Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.  Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.  Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Lixiana jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Lixiana jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lixiana nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo- naczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającąŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem – z ang. intent to treat population). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo- zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniuwyrażenia zgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dot. Nie dot.
6 do <12 lat <60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dot. = Nie dotyczy a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia żelowana Krospowidon (E1202) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Wosk Carnauba Lixiana 15 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lixiana 30 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E172) Lixiana 60 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lixiana 15 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletka powlekana.
CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Lixiana 30 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Lixiana 60 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roteas 15 mg tabletki powlekane Roteas 30 mg tabletki powlekane Roteas 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roteas 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Roteas 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Roteas 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Roteas 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane (6,7 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L15”. Roteas 30 mg tabletki powlekane Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane (8,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L30”. Roteas 60 mg tabletki powlekane Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane (10,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L60”.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roteas jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Produkt leczniczy Roteas jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:  umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)  mała masa ciała ≤ 60 kg  jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K Edoksaban
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepoweinne niż antagoniści witaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niżantagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Roteas z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Roteas oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Roteas raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Roteas z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Roteas można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Roteas powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Roteas w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Roteas zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Roteas można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Roteas można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Roteas są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Roteas u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y 12 , innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.  Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.  Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
 Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.  Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.  Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.  Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Roteas jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Roteas jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Roteas nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo- naczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającą ŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem – z ang. intent to treat population). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo- zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniuwyrażenia zgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dot. Nie dot.
6 do <12 lat <60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dot. = Nie dotyczy a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia żelowana Krospowidon (E1202) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Wosk Carnauba Roteas 15 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Roteas 30 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E172) Roteas 60 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roteas 15 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletka powlekana.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Roteas 30 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Roteas 60 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roteas 15 mg tabletki powlekane Roteas 30 mg tabletki powlekane Roteas 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roteas 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Roteas 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Roteas 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Roteas 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane (6,7 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L15”. Roteas 30 mg tabletki powlekane Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane (8,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L30”. Roteas 60 mg tabletki powlekane Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane (10,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L60”.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roteas jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Produkt leczniczy Roteas jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:  umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)  mała masa ciała ≤ 60 kg  jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K Edoksaban
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepoweinne niż antagoniści witaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niżantagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Roteas z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Roteas oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Roteas raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Roteas z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Roteas można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Roteas powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Roteas w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Roteas zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Roteas można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Roteas można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Roteas są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Roteas u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y 12 , innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.  Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.  Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
 Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.  Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.  Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.  Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Roteas jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Roteas jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Roteas nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo- naczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającą ŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem – z ang. intent to treat population). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo- zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniuwyrażenia zgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dot. Nie dot.
6 do <12 lat <60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dot. = Nie dotyczy a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia żelowana Krospowidon (E1202) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Wosk Carnauba Roteas 15 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Roteas 30 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E172) Roteas 60 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roteas 15 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletka powlekana.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Roteas 30 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Roteas 60 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Roteas 15 mg tabletki powlekane Roteas 30 mg tabletki powlekane Roteas 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Roteas 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Roteas 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Roteas 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Roteas 15 mg tabletki powlekane Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane (6,7 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L15”. Roteas 30 mg tabletki powlekane Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane (8,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L30”. Roteas 60 mg tabletki powlekane Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane (10,5 mm średnicy), z wytłoczonym „DSC L60”.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Roteas jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Produkt leczniczy Roteas jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:  umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)  mała masa ciała ≤ 60 kg  jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K Edoksaban
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepoweinne niż antagoniści witaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niżantagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Roteas z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Roteas oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Roteas raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Roteas z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Roteas można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Roteas powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Roteas w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Roteas zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Roteas można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Roteas można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Roteas są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Roteas u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y 12 , innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.  Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.  Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
 Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp:  Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.  Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.  Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.  Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Roteas jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Roteas jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Roteas nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo- naczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento- latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającą ŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem – z ang. intent to treat population). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo- zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniuwyrażenia zgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dot. Nie dot.
6 do <12 lat <60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dot. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dot. = Nie dotyczy a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia żelowana Krospowidon (E1202) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Wosk Carnauba Roteas 15 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Roteas 30 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czerwony (E172) Roteas 60 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roteas 15 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1 tabletka powlekana.
CHPL leku Roteas, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Roteas 30 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Roteas 60 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze PVC/aluminium w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 50 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana. Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Delianda, 30 mg, tabletki powlekane Delianda, 60 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 15 mg edoksabanu. Delianda, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 30 mg edoksabanu. Delianda, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 60 mg edoksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : dekstraty (glukoza). Każda tabletka 15 mg zawiera około 42 mg glukozy. Każda tabletka 30 mg zawiera około 84 mg glukozy. Każda tabletka 60 mg zawiera około 168 mg glukozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA tabletka powlekana (tabletka) Delianda, 15 mg, tabletki powlekane : jasnobrązowopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E1 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. Delianda, 30 mg, tabletki powlekane : różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E2 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 8 mm. Delianda, 60 mg, tabletki powlekane : brązowożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E3 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 10 mm.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delianda jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. nonvalvular atrial fibrillation , NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack , ITA). Produkt leczniczy Delianda jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism , PE) oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: – umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) – mała masa ciała ≤ 60 kg – jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna,ketokonazol

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnikINR ≤ 2,5.
Doustne leki
przeciwzakrzepowe inne niż antagoniści witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
Tych produktów leczniczych nie należy stosować
jednocześnie.
Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie
(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks):
Leki Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego
przeciwzakrzepowepodawane Edoksaban podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanieedoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanej
pozajelitowo dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego
podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie:
Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu
4 godziny później.
Edoksaban Antagonistawitaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg (w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupylub zastosowanie odpowiedniego schematu leczeniaantagonistą witaminy K z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
W momencie uzyskania wartości wskaźnikaINR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowaniawpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu.W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanui rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [µmol/l]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Delianda z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Delianda oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego Delianda raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Delianda z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Delianda można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem leczniczym Delianda powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Delianda w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: Przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Delianda zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Delianda można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Delianda można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2 i punkt 6.6). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Delianda są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz Tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz Tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Delianda u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors , SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors , SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych. Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera dekstraty (glukozę). Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: – Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%. – Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%. – Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
– Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: – Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%. – Werapamil: Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%. – Amiodaron: Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu. – Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna: Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach od 1 do14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (w dniach od 10 do14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny, C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy: Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe: W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ: Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI: Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt leczniczy Delianda jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Delianda jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Delianda nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów Częstość
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz Tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków, ponieważ program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywnego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowonaczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub w ciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W Tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Edoksaban 60 mg Warfaryna
według klirensu kreatyniny (ml/min) (N = 7 012) (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń HR (95% CI)
(%/rok) (%/rok)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

≥ 30 to ≤ 50 1,302 63 1,89 1,305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 to ≤ 70 2,093 85 1,51 2,106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 to ≤ 90 1,661 45 0,99 1,703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 to ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 to ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
p-value 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1,214 1,396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie c
n 1,865 2,114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7, 8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń (%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 96 3,91 1,305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 to ≤ 70 2,093 148 3,31 2,106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 to ≤ 90 1,661 108 2,88 1,703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 to ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 to ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 9 0,36 1,305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 to ≤ 70 2,093 8 0,18 2,106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 to ≤ 90 1,661 10 0,26 1,703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 to ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 to ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 16 0,64 1,305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 to ≤ 70 2,093 19 0,42 2,106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 to ≤ 90 1,661 17 0,44 1,703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 to ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 to ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającą ŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucnalub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie (Duże oraz inne niż duże)b, n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNAAF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N = 1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N = 1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N = 1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N = 1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, (ang. intent to treat population )). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N = 1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N = 1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo-zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (Tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniu wyrażeniazgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dotyczy 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dotyczy 30 mg
< 5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dotyczy Nie dotyczy
6 do <12 lat <60 kg; Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 to <6 lat Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesiecydo <2 lat Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 miesięcydo <6 miesięcy Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży)do ≤ 28 dni Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR,) 10-20, 20-35, 30 – 50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤ 8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35 – 55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30 – 50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu). Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy. Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72). Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz Tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n, %) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy niemożna wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowegona podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59, 1,72) –

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci /wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T ½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j,m,/ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j,m,/ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
[0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
[0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo, że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz fototoksycznego wpływu, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień po implantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Dekstraty (glukoza) * Skrobia żelowana,kukurydziana Krospowidon Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza Talk Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) – tylko dla 15 mg i 60 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) – tylko dla 15 mg i 30 mg * mieszanina dekstrozy jednowodnej i wyższych oligosacharydów (pochodzenia kukurydzianego) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Delianda, 30 mg oraz 60 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister kalendarzykowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 28, 56, 84 oraz 98 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku. Blister kalendarzykowy perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 oraz 98 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Zawiesinę tabletek produktu leczniczego Delianda przygotowaną z wodą można podawać przez zgłębniki nosowo-żołądkowe wykonane z różnych materiałów (PVC, silikon i poliuretan) o minimalnej średnicy CH 10. Sondę należy przepłukać trzykrotnie 55 ml wody. Zawiesinę można przechowywać w strzykawce przez maksymalnie 15 minut przed podaniem. Zawiesina jednej pokruszonej tabletki na 75 ml wody, przechowywana w temperaturze pokojowej, jest stabilna do 4 godzin po przygotowaniu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Delianda, 30 mg, tabletki powlekane Delianda, 60 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 15 mg edoksabanu. Delianda, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 30 mg edoksabanu. Delianda, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 60 mg edoksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : dekstraty (glukoza). Każda tabletka 15 mg zawiera około 42 mg glukozy. Każda tabletka 30 mg zawiera około 84 mg glukozy. Każda tabletka 60 mg zawiera około 168 mg glukozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA tabletka powlekana (tabletka) Delianda, 15 mg, tabletki powlekane : jasnobrązowopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E1 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. Delianda, 30 mg, tabletki powlekane : różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E2 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 8 mm. Delianda, 60 mg, tabletki powlekane : brązowożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E3 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 10 mm.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delianda jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. nonvalvular atrial fibrillation , NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack , ITA). Produkt leczniczy Delianda jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism , PE) oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: – umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) – mała masa ciała ≤ 60 kg – jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna,ketokonazol

