Menu

Dorawiryna – wskazania – na co działa?

Dorawiryna to nowoczesny lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu zakażenia HIV-1. Jest dostępna samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, dzięki czemu terapia może być skutecznie dopasowana do potrzeb pacjenta. Poznaj jej wskazania, różnice w stosowaniu u dorosłych i młodzieży oraz kluczowe informacje o bezpieczeństwie.

Spis treści

Jak działa dorawiryna?

Dorawiryna należy do grupy leków przeciwwirusowych nazywanych nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Jej działanie polega na blokowaniu enzymu niezbędnego do namnażania się wirusa HIV-1 w organizmie. Dzięki temu hamuje rozwój zakażenia i pozwala na skuteczną kontrolę choroby¹².

Wskazania do stosowania dorawiryny

Dorawiryna jest stosowana przede wszystkim w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1, zarówno u dorosłych, jak i młodzieży (w określonych przypadkach). Wskazania mogą się różnić w zależności od tego, czy lek stosowany jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, a także od wieku i stanu zdrowia pacjenta³⁴.

Wskazania u dorosłych

Dorawiryna jest wskazana do stosowania:

W leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie stwierdzono w przeszłości ani obecnie cech oporności na leki z grupy NNRTI³⁴.
W leczeniu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (najczęściej są to nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak lamiwudyna i dizoproksyl tenofowiru), co umożliwia kompleksową terapię przeciwwirusową³⁴.
W przypadku terapii skojarzonej (tabletka złożona zawierająca dorawirynę, lamiwudynę i dizoproksyl tenofowiru) – wskazana u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie wykazują cech oporności na NNRTI, lamiwudynę ani tenofowir⁴.

Ważne: Dorawiryna jest skuteczna tylko wtedy, gdy wirus HIV-1 nie wykazuje oporności na leki z grupy NNRTI, lamiwudynę lub tenofowir. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz ocenia, czy terapia będzie odpowiednia dla danego pacjenta, uwzględniając także wcześniejsze leczenie oraz możliwe mutacje wirusa. Stosowanie dorawiryny w nieprawidłowych wskazaniach może skutkować nieskutecznością terapii i rozwojem oporności³⁴.

Wskazania u dzieci i młodzieży

Zastosowanie dorawiryny u dzieci jest ograniczone. W przypadku terapii skojarzonej (dorawiryna, lamiwudyna, dizoproksyl tenofowiru) lek może być stosowany u młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg, zakażonej HIV-1, u której nie stwierdzono oporności na składniki leku oraz u której występują przeciwwskazania do innych schematów leczenia nie zawierających dizoproksylu tenofowiru⁴.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci poniżej 12. roku życia⁴.
U młodzieży w wieku 12 lat i starszej, lek można stosować wyłącznie wtedy, gdy spełnione są określone warunki, a inne schematy leczenia są niewskazane z powodu działań niepożądanych⁴.

Połączenia dorawiryny z innymi substancjami czynnymi

Dorawiryna jest dostępna zarówno jako pojedyncza substancja czynna, jak i w preparatach złożonych:

Samodzielnie – w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (zwykle dobieranymi indywidualnie przez lekarza)³.
W preparatach złożonych – razem z lamiwudyną i dizoproksylem tenofowiru. Takie połączenie umożliwia stosowanie trzech substancji czynnych w jednej tabletce, co ułatwia przestrzeganie terapii i zmniejsza liczbę przyjmowanych leków⁴.

Wskazania w specjalnych grupach pacjentów

W przypadku osób starszych, pacjentów z niewydolnością nerek oraz kobiet w ciąży, decyzja o zastosowaniu dorawiryny powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza, na podstawie dokładnej oceny stanu zdrowia. W przypadku niektórych preparatów, jak tabletki złożone, nie jest możliwa modyfikacja dawkowania, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek⁵.

Osoby starsze: Brak konieczności modyfikacji dawki dorawiryny na podstawie wieku, ale doświadczenie kliniczne u pacjentów powyżej 65 lat jest ograniczone⁶.
Pacjenci z niewydolnością nerek: Tabletki złożone nie są zalecane u osób z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min, ponieważ nie można dostosować dawki poszczególnych składników⁵.
Kobiety w ciąży: Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dorawiryny w ciąży, decyzję o terapii podejmuje lekarz⁷.

Wskazanie	Dorośli	Dzieci > 12 lat	Dzieci < 12 lat	Osoby starsze	Pacjenci z niewydolnością nerek
Leczenie HIV-1 (dorawiryna samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami)	Tak	Tak (tylko skojarzenie DOR/3TC/TDF, wiek ≥12 lat, masa ≥35 kg, szczególne warunki)	Nie	Tak	Tak, z ograniczeniami (preparaty złożone niezalecane przy klirensie kreatyniny <50 ml/min)

Warto wiedzieć:

Stosowanie dorawiryny wymaga regularnego monitorowania skuteczności terapii, m.in. poprzez kontrolę poziomu wirusa HIV we krwi.
W trakcie leczenia mogą pojawić się reakcje immunologiczne związane z poprawą odporności, co może prowadzić do ujawnienia się wcześniejszych zakażeń oportunistycznych.
Nie należy stosować dorawiryny u pacjentów z opornością wirusa HIV-1 na leki z grupy NNRTI, lamiwudynę lub tenofowir.
W przypadku zakażenia zarówno HIV-1, jak i wirusem zapalenia wątroby typu B, nagłe przerwanie terapii może prowadzić do zaostrzenia choroby wątroby⁸.

Dorawiryna – skuteczność i bezpieczeństwo w praktyce

Dorawiryna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu zakażenia HIV-1 zarówno u osób wcześniej nieleczonych, jak i u tych, którzy wymagają zmiany dotychczasowej terapii. W badaniach klinicznych potwierdzono jej skuteczność zarówno w monoterapii (w połączeniu z innymi lekami), jak i w preparatach złożonych⁹¹⁰. Regularne stosowanie leku pozwala utrzymać liczbę kopii wirusa na bardzo niskim poziomie i poprawia parametry odpornościowe pacjenta¹¹¹².

Wśród najważniejszych zalet dorawiryny wymienia się także dobre tolerowanie przez większość pacjentów oraz możliwość stosowania w prostych schematach dawkowania (raz na dobę). W przypadku terapii złożonej istotne jest jednak ścisłe przestrzeganie zaleceń lekarza oraz monitorowanie ewentualnych działań niepożądanych związanych z innymi składnikami preparatu.

Dorawiryna – skuteczna opcja terapeutyczna w leczeniu HIV-1

Dorawiryna to nowoczesna i skuteczna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych oraz, w określonych przypadkach, także u młodzieży powyżej 12. roku życia. Może być podawana samodzielnie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi lub w preparatach złożonych, co ułatwia przestrzeganie terapii. Wybór odpowiedniego schematu leczenia zawsze powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb pacjenta i uwzględniać możliwe przeciwwskazania, zwłaszcza związane z opornością wirusa oraz chorobami towarzyszącymi. Dorawiryna jest dobrze tolerowana i pozwala osiągać bardzo dobre efekty terapeutyczne, jednak jej stosowanie wymaga regularnego monitorowania i współpracy z lekarzem prowadzącym³⁴¹².

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się dorawirynę?

Dorawiryna jest stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych oraz młodzieży powyżej 12. roku życia (przy spełnieniu określonych warunków).

Czy dorawirynę można stosować u dzieci?

Dorawiryna nie jest wskazana u dzieci poniżej 12 lat. U młodzieży od 12 lat może być stosowana w określonych przypadkach.

Czy dorawirynę można łączyć z innymi lekami?

Tak, dorawirynę stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, często w jednej tabletce z lamiwudyną i dizoproksylem tenofowiru.

Czy dorawiryna jest skuteczna przy oporności na inne leki?

Nie, dorawiryna nie jest wskazana u pacjentów z opornością na leki z grupy NNRTI, lamiwudynę lub tenofowir.

Co to znaczy „terapia skojarzona”?

Terapia skojarzona polega na jednoczesnym stosowaniu kilku leków przeciwwirusowych z różnych grup, które działają na różne etapy cyklu życiowego wirusa HIV. Takie podejście pozwala na skuteczniejsze zahamowanie namnażania się wirusa oraz zmniejsza ryzyko rozwoju oporności na leki.

Kiedy nie stosować dorawiryny?

Dorawiryny nie należy stosować, jeśli u pacjenta występuje oporność wirusa HIV-1 na leki z grupy NNRTI, lamiwudynę lub tenofowir. Przeciwwskazaniem jest także ciężka niewydolność nerek (w przypadku tabletek złożonych) oraz nietolerancja laktozy, ponieważ tabletki zawierają ten składnik.

Co oznacza oporność na leki przeciwwirusowe?