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnikINR ≤ 2,5.
Doustne leki
przeciwzakrzepowe inne niż antagoniści witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
Tych produktów leczniczych nie należy stosować
jednocześnie.
Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie
(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks):
Leki Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego
przeciwzakrzepowepodawane Edoksaban podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanieedoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanej
pozajelitowo dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego
podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie:
Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu
4 godziny później.
Edoksaban Antagonistawitaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg (w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupylub zastosowanie odpowiedniego schematu leczeniaantagonistą witaminy K z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
W momencie uzyskania wartości wskaźnikaINR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowaniawpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu.W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanui rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [µmol/l]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Delianda z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Delianda oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego Delianda raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Delianda z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Delianda można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem leczniczym Delianda powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Delianda w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: Przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Delianda zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Delianda można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Delianda można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2 i punkt 6.6). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Delianda są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz Tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz Tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Delianda u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors , SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors , SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych. Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera dekstraty (glukozę). Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: – Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%. – Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%. – Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
– Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: – Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%. – Werapamil: Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%. – Amiodaron: Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu. – Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna: Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach od 1 do14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (w dniach od 10 do14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny, C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy: Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe: W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ: Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI: Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt leczniczy Delianda jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Delianda jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Delianda nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów Częstość
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz Tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków, ponieważ program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywnego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowonaczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub w ciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W Tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Edoksaban 60 mg Warfaryna
według klirensu kreatyniny (ml/min) (N = 7 012) (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń HR (95% CI)
(%/rok) (%/rok)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

≥ 30 to ≤ 50 1,302 63 1,89 1,305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 to ≤ 70 2,093 85 1,51 2,106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 to ≤ 90 1,661 45 0,99 1,703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 to ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 to ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
p-value 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1,214 1,396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie c
n 1,865 2,114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7, 8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń (%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 96 3,91 1,305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 to ≤ 70 2,093 148 3,31 2,106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 to ≤ 90 1,661 108 2,88 1,703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 to ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 to ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 9 0,36 1,305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 to ≤ 70 2,093 8 0,18 2,106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 to ≤ 90 1,661 10 0,26 1,703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 to ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 to ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 16 0,64 1,305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 to ≤ 70 2,093 19 0,42 2,106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 to ≤ 90 1,661 17 0,44 1,703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 to ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 to ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającą ŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucnalub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie (Duże oraz inne niż duże)b, n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNAAF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N = 1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N = 1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N = 1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N = 1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, (ang. intent to treat population )). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N = 1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N = 1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo-zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (Tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniu wyrażeniazgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dotyczy 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dotyczy 30 mg
< 5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dotyczy Nie dotyczy
6 do <12 lat <60 kg; Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 to <6 lat Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesiecydo <2 lat Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 miesięcydo <6 miesięcy Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży)do ≤ 28 dni Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR,) 10-20, 20-35, 30 – 50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤ 8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35 – 55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30 – 50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu). Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy. Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72). Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz Tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n, %) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy niemożna wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowegona podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59, 1,72) –

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci /wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T ½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j,m,/ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j,m,/ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
[0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
[0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo, że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz fototoksycznego wpływu, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień po implantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Dekstraty (glukoza) * Skrobia żelowana,kukurydziana Krospowidon Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza Talk Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) – tylko dla 15 mg i 60 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) – tylko dla 15 mg i 30 mg * mieszanina dekstrozy jednowodnej i wyższych oligosacharydów (pochodzenia kukurydzianego) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Delianda, 30 mg oraz 60 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister kalendarzykowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 28, 56, 84 oraz 98 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku. Blister kalendarzykowy perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 oraz 98 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Zawiesinę tabletek produktu leczniczego Delianda przygotowaną z wodą można podawać przez zgłębniki nosowo-żołądkowe wykonane z różnych materiałów (PVC, silikon i poliuretan) o minimalnej średnicy CH 10. Sondę należy przepłukać trzykrotnie 55 ml wody. Zawiesinę można przechowywać w strzykawce przez maksymalnie 15 minut przed podaniem. Zawiesina jednej pokruszonej tabletki na 75 ml wody, przechowywana w temperaturze pokojowej, jest stabilna do 4 godzin po przygotowaniu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Delianda, 30 mg, tabletki powlekane Delianda, 60 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 15 mg edoksabanu. Delianda, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 30 mg edoksabanu. Delianda, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera edoksabanu tosylan jednowodny odpowiadający 60 mg edoksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : dekstraty (glukoza). Każda tabletka 15 mg zawiera około 42 mg glukozy. Każda tabletka 30 mg zawiera około 84 mg glukozy. Każda tabletka 60 mg zawiera około 168 mg glukozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA tabletka powlekana (tabletka) Delianda, 15 mg, tabletki powlekane : jasnobrązowopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E1 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 6 mm. Delianda, 30 mg, tabletki powlekane : różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E2 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 8 mm. Delianda, 60 mg, tabletki powlekane : brązowożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem E3 po jednej stronie tabletki. Wymiary tabletki: średnica około 10 mm.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delianda jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. nonvalvular atrial fibrillation , NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack , ITA). Produkt leczniczy Delianda jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism , PE) oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: – umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min) – mała masa ciała ≤ 60 kg – jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny15 – 50 ml/min) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna,ketokonazol

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnikINR ≤ 2,5.
Doustne leki
przeciwzakrzepowe inne niż antagoniści witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
Tych produktów leczniczych nie należy stosować
jednocześnie.
Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie
(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks):
Leki Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego
przeciwzakrzepowepodawane Edoksaban podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanieedoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanej
pozajelitowo dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego
podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie:
Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu
4 godziny później.
Edoksaban Antagonistawitaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg (w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupylub zastosowanie odpowiedniego schematu leczeniaantagonistą witaminy K z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
 dabigatran  rywaroksaban  apiksaban

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
W momencie uzyskania wartości wskaźnikaINR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowaniawpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu.W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanui rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 ml/min (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 ml/min (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w ml/min) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/l: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [µmol/l]  Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dl: (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dl] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Delianda z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Delianda oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego Delianda raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Delianda z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Delianda można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem leczniczym Delianda powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Delianda w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: Przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Delianda zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i okresu leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Delianda można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Delianda można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2 i punkt 6.6). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Delianda są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz Tabela 1) na antagonistę witaminy K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K (patrz Tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Delianda u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNA-AF, patrz punkt 5.1). Edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors , SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors , SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych. Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera dekstraty (glukozę). Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz ma dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: – Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%. – Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%. – Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
– Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: – Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%. – Werapamil: Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%. – Amiodaron: Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu. – Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna: Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach od 1 do14 oraz digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (w dniach od 10 do14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny, C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Kwas acetylosalicylowy: Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe: W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ: Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. SSRI lub SNRI: Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt leczniczy Delianda jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt Delianda jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Delianda nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok śródczaszkowy Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok pozaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów Częstość
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz Tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków, ponieważ program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywnego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie ulegał dializie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod ATC: B01AF03. Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, będących w grupie umiarkowanego ryzyka udaru oraz systemowych zdarzeń zakrzepowych.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznego inhibitora P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zakrzepowe.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowonaczyniowe, które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zakrzepowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiły podczas leczenia lub w ciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był równoważny warfarynie w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zakrzepowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zakrzepowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy równoważności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania przewagi), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zakrzepowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla przewagi).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HR (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie docelowym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zakrzepowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W Tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zakrzepowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa Edoksaban 60 mg Warfaryna
według klirensu kreatyniny (ml/min) (N = 7 012) (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń HR (95% CI)
(%/rok) (%/rok)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

≥ 30 to ≤ 50 1,302 63 1,89 1,305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 to ≤ 70 2,093 85 1,51 2,106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 to ≤ 90 1,661 45 0,99 1,703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 to ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 to ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie przewagi zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zakrzepowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla przewagi)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkty końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zakrzepowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla przewagi], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
p-value 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1,214 1,396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie c
n 1,865 2,114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok zewnątrz/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na poważny udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Jeden pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7, 8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń (%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowaniazdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 96 3,91 1,305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 to ≤ 70 2,093 148 3,31 2,106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 to ≤ 90 1,661 108 2,88 1,703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 to ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 to ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 9 0,36 1,305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 to ≤ 70 2,093 8 0,18 2,106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 to ≤ 90 1,661 10 0,26 1,703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 to ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 to ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 to ≤ 50 1,302 16 0,64 1,305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 to ≤ 70 2,093 19 0,42 2,106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 to ≤ 90 1,661 17 0,44 1,703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 to ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 to ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zakrzepowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub komparatorem. W grupie komparatora pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza cech klinicznych pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ oraz całkowitej śmiertelności. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest równoważny warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla równoważności].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającą ŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucnalub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucnej). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/ml. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (ciężkie krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania badania. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże, który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla przewagi]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie (Duże oraz inne niż duże)b, n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 ml/min mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zakrzepowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie śródoczne), a drugie duże krwawienie było krwawieniem domięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNAAF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 ml/min i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/min) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N = 1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N = 1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zakrzepowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N = 1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N = 1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, (ang. intent to treat population )). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N = 1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N = 1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo-zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie pediatryczne, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy). Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy ciała.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (Tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniu wyrażeniazgody Masa ciała Dawka (tabletki)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dotyczy 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dotyczy 30 mg
< 5. percentyl dla wieku 30 mg Nie dotyczy Nie dotyczy
6 do <12 lat <60 kg; Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 to <6 lat Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesiecydo <2 lat Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 miesięcydo <6 miesięcy Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży)do ≤ 28 dni Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg Nie dotyczy 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć, popijając szklanką wody. b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR,) 10-20, 20-35, 30 – 50 ml/min/1,73 m 2 u uczestników w wieku >4 i ≤ 8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35 – 55 ml/min/1,73 m 2 u chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30 – 50 ml/min/1,73 m 2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu). Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143 w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145 uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowę wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m 2 . Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%) uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do <6 miesięcy. Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakrzepica żył głębokich była najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%) odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72). Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności 1,5, dlatego nie potwierdzono równoważności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz Tabela 13). Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %) 0 1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n, %) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, gdy niemożna wykluczyć ŻChZZ(n, %) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowegona podstawie obrazowania (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59, 1,72) –

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym. Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania. Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transporter anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) l/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci /wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. T ½ po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość lub nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek. U pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 29 ml/min), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (ml/min) Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j,m,/ml)1 Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j,m,/ml)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
[0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
[0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo, że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PopPK).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/ml u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/ml u uczestników w wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/ml u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/ml u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/ml u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że C max oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano taką samą skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogółem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz fototoksycznego wpływu, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień po implantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Dekstraty (glukoza) * Skrobia żelowana,kukurydziana Krospowidon Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza Talk Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) – tylko dla 15 mg i 60 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) – tylko dla 15 mg i 30 mg * mieszanina dekstrozy jednowodnej i wyższych oligosacharydów (pochodzenia kukurydzianego) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Delianda, 15 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Delianda, 30 mg oraz 60 mg, tabletki powlekane Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister kalendarzykowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 28, 56, 84 oraz 98 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Blister perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 oraz 100 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku. Blister kalendarzykowy perforowany, jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 oraz 98 x 1 tabletka powlekana, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Delianda, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Zawiesinę tabletek produktu leczniczego Delianda przygotowaną z wodą można podawać przez zgłębniki nosowo-żołądkowe wykonane z różnych materiałów (PVC, silikon i poliuretan) o minimalnej średnicy CH 10. Sondę należy przepłukać trzykrotnie 55 ml wody. Zawiesinę można przechowywać w strzykawce przez maksymalnie 15 minut przed podaniem. Zawiesina jednej pokruszonej tabletki na 75 ml wody, przechowywana w temperaturze pokojowej, jest stabilna do 4 godzin po przygotowaniu.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kymbek, 15 mg, tabletki powlekane Kymbek, 30 mg, tabletki powlekane Kymbek, 60 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kymbek, 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego). Kymbek, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego). Kymbek, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Glukoza jednowodna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Kymbek, 15 mg, tabletki powlekane: Pomarańczowe, zaokrąglone tabletki powlekane o średnicy 6,6 mm ± 5% z wytłoczoną liczbą „15” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Kymbek, 30 mg, tabletki powlekane: Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane o średnicy 8,4 mm ± 5% z wytłoczoną liczbą „30” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Kymbek, 60 mg, tabletki powlekane: Żółte, zaokrąglone tabletki powlekane o średnicy 10,4 mm ± 5% z wytłoczoną liczbą „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kymbek jest wskazany w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF, ang. nonvalvular atrial fibrillation ), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA, ang. transient ischaemic attack ). Produkt leczniczy Kymbek jest wskazany w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT, ang. deep vein thrombosis ) i zatorowości płucnej (PE, ang. pulmonary embolism ) oraz w zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: • umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 mL/minutę) • mała masa ciała ≤ 60 kg • jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 mL/minutę) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym (Tabela 2). Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K (VKA, ang. Vitamin K antagonist) Edoksaban Przerwać stosowanie antagonisty witaminy K i rozpocząć stosowanie edoksabanu gdywskaźnik INR (ang. international normalised ratio) wynosi ≤ 2,5.
Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w momencie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Edoksaban Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie (np.: heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH, ang. lowmolecular weight heparyn), fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w momencie przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.Niefrakcjonowana heparyna (UFH, ang. unfractionated heparyn) podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu 4 godziny później.

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
• dabigatran • rywaroksaban • apiksaban

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczenia z edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Opcja doustna: pacjentom przyjmującym dawkę60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg (w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 mL/minutę), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej VKA, aby szybko osiągnąć stabilny wskaźnik INR między 2 a 3. Zaleca się uwzględnienie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent wcześniej przyjmował lek z tej grupy, lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy K z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i zgodnie z lokalną praktyką.Gdy zostanie uzyskana wartość wskaźnika INR ≥ 2,0, stosowanie edoksabanu należy przerwać. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, bezpośrednio przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, aby zminimalizować wpływ edoksabanu na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może zwiększyć wartość wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Opcja pozajelitowa: przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo ikontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w momencie przyjęcia kolejnej planowanejdawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w momencie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu wykluczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 mL/minutę), aby zastosować odpowiednią dawkę edoksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 mL/minutę (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny > 50 mL/minutę (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4). Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów leczniczych).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w mL/minutę) podczas rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór jest następujący: • Dla stężenia kreatyniny w μmol/L: 1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L] • Dla stężenia kreatyniny w mg/dL: ( 140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet) 72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dL] Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia edoksabanem. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 – 80 mL/minutę), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 mL/minutę), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 mL/minutę) lub pacjentów dializowanych nie zaleca się stosowania edoksabanu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych [AlAT (aminotransferazy alaninowej) lub AspAT (aminotransferazy asparaginianowej)] > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Płeć Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Kymbek z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Kymbek oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Kymbek raz na dobę (patrz punkt 4.5). Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu, chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani kardiowersji Leczenie produktem leczniczym Kymbek można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii (TEE ang. transoesophageal echocardiogram ) poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie edoksabanem powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Kymbek w dniu zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Kymbek zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowość płucna (PE) i (lub) zakrzepica żył głębokich (DVT), ponieważ skuteczność nie została ustalona.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 Sposób podawania Podanie doustne. Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek, tabletki produktu leczniczego Kymbek można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2). Alternatywnie, tabletki produktu leczniczego Kymbek można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości wody i natychmiast podać przez sondę nosowo-żołądkową lub sondę żołądkową, po czym należy przepłukać je wodą (patrz punkt 5.2). W przypadku podawania przez sondy dojelitowe, patrz punkt 6.6. Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Kymbek są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym do 4 godzin.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub rozległe nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K, przy jednoczesnym stosowaniu odpowiedniej dawki antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2). Ryzyko krwotoku Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać stosowanie edoksabanu jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9). Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC (ang. area under the curve ) w osoczu, u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 mL/minutę) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę, ale niepoddawanych dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Kymbek u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.1 dla ENGAGE AF-TIMI 48 i dodatkowe dane z E314 i ETNA- AF). Edoksaban, u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny, powinien być stosowany wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres dłuższy niż 1 rok. Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie edoksabanu i najlepiej przynajmniej 24 godziny przed zabiegiem.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie produktu Kymbek po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 – 2 godzinach. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs, ang. selective serotonin reuptake inhibitors ) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRIs, ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych. Pacjenci z czynnym nowotworem Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim (DOACs, ang. direct acting oral anticoagulants ), takich jak edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia Pomimo, że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego oznaczenia czynnika anty-Xa (testu anty-Xa), co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2). Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time ), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time ).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Informacja o substancjach pomocniczych Kymbek zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Kymbek zawiera glukozę Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego, produkty lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Inhibitory P-gp Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV, ang. human immunodeficiency virus ). Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: • Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%. • Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%. • Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%. • Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: • Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz C max edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%. • Werapamil : Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max o około 53%.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
• Amiodaron : Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz C max o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu. • Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz C max edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%. Induktory P-gp Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Substraty P-gp Digoksyna: Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 – 14 z jednoczesnym podawaniem wielokrotnych dawek digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w dawce 0,25 mg (dni 10 – 14) powodowało zwiększenie C max edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. C max digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI Leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3). Kwas acetylosalicylowy: Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg/dobę). Leki przeciwpłytkowe: W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. NLPZ: Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych leków osobno. Naproksen nie wywierał wpływu na C max oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się przewlekłego stosowania NLPZ jednocześnie z edoksabanem.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
SSRI lub SNRI: Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na doniesienia o ich wpływie na płytki krwi (patrz punkt 4.4). Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze Edoksaban zwiększał C max jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na C max i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał C max oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu leczniczego Kymbek w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka samic. Z tego względu produkt leczniczy Kymbek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Edoksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach 3 fazy (21 105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%). Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach 3 fazy w grupie pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok osierdziowy Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwawienia Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból w jamie brzusznej Często
Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego Często
Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok zaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych) Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu nakłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat, podczas gdy u kobiet w wieku powyżej 50 lat występowało niezbyt często. Opis wybranych działań niepożądanych Niedokrwistość pokrwotoczna Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej z antykoagulantami.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo edoksabanu oceniano w dwóch badaniach fazy 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE) u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu w grupie dorosłych pacjentów (patrz Tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wystąpiły działania niepożądane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC, ang. prothrombin complex concentrate ) w dawce 50 j.m./kg masy ciała pozwala na zniesienie działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy się spodziewać możliwości usunięcia edoksabanu za pomocą dializy.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF03 Mechanizm działania Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów. Działanie farmakodynamiczne Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym w ciągu 1 – 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (C max ). Działanie farmakodynamiczne mierzone za pomocą oznaczenia anty – Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką i stężeniem edoksabanu.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT ang. prothrombin time ) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu na edoksaban W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu. W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wyższe wartości APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia. W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, oraz umiarkowanym do wysokiego ryzykiem udaru i systemowych zdarzeń zatorowych.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne 3 fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny, w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS 2 ), równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 mL/minutę), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie wybranych inhibitorów P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zatorowe.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zatorowego oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe (MACE, ang. major adverse cardiovascular event ), które jest złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem, systemowego zdarzenia zatorowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zatorowego oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%. Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie nie mniejszej skuteczności edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zatorowego, które wystąpiły podczas leczenia lub w ciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Edoksaban w dawce 60 mg był nie mniej skuteczny niż warfaryna w pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zatorowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio ) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy nie mniejszej skuteczności 1,38) (Tabela 4). Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zatorowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zatorowea
N 182 232
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
Wartość p dla nie mniejszej skutecznościc <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
N 40 76
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zatorowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli. b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento-latach. c Dwustronna wartość p opiera się na granicy nie mniejszej skuteczności równej 1,38. W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu wykazania wyższości), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zatorowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla wyższości).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, przebyte wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 – 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie terapeutycznym). Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zatorowe) oraz czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania). W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zatorowych, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zatorowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa według klirensu kreatyniny (mL/minutę) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występo wania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń (%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1302 63 1,89 1305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2093 85 1,51 2106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1661 45 0,99 1703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 –*