Oporność na leki przeciwwirusowe oznacza, że wirus HIV-1 przestaje reagować na określone leki, przez co stają się one nieskuteczne. Oporność może rozwinąć się w trakcie leczenia, zwłaszcza jeśli pacjent nie przestrzega zaleceń terapeutycznych lub stosuje leki nieregularnie.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dorawiryna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Jest dostępna zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami, a jej dawkowanie zostało opracowane tak, by zapewnić skuteczność i wygodę stosowania. W opisie znajdziesz wyczerpujące informacje o schematach dawkowania dorawiryny – w tym dla różnych grup pacjentów oraz w przypadku szczególnych sytuacji, takich jak zaburzenia pracy nerek czy wątroby. Dowiedz się, jak prawidłowo stosować dorawirynę i jakie zasady dawkowania obowiązują w zależności od postaci leku i indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Dorawiryna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1, która wyróżnia się zazwyczaj łagodnym profilem działań niepożądanych. Większość osób dobrze toleruje leczenie, choć jak każdy lek, dorawiryna może wywoływać skutki uboczne. Ich rodzaj oraz nasilenie mogą zależeć od przyjmowanej dawki, sposobu podania i tego, czy stosowana jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami. Warto poznać możliwe działania niepożądane dorawiryny, by świadomie monitorować swoje zdrowie podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Dorawiryna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Jej mechanizm działania polega na blokowaniu kluczowego etapu powielania wirusa w organizmie. Dzięki temu skutecznie hamuje rozwój infekcji i wspiera odporność. Poznaj, w jaki sposób dorawiryna działa na poziomie komórkowym, jak jest przetwarzana w organizmie oraz jakie wnioski płyną z badań naukowych nad jej bezpieczeństwem i skutecznością.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Dorawiryna, efawirenz oraz etrawiryna to leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1, należące do tej samej grupy – nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Chociaż mają wspólny cel działania, różnią się pod względem wskazań, bezpieczeństwa i możliwych interakcji z innymi lekami. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między tymi trzema substancjami, które wpływają na ich zastosowanie u różnych grup pacjentów, w tym dzieci, kobiet w ciąży oraz osób z chorobami wątroby czy nerek. Sprawdź, czym się kierować, wybierając odpowiednią terapię oraz na co zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Dorawiryna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1, zarówno samodzielnie, jak i w preparatach złożonych. Jej profil bezpieczeństwa został dobrze zbadany u dorosłych, a stosowanie wiąże się z niewielkim ryzykiem poważnych działań niepożądanych. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa dorawiryny u różnych grup pacjentów, możliwych interakcji z innymi lekami oraz sytuacji, w których należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Dorawiryna to nowoczesny lek przeciwwirusowy, stosowany głównie w terapii zakażenia wirusem HIV-1. Jako składnik zarówno preparatów jednoskładnikowych, jak i złożonych, może być bardzo skuteczny, ale nie w każdej sytuacji jej zastosowanie jest bezpieczne. Przed rozpoczęciem leczenia niezwykle istotna jest znajomość przeciwwskazań, które mogą uniemożliwić lub ograniczyć stosowanie dorawiryny. Poznaj najważniejsze informacje na temat przeciwwskazań, różnic zależnych od postaci leku oraz przypadków wymagających szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania dorawiryny u dzieci to temat wymagający szczególnej uwagi, ponieważ młodsi pacjenci mają inne potrzeby i reakcje na leki niż dorośli. Dorawiryna, stosowana samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, posiada ograniczone wskazania pediatryczne. W przypadku leków złożonych, jak dorawiryna z lamiwudyną i dizoproksylem tenofowiru, możliwość stosowania u młodzieży jest ściśle określona. Sprawdź, kiedy można rozważyć terapię dorawiryną u dzieci i młodzieży oraz jakie środki ostrożności należy zachować.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Dorawiryna to substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1, dostępna zarówno jako pojedynczy lek, jak i w połączeniu z innymi substancjami czynnymi. Podczas terapii dorawiryną u niektórych pacjentów mogą pojawić się takie objawy jak zmęczenie, zawroty głowy czy senność, co może wpływać na codzienne czynności wymagające koncentracji, w tym prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn. Poznaj szczegóły, jak dorawiryna może wpływać na Twoje bezpieczeństwo za kierownicą i w pracy.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Dorawiryna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1. Jej bezpieczeństwo podczas ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej uwagi, ponieważ decyzja o rozpoczęciu terapii w tych okresach powinna być podejmowana z ostrożnością. W poniższym opisie znajdziesz szczegółowe informacje o tym, co wiadomo na temat stosowania dorawiryny oraz preparatów złożonych zawierających dorawirynę, lamiwudynę i dizoproksyl tenofowiru u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią, a także poznasz zalecenia płynące z badań klinicznych i doświadczeń przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Dorawiryna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Przedawkowanie dorawiryny jest sytuacją rzadką, a dostępne dane nie wskazują na typowe objawy po przyjęciu zbyt dużej ilości tego leku. W przypadku leków złożonych, zawierających dorawirynę oraz inne substancje czynne, objawy przedawkowania mogą być różne i zależeć od każdego ze składników.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pifeltro 100 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 222 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna tabletka o wymiarach 19,00 mm x 9,50 mm z wytłoczonym logotypem spółki i liczbą 700 po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pifeltro jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus), u których nie stwierdzono w przeszłości, ani obecnie cech oporności na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka po 100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Pifeltro jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy przyjmować jedną tabletkę po 100 mg produktu leczniczego Pifeltro dwa razy na dobę (w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.5). Nie oceniano podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modafinilem, etylu telotristatem), należy przyjmować jedną tabletkę po 100 mg produktu leczniczego Pifeltro dwa razy na dobę (w odstępie około 12 godzin).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Pifeltro w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego i upłynie ponad 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykłej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano dorawiryny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki dorawiryny u pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano dorawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania dorawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dorawiryny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pifeltro należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas jedzenia lub niezależnie od posiłków i połykać w całości (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)3A jest przeciwwskazane ze względu na przewidywane istotne zmniejszenie stężenia dorawiryny w osoczu, które może spowodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Pifeltro (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie:  karbamazepinę, okskarbazepinę, fenobarbital, fenytoinę  ryfampicynę, ryfapentynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż dowiedziono, że skuteczna supresja wirusa dzięki zastosowaniu terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa HIV-1 drogą płciową, nie można wykluczyć szczątkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia zgodnie z wytycznymi krajowymi. Podstawienia w NNRTI i stosowanie dorawiryny Nie oceniano stosowania dorawiryny u pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym po innej terapii przeciwretrowirusowej. Mutacje związane z NNRTI wykryte w badaniach przesiewowych stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniach Fazy 2b/3. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ilość danych klinicznych nie wystarcza do potwierdzenia zasadności stosowania dorawiryny u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z cechami oporności na produkty lecznicze należące do klasy terapeutycznej NNRTI. Stosowanie z induktorami CYP3A Należy zachować ostrożność przepisując dorawirynę z produktami leczniczymi, które mogą spowodować zmniejszenie ekspozycji na dorawirynę (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe obserwowano przypadki zespołu reaktywacji immunologicznej. W początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów z odpowiedzią układu immunologicznego na leczenie może wystąpić reakcja zapalna na skąpoobjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunistyczne (takie jak zakażenie Mycobacterium avium , zakażenie wirusem cytomegalii, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii [PCP] lub gruźlica), która może wymagać dalszej oceny i leczenia.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, zapalenie wielomięśniowe i zespół Guillain-Barré) w wyniku reaktywacji immunologicznej; jednak czas upływający do momentu wystąpienia tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Laktoza Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na dorawirynę Dorawiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A, dlatego przewiduje się, że produkty lecznicze indukujące lub hamujące aktywność CYP3A będą wpływać na klirens dorawiryny (patrz punkt 5.2). Dorawiryny nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów CYP3A ze względu na przewidywane istotne zmniejszenie stężenia dorawiryny w osoczu, które może spowodować zmniejszenie skuteczności dorawiryny (patrz punkty 4.3 i 5.2). W wyniku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi induktorami CYP3A ryfabutyny nastąpiło zmniejszenie stężenia dorawiryny (patrz Tabela 1). W przypadku jednoczesnego podawania dorawiryny z ryfabutyną, dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę (dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie oceniano jednoczesnego podawania dorawiryny z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale można spodziewać się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania dorawiryny z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modafinilem, etylu telotristatem), dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę (dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin) (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie dorawiryny z produktami leczniczymi będącymi inhibitoramiCYP3A może spowodować zwiększenie stężenia dorawiryny w osoczu. Jednakże nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy dorawiryna podawana jest jednocześnie z inhibitorami CYP3A. Wpływ dorawiryny na inne produkty lecznicze Mało prawdopodobne jest, aby dorawiryna podawana w dawce 100 mg raz na dobę miała znaczący klinicznie wpływ na stężenie osoczowe produktów leczniczych, których wchłanianie i (lub) eliminacja zależą od białek transportujących lub które metabolizowane są przez enzymy układu CYP.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jednakże, jednoczesne stosowanie dorawiryny z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A, powodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 18%, co sugeruje, że dorawiryna może być słabym induktorem CYP3A. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dorawiryny z produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP3A, które charakteryzują się również wąskim indeksem terapeutycznym (np. takrolimus i syrolimus). Tabela interakcji W Tabeli 1 przedstawiono ustalone i inne potencjalne interakcje produktów leczniczych z dorawiryną, bez uwzględnienia wszystkich możliwych interakcji (zwiększenie zaznaczono jako ↑, zmniejszenie zaznaczono jako ↓, a brak zmian jako ↔). Tabela 1: Interakcje dorawiryny z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierająca wodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
lizynopryl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ lizynopryl Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwandrogenowe
enzalutamid Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antybiotyki
nafcylina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki przeciwdrgawkowe
karbamazepina okskarbazepina fenobarbital fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwcukrzycowe
metformina (1000 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)  metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ kanagliflozyna↔ liraglutyd↔ sitagliptyna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwbiegunkowe
etylu telotristat Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej i zwiększające wydalanie kwasu moczowego

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
lezynurad Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki przeciwprątkowe
ryfampicyna w dawce pojedynczej (600 mg SD,dorawiryna 100 mg SD)ryfampicyna w dawkach wielokrotnych(600 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01) dorawirynaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfabutyna (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcja aktywności CYP3A) Jeśli dorawiryna jest podawana jednocześnie z ryfabutyną, dawkę dorawiryny należy zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę(w odstępie około 12 godzin).
Leki przeciwnowotworowe
mitotan Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwpsychotyczne
tiorydazyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli
ketokonazol (400 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
flukonazol itrakonazol pozakonazol worykonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A4) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Blokery kanału wapniowego
diltiazem werapamil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leczenie mukowiscydozy
lumakaftor Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antagoniści receptora endoteliny
bozentan Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
elbazwir + grazoprewir(50 mg elbazwiru QD + 200 mg grazoprewiru QD,dorawiryna 100 mg QD)  dorawirynaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(hamowanie aktywności CYP3A) elbazwirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04) grazoprewirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
ledipaswir + sofosbuwir(90 mg ledipaswiru SD + 400 mg sofosbuwiru SD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36) ledipaswirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02) sofosbuwirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
sofosbuwir/welpataswir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
sofosbuwir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
daklataswir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dasabuwir+/-rytonawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A ze względu narytonawir) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
dasabuwir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
glekaprewir, pibrentaswir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rybawiryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Produkty ziołowe
ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory fuzji i wejścia
enfuwirtyd Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ enfuwirtyd Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
marawirok Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ marawirok Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Inhibitory proteazy
inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem†(atazanawir, darunawir, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, sakwinawir, tipranawir) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ wzmocnione inhibitory proteazy Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
inhibitory proteazy wzmocnione kobicystatem(darunawir, atazanawir) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ wzmocnione inhibitory proteazy Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
dolutegrawir (50 mg QD,dorawiryna 200 mg QD)  dorawirynaAUC 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09) dolutegrawirAUC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(hamowanie aktywności BCRP) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
raltegrawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ raltegrawir Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
elwitegrawir wzmocniony rytonawirem† Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ elwitegrawir Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
elwitegrawir wzmocniony kobicystatem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywności CYP3A)↔ elwitegrawir Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
dizoproksyl tenofowiru (245 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
lamiwudyna + dizoproksyl tenofowiru(300 mg lamiwudyny SD +245 mg dizoproksylu tenofowiru SD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06) lamiwudynaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofowirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
abakawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ abakawir Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ emtrycytabina Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
alafenamid tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↔ alafenamid tenofowiru Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki immunosupresyjne
takrolimus syrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ dorawiryna↓ takrolimus, syrolimus (indukcja aktywności CYP3A) Należy monitorować stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi, ponieważ może istnieć konieczność modyfikacji dawkowania tych leków.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Inhibitory kinazy
dabrafenib Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Opioidowe leki przeciwbólowe
metadon20-200 mg QD w dawce ustalonej indywidualnie,dorawiryna 100 mg QD  dorawirynaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03) R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03) S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
buprenorfina nalokson Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ buprenorfina↔ nalokson Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
0,03 mg etynyloestradiolu/ 0,15 mg lewonorgestrelu SD, dorawiryna 100 mg QD  etynyloestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87) lewonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
norgestymat/etynyloestradiol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: norgestymat/etynyloestradiol Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne
rytonawir (100 mg BID,dorawiryna 50 mg SD)  dorawirynaAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)* Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
kobicystat Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna (hamowanie aktywnościCYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki psychostymulujące
modafinil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjąć jedną tabletkę dorawiryny dwa razy na dobę (w odstępie około12 godzin).
Leki uspokajające/nasenne
midazolam (2 mg SD,dorawiryna 120 mg QD)  midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Statyny
atorwastatyna (20 mg SDdorawiryna 100 mg QD)  atorwastatyna AUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rozuwastatyna symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane:↔ rozuwastatyna↔ symwastatyna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
 = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = brak zmianCI = przedział ufności; SD = dawka pojedyncza; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę*AUC0- dla dawki pojedynczej, AUC0-24 dla dawkowania raz na dobę.†Oceniano tylko interakcje z rytonawirem.