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie wyższości zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Udar oraz systemowe zdarzenia zatorowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80% rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla wyższości)].
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkt końcowy porównania grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka (99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zatorowych oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zatorowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 mL/minutę [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 mL/minutę [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny ≥ 80 mL/minutę [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny, było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 mL/minutę [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 mL/minutę [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 mL/minutę [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)]. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną, pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85% rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawienia (Tabela 6).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla wyższości], spowodowane głównie zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312]. Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienie
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)a 2,75 3,43
HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
Wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)a 0,39 0,85
HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Krwawienie zakończone zgonem
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 0,21 0,38
HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)a 8,67 10,15
HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a 14,15 16,40
HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjento-latach. b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok nad/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na duży udar krwotoczny. Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego. c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne klinicznie. Uwaga: Pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych kategorii.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii. W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa wg klirensu kreatyniny (mL/minutę) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna(N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa wg klirensu kreatyniny (mL/minutę) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna(N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1302 9 0,36 1305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2093 8 0,18 2106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1661 10 0,26 1703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 –*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 –*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 –*

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa wg klirensu kreatyniny (mL/minutę) Edoksaban 60 mg(N = 7 012) Warfaryna (N = 7 012)
n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) n Liczba zdarzeń Częstość występowania zdarzeń(%/rok) HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 –*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 –*

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności. *HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5. a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie) w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85% rocznie) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy udar, systemowe zdarzenie zatorowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce 60 mg raz na dobę lub leczenia porównawczego. W grupie leczenia porównawczego pacjenci otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0, a następnie tylko warfarynę. Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza stanu klinicznego pacjenta. Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%), 3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras. Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz 12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie warfaryny.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania. Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożony wynik kliniczny nawrotu ŻChZZ oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 50 mL/minutę), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp. W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest nie mniej skuteczny niż warfaryna pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności czyli nawracającej ŻChZZ, która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4 122(3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności].
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)]. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE – zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowya Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122) Edoksaban vs Warfaryna HR (95% CI)bWartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającąŻChZZc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)Wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna zzakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy 73 (1,8) 83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyćzatorowości płucnej 24 (0,6) 24 (0,6)
Niezakończonazgonem zatorowość płucna 49 (1,2) 59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepicażył głębokich 57 (1,4) 63 (1,5)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa. a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna). b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie niższości 1,5. Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)]. Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)]. Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/mL. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)]. Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej badaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie krwawienie (duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonej podczas trwania leczenia. Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotnego klinicznie krwawienia, będącego złożeniem dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże (CRNM ang. clinically relevant non-major), które stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla wyższości]. Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE – Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczenia a

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118) Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże)b, n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
Wartość p 0,004 (dla wyższości)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotokiśródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1,056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą bezpieczeństwa a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki plus 3 dni. b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie (złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże). Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną. Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 mL/minutę) Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 mL/minutę mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia. Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 mL/minutę) skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką edoksabanu 60 mg raz na dobę. Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny (TIA ang. transient ischaemic attack ) i systemowe zdarzenie zatorowe (zdarzenia służące do oceny skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie wewnątrzgałkowe), a drugie duże krwawienie było krwawieniem śródmięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA- AF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej grupie 1826 osób miało klirens kreatyniny > 100 mL/minutę i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało u 0,73%/rok. Uwzględniając całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 mL/minutę) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem działań niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo- zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani kardiowersji Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSUREAF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów (nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w celu porównania stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę), mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru, systemowego zdarzenia zatorowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem). Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa. W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowo zatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetykę i farmakodynamikę edoksabanu u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) i chorobami serca, zagrożonych ryzykiem zdarzeń zakrzepowych, w wieku od urodzenia do 18. lat, oceniano w 2 badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne, dotyczące dzieci i młodzieży, badanie Hokusai VTE PEDIATRICS opisano poniżej. Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było to wieloośrodkowe badanie III fazy skonstruowane jako otwarte, kontrolowane badanie z randomizacją, przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki edoksabanu i w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa edoksabanu w porównaniu ze standardową terapią przeciwzakrzepową (grupa kontrolna) u dzieci i młodzieży z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący objawową nawrotową żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmian lub nasilenie zakrzepicy w okresie pierwszych 3 miesięcy (planowany czas leczenia, u pacjentów w wieku od urodzenia do mniej niż 6 miesięcy, wynosił od 6 do 12 tygodni). Dawki edoksabanu oceniane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalano na podstawie weku i masy ciała.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki zalecano biorąc pod uwagę czynniki kliniczne, takie jak czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12). Tabela 12: Dawka edoksabanu oceniana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w momencie uzyskaniazgody Masa ciała Dawka (tabletka)a Dawka (zawiesina)a Zmniejszenie dawkib
12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg nd. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg nd. 30 mg
<5. percentyl dla wieku 30 mg nd. nd.
6 do <12 lat <60 kg; dawka wyrażana w mg/kg nd. 1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat Dawka wyrażana w mg/kg nd. 1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat Dawka wyrażana w mg/kg nd. 1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg) 0,75 mg/kg(maksymalnie: 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy Dawka wyrażana w mg/kg nd. 0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Od urodzenia (38. tydzień ciąży) do≤28 dni Dawka wyrażana w mg/kg nd. 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg) 0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy a Zalecano, aby pacjenci przyjmowali edoksaban (tabletki lub granulki) doustnie raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połykać popijając je szklanką wody. b na podstawie czynników klinicznych, takich jak czynność nerek (umiarkowane do ciężkiego upośledzenie czynności nerek z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) odpowiednio 10-20, 20-35, 30-50 mL/minutę/1,73 m 2 dla dzieci w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata oraz >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 mL/minutę/1,73 m 2 dla chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 mL/minutę/1,73 m 2 dla dziewczynek >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol). W ramach badania rozdzielono losowo 290 osób: 147 osób przydzielono do grupy edoksabanu, a 143 osoby do grupy kontrolnej otrzymującej leczenie standardowe.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
286 spośród tych osób przyjęło co najmniej 1 dawkę badanego leku (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia; mITT), 145 osób z grupy edoksabanu i 141 osób z grupy kontrolnej. Około połowa wszystkich badanych była płci męskiej (52,4%). Większość stanowili pacjenci rasy białej (177 [61,9%] osób). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średni indeks masy ciała (BMI, ang. body mass index ) 20,4 kg/m 2 . W sumie, 167 (58,4%) pacjentów było w grupie wiekowej 12 do <18 lat, 44 (15,4%) pacjentów w grupie wiekowej 6 do <12 lat, 31 (10,8%) pacjentów w grupie 2 do <6 lat, 28 (9,8%) pacjentów w grupie 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) pacjentów w grupie 0 do <6 miesięcy. Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie edoksabanu i 31 (22,0%) dzieci w grupie kontrolnej miało w wywiadzie chorobę nowotworową. Zakrzepicę żył głębokich (DVT, ang.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
deep vein thrombosis ) z lub bez zatorowości płucnej (pulmonary embolism; PE) stwierdzono u 125 (86,2%) spośród 145 dzieci w grupie edoksabanu i u 121 (85,8%) spośród 141 dzieci w grupie kontrolnej. Pozostałe przypadki, czyli 20 (13,8%) dzieci w grupie edoksabanu i 20 (14,2%) dzieci w grupie kontrolnej, były to przypadki PE bez DVT. DVT najczęściej zlokalizowana była w kończynach dolnych (50 (34,5%) przypadków w grupie edoksabanu w porównaniu z 44 (31,2%) przypadkami w grupie kontrolnej), kończynach górnych (odpowiednio 22 (15,2%) w porównaniu z 24 (17,0%)) i w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) w porównaniu z 21 (14,9%)). Współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio ) dla grupy edoksabanu w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą leczenie standardowe wyniósł 1,01 (95% CI: 0,59 do 1,72). Górna granica 95% CI (1,72) wykraczała poza zdefiniowany uprzednio margines nie mniejszej skuteczności 1,5, co oznacza, że nie mniejsza skuteczność edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym nie została potwierdzona (patrz tabela 13).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13.: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności – główny okres leczenia (populacja analizy mITT)