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dorawiryny u kobiet w okresie ciąży. Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych W celu monitorowania wyników ciąży u matki i płodu narażonych na działanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych w czasie ciąży ustanowiono „Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych” (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry). Zachęca się lekarzy, aby wpisywali pacjentki do tego rejestru. Badania dorawiryny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania dorawiryny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dorawiryna przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie dorawiryny do mleka (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV-1 i wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy poinstruować matki, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy Pifeltro. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu dorawiryny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dorawiryny na płodność, gdy ekspozycja była większa niż ekspozycja występująca u ludzi w przypadku podania zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pifeltro może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia dorawiryną zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi uważanymi za możliwe lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem dorawiryny były nudności (6%) i ból głowy (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, w przypadku których podejrzewa się związek (co najmniej możliwy) z leczeniem, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dorawiryny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często wysypka krostkowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często hipomagnezemia, hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Często nietypowe sny, bezsenność, koszmary senne, depresja1
Niezbyt często lęk2, drażliwość, agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, stan splątania, zmiany nastroju, somnambulizm, myśli samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego
Często ból głowy, zawroty głowy, senność

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Niezbyt często zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, hipertonia, parestezje, niska jakość snu
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często duszność, przerost migdałków
Zaburzenia żołądka i jelit
Często nudności, biegunka, ból brzucha3, wymioty
Niezbyt często zaparcia, wzdęcia, dyskomfort w jamie brzusznej4, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce5, zaburzenia motoryki przewodupokarmowego6, bolesne parcia na stolec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często wysypka7
Niezbyt często świąd, alergiczne zapalenie skóry, trądzikróżowaty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często ostre uszkodzenie nerek, zaburzenie czynności nerek, kamienie moczowe, kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często zmęczenie
Niezbyt często osłabienie, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, dreszcze, ból, uczucie pragnienia
Badania diagnostyczne
Niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowejwe krwi
1depresja obejmuje: depresję, nastrój depresyjny, ciężką depresję i utrzymujące się zaburzenia depresyjne2lęk obejmuje: lęk i uogólnione zaburzenia lękowe3ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej4dyskomfort w jamie brzusznej obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej i dolegliwości w nadbrzuszu5luźne stolce obejmują: luźne stolce i nieprawidłowe stolce6zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego obejmują: zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego i częste wypróżnienia7wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkowo-plamistą,wysypkę grudkową i pokrzywkę

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak jest informacji dotyczących potencjalnych ostrych przedmiotowych i podmiotowych objawów przedawkowania dorawiryny.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe działające ogólnoustrojowo, kod ATC: J05AG06 Mechanizm działania Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 i hamuje replikację wirusa HIV-1 w wyniku niekompetycyjnego zahamowania aktywności odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i ß ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wykazano, że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4-GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego. Wykazano przeciwwirusowe działanie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów wirusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciwwirusowymi anty-HIV Dorawiryna nie wykazywała antagonistycznego działania przeciwwirusowego w przypadku skojarzenia z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI) delawirdyną, efawirenzem, etrawiryną, newirapiną lub rylpiwiryną; nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, dizoproksylem tenofowiru lub zydowudyną; inhibitorami proteazy (ang. PI) darunawirem lub indynawirem; inhibitorem fuzji enfuwirtydem; antagonistą koreceptora CCR5 marawirokiem; lub inhibitorem transferu łańcucha integrazy raltegrawirem. Oporność W hodowli komórkowej Szczepy oporne na dorawirynę wybrano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów wirusa HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypach, a także szczepów wirusa HIV-1 opornych na NNRTI.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawienia aminokwasowe w RT: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częstych mutacji oporności na NNRTI (K103N, Y181C). Substytucja V106A (dająca około 19-krotną zmianę wrażliwości) pojawiła się jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M w wirusach podtypu A i C. Następnie oprócz substytucji V106 pojawiła się dodatkowo substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca > 100-krotną zmianę wrażliwości). W badaniach klinicznych Badania 3 fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których następujące podstawienia NNRTI stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udziału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zauważono następujące nowe podstawienia powodujące oporność w podgrupie wyodrębnionej do analizy oporności (osoby, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym i populacji przedwcześnie przerywającej leczenie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR (383) +NRTI* DRV+r (383) +NRTI* DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364)
uzyskanie wyniku genotypowania, n 9 10 22 23
RAM DOR/grupa kontrolna, n 1/9 (DOR) 0/10 (DRV) 6/22 (DOR) 12/23 (EFV)
Mutacja NRTI, n 1**/9 0/10 6/22 5/23
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnik otrzymał FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir; RAM = mutacja związana z opornością

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono jedną lub większą liczbę następujących nowo powstałych podstawień w RT związanych z opornością na dorawirynę: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Abakawir, lamiwudyna, emtrycytabina lub dizoproksyl tenofowiru W ramach zbiorczej analizy danych dotyczących pacjentów wcześniej nieprzyjmujących leków przeciwretrowirusowych, którzy otrzymywali dorawirynę i inne NRTI (abakawir, lamiwudynę, emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowiru), przeprowadzono analizę genotypową izolatów wirusa HIV-1 wyodrębnionych w osoczu wszystkich uczestników, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu lub w chwili przedwczesnego przerwania przyjmowania badanego leku. Oporność genotypową rozwinęła się u 8 uczestników. Podstawienia związane z opornością dotyczyły RT i były następujące: M41L (n=1), K65R (n=2) oraz M184V/I (n=5).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa Dorawirynę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opornością na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); wszyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej. W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3-krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadających często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawień K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna miała właściwość tłumienia następujących podstawień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono ocenę zestawu 96 różnych izolatów klinicznych zawierających mutacje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dorawirynę w obecności 10% bydlęcej surowicy płodowej. Wykazano, że w przypadku izolatów klinicznych posiadających podstawienia Y188L lub V106 skojarzone z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y318F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI powodowały 5-10-krotną zmianę wrażliwości (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszenia wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia związane z opornością na dorawirynę mogą powodować oporność krzyżową na efawirenz, rylpiwirynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 7 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopień oporności na dorawirynę, wykazano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 2 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych z 96 tygodni zebranych w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach Fazy 3 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Informacje dotyczące podstawień związanych z wrażliwością na NNRTI stanowiących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otrzymały przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każda ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4+ przekraczała 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 4% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 31 lat (przedział od 18 do 70 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4+ była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. Wykazano stałą skuteczność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników prognostycznych. Tabela 4: Skuteczność odpowiedzi (˂ 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTI (383) DRV+r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień 83% 79% 84% 80%

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
Różnica (95% CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień* 72% (N = 379) 64% (N = 376) 76% (N = 364) 73% (N = 364)
Różnica (95% CI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
Miano RNA HIV-1 (liczba kopii/ml)
≤ 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%)
> 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%)
Liczba limfocytów CD4 (liczba komórek/µl)
≤ 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%)
> 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%)
Terapia podstawowa NRTI
TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) Nie dotyczy
ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%) Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%)
nie-B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby kom. CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień 193 186 198 188
96. tydzień 224 207 238 223

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Po 96 tygodniach niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HIV-1 zostali wykluczeni z analizy. P007 było badaniem Fazy 2b przeprowadzonym z udziałem osób dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, które nie stosowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 340). W części I uczestników randomizowano do grupy otrzymującej w skojarzeniu z FTC/TDF dorawirynę w 1 z 4 dawek lub EFV. Po 24 tygodniach u wszystkich uczestników randomizowanych do grupy otrzymującej dorawirynę dotychczasowy schemat leczenia zmieniono na (lub utrzymano) dorawirynę w dawce 100 mg. W części II dodatkowych uczestników randomizowano do grupy otrzymującej dorawirynę w dawce 100 mg lub EFV, w skojarzeniu z FTC/TDF. W obydwu częściach badania dorawirynę lub EFV podawano metodą ślepej próby, a skojarzenie FTC/TDF podawano metodą otwartej próby. Tabela 5: Skuteczność odpowiedzi po 24 tygodniach (analiza FDA typu Snapshot)

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dorawiryn a 25 mg Dorawiryn a50 mg Dorawiryn a 100 mg Dorawiryn a 200 mg Efawiren z600 mg
(N=40)n (%) (N=43)n (%) (N=42)n (%) (N=41)n (%) (N=42)n (%)
Miano RNAHIV-1 < 40 kopii/ml 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64)
Różnica między schematami 16 (-4; 34) 10 (-10; 6,6 (-13; 16 (-3; 34)
leczenia † (95% CI) †† 29) 26)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z wartościąwyjściową (komórki/mm3) ** 154 113 134 141 121
†Wartość dodatnia wskazuje na przewagę dorawiryny nad efawirenzem.††95% CI obliczono stosując metodę Miettinena i Nurminena z wagami proporcjonalnymi do wielkości każdej warstwy (RNA HBV-1 > 100 000 kopii/ml lub ≤ 100 000 kopii/ml w badaniach przesiewowych).**Sposoby postępowania w przypadku braku danych: metoda uwzględniająca odnotowane niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure). W przypadku pacjentów, którzy zrezygnowali z przydzielonego leczenia z powodu braku skuteczności, przeniesiono dane dotyczące wyjściowej liczby komórek CD4.Uwaga: Dorawirynę i efawirenz zastosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylu tenofowirem (FTC/TDF).

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przerwanie leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W łącznej analizie zestawionych danych z dwóch badań prowadzonych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów (P007 i DRIVE-AHEAD) wykazano, że statystycznie istotnie mniejszy odsetek uczestników przerwał leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych we wszystkich grupach leczonych dorawiryną w dawce 100 mg (2,8%) niż we wszystkich grupach leczonych EFV (6,1%) (różnica między schematami leczenia -3,4%; wartość p 0,012). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dorawiryny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1), zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. PIP, Paediatric Investigation Plan) w dopuszczonym wskazaniu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz na dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy czym współczynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 . Poniżej przedstawiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakażonych wirusem HIV-1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr GM (% CV) AUC0-24μM hr Cmax μM C24nM
Dorawiryna 100 mgraz na dobę 37,8 (29) 2,26 (19) 930 (63)
GM: średnia geometryczna, %CV: geometryczny współczynnik zmienności
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalna wartość stężenia w osoczu osiągana jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie jednej tabletki dorawiryny z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób spowodowało zwiększenie wartości AUC i C 24 dorawiryny odpowiednio o 16% i 36%, natomiast wartość C max nie zmieniła się istotnie. Dystrybucja Na podstawie danych dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono, że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dorawiryna wiąże się z białkami osocza w około 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dorawiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Eliminacja Okres półtrwania dorawiryny w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu głównie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A4.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewiduje się, że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorzędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburzeń czynności nerek, ekspozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31% większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono osoby z wartością CrCl wynoszącą pomiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dorawiryny. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest wymagana.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh, głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób bez zaburzeń czynności wątroby, nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u mężczyzn i kobiet. Rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1 nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny związanych z rasą.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie przy narażeniu około 9-krotnie (szczury) oraz 8-krotnie (króliki) większym niż narażenie występujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi, przy czym nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że dorawiryna przenika przez łożysko do organizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów stanowiło maksymalnie 40% (króliki) i 52% (szczury) stężenia odnotowanego u matek w 20. dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna była wydzielana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w mleku było około 1,5-krotnie większe niż stężenie w osoczu matek.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Właściwości rakotwórcze W długoterminowych badaniach dotyczących właściwości rakotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencjalnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeniu maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (szczury) większym niż narażenie występujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Właściwości mutagenne Wykazano brak genotoksycznego działania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Zaburzenia płodności Nie wykazano wpływu na płodność, zdolność kojarzenia się w pary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki Wosk Carnauba (E903) Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 30 miesięcy Po pierwszym otwarciu butelki należy zużyć w ciągu 35 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej i szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki , patrz punkt 6.3.
CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierającą środek osuszający w postaci żelu krzemionkowego. Dostępne są następujące wielkości opakowań:  1 butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych;  90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każd a tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny, 300 mg lamiwudyny (3TC) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru (ang. TDF, tenofovir disoproxil fumarate). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda t abletka powlekana zawiera 8,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Peł ny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta, owalna tabletka o wymiarach 21,59 mm x 11,30 mm z wytłoczony m logotype m spółki i liczbą 776 po jednej stronie i gładka p o drugiej stronie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delstrigo jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów zak ażonych ludzkim wirusem u pośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus type 1), u których nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech oporności wirusa na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) , lamiwudynę lub tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt leczniczy Delstrigo jest także wskazany do stosowania w leczeniu młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co n ajmniej 35 kg zakaż onych wirusem HIV-1, u której nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech opo rności wirusa na produkty lecznicze z grupy NNR TI, lamiwudynę lub tenofowir, oraz u której wystąpiły objawy toksyczności uniemożliwiające zastosowanie i nnych schematów leczenia, nie zawierają cych dizoproksylu tenofowiru (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien ro zpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Delstrigo to jedna 100/300/245 mg tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niez ale ż nie od po sił ku. Modyfikacja dawki Je śli produkt l eczniczy Delstrigo jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy zw iększyć dawkę dorawiryny do 100 mg dwa razy na dobę. W tym c elu należy dodać jedną tabletkę 100 mg dorawiryny (jako pojedynczy produkt) przyjmowan ą w odstępie około 12 godzin po przyjęciu dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Nie oceniono podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśl i nie moż na unik nąć jednoczesnego podawan ia z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie
dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modaf inilem, telotristatem etylu), nal eży przyjmować jedną tabletkę 100 mg dorawiryny na dobę po około 12 godzinach od przyjęci a dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej prz yjąć pr odukt leczniczy Delstrigo i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo i upłynie pona d 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykł ej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjm ować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania dorawiryny, lamiwudyny oraz dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych s ą o graniczone.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie
Nie ma dowodów wskazu jących na to , że u pacjentów w podeszłym wieku wymagana jest inna dawka niż u młodszych dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaleca się zac howanie szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zaburzenia zwi ązan e z wiekiem, np. pogorszenie czynności ne rek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z szacunkowym klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance ) ≥ 50 ml/min. U pacjentów z szacunkowym CrCl < 50 ml/min nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkty 4.4 i 5. 2). Jeśli szacunkowy CrCl zmnie jszy się do wartości poniżej 50 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umi arkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają dostoso wania odstępu czasu pomię dzy dawkami lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czyn ności wątrob y U pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child -Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Ch ild-Pugh) zaburzeniami c zynności wątroby nie jest wymagan e dostosowanie dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru. Dorawiryny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wed ług klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększeni a ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru pacjentom z ciężkim i zaburzeniami czyn ności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowa nia ani skuteczn ości produktu leczniczego Delstrigo u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała pon iżej 35 kg. Dane nie są dostępne .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Delstrigo m usi być przyjmowany doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połykać w całości ( patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwi ek s ubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na przewidywane znaczące obniżenie stężenia dorawiryny w os oczu, które może s powodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Delstrigo jednoczesne podawanie produktu leczniczego Delstrigo z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 CYP3A jest przeciwskazane (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie :  karbamazepinę, okskarbazepinę, fe nobarbital, fenyt oinę  ryfampicynę , ryfapen tynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ost rzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podstawienia związane z NNRTI a stosowanie dorawiryny Nie oceniono stosowania dorawiryny u pacjentów z wcześni ejszym niepowodzeniem wirusologicznym po zastosowaniu jakiegokolwiek innego leczenia przeciwretrowirusowego. Mutacje związane z NNRTI wykryte w badaniach przesiewowych st anowiły jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniach Fazy 2b/3. Nie określono punktu krytycznego procesu zmniejszenia wrażliwości w wyniku różnych podstawień indukowanych przez NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności kl inicznej (patrz punkt 5 .1). Ilość danych klinicznych jest niew ystarczająca do potwierdzenia zasadności sto sowania dorawiryny u pacjentów zakażonych HIV -1 z cechami oporn ości na leki należące do gr upy NNRTI. Nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby typu B o ciężkim przebiegu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz HBV Przed rozpoczęc iem leczenia przeciwretrowirusowego u wszystkich pacjentów z zakażeniem HIV -1 należy wykonać badania pod kątem wy stępo wania zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów zakaż onych jednocześnie wirusem HIV-1 i HBV, którzy zaprzestali lecze nia lamiwudyną lub dizoproksylem tenofowiru, dwiema substancjami czynnymi produktu leczniczego Delstrigo, obserwowano przypadki nagłego zaostrzenia ciężkich objawów zapal eni a wątroby typu B (takich jak dekompensacja lub niewydolność wątr oby). Pacjentów jed nocześnie zakażonych wirusem HIV-1 i HBV należy ściśle monitorować pod kątem objawów kli nicznych oraz wyników bad ań laboratoryjnych przez co najmniej kilka miesięcy po zakoń czeniu leczenia produktem leczniczym Delstrigo. W stosownych prz ypadkach może być konieczne rozpoczęci e lecz enia zapalenia wątroby typu B, szczególnie u pacjentów z zaawan sowaną chorobą wątroby lub mar skością wątroby, ponieważ występujące po zaprzestani u leczenia nasilenie zapalen ia wątroby może prowadzić do dekom pensacji wątroby i niewy dolności wątroby.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąp ienie nowych objawów lub nasilenie się objawów zaburzenia czynności nerek Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru, substancji czynnej produktu leczniczego Delstrigo zg łos zono występowanie zaburzeń czynnoś ci nerek, w tym przypad ki ostrej niewydolności n erek oraz zespołu Fanconieg o (uszkodzenie cewek nerkowych z ciężką hipofosfatemią ). Nale ży u nika ć podawania produktu leczniczego Delstrigo jednoc ześ nie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub nie długo po ich zasto sowaniu (np. stosowania d użych daw ek bądź wielokrot nych podań produktów leczniczych zawie rających niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]) (patrz punkt 4.5). Po rozpoczęc iu stosowania NLPZ w duży ch lub wielokrotnych dawkach zgłaszan o przypadki ostrej niew ydolności nerek u pacjent ów zakażonych wirusem HIV z czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności nerek, który ch s tan wydawał się stabi lny podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji i terapii nerkozastępczej. Jeżeli to konieczne, u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych dla NLPZ. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkc ji nerek, wystąpieni e takich objawów, jak utrzymujący się bądź nasilający się ból kości, ból kończyn, złamania kości i (lub) ból mięśni bądź osłabienie mięśni, może świadczyć o z aburzeniach czynności kanalika bliższego nerki i wyma gać ni ezwłocznej oceny czynn ości nerek. U wszystkich pacjentów zal eca się oznaczenie szacunkowego CrCl przed rozpoczęciem leczenia, a w uzasadnionych klinicznie przypadkach także w trakcie leczenia produktem leczniczym Delstrigo. U pacjentów z ryzykiem wy stą pienia zaburze ń czynno ści nerek, w tym pacjentów, u których wyst ąpiły wcześn iej za burzenia czynności nere k podczas przyjmowania dipiwoksylu adefowiru zaleca się oznaczenie szacunkowego CrCl, poziomu fosforu w surowicy, poziomu glukozy w moczu oraz poziomu białka w moczu przed rozp oczęciem podawania produktu leczni czego Delstrigo oraz stosownie do stanu zdrowia pa cjenta, częstsze monitorowanie czynności nerek w trakcie leczenia.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Lamiwudyna oraz dizopro ksyl tenofowiru są wydalane głównie poprzez nerki. Na leż y p rzerwać stosowanie produktu leczniczego Delstrigo , jeśli szacunkowy CrCl zmniej szy się do wartości poniż ej 50 ml/min, ponieważ wymagane dostosowanie odstępu czasowego pomiędzy dawkami lamiwudyn y i dizoproksylu tenofowiru nie jest możliwe podczas stos owania złożonej tabletki ze stałymi dawkami substancji czynnych (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie masy kostnej i zaburzenia procesu mineralizacji kości Gęstość mineralna kości W badaniach klinicznych u d orosłych osób z zakażeniem wirusa HIV-1 stosowanie dizoproksylu tenofowiru wiązało się z nieznacznie większym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości ( ang. BMD, bone mineral density ) oraz zwiększeniem biochemicznych marke rów met abolizmu kości, wskazując ymi na zwiększony obrót k ostny, w stosunku do produktów porównawczych.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ot rzymujących dizoproksyl tenofowiru odno towywano również podwyższone stęże nie hormonu przytarczyc i witaminy D-1,25 w surowicy. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) najbardziej znaczące zmniejszenie wartości BMD ob serwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru w ramach s chematu zawierają cego wzmocniony inhibitor proteazy. Zaburzenia związane z układem kostnym (w nieczęstych przypadkach przyczyniając e s ię do złamań kości) mogą się wiązać z zaburzeniami czynno ści kanalika bliższego nerki. Wpływ zmian wartości BMD ora z markerów biochemicznych zw iązanych ze stosowa niem dizoproksylu t enofowiru na długotrwały stan kości i przyszłe ryzyko złamań jest niezn any. W przypadku pacjentó w dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1, u których w wywiadzie stwierdzono patologiczne złamania kości bądź też inne czynniki ryzyka wyst ąpien ia osteoporozy lub zmniejszenia masy kostnej, należy rozważyć przeprowadzenie oceny wartoś ci BMD.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie badano wpływu suplementacji wapniem i witamin ą D, takie postęp owa nie może być korzys tne dla wszystkich p acjentów. Jeśli podejrzewane są za burzenia związ ane z układem kostnym, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Zaburzenia procesu mineralizacji W związku ze stosowaniem dizoproksylu ten ofowiru zgł aszano przypadki osteomalacji związanej z zaburzeniam i czynności kanalika bliższego ner ki, obja wiającej się bólem kości lub bólami kończyn i mogącej przyczyniać się do złamań kości. W przypadku zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki stwierd zano również takie obj awy, jak ból stawów oraz ból mięśni lub os łabienie mięśni. U pacjentów z ryzykiem za burzenia czynności nerek, którzy podczas przyjmowania produktów l eczniczych zawierających dizoproksyl tenofowiru zg łaszają utrzymuj ący się lub nasilaj ący się ból kości bądź te ż objawy mięśniowe, należy rozważyć występow anie hipofosfatemii oraz osteomalacji wtórnie do zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi Dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru nie wolno stosować jednocześn ie z innymi produktami leczniczymi zawiera jącymi lamiwudynę lub z produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksylu tenofowir lub alafenamid tenofowiru lub dipiwoksyl adefowiru (patrz punkt 4.5). Dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru nie n ależ y pod awać z dorawiryną, chyba że jest to konieczne w celu dostosowania dawki (np. z ryfabutyną) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Stosowanie łącz nie z induktorami CYP3A Należy zachować ostr o żność przepisując dorawir y nę z produktami leczniczymi, które mogą spowod ować zmniejszenie ekspozycji na dorawiryn ę (pat rz punkty 4.3 i 4.5). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacj entów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe obserwowano p rzypadki zespołu reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów z odpowiedzią układ u immunologicznego na leczenie może wystąpić reakcja zapalna na skąpoo bjawowe lub szczątkowe zakażenia oportunisty czne (takie jak zakaż enie Mycobacterium avium , zakażenie wirusem cyt omegalii, zapalenie płuc wywoła ne przez Pneumocystis jirovecii [PCP] lub gruźlica), która może wymagać dalszej oceny i leczenia. Zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologiczny ch (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalen ie wą troby, zapalenie wielo mięśniowe i zespół Guillaina-Barrégo) w wyniku reaktywacji immunologicznej, jednak czas up ływający do momentu wystąpienia tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowa ny i mogą one wystąpić wi ele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Laktoza Produkt leczniczy Delstrigo zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko wy stępującą dziedziczną nietolerancją galaktoz y, całkowitym niedoborem laktazy lub z espołe m złego wchłaniania glukozy -galaktozy.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt leczniczy Delstrigo to pełny schemat leczenia zakażenia wirusem HIV-1, nie należy go stosować z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Nie podano informacji do tyczą cych potencjalnych interakcji produktu leczniczego z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcj i przeprowadzono wyłącznie u do rosłych. Produkt leczniczy Delstrigo zaw iera dorawirynę, lamiwudynę oraz dizopr oksyl tenofowiru, dlatego wszelkie interakcje stwierdzone podczas podawania tych substancji czynnych oddzielnie dotycz ą również produktu lecznicz ego Delstrigo i są przedstawione w Tabeli 1. Wpływ innych pro duktów lec zniczych na dorawirynę, lamiwudynę i dizoproksyl tenofowiru Dorawiryna Dorawiryna jest me tabolizowana głównie przez CYP3A, dlatego produkty lecznicze indukujące lub hamujące aktywność CY P3A mogą wpływać na klirens d orawiryny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje