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban (N = 145) Standardowe leczenie (N = 141)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (n,%) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4)
PE z lub bez DVT (n, %) 0 1 (0,7)
PE zakończona zgonem (n, %) 0 0
PE niezakończona zgonem (n,%) 0 1(0,7)
Tylko DVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
DVT zakończona zgonem (n,%) 0 0

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DVT niezakończona zgonem (n, %) 4 (2,8) 0
Niewyjaśniony zgon, dla którego nie można wykluczyć ŻChZZ (n,%) 1 (0,7) 1 (0,7)
Brak zmian lub nasilenie zakrzepicy na podstawie badań obrazowych (n,%) 21 (14,5) 29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa 1,01 –
2-stronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) –

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DVT = zakrzepica żył głębokich; mITT = zgodnie z zamiarem leczenia po modyfikacji; PE =zatorowość płucna; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem. Uwaga: Potwierdzony pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w ocenie skuteczności obejmuje objawową nawrotową ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmian lub nasilenie zakrzepicy na podstawie badań obrazowych. Uwaga: Główny okres leczenia zdefiniowano jako okres od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie bezpieczeństwa był złożony punkt końcowy obejmujący duże krwawienie oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże (CRNM ang. clinically relevant non-major ), występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3 dni). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa przedstawiały się podobnie dla grupy edoksabanu i grupy leczenia standardowego.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 3 (2,1%) osób w grupie edoksabanu i 5 (3,5%) osób w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 zweryfikowane, potwierdzone zdarzenie o charakterze dużego krwawienia lub krwawienia CRNM w głównym okresie leczenia i podczas leczenia (HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu doustnym tabletek. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 oraz Hokusai-VTE, jak też w badaniach bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży, edoksaban był podawany niezależnie od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban. W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i C max po podaniu 60 mg edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej tabletki.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu. Dystrybucja Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 L (odchylenie standardowe 19,9 L). Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Metabolizm Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów organicznych OATP1B1, transportery anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów organicznych OCT2. Jego aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1. Eliminacja U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) L/godzinę; 50% jest usuwane przez nerki (11 L/godzinę). Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. Okres półtrwania (t ½ )po podaniu doustnym wynosi 10 – 14 godzin. Liniowość/ nieliniowość U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 15 mg do 60 mg.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu 3 fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 – 50 mL/minutę) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek było większe o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa, niezależnie od czynności nerek.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15- 29 mL/minutę), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach. Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu Kreatyniny

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny (mL/minutę) Aktywność anty-Xa edobaksanu po podaniu (j.m./mL)1 Aktywność anty-Xa edobaksanu przed podaniem (j.m./mL)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na dobę * > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
[0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicyżył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na dobę * > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
[0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]

CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
*Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre inhibitory P-gp 1. Wartość po podaniu jest odpowiednikiem C max (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od podania edoksabanu) 2. Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem C min Pomimo, że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 4.4). 4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Płeć Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu 3 fazy dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy innej niż azjatycka. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę edoksabanu oceniono u 208 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w 3 badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE i badanie PK/PD z pojedynczą dawką) wykorzystując populacyjne modelowanie farmakokinetyki (PopPK).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do analizy PopPK włączono dane farmakokinetyczne 141 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży mieściła się w zakresie ekspozycji obserwowanej u dorosłych, ale u nastolatków w wieku od 12 do <18 lat stwierdzono ekspozycję zmniejszoną o 20–30% w porównaniu z dorosłymi, którzy otrzymywali edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniach Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLEATE obserwowane średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji przed kolejną dawką edoksabanu w populacji dzieci i młodzieży wynosiły: 7,8 ng/mL u dzieci w wieku 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/mL u dzieci w wieku 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/mL u dzieci w wieku 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/mL u dzieci w wieku 6 do <12 lat (N = 38) i 10,8 ng/mL u młodzieży w wieku 12 do <18 lat (N = 39).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała W analizie farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w niezastawkowym migotaniu przedsionków (NVAF), wartości C max i AUC u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) zwiększały się odpowiednio o 40% i 13% w porównaniu z pacjentami z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniach klinicznych III fazy (zarówno we wskazaniu NVAF jak i ŻChZZ) u pacjentów z wagą ciała ≤ 60 kg stosowano dawkę edoksabanu zmniejszoną o 50% i obserwowano podobną skuteczność i mniej krwawień niż podczas stosowania warfaryny. Zależności farmakokinetyka/farmakodynamika Wartości PT, INR, APTT i anty-Xa wykazują korelację liniową ze stężeniami edoksabanu u dorosłych. Korelację liniową obserwowano też między aktywnością anty-Xa a stężeniami edoksabanu w osoczu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18. lat. Generalnie zależności PK-PD u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18. lat były podobne jak u dorosłych z ŻChZZ.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność PD była jednak przyczyną znacznej niepewności w ocenie tej zależności.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz fototoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg masy ciała. Dawka ta jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę), w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m 2 .
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zwiększenie częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi). Edoksaban przenikał do mleka szczurzego. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna, edoksabanu tosylan jednowodny, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Hydroksypropyloceluloza (E463) Krospowidon (E1202) Skrobia żelowana (kukurydziana) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Stearynian magnezu (E470b) Kymbek, 15 mg, tabletki powlekane Otoczka tabletki Karmeloza sodowa (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (sojowa) (E322) Wapnia węglan (E170) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Kymbek, 30 mg, tabletki powlekane Otoczka tabletki Karmeloza sodowa (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (sojowa) (E322) Wapnia węglan (E170) Żelaza tlenek czerwony (E172) Kymbek, 60 mg, tabletki powlekane Otoczka tabletki Karmeloza sodowa (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (sojowa) (E322) Wapnia węglan (E170) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kymbek jest dostępny w przezroczystych, bezbarwnych blistrach Aluminium-PVC/PE/PVDC lub butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE). Blistry: Kymbek, 15 mg, 30 mg i 60 mg, tabletki powlekane: Każde opakowanie produktu Kymbek zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych w przezroczystych, bezbarwnych blistrach Aluminium-PVC/PE/PVDC. Każde opakowanie produktu Kymbek zawiera 10 x 1, 50 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w przezroczystych, bezbarwnych blistrach Aluminium-PVC/PE/PVDC z perforacjami oddzielającymi pojedyncze dawki. Butelki: Kymbek 15 mg, 30 mg i 60 mg, tabletki powlekane: Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą zakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierające 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku Kymbek, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Podanie przez sondy dojelitowe jest możliwe przy użyciu sond dojelitowych o średnicy do 12Fr i długości 49 cali. Jedną tabletkę edoksabanu należy rozgnieść, zawiesić w 75 mL wody i podać natychmiast przez sondę dojelitową, po czym przepłukać ją trzema porcjami po 55 mL wody, użytymi do płukania moździerza i tłuczka. Podanie powinno być wykonywane wyłącznie przy użyciu wody. Nie są wymagane żadne specjalne środki ostrożności dla opiekunów i pracowników służby zdrowia.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Żółte, okrągłe tabletki (o średnicy 6 mm), z wytłoczonym napisem „893” po jednej stronie i „2½” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razyna dobę 20 mg 5 mg dwa razyna dobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo – żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; – nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Eliquis zawiera laktozę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w ramach zapobiegania epizodom ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia(w tym hipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstośćnieznana
Krwawienie wobrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwawienie z przewodupokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawieniez żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawieniez dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransfer azy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnychskóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawieniez pochwy, krwawieniew obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie wmiejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Dodatni wynik badania na krewutajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawieniez rany, krwiak w miejscunakłucia naczynia krwionośnegoi krwawienie w miejscu założeniawenflonu), wyciek z rany, krwawieniez miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek),krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywny odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywnego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razy na dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu używano testu STA ® Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C min i C max wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m 2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2. Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% – hiperlipidemię, 9% – cukrzycę, a 8% – chorobę wieńcową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni Wartość p Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni Wartość p
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997
zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Odsetek zdarzeń < 0,0001 <0,0001
Względne ryzyko 0,36 0,62
95% przedział (0,22; 0,54) (0,51;
ufności (CI) 0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199
zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Odsetek zdarzeń 0,0107 0,0373
Względne ryzyko 0,40 0,50
95% CI (0,15; 0,80) (0,26;
0,97)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 6). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca. Tabela 6: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy*

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mgpodskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci otrzymujący lek n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca 1. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją) 2. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji) Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z warfaryną. Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 8: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne+ CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśnia sercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 9) w porównaniu z ASA. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32;0,62) < 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53;0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62;1,02) 0,068