Dorawiryny/ lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru nie należy stosow ać jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów CYP3A ze względu na przewidywane znaczące zmniejszeni e s tężenia dorawiryny w osoczu, które może powodować zmniejszen ie skutecz ności dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru (patrz punkty 4.3 i 5.2). Jednoczesne podawanie z umiarkowanym induktorem CYP3A ryfabutyną prowadziło do zmniejszenia stężeń doraw iryny (patrz Tabela 1). Jeśli pr odukt leczniczy Delstrigo jest podawany j ednocześnie z ryfabutyną, należy podawać dora wiryn ę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęci a dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jednoczesnego stosowania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuj e się zmniejszenia stężeni a dorawiryny . Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje
dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazy ną, nafcyl iną, modafinilem, telotristatem etylu), należ y podawa ć dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od podania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi będącymi inhib itorami CYP 3A może powodować zwiększenie stężenia dorawiryny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania dorawiryny z inhibitorami CYP3A dostosowanie dawki nie jest konieczne. Lamiwudyna Ponieważ lamiwud yna jest w ydalana głównie poprzez ne rki w wyniku filtracji k łębuszkowej i aktywnego wydzielania kanalikowego (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub wydalanymi również drogą aktywnego wydzielania kan alikowego m oże powodować zwiększenie stężenia lami wudyny w surowicy.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje
Dizoproksyl tenofowiru Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie poprzez ne rki w wyniku filtracji kłębuszko wej i aktywnego wydzielania kanalikowego (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub wydalanymi również drogą aktywnego wy dzielania kanalikowego poprzez transportery OAT1, OAT3 bądź MRP 4, mo że po wodować zwiększenie stężenia tenofowiru w surowicy. Ponieważ d izoproksyl tenofowiru wchodzi w skład skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru , należy unikać stosowania produktu jednocześnie z produktem leczniczym o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po jego zas tosowaniu. Do takich produktów leczniczych nale żą m.in. , ale nie wyłącznie acyklowir, cydofowir, gancyklowir, walacyklowir, walgancyklowir, aminoglikozydy (np. gentamycyna) oraz NLPZ stosowane wielokrotnie lub w dużych da wkach (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje
Wpływ dorawiryny, lamiw udyny i dizoproksylu tenofowiru na inne produkty lecznicze Dorawiryna Jest mało prawdopodobne, aby dorawiryna pod awana w dawce 100 mg raz na do bę miała znaczący klinicznie w pływ na stężen ie w osoczu produktów lecznicz ych, których wchłanianie i (lub) eliminacja z ależą od b iałek t ranspor tujących lub które są metabolizowane przez enzymy układu CYP. Jednakże jedn oczesne stosowanie dorawiryny z midazolam em będącym wrażliwym substratem CYP3A po wodowało zmniejs zenie ekspozycji na midazolam o 18%, co sugeruje, że dorawiryna może być sła bym induktorem CYP3A. W zw iązku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dorawiryny z produktami le czniczymi, będącymi wrażliwymi substrata mi CYP3A, które charakteryz ują się również wąskim indeksem ter apeutycznym (np. takrolimusem i syrolimusem). Lamiwudyna Lamiwudyna nie hamuje, ani nie indukuje enzymów układu CYP.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje
Tenofowir Na podstawie wyników eksperymentów w warunkach in vitro oraz znanej ścieżki eliminacji tenofowiru stwierdzono , że potencjalna możliwość inte rakcji tenofowiru z innymi produktami leczn iczymi za pośrednictwem układ u CYP jest niska. Tabela interakcji W Tabeli 1 wyszczególniono ustalone oraz inne potencjalne interakcje produktów leczniczych z poszcze gólnymi składnikami produktu leczniczeg o Delstrigo bez uwzględn ienia wszystkich możliwych interakcji (zwiększenie wpływu oznaczono symbolem ↑, zmniejszenie wpływu symbolem  , a brak zmian symbolem  ). W celu uzyskania informacji na temat potencjalnych interakcji produktów leczniczych z dizoproksylem tenofowiru lub lam iwudyną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabela 1: Interakcje poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Delstrigo z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
Lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierającawodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny
lizynopryl Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: lizynopryl Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwandrogenowe
enzalutamid Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Antybiotyki
nafcylina Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach odprzyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwdrgawkowe
karbamazepina okskarbazepina fenobarbital fenytoina Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwcukrzycowe
metformina (1000 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)  metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: kanagliflozyna liraglutyd sitagliptyna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leki przeciwbiegunkowe
telotristat etylu Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki stosowane w leczeniu dny moczowej i zwiększające wydalanie kwasu moczowego
lezynurad Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnegopodawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęciu dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwprątkowe
ryfampicyna w dawce pojedynczej(600 mg SD,dorawiryna 100 mg SD)ryfampicyna w dawkach wielokrotnych(600 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01) dorawirynaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
ryfapentyna Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
ryfabutyna (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcja aktywności CYP3A) Jeżeli dorawiryna/lamiwudyna/ dizoproksyl tenofowiru są stosowane jednocześniez ryfabutyną, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwnowotworowe
mitotan Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwpsychotyczne
tiorydazyna Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli
ketokonazol (400 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
flukonazol itrakonazol pozakonazol worykonazol Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Blokery kanału wapniowego
diltiazem werapamil Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(hamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leczenie mukowiscydozy
lumakaftor Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antagoniści receptora endoteliny
bozentan Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach odprzyjęcia dawki dorawiryny/ lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru.
Leki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C
elbaswir + grazoprewir (50 mg elbaswiruQD + 200 mg grazoprewiru QD,dorawiryna 100 mg QD)  dorawirynaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(hamowanie aktywności CYP3A) elbaswirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04) grazoprewirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
ledipaswir + sofosbuwir (90 mg ledipaswiru SD + 400 mg sofosbuwiru SD, dorawiryna 100 mg SD) ↑ dorawirynaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36) ledipaswirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02) sofosbuwirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00) GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Przewidywane:↑ tenofowir Pacjentów otrzymujących dorawirynę/lamiwudynę/dizopro ksyl tenofowiru jednocześniez ledipaswirem/sofosbuwirem należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych zestosowaniem dizoproksylu tenofowiru.
sofosbuwir/welpataswir Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna↑ tenofowir Pacjentów otrzymujących dorawirynę/lamiwudynę/ dizoproksyl tenofowirujednocześnie z sofosbuwirem/ welpataswirem należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych zestosowaniem dizoproksylu tenofowiru.
sofosbuwir Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
daklataswir Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir oraz dasabuwir z (lub) bez rytonawiru Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(hamowanie aktywności CYP3A przez rytonawir) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
dasabuwir Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
glekaprewir, pibrentaswir Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(zahamowanie aktywności CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rybawiryna Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Produkty ziołowe
ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Leki przeciwwirusowe skierowane przeciwko wirusowi HIV
dizoproksyl tenofowiru (300 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
lamiwudyna + dizoproksyl tenofowiru(300 mg lamiwudyny SD + 245 mg dizoproksylu tenofowiru SD, dorawiryna 100 mg SD)  dorawirynaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06) lamiwudynaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05) tenofowirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki immunosupresyjne
takrolimus syrolimus Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna↓ takrolimus, syrolimus(indukcja aktywności CYP3A) Należy monitorować stężenie wekrwi takrolimusu i syrolimusu,ponieważ może wystąpić konieczność dostosowania dawki tych substancji.
Inhibitory kinazy
dabrafenib Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnegopodawania. Jeżeli nie możnauniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach od przyjęcia dawkidorawiryny/lamiwudyny/dizopro ksylu tenofowiru.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Różne
sorbitol roztwór (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamiwudyna Dawka pojedyncza 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnegolamiwudynaAUC  14%; 32%; 35%Cmax  28%; 52%; 55% Kiedy jest to możliwe należy unikać przewlekłego,jednoczesnego podawania dorawiryny/lamiwudyny/ dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymizawierającymi sorbitol lub innepolialkohole o działaniuosmotycznym (np. ksylitol,mannitol, laktitol, maltitol). Jeżeli nie można uniknąć przewlekłego, jednoczesnego podawania należy rozważyć częstszemonitorowanie wiremii HIV-1.
Opioidowe leki przeciwbólowe
metadon(20-200 mg QD w dawce ustalonej indywidualnie, dorawiryna 100 mg QD)  dorawirynaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03) R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03) S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
buprenorfina nalokson Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: buprenorfina nalokson Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu SD, dorawiryna 100 mg QD  etynyloestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87) lewonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)* Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
norgestymat/etynyloestradi ol Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: norgestymat/etynyloestradiol Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki psychostymulujące
modafinil Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane:↓ dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A) Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy przyjmować dorawirynę w dawce 100 mg na dobę po około 12 godzinach poprzyjęciu dawki dorawiryny/ lamiwudyny/dizoproksylutenofowiru.
Leki uspokajające/nasenne
midazolam (2 mg SD,dorawiryna 120 mg QD)  midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Statyny
atorwastatyna (20 mg SD,dorawiryna 100 mg QD)  atorwastatyna AUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
rozuwastatyna symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z dorawiryną ani z dorawiryną/lamiwudyną//dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: rozuwastatyna symwastatyna Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
 = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = brak zmianCI = przedział ufności; SD = dawka pojedyncza; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę*AUC0- dla dawki pojedynczej, AUC0-24 dla dawkowania raz na dobę.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania dorawiryny u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 3000 kobiet w pierwszym trymestrze ciąży) zastosowań pojedyncze j substancji czynnej lamiwudyny, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w okresie ciąży wskazują, że lamiwudyna nie wywołuje wad rozwojowych. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań dizoproksylu tenofowir u w okresie ciąży nie wskazują, że dizoproksyl tenofowiru wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych W celu monitorowania wyników ciąży u matki i płodu narażonych na działanie przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w czasie ciąży ustanowiono „Rejestr przypadków ciąży w trakcie przyjmowania leków przeciwretrowirusowych” (ang.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antiretroviral Pregnancy Registry ). Zachęca się lekarzy, aby wp isywali pacjentki do tego rejestru. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania dorawiryny nie wykazały bezpośredniego , ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania dizoproksylu tenofow iru nie wykazały bezpośredniego , ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania lamiwudyny wykazały zwiększenie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego wśród królików, lecz nie w ś ród szczurów (patrz punkt 5.3). Wykazano, że u kobiet lamiwudyna przenika przez łożysko. Lamiwudyna może hamować replikację DNA w komórkach (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. W celu zachowania ostrożności zaleca się un ikanie stosowania produktu leczniczego Delstrigo w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dorawiryna przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie dorawiryny do mleka (patrz punkt 5.3). Lamiwudyna została wykryta w organizmie noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały produkt leczniczy. Na podstawie danych ponad 200 par matek i dzieci leczonych z powodu zakażenia HIV wyka zano , że stężenie lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez kobiety leczone z powodu zakażenia HIV jest bardzo niskie (< 4% stężenia w surowicy matek) i stopniowo zmniejsza się do niewykrywalnego poziomu po osiągnięciu przez niemowlęta karmione piersią 24 tygodni życia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny podawanej dzieciom w wieku poniżej trzech miesięcy. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych d otyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków/dzieci.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak dost ępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Delstrigo na płodność u ludzi. Badania na zwierzęt ach n ie wykazały szkodliwego wpływu d orawiryny, lamiwudyny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność, gdy ekspozycja była większa niż ekspozycja występują ca u ludzi w przypadku podania zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prow adzen ia pojazdów i obsługiwania masz yn Produkt leczniczy Delstrigo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym Delstrigo zgłaszano występow anie zm ęcz eni a, zawrotów głowy i sennoś ci (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn prz ez pacjenta.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy 3 z zastosowaniem dorawiryny razem z 2. nukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NRTIs, nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) n ajczęściej zgłaszanymi działani ami niepożądanymi były nudności (4%) oraz ból głowy (3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z dora wiryną razem z 2 NRTIs z fazy 3 badań klinicznych (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT oraz DRIVE AHEAD), wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występo wania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasil eniem. Częstości występowania określono jako bardz o często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często neutropenia*, niedokrwistość*, trombocytopenia*
Bardzo rzadko aplazja czysto czerwonokrwinkowa*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często hipofosfatemia, hipokaliemia*
Rzadko hipomagnezemia, kwasica mleczanowa*
Zaburzenia psychiczne
Często niezwykłe sny, bezsenność1
Niezbyt często koszmary nocne, depresja2, niepokój3, drażliwość, stan splątania, myśli samobójcze
Rzadko agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, zmiany nastroju, somnambulizm
Zaburzenia układu nerwowego
Często ból głowy, zawroty głowy, senność
Niezbyt często zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, parestezje, hipertonia, niska jakość snu
Bardzo rzadko neuropatia obwodowa (lub parestezje)*

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często nadciśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często kaszel*, objawy przedmiotowe w obrębie nosa*
Rzadko duszność, przerost migdałków
Zaburzenia żołądka i jelit
Często nudności, biegunka, ból brzucha4, wymioty,wzdęcia
Niezbyt często zaparcia, dyskomfort w jamie brzusznej5, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce6, zaburzeniamotoryki przewodu pokarmowego7, zapalenie trzustki*
Rzadko bolesne parcia na stolec
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko stłuszczenie wątroby*, zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często łysienie*, wysypka8
Niezbyt często świąd
Rzadko alergiczne zapalenie skóry, trądzik różowatyobrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często choroby mięśni*
Niezbyt często ból mięśni, ból stawów, rabdomioliza*†,osłabienie mięśni*†
Rzadko bóle mięśniowo-szkieletowe, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i w rzadkich przypadkach przyczyniające się do złamań kości)*, miopatia*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny*, zaburzeniaczynności kanalika bliższego nerki (w tym zespółFanconiego)*

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Rzadko ostre uszkodzenie nerek, choroba nerek, kamienie moczowe, kamica nerkowa, ostraniewydolność nerek*, niewydolność nerek*,ostra martwica kanalików nerkowych*, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)*, moczówka prosta nerkopochodna*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często zmęczenie, gorączka*
Niezbyt często osłabienie, złe samopoczucie
Rzadko ból w klatce piersiowej, dreszcze, ból, uczucie pragnienia
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej9
Niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Rzadko zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowejwe krwi
* To działanie niepożądane nie zostało określone, jako działanie niepożądane związane ze stosowaniem dorawiryny napodstawie badań klinicznych Fazy 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), ale zostało włączone do tejtabeli, jako działanie niepożądane na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego 3TC i (lub) TDF. Zastosowanonajwyższą kategorię częstotliwości występowania podaną w Charakterystyce Produktu Leczniczego 3TC lub TDF.† To działanie niepożądane może wynikać z zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku niewystępowania tego schorzenia nie uważa się, aby istniał związek przyczynowy ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru.1 bezsenność obejmuje: bezsenność, trudności w zasypianiu i zaburzenia snu.2 depresja obejmuje: depresję, nastrój depresyjny, ciężką depresję i utrzymujące się zaburzenia depresyjne.3 niepokój obejmuje: niepokój i uogólnione zaburzenia lękowe.4 ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej.5 dyskomfort w jamie brzusznej obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej i dolegliwości w nadbrzuszu.6 luźne stolce obejmują: luźne stolce i nieprawidłowe stolce.7 zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego obejmują: zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego i częste wypróżnienia.8 wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i pokrzywkę.9 zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninoweji uszkodzenie komórek wątroby.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Zespół reak tywacji immunologicznej U pacjentów zaka żonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stoso wania złożonej terapii przeciwretrowirus owej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunis tycz ne. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłasz ano przypadki kwasicy mleczanowej wyst ępującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowa ną chorobą wątroby l ub pacjen ci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież B ezpieczeństwo stosowania skojarzenia dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru oceniono u 45 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat zakażonych HIV -1, z supresją wirusologiczną lub wcześnie j nieleczonych, w okresie do 48. tygodnia w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (IMPAACT 2014 (Protokół 027)). Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był zb liżony do profilu u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrze wanych dzia łań niepożąd anych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powi nny zgłaszać wszelkie podejrzewa ne działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w za łą czniku V .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dorawiryna Brak jest info rmacji dotyczących potenc jalnych ostrych przedmiotowych i podmiotowych objawów przedawkowania dorawiryny. Lamiwudyna Ponieważ w trakcie (4- godzinnej) hemodializy, ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej oraz automatycznej dializy otrzewnowej u sunięto nieznaczne ilości lamiwud yny, nie wiadomo, czy ci ągła he modializa przyniosłaby korzyść kliniczną w przypadku przedawkowania lamiwudyny. Dizoproksyl tenofowiru Dizoproksyl tenofowiru jest skutecznie usuwany dr ogą hemodiali zy, a współczy nnik ekstrakcji wynos i około 54%. Po zastoso waniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru w trakcie 4-godzinne j hemodializy usunięto w przybli żeniu 10% podanej dawki tenofowiru.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5. WŁAŚCIWOŚCI FArmakologiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, kod ATC: J05AR24 Mechanizm działania Dorawiryna Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 i hamuje replik ację wirusa H IV-1 w wyniku niekompetycyjnego zaha mowania aktywności odw rotnej transkryptazy HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polime raz DNA α i ß ani mitochondrialn ej polimerazy DNA γ. Lamiwudyna Lamiwudyna jest analogiem nukleozydowym. Lamiwudyna ulega fosforylacji wewnątrzkom órkowej do aktywnego metabolitu 5´-trifosforanowego – trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Podstawowy mechanizm działania 3TC -TP to hamowanie ak tywności odwrotnej transkryptazy poprzez terminację transkrypcji łańc ucha DN A po włączeni u analogu nukleotydowego. Dizoproksyl tenofowiru Dizoproksyl tenofowiru to acykliczny analog nukleozydowego diestru fosfonianowego – monofosforanu adenozyny.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dizoprok syl tenofowiru wymaga początkowej hydrolizy diestru w celu przeks ztał cenia s ię w tenofowir, który następ nie ulega fosforylacji przez enzymy komórko we, tworząc dif osforan tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje aktywność odw rotnej transkryptazy wirusa HIV-1 poprzez kompetycyjne działanie w stosunku do naturalnego substratu – deoksyadenozyno-5´- trifosforanu, a po włącze niu do DNA – poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem aktywności występujących u ssaków po limeraz DNA α i ß oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Dzia ła nie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Dorawiryna Wykazano , że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4- GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano przeciwwirusow e działan ie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM. Nie wykazano antagonistycznego dzi ałani a przeciwwirusowego dorawiryny przy skojarzeniu z lamiwu dyną i dizoproksylem tenofowiru. Lamiwudyna Działanie przeciwwirusowe lamiwudyny w stosunku do wirusa HIV-1 oceniano z wykorzystaniem szeregu linii komórkowych, w tym monocytów oraz komórek jedn ojądr zastych z krwi obwodowej (ang. PBMC, peripheral blood mononuclear cell), w s tandardowych testach wrażliwości. Wartośc i EC 50 mieściły się w zakresie od 0,00 3 do 15 µM (1 µM = 0,23 mikrogra ma na ml). Mediany wartości EC 50 dla lamiwudyny wynosi ły 60 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 35 nM (zakres: od 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: od 3 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 1 do 60 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 3 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 20 to 90 nM) w stosunku do, odpowiednio, podtypów A-G oraz grupy O wirusa HIV-1 (n = 3 oprócz podtypu B: n = 2).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rybawiryna (50 µM) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem HCV powodowała 3,5 -krotne zmniej szenie aktywności lamiwudyny przeciw wirusowi HIV -1 w komórkach MT-4. Dizoproksyl tenofowiru Przeciwwirusowe działanie tenofowiru w stosunku do laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano z wykorzystaniem linii komórek T-limfoblastoidalnych, komórek linii monocytarno-makrofagowej oraz limfocytów krwi obwodo wej. Wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,04 – 8,5 µM . Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do podtypów wirusa HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,5 – 2,2 µM). Oporność W hodowli komórkowej Dorawiryna Szczepy oporne na dorawirynę wyselekcjonowano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypów, a także szczepów HIV-1 opornych na NNRTI . Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawieni a aminokwasowe w łańcuchu odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RT, reverse transcriptase): V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L oraz Y318F. Podstawienia V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L oraz Y318F wiązały się z od 3,4- do 70-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na dorawirynę . Podstawienie Y318F w skojarzeniu z V106A, V106M, V108I oraz F 227C wiązało się z istotniejszym zmniejs zeniem wrażliwości na dorawirynę niż w przypadku samego Y318F, które powodowało 10- krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę . W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częst ych mutacji oporno ś ci na NNRTI (K103N, Y181C). Sub stytucja V106A (dające około 1 9- krotną zmianę wrażliwości) p oj awiła się , jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M – w wirusach podtypu A i C. Następnie, oprócz substytucji V106, pojawiła się dodatkow o substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca >1 00- krotną zmianę wrażliwości).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna W hodowli komórkowej oraz u osób leczonych lamiw udyną wyselekcjonowano warianty wirusa HIV- 1 oporne na działanie lamiwudyny. W analizie genotypowej wyka zano, że przyczyną oporn ości by ło specyficzne podstawienie am inokwasowe w kodonie 184 odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV- 1 powodujące zmianę m etion iny na izoleucynę lub walinę (M184V/I). Dizoproksyl tenofowiru W przypadku tenofowiru wyselekcjonowane izolaty wirusa HIV-1 wyk azywały podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 i od 2- do 4-krotnego zmn iejszenia wrażliwości na tenofowir. Ponadto w przypadku tenofowiru wyselekcjonowano podstawienie K70E w RT wirusa HIV-1, czego wynikiem było nieznaczne obniżenie w rażliwości na abaka wir, emtrycy tabinę, lamiwudynę i tenofowir. W badaniach klinicznych Osob y dorosłe wcześniej nieleczone Dorawiryna Badania 3 Fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których n astępujące podstawi enia NNRTI s tanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udz iału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zauważono następując e nowe podstawienia po wodujące oporność w podgrupie wyodrębnione j do analizy opor ności (osoby, u których miano RNA HIV- 1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności do 96. Tygodnia w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym leczenia i populacji przedwcz eśnie przerywającej leczenie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + NRTIs* (383) DRV+r + NRTIs* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364)
Uzyskany wynik genotypowania, n 15 18 32 33
Oporność genotypowa
DOR lub grupa kontrolna (DRV lub EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV)
Podstawa NRTIwyłącznie M184I/V wyłącznie K65R K65R + M184I/V 2**200 0000 6411 5401
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnicy otrzymywali FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierd zono jedną lub większą liczbę następujących nowo powsta ł ych podstawień w RT związanych z opornością na dorawiryn ę : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Do badania DRIVE-S HIFT włączo no pacjentów z supresją wirus olog iczną (N=6 70) bez niepowodzenia leczenia w wywiadzie (patrz punkt Doświadczenie kliniczne). Udokumentowany brak oporn oś ci genotypowej (przed roz poczęci em pierwszego leczenia) na do rawirynę, lamiwudynę i tenofowir stanowił część kryteriów włączenia do badan ia w przypadku p acjentów ze zmianą schematu leczenia opartego na inhibitorze proteazy lub inhibitorze integrazy. Do pod stawień NNRTI stanowi ącyc h kryterium wykluczenia z udziału w badaniach należały te wymieni one powyżej (b adania DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), z wyją tkiem podstawień K 103N, G190A i Y181C w RT (dozwolonych w badaniu DRIVE- SHIFT).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dokumentacja dotycząca geno ty powania oporności p rzed leczenie m nie była wymagana w przypadku pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na NNRTI. W badaniu klinicznym DRIVE-SHIFT u żadnego z badanych nie rozwinęła się oporność genotypowa lub fenotypowa na DOR, 3TC lub TDF w trakcie początko wego leczenia produktem leczniczym Delstrigo trwającego 48 tygodni (natychmiastowa zmiana leczenia, N=447) lub 24 tygodnie (opóź niona zmiana leczenia N=209). U jednego z pacjentów rozwinęła się mutacja M184M/I w RT i oporność fenotypow a na 3TC i FTC w trakcie leczenia zgodnie ze schematem wyjściow ym. U żadnego z 24 pacjentów (11 z grupy z natychmiastową zmianą leczenia, 1 3 z grupy z opó źnioną zmianą lec zenia) z mutacjami NNRTI stwierdzanymi wyjściowo (RT K103N, G190A lub Y181C) nie dosz ło do niepowodzenia wirusologiczne go przed upływem 48. tygodnia lub w momencie przerwania leczenia.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym IMPAACT 2014 (Protokół 027) żaden uczestnik z supresją wirusologiczną na początku badania nie spełnił kryteriów wyma ganych do analiz oporno ści. U jednego nieleczonego wcześniej uc zestnika badania s pełniającego określone w protokole kryteria niepowodzenia wirusologicznego (zdefiniowanego jako miano RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≥ 200 kopii/ml w 2 kolejnych oznaczeniach) w 24. tygodniu lub póź niej przeprowadz ono ocenę pod kątem rozwoj u oporności; nie wy kryto pojawie nia się genotypowej ani fenotypowej oporności na d orawiryn ę, lamiwudynę lub tenofo wir. Oporn ość krzyżowa Nie wykazano znaczącej oporności kr z yżowej w przypadku wariantów HIV-1 opornych na dorawirynę i lamiwudyn ę /emtrycytabin ę lub tenofowir, jak również w przypadku wariantów opornych na lamiwudynę bądź te nofowir i dorawiryn ę .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dorawiryna Dorawiryn ę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opor nością na NNRTI (K1 03N n=7, G190A n=1); ws zyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI zwi ązanego ze zmniejszeniem skuteczn ości klinicznej . W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3 -krotne zmniejszenie wrażl i wości na dor awirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadaj ących często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawi eń K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna m iała właściwość tłumienia następując ych podstaw ień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono oce nę zestawu 96 różn ych izolatów klinicznych zawierających muta cje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dora wirynę w obecności 10% bydlęc ej surow icy płodowej. Wykazan o, że w przypadku izolatów klinicznych posiadaj ących podstawie nia Y188L lub V106 w skojarzeniu z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y31 8F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI po wodowały 5 -10- krotną zmianę wrażliwości (G 190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszeni a wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia zw iązane z opornością na dorawi ryn ę mog ą powodować oporność krzyżową na ef awirenz, rylpiwir ynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 8 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopi eń oporności na dorawirynę, wyka zano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 3 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna W przypadku leków z grupy NRTI obserwowano oporność krzyżową. Podstawienie M184V/I związane z opornością na lamiwudynę wiąże się także z opornością na emtrycytabinę. Ponadto wirusy HIV-1 z mutacją związaną z opornością na lamiwu dynę wyka zy wały oporność krzyż ow ą na dy danozynę. W przypadku niektórych pacjentów leczonych zydowudyną w połączeniu z dy danozyną pojawiły się izolaty op orne na liczne inhibitory RT, w tym na lamiwu dynę. Dizoproksyl tenofowiru W przypadku leków z grupy NRTI obserwowa no oporność krzyżo w ą. Podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 wyselekcjonowane w związku z tenofowirem stwierdza się również u niektórych pacjentów z zakaż eniem HIV-1 leczonych abakawirem lub dy danozyną. Izolat y HIV-1 z podstawieniem K65R wykazywały także zm ni ejszoną wrażliwość na działanie emtry cytabiny i lamiwudyny. Z tego względu w przypadku tych leków z grupy NRT I może dochodzić do oporności kr zyżowej u pacjentów zakażonych wirusem z muta cją K65R.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto w przypadku dizoproksylu tenofowiru podstawienie K70E wyselekcjonowane w warunkach klinicznych skutkuje obniżenie m wrażliwości na abakawir, d y danozynę, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Uzyskane od pacjentów (n=20) izolaty HIV-1 wyka zujące średnio 3 podstawienia aminokwasowe w RT z wiązane z zydowudyn ą (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub K219Q/E/N) powodowały 3,1 -krotne zmniejszenie wrażliwości na działanie tenofowiru. U pacjentów zakażony ch wirusem wykazującym podstawienie L74V w RT bez podstawień zwią zanych z opor nością na zydowu dynę ( n=8) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z podstawieniem Y115F (n=3), podstawieniem Q151M (N=2) lub insercją T69 (n=4) w RT, u których podcza s badań klinicznych stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych zebranych z 96 tygodni w dwóch randomizowanych, wi eloośr odkowych badaniach Fazy 3 z pod wójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE -FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Info rmacje dotyczące pod stawień związ anych z wrażliw o ścią na NNRTI stano wi ących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otr zymały prz ynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każ da ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkow ym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + przekracza ła 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby r asy innej niż biała, u 4% stwierdzono zaka żenie wirusem zapalenia wątroby typ u B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV- 1 przekraczało 10 0 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawa ną raz na dobę daw k ę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym bad ania mediana wieku uczestników wy nosiła 31 lat (p rzedział od 18 do 7 0 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierd zono zakażenie wiru sem zapalenia wątroby t ypu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 prz ekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkic h grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. W ykazano stałą skute cz ność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników p rognostycznych. Tabela 4: S kute czność odp owiedzi (< 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTI (383) DRV+r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień 83% 79% 84% 80%
Różnica (95% CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień* 72% (N = 379) 64% (N = 376) 76% (N = 364) 73% (N = 364)
Różnica (95% CI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
RNA HIV-1 (kopii/ml)
≤ 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%)
> 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%)
Liczba komórek CD4 (komórek/µl)
≤ 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%)
> 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%)
Leczenie podstawowe NRTI
TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) Nie dotyczy
ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%) Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%)
inny niż B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień 193 186 198 188
96. tydzień 224 207 238 223