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 10). Tabela 10: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p
Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA 2 DS 2 -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lub farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne (95% CI)
Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 13). Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40)¥ 0,19(0,11; 0,33)¥
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgon z dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
ZP niezakończony zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80)
Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 14).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 14: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mgw porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mgw porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
+ CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 15). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo – w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej – antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 16). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł 331 dni. Tabela 16: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści. Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej produktem Eliquis, przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka (BCRP). Dla populacji pediatrycznej brak danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 17 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 17: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób. Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 10, 20, 60, 168 oraz 200 tabletek powlekanych. Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 60×1 lub 100×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 103 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowe, owalne tabletki (10 mm x 5 mm), z wytłoczonym napisem „894” po jednej stronie i „5” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razy nadobę 20 mg 5 mg dwa razy nadobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo – żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 26,51 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „10” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć Xarelto, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawkadobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). – W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
– W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania zalecanej dawki (patrz punkt 5.2) U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tabletek Xarelto 10 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne, dlatego stosowanie tabletek Xarelto 10 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 15 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 24,13 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Czerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „15” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. – Masa ciała 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto – Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
– Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: – Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). – Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież – Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). – Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji . Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała 30 kg do 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne. Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 21,76 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Brązowoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „20” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze krwi, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała ponad 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. – Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Masa ciała 30 do 50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia antagonistami witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto – Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany INR wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
– Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia produktem Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto badania INR można wykonać wiarygodnie co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia produktem Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: – Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). – Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież – Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). – Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na postawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat we wskazaniu profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie z innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 15 mg, tabletki powlekane Mibrex, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 15 mg zawiera 31,63 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Każda tabletka 20 mg zawiera 42,17 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Tabletki 15 mg: różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 6,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „15” z jednej strony. Tabletki 20 mg: brązowo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 7,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „20” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Mibrex w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Okres Dzień 1-21 Dzień 22 i następne Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę Łączna dawka dobowa 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Opakowanie rozpoczynające leczenie na 4 tygodnie jest przeznaczone dla pacjentów zmieniających przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę na 20 mg raz na dobę od 22 dnia i kolejnych (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, gdzie podjęto decyzję o przyjmowaniu 15 mg raz na dobę od dnia 22 i następnych, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające po 15 mg (patrz schemat dawkowania w punkcie „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Mibrex na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie Mibrex nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. 3. Sposób podawania Podanie doustne. Mibrex 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Mibrex należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 23,25 mg laktozy jednowodnej. Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg: Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „15” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg: Ciemnoczerwone do brązowo czerwonych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „20” po drugiej stronie. Wielkość 8,1 x 4,6 mm.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP 1. Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg 4-tygodniowe leczenie pakietem startowym produktu Rivaroxaban Aurovitas jest przeznaczone dla pacjentów, którzy zmienią leczenie z 15 mg dwa razy na dobę do 20 mg raz na dobę od dnia 22 i później (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy podjęto decyzję o podaniu 15 mg raz na dobę, począwszy od dnia 22, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające jedynie 15 mg produktu (patrz poniżej instrukcje dotyczące dawkowania w sekcji „Szczególne grupy pacjentów”). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia dawki 30 mg rywaroksabanu na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K ( ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na Rivaroxaban Aurovitas W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. 2. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewystarczającego działania antykoagulacyjnego w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłe właściwe działanie antykoagulacyjne.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie rywaroksabanu nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Rivaroxaban Aurovitas należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Podobnie przy innych lekach przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy uważnie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas stosowania apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia podawanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) albo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym pojedynczą lub podwójną terapię przeciwpłytkową przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu należy przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku potencjalnych korzyści do możliwych zagrożeń. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów zdarzeń zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub ryzyko krwawienia byłoby niedopuszczalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to też interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktów leczniczych Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu leczenie wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe / zewnątrzoponowe lub nakłucie Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego paraliżu. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko tych zdarzeń. Założone na stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe również może zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (na przykład drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do zagrożeń związanych z tą interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających je otrzymywać w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba, i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20–30 godzin (tj. 2 okresy półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po 5 godzinach od usunięcia cewnika.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak przy wszystkich nowych przeciwzakrzepowych produktach leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą centralną. Hemodynamicznie niestabilni pacjenci z ZP albo pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, nie zaleca się apiksabanu w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni albo mogą być leczeni trombolitycznie lub poddani embolektomii płucnej. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu w osoczu jest zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ przy planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migota- niem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu: 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2). Produkt ten należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków zaobserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – w leczeniu ŻChZZ nie należy stosować apiksabanu, gdyż jego skuteczność może być mniejsza. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Nie zaleca się zatem stosowania tego produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były niewielkie i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Produkt Eliquis zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na granulkę powlekaną, to znaczy jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Poniższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji pediatrycznej. Inhibitory CYP3A4 i P- gp Podawanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P- gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne nieuważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z produktami leczniczymi niebędącymi silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Stosowanie apiksabanu jednocześnie z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym nie zaleca się apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po skojarzonym podaniu enoksaparyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z apiksabanem (w pojedynczej dawce 5 mg) zaobserwowano addytywny wpływ na hamowanie aktywności czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban stosowano jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban stosowany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub w skojarzeniu z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (w dawce 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek krwi, w porównaniu ze stosowaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wartości w wynikach badań krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Dla apiksabanu obserwowano odpowiednie zwiększenie wartości wyników badań krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie obserwowano zmian wpływu naproksenu na wywołaną przez kwas arachidonowy agregację płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji u niektórych osób, u których stosowano jednocześnie leki przeciwpłytkowe i apiksaban, można zaobserwować wyraźniejszą odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich stosowania jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu tych produktów leczniczych średnie AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg z famotydyną w dawce 40 mg nie wywierało wpływu na AUC ani C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wykazywał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) oraz wykazywał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. W związku z tym nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych osób, jak to opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego leku z grupy NLPZ, nie wywierało wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu tego produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dorośli pacjenci Apiksaban oceniano w ponad 7 badaniach klinicznych fazy III, w których uczestniczyło ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, ponad 11 000 w badaniach dotyczących NVAF i ponad 4000 w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy czym średni całkowity czas ekspozycji wynosił odpowiednio 20 dni, 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w tabeli 2). W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których niniejszy produkt leczniczy stosowano jako profilaktykę ŻChZZ, NVAF oraz leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 2, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwotok z oka (w tym krwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia (w tymhipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Hematochezja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Zwiększona aktywnośćgamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka skórna Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienieśródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub śródrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 2). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub widocznego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może skutkować niedokrwistością pokrwotoczną. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji i stopnia lub rozległości krwawienia (patrz sekcje 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, na przykład hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez okres od 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie powodował żadnych istotnych klinicznie reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnie AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na C max .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny, gdy był on podawany samodzielnie, do 5,3 godziny i 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po apiksabanie. W związku z tym podanie węgla aktywowanego może być korzystne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których konieczne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Brak też doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, zmodyfikowanej w oparciu o ustępowanie krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację ze specjalistą w zakresie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa; kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwza- krzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność pro- trombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność przeciwzakrzepowego działania produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania produktu (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do podwyższenia wyników badań krzepnięcia, jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych obserwowane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej były niewielkie i wykazywały dużą zmienność. Nie zaleca się korzystać z wyników tych do oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje również działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania AXA, jednak wyniki różnią się w zależności od zestawu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Przedstawione poniżej wyniki AXA uzyskano przy użyciu testu STA ® Liquid Anti-Xa do pomiaru aktywności apiksabanu. W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawksowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1;10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienia zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej. Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL ) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL ) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z nowo zdiagnozowaną ALL lub LL, poddawanych chemioterapii indukującej polegającej na podawaniu asparaginazy przez cewnik umieszczony na stałe w centralnym dostępie żylnym, zrandomizowano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w stosunku 1:1 do grupy leczonej apiksabanem w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej albo do grupy leczonej standardowo (w której nie podawano ogólnoustrojowych leków przeciwzakrzepowych). Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 2,5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniosła 25 dni. Tabela 3. Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował zestawienie różnych przypadków orzeczonej objawowej i bezobjawowej niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności wystąpił 31 (12,1%) razy w grupie leczonej apiksabanem i 45 (17,6%) razy w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności statystycznej. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa były oceniane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Haemostasis , ISTH). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, poważne krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do istotnego klinicznie krwawienia innego niż poważne (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
clinically relevant non-major bleeding, CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM przyczyniającym się do różnicy w leczeniu było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE) u dzieci i młodzieży z wrodzonymi lub nabytymi wadami serca SAXOPHONE było otwartym, wieloośrodkowym badaniem porównawczym z randomizacją w stosunku 2:1, w którym wzięli udział pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, wymagający leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy leczonej apiksabanem albo do grupy leczonej standardowo antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 4). Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniósł 331 dni. Tabela 4. Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący łącznie poważne krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, czyli orzeczonego poważnego krwawienia, krwawienia CRNM i wszystkich zdarzeń związanych z krwawieniem, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było odstawienie leku z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaszło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. W żadnej z grup leczenia nie nastąpił zgon.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to zostało prospektywnie zaprojektowane pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niewielką częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną w tym badaniu niewielką częstość TE nie można było dokonać ostatecznej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Eliquis w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apiksaban jest szybko wchłaniany i u dzieci i młodzieży osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. U osób dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie produktu (C max ) występuje 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na wartości AUC ani C max apiksabanu przy dawce 10 mg. Apiksaban może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji przy dawkach doustnych do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje ograniczone wchłanianie przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność odzwierciedloną przez zmienność wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą wynoszącą odpowiednio około 20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu o mocy 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach mogą mieć również zastosowanie do mniejszych dawek apiksabanu. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi szlakami metabolicznymi są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono aktywnych metabolitów krążących. Apiksaban jest substratem białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka. Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 5 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 5: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U dorosłych nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały wyraźnego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. U dorosłych uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% po jego podaniu w pojedynczej dawce 5 mg bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu do wartości obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem dorosłych, w którym porównywano 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa A w skali Childa-Pugh: wynik 5 (n = 6) i wynik 6 (n = 2)] oraz 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa B w skali Childa-Pugh: wynik 7 (n = 6) i wyniki 8 (n = 2)] z 16 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany w hamowaniu aktywności czynnika Xa i INR były porównywalne u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych. Płeć Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. U osób dorosłych ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. U dorosłych z masą ciała > 120 kg ekspozycja na apiksaban była około 30% mniejsza, natomiast u osób z masą ciała < 50 kg była ona około 30% większa niż u osób o masie ciała od 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna U osób dorosłych zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (od 0,5 do 50 mg). Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na liniową zależność między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Wynik ten należy jednak interpretować ostrożnie, gdy jest on ekstrapolowany na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu z ludźmi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), prawdopodobnie wskutek aktywnego transportu do mleka.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu laurylosiarczan (E487) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po zmieszaniu z wodą, preparatem do żywienia niemowląt lub sokiem jabłkowym ten płynny produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 2 godzin. Ten produkt leczniczy zmieszany z przecierem jabłkowym należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulkę powlekaną 1 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 3 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 4 × 0,5 mg Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Szczegółowa instrukcja przygotowywania i podawania dawki znajduje się w „Instrukcji stosowania”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka		60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek	Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min)	30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała	≤ 60 kg
Inhibitory P-gp	Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol

Zmiana na edoksaban
Z	Na	Zalecenia
Antagonista witaminy K	Edoksaban	Przerwać stosowanie antagonisty witaminy Ki rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik INR ≤ 2,5.
Doustne leki		Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K	Edoksaban


Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo	Edoksaban	Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie(np. heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanejdawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanieedoksabanu 4 godziny później.

Zmiana z edoksabanu
Z	Na	Zalecenia
Edoksaban	Antagonista witaminy K	Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczeniaz edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy.Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg raz nadobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K.Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg(w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 – 50 ml/min), mała masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę razem z odpowiednią dawką antagonistywitaminy K.Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą witaminy Kz uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki.W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania wpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnikaINR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu

Zmiana z edoksabanu
Z	Na	Zalecenia
		wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban	Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K	Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban	Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo	Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowegopodawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często
Małopłytkowość	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
Obrzęk alergiczny	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	Często
Ból głowy	Często
Krwotok śródczaszkowy	Niezbyt często

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
Krwotok podpajęczynówkowy	Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy	Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Często
Krwioplucie	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha	Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego	Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego	Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle	Często
Nudności	Często
Krwotok pozaotrzewnowy	Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry	Często
Wysypka	Często
Świąd	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych)	Rzadko
Krwotok wewnątrzstawowy	Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej	Często
Nefropatia związana z antykoagulantami	Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wkłucia	Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby	Często

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego	Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy	Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem	Rzadko

Pierwszorzędowy punkt końcowy	Edoksaban 60 mg (30 mg po zmniejszeniudawki)(N = 7 012)	Warfaryna (N = 7 012)
Pierwszy udar/systemowe zdarzenie zakrzepowea
n	182	232
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b	1,18	1,50
HR (97,5% CI)	0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla równoważnościc	<0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n	135	144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b	0,87	0,93
HR (95% CI)	0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n	40	76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b	0,26	0,49
HR (95% CI)	0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie zakrzepowe
n (%/rok)a	8 (0,05)	13 (0,08)
HR (95% CI)	0,62 (0,26, 1,50)

Podgrupa według klirensu kreatyniny (ml/min)	Edoksaban 60 mg(N = 7 012)	Warfaryna (N = 7 012)
n	Liczba zdarzeń	Częstość występo wania zdarzeń(%/rok)	n	Liczba zdarzeń	Częstość występo wania zdarzeń (%/rok)	HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50	1 302	63	1,89	1 305	67	2,05	0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70	2 093	85	1,51	2 106	95	1,70	0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90	1 661	45	0,99	1 703	50	1,08	0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130	497	14	1,01	469	10	0,78	1,27 (0,57, 2,85)
> 130	462	10	0,78	418	3	0,25	–*

	Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012)	Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienia
n	418	524
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	2,75	3,43
HR (95% CI)	0,80 (0,71, 0,91)
wartość p	0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n	61	132
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	0,39	0,85
HR (95% CI)	0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n	32	59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	0,21	0,38
HR (95% CI)	0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n	1 214	1 396
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	8,67	10,15
HR (95% CI)	0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n	1 865	2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	14,15	16,40
HR (95% CI)	0,87 (0,82, 0,92)

Pierwszorzędowy punkt końcowya	Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118)	Warfaryna (N = 4 122)	Edoksaban wobec warfarynyHR (95% CI)bwartość pc
Wszyscy pacjenci z objawową, nawracającąŻChZZc, n (%)	130 (3,2)	146 (3,5)	0,89 (0,70, 1,13)wartość p < 0,0001 (nie niższość)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokichlub bez zakrzepicy	73 (1,8)	83 (2,0)
Śmiertelna zatorowość płucna lub zgon, gdy nie można wykluczyć zatorowości płucnej	24 (0,6)	24 (0,6)
Niezakończona zgonem zatorowość płucna	49 (1,2)	59 (1,4)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich	57 (1,4)	63 (1,5)

	Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki)(N = 4 118)	Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie(Duże oraz inne niż duże),b n (%)
n	349 (8,5)	423 (10,3)
HR (95% CI)	0,81 (0,71, 0,94)
wartość p	0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n	56 (1,4)	66 (1,6)
HR (95% CI)	0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe	0	6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe	5 (0,1)	12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (95% CI)	0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n	895 (21,7)	1 056 (25,6)
HR (95% CI)	0,82 (0,75, 0,90)

Wiek w dniuwyrażenia zgody	Masa ciała	Dawka (tabletki)a	Dawka (zawiesina)a	Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat	≥60 kg	60 mg	Nie dot.	45 mg
≥30 i <60 kg	45 mg	Nie dot.	30 mg
<5. percentyl dla wieku	30 mg	Nie dot.	Nie dot.
6 do <12 lat	<60 kg; dawkowanie wprzeliczeniu mg/kg	Nie dot.	1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat	Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg	Nie dot.	1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat	Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg	Nie dot.	1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy	Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg	Nie dot.	0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg)	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży) do≤28 dni	Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg	Nie dot.	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

	Edoksaban (N = 145)	Leczenie standardowe (N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	26 (17,9)	31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,%)	5 (3,4)	2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy (n, %)	0	1 (0,7)
Śmiertelna zatorowość płucna (n, %)	0	0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n, %)	0	1(0,7)
Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %)	5 (3,4)	1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %)	0	0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył głębokich (n,%)	4 (2,8)	0
Niewyjaśniony zgon, gdy nie można wykluczyć ŻChZZ(n, %)	1 (0,7)	1 (0,7)
Brak zmiany lub wzrostu obciążenia zakrzepowego na podstawie obrazowania (n, %)	21 (14,5)	29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa	1,01	–
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka	(0,59; 1,72)	–

Dawka edoksabanu	Klirens kreatyniny (ml/min)	Aktywność anty-Xa edoksabanupo podaniu (j.m./ml)1	Aktywność anty-Xa edoksabanuprzed podaniem (j.m./ml)2
	Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę	≥ 30 do ≤ 50	2,92	0,53
		[0,33 – 5,88]	[0,11 – 2,06]
60 mg raz na	> 50 do ≤ 70	4,52	0,83
dobę*		[0,38 – 7,64]	[0,16 – 2,61]
	> 70 do ≤ 90	4,12	0,68
		[0,19 – 7,55]	[0,05 – 2,33]
	> 90 do ≤ 110	3,82	0,60
		[0,36 – 7,39]	[0,14 – 3,57]
	> 110 do ≤ 130	3,16	0,41
		[0,28 – 6,71]	[0,15 – 1,51]
	> 130	2,76	0,45
		[0,12 – 6,10]	[0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę	≥ 30 do ≤ 50	2,21	0,22
		[0,14 – 4,47]	[0,00 – 1,09]
60 mg raz na	> 50 do ≤ 70	3,42	0,34
dobę*		[0,19 – 6,13]	[0,00 – 3,10]
	> 70 do ≤ 90	2,97	0,24
		[0,24 – 5,82]	[0,00 – 1,77]
	> 90 do ≤ 110	2,82	0,20
		[0,14 – 5,31]	[0,00 – 2,52]
	> 110 do ≤ 130	2,64	0,17
		[0,13 – 5,57]	[0,00 – 1,86]
	> 130	2,39	0,13
		[0,10 – 4,92]	[0,00 – 2,43]

Zmiana na edoksaban
Z	Na	Zalecenia
		W momencie uzyskania wartości wskaźnikaINR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania edoksabanu oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania edoksabanu po14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki edoksabanu, w celu zminimalizowaniawpływu edoksabanu na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.Lek podawany pozajelitowo: Przerwać stosowanie edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki edoksabanu.W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowoi kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.
Edoksaban	Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K	Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban	Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo	Produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanui rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnejplanowanej dawki edoksabanu.