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*W 96. tygodniu niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HI V-1 zostali wykluczeni z analizy. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Skuteczność zmiany z wyjściowego schematu obejmu jącego dwa nukleozy dowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem, lub elwitegrawirem wzmocnionym kobicystatem, bądź NNRTI na produkt leczniczy Delstrigo oceniano w badaniu z randomizac ją prowadzonym metodą otwartej próby (DRIVE-SHIFT) z udzia łem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z supresją wirusologiczną. U pacjentów musiała występować supresj a wirusologiczna (RNA HIV-1 < 40 kopii/ml) podczas stos owania wyjści owego schematu leczenia co najmniej przez 6 miesięcy pr zed włączeniem do b adania, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, oraz udokumentow any brak podstawień w RT nadaj ących oporność na dorawirynę, lamiwudynę i tenofowir (patrz punkt O porność) .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów losowo przydzielono do grupy z e zmianą na produkt leczniczy Delstrigo w punkcie wyjściowym (n=447, grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub do grupy stosującej wyjści owy schemat leczenia aż do 24. tygodnia, kiedy zmieniono je na produkt leczniczy Delstrigo (n=223, grupa z opóźnioną zmianą leczenia). Na początku badania mediana wieku uczestników badania wynosiła 43 lata, 16% stanowiły kobiety, a 24% stanowiły osoby rasy innej niż biała. W badaniu DRIVE-SHIFT wykaza no, że natychmiastowa zmiana na produkt leczniczy Delstrigo była równo ważna w 48. tygodniu w porównaniu z k ontynuacją wyjściowego schematu leczenia w 24. tygodniu na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml. Wyniki leczenia przedstawiono w Tabeli 5. Spójne wyniki zaobserwowano podczas porównania w 24. tygodniu w każdej leczonej g rupie. Tabela 5: S kuteczność odpowiedzi (a naliza typu Snapshot) w badaniu DRIVE-SHIFT