Klasyfikacja układów i narzadów	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często
Małopłytkowość	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
Obrzęk alergiczny	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	Często
Ból głowy	Często
Krwotok śródczaszkowy	Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy	Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy	Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Często
Krwioplucie	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha	Często
Krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego	Często
Krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego	Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle	Często
Nudności	Często
Krwotok pozaotrzewnowy	Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podgrupa	Edoksaban 60 mg	Warfaryna
według klirensu kreatyniny (ml/min)	(N = 7 012)	(N = 7 012)
n	Liczba zdarzeń	Częstość występowaniazdarzeń	n	Liczba zdarzeń	Częstość występowaniazdarzeń	HR (95% CI)
			(%/rok)			(%/rok)

≥ 30 to ≤ 50	1,302	63	1,89	1,305	67	2,05	0,93 (0,66, 1,31)
> 50 to ≤ 70	2,093	85	1,51	2,106	95	1,70	0,88 (0,66, 1,18)
> 70 to ≤ 90	1,661	45	0,99	1,703	50	1,08	0,92 (0,61, 1,37)
> 90 to ≤ 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64, 1,89)
> 110 to ≤ 130	497	14	1,01	469	10	0,78	1,27 (0,57, 2,85)
> 130	462	10	0,78	418	3	0,25	–*

	Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 4 118)	Warfaryna (N = 4 122)
Istotne klinicznie krwawienie (Duże oraz inne niż duże)b, n (%)
n	349 (8,5)	423 (10,3)
HR (95% CI)	0,81 (0,71, 0,94)
wartość p	0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n	56 (1,4)	66 (1,6)
HR (95% CI)	0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe	0	6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki śródczaszkowe	5 (0,1)	12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (95% CI)	0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n	895 (21,7)	1 056 (25,6)
HR (95% CI)	0,82 (0,75, 0,90)

Edoksaban – wskazania – na co działa?

Spis treści

Jak działa edoksaban?

Wskazania do stosowania edoksabanu

Wskazania u dorosłych

Wskazania u dzieci i młodzieży

Ograniczenia i różnice w stosowaniu w zależności od grupy pacjentów

Inne specjalne grupy pacjentów

Edoksaban – podsumowanie wskazań

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się edoksaban?

Czy edoksaban można stosować u dzieci?

Czy edoksaban można stosować przy niewydolności nerek?

Czy edoksaban jest wskazany w migotaniu przedsionków u dzieci?

Czynniki ryzyka, przy których edoksaban jest szczególnie zalecany

Stosowanie edoksabanu u dzieci – informacje praktyczne

Wskazania a przeciwwskazania do edoksabanu

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgInterakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lixiana, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w dniu wyrażeniazgody	Masa ciała	Dawka (tabletki)a	Dawka (zawiesina)a	Zmniejszanie dawkib
12 do <18 lat	≥60 kg	60 mg	Nie dotyczy	45 mg
≥30 i <60 kg	45 mg	Nie dotyczy	30 mg
< 5. percentyl dla wieku	30 mg	Nie dotyczy	Nie dotyczy
6 do <12 lat	<60 kg; Dawkowanie w przeliczeniu mg/kg	Nie dotyczy	1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 to <6 lat	Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg	Nie dotyczy	1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesiecydo <2 lat	Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg	Nie dotyczy	1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,75 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
>28 miesięcydo <6 miesięcy	Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg	Nie dotyczy	0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg)	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)
Od urodzenia (38 tygodni ciąży)do ≤ 28 dni	Dawkowaniew przeliczeniu mg/kg	Nie dotyczy	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

Zmiana na edoksaban
Z	Na	Zalecenia
Antagonista witaminy K (VKA, ang. Vitamin K antagonist)	Edoksaban	Przerwać stosowanie antagonisty witaminy K i rozpocząć stosowanie edoksabanu gdywskaźnik INR (ang. international normalised ratio) wynosi ≤ 2,5.
Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniściwitaminy K	Edoksaban	Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu w momencie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo	Edoksaban	Tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie.Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie (np.: heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH, ang. lowmolecular weight heparyn), fondaparynuks): Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie edoksabanu w momencie przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie.Niefrakcjonowana heparyna (UFH, ang. unfractionated heparyn) podawana dożylnie: Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu 4 godziny później.

	Edoksaban 60 mg(30 mg po zmniejszeniu dawki) (N = 7 012)	Warfaryna (N = 7 012)
Duże krwawienie
n	418	524
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)a	2,75	3,43
HR (95% CI)	0,80 (0,71, 0,91)
Wartość p	0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n	61	132
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)a	0,39	0,85
HR (95% CI)	0,47 (0,34, 0,63)
Krwawienie zakończone zgonem
n	32	59
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	0,21	0,38
HR (95% CI)	0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n	1 214	1 396
Częstość występowania zdarzeń(%/rok)a	8,67	10,15
HR (95% CI)	0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone krwawieniec
n	1 865	2 114
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)a	14,15	16,40
HR (95% CI)	0,87 (0,82, 0,92)

Podgrupa wg klirensu kreatyniny (mL/minutę)	Edoksaban 60 mg(N = 7 012)	Warfaryna(N = 7 012)
n	Liczba zdarzeń	Częstość występowania zdarzeń(%/rok)	n	Liczba zdarzeń	Częstość występowania zdarzeń(%/rok)	HR (95% CI)
≥ 30 do ≤ 50	1 302	96	3,91	1 305	128	5,23	0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70	2 093	148	3,31	2 106	171	3,77	0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90	1 661	108	2,88	1 703	119	3,08	0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79 (0,44, 1,42)
> 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58 (0,29, 1,15)

Śmiertelne krwotoki śródczaszkowe	0	6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotokiśródczaszkowe	5 (0,1)	12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (95% CI)	0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n	895 (21,7)	1,056 (25,6)
HR (95% CI)	0,82 (0,75, 0,90)

Wiek w momencie uzyskaniazgody	Masa ciała	Dawka (tabletka)a	Dawka (zawiesina)a	Zmniejszenie dawkib
12 do <18 lat	≥60 kg	60 mg	nd.	45 mg
≥30 i <60 kg	45 mg	nd.	30 mg
<5. percentyl dla wieku	30 mg	nd.	nd.
6 do <12 lat	<60 kg; dawka wyrażana w mg/kg	nd.	1,2 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,8 mg/kg(maksymalnie 45 mg)
2 do <6 lat	Dawka wyrażana w mg/kg	nd.	1,4 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,7 mg/kg(maksymalnie 24 mg)
6 miesięcy do<2 lat	Dawka wyrażana w mg/kg	nd.	1,5 mg/kg(maksymalnie 45 mg)	0,75 mg/kg(maksymalnie: 24 mg)
>28 dni do<6 miesięcy	Dawka wyrażana w mg/kg	nd.	0,8 mg/kg(maksymalnie 12 mg)	0,4 mg/kg(maksymalnie 6 mg)

	Edoksaban (N = 145)	Standardowe leczenie (N = 141)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (n,%)	26 (17,9)	31 (22,0)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ (n, %)	5 (3,4)	2 (1,4)
PE z lub bez DVT (n, %)	0	1 (0,7)
PE zakończona zgonem (n, %)	0	0
PE niezakończona zgonem (n,%)	0	1(0,7)
Tylko DVT (n, %)	5 (3,4)	1 (0,7)
DVT zakończona zgonem (n,%)	0	0

DVT niezakończona zgonem (n, %)	4 (2,8)	0
Niewyjaśniony zgon, dla którego nie można wykluczyć ŻChZZ (n,%)	1 (0,7)	1 (0,7)
Brak zmian lub nasilenie zakrzepicy na podstawie badań obrazowych (n,%)	21 (14,5)	29 (20,6)
Współczynnik ryzykaa	1,01	–
2-stronny 95% CI dla współczynnika ryzyka	(0,59; 1,72)	–

Dawka edoksabanu	Klirens kreatyniny (mL/minutę)	Aktywność anty-Xa edobaksanu po podaniu (j.m./mL)1	Aktywność anty-Xa edobaksanu przed podaniem (j.m./mL)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę	≥ 30 do ≤ 50	2,92	0,53
		[0,33 – 5,88]	[0,11 – 2,06]
60 mg raz na dobę *	> 50 do ≤ 70	4,52	0,83
		[0,38 – 7,64]	[0,16 – 2,61]
	> 70 do ≤ 90	4,12	0,68
		[0,19 – 7,55]	[0,05 – 2,33]
	> 90 do ≤ 110	3,82	0,60
		[0,36 – 7,39]	[0,14 – 3,57]
	> 110 do ≤ 130	3,16	0,41
		[0,28 – 6,71]	[0,15 – 1,51]
	> 130	2,76	0,45
		[0,12 – 6,10]	[0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicyżył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę	≥ 30 do ≤ 50	2,21	0,22
		[0,14 – 4,47]	[0,00 – 1,09]
60 mg raz na dobę *	> 50 do ≤ 70	3,42	0,34
		[0,19 – 6,13]	[0,00 – 3,10]
	> 70 do ≤ 90	2,97	0,24
		[0,24 – 5,82]	[0,00 – 1,77]
	> 90 do ≤ 110	2,82	0,20
		[0,14 – 5,31]	[0,00 – 2,52]
	> 110 do ≤ 130	2,64	0,17
		[0,13 – 5,57]	[0,00 – 1,86]
	> 130	2,39	0,13
		[0,10 – 4,92]	[0,00 – 2,43]

	Schemat dawkowania	Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP	10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni	20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę	10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP	2,5 mg dwa razy na dobę	5 mg