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Delstrigo Grupaz natychmiastowązmianą leczenia, raz na dobęTydzień 48.N=447 Grupa z opóźnionązmianą leczenia, wyjściowy schemat leczeniaTydzień 24.N=223
RNA HIV-1 < 40 kopii/ml 90% 93%
Różnica między grupą z natychmiastową zmianąleczenia a grupą z opóźnioną zmianą leczenia (95% CI)* -3,6% (-8,0%; 0,9%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od otrzymanego wyjściowoschematu leczenia
Inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem 280/316 (89%) 145/156 (93%)
Elwitegrawir wzmocniony kobicystatem 23/25 (92%) 11/12 (92%)
NNRTI 98/106 (92%) 52/55 (95%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od wyjściowej liczby limfocytów T CD4+ (liczba komórek/mm3)
< 200 komórek/mm3 10/13 (77%) 3/4 (75%)
≥ 200 komórek/mm3 384/426 (90%) 202/216 (94%)
RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml† 3% 4%
Brak danych wirusologicznych w przedziale 8% 3%
czasowym
Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia 3% 0
zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡
Przerwanie udziału w badaniu z innych powodów§ 4% 3%
Uczestniczący w badaniu, ale brak danych 0 0
w przedziale czasowym
*95% CI dla różnicy w skuteczności leczenia obliczono za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela.†Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leczenia lub którzy przedwcześnie zakończyli udziałw badaniu przed 48. tygodniem (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub przed 24. tygodniem (grupaz opóźnioną zmianą leczenia) z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów z RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml w 48. tygodniu (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia).‡Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leku z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego lub zgonu, jeżeli w związku z tym nie uzyskano danych wirusologicznych podczas leczenia w określonym czasie.§Do innych przyczyn należą: uczestnicy utraceni z obserwacji, nieprzestrzeganie zaleceń związanych z badanym leczeniem, decyzja lekarza, odstępstwo od protokołu, wycofanie się uczestnika.Wyjściowy schemat leczenia = inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem (w szczególności atazanawir, darunawir lub lopinawir) bądź elwitegrawir wzmocniony kobicystatem lub NNRTI (w szczególności efawirenz, newirapina lub rylpiwiryna), przy czym każdy z nich podawano z dwoma NRTI.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przerwanie leczenia z powodu wyst ąpienia z d arzeń niepożąda nych W badaniu DRIVE-AHEAD odnotowano mniejszy odsetek uczestników przerywaj ących leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wyst ąpienia zdarzeń niepożądany ch w grupie przyjmującej produkt leczniczy Delstrigo (3, 0%) niż w gru pie leczonej skojarzeniem efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (6,6%). Dzieci i młodzież Skuteczność skojarzenia DOR/3TC/ TDF oceniono w badaniu prowadzonym meto dą otwartej próby z jedną grupą terapeutyczną u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV-1 w wieku od 12 do poni żej 18 lat (IMPAACT 2014 (Protokół 027)). Na początku badania, m ediana wieku uczestników wynosiła 15 lat (zakres: 12 do 17), 58% pacjentów stanowi ł y dzie wczęta, 7 8% stanowiły osoby rasy żółtej , 22% stanowiły osob y rasy czarnej, a mediana liczby limfocytów T CD4+ wyno siła 71 3 komórek na mm 3 (zakres: 84 do 1397).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zmianie leczenia na skojarzenie DOR/3TC/TDF u 95% (41/43) pacjentów z supresj ą wirus ologic zną supresja (RNA HIV – 1 < 50 kopii/ml) utrzymywała się w 24. Tygodniu, a u 93% (40/43) supresja (RNA HIV – 1 < 50 kopii/ml) utrzymy wała się w 48. Tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu lecznicz ego Delstrigo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w lecz eniu zakaże nia ludzkim wirus em upośl edzenia odporno ści typu 1 (ang. HIV-1). Stosowanie u dzieci i młodzieży, pat rz punkt 4.2. 5.2 Właściwoś ci farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki (tabletki) skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru zdrowym osobom (N=24) będącym n a czczo ekspozycja na dorawiry nę, lamiwudynę i ten ofowir był a z bliżon a do ekspozycji obserwowanej po podaniu osobno dorawiryny (100 mg, tabletki), lamiwudyny (300 mg, tabletki) i dizoproksylu tenofowiru w postaci tabletek (245 mg).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie jednej tabletki produktu leczniczego Delstrigo z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób po wodowało wzrost wartości C 24 dorawiryny o 26%, natomiast w artoś ci AUC oraz C max nie zmieniły się w znaczący sposób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego wartość C max lamiwudyny zmniejs zył a si ę o 19%, natomiast wartość AUC nie zmieniła się w zna czący spo s ób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszcz owego wartość C max tenofow iru zmniejszyła się o 12%, natomia st wartość AUC zwiększyła się o 27%. Powyższe różnice parametrów farmakokinetycz nych nie są istotne klinicznie. Dorawiryna Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażo nych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz n a dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy c zym współ c zynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniżej przedst awiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakaż onych wirusem HIV- 1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr GM (% CV) AUC0-24µg•h/ml Cmax µg/ml C24µg/ml
Dorawiryna 100 mgraz na dobę 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)
GM: Średnia geometryczna, %CV: Geometryczny współczynnik zmienności
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wchłanianie Maks ymalna wartość stęże nia w osoczu osiąga na jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Dystrybucja Na podstawie danyc h dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono , że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dora wiryna wiąże się z białka mi osocza w okoł o 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalo no, że doraw iryna jest met abolizowana głównie prze z CYP3A. Eliminacja Dorawiryna Biologiczny ok res półtrwania (t 1/2 ) dorawiryny wynosi o koło 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu główn ie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A 4. W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewid uje się , że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna Po podaniu doustnym lamiwudyna jest szybko wchłaniana z rozległą dystrybucją. Po wielokr otnym doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę p rzez okres 7 dni 60 zdrowym osobom wartość C max w stanie stacjonarnym (C max , ss ) wy nosiła 2,04 ± 0,54 mikrogra mów na ml (wartość śred nia ± odchylenie standardowe), a wartość AUC w czasie 24 godzin w stanie stacjonarnym (AUC 24 , ss ) wynos ił a 8,87 ± 1,83 mikrogramów •godzina na ml. Stopień wiązania się z białkami osocza jest niewielki. Po pod aniu dożylnym w okoł o 71% lamiwudyna jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Metabolizm lamiwudyny stanowi ni eznaczną dr ogę elimina cji leku. U ludzi jedynym poznanym metabolitem jest trans- sulfotlenek (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach). W większości badań klinic znych d otyczących stosowania p ojedynczej dawki u osób z z akażeniem wirusem HIV-1 lub osób zdrowych wyniki analiz próbek surowicy pobieranych przez 24 godziny po przyjęciu dawki wykazały średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wy noszący od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z zakażeniem HIV- 1 całkowity klirens leku wynosił 398,5 ± 69,1 ml/min (wa rtość średnia ± odchylenie standardowe). Dizoproksyl tenofowiru Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo osobom z zakaż eniem HIV-1 war tość C max osiągano w ci ągu jednej godziny. Wartośc i C max i AUC wynos iły, odpowiednio, 0,30 ± 0,09 µg/ml oraz 2,29 ± 0,69 µg •h/ml. Dostępność bio logiczna tenofowiru w postaci dizoproksylu tenofowiru po podaniu doustnym na czczo wynosi w prz ybliżeni u 25%. Mniej niż 0,7% tenofowiru wiąże się z ludzkimi bia łkami osocza w warunkach in vitro (od 0,01 to 25 µg/ml). Po p odaniu dożylny m w około 70– 80% tenofowir jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 72 godzin po przyjęciu leku. Eliminacja tenofowiru zachodzi w sposób złożon y na drodze filtracji kłę buszkowej oraz aktywnego wydzielania kanalikowego.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U osób dor osłych z CrCl po wyżej 80 ml/min klirens nerkowy wynosi 243,5 ± 33,3 ml/min (wartość średnia ± odchylenie standardowe). Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w ko ńcowej fazie eliminacji wynosi około 12 – 18 godzin. W badaniach in vitro stwierdzono, że ani dizopro ksyl tenofowiru, ani tenofo wir nie są substratami enzymów CYP450. Zaburzenia czynności nerek Dorawiryna Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorz ędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburze ń czynności nerek, eks pozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31 % większa u osób z ci ęż kimi zaburzeniami czynności n erek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzg lędn iono osoby z wartoś ci ą CrCl wynoszącą p omiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę do rawiryny.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z ła godnymi, umiarkowanymi lub c iężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfi kacja dawki nie jest wymagana. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów ze s chyłkową niewydo lnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W badaniach d otyczących lamiwudyny wy ka zano, że stężenie leku w osoczu ( AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynn ości nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny nie zaleca się stosowania p roduktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Dizoproksyl tenofowiru Parametry farmakokinetyczne tenofowiru ok reślono po podan iu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 osobom niezakażonym wirusem HIV ze zróżnicowanym stopniem zab urzeń cz yn noś ci nerek ustalonym na podsta wie wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (prawid łowa czynność nerek: CrCl > 80 m l/min; ła godne zaburzenia: CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowanie ci ężkie zaburzenia: CrCl = 30-49 ml/mi n oraz ciężki e zaburzenia: CrCl = 10-29 ml/min).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średnie narażenie na tenofowir (%CV) zw iększył o się z wartości 2 185 (12%) ng • h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3064 (30%) ng • h/ml, 6009 (42%) ng • h/ml oraz 15 985 (45%) ng • h/ml odpowiednio u osób z, łagodnymi, umiarkowan ymi oraz ciężkimi zaburze nia mi czynności nere k. Nie przeprowadz ono badań oc eniając ych farmakokinetyk ę tenofowiru u osób d orosły ch z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddanych hemodializie, ani u osób ze schyłkową niewydoln ością nerek leczonych z zastosowaniem dializy otrzewnowej lub innego rodzaju dializoterapii. Zaburzenia c zynnośc i wątroby Dorawiryna Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zabu rzeniami czynności wątr oby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh , głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób be z zaburzeń czynności wątr oby, nie stwierd zono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryn y.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umia rkowanymi zaburzeniami czynności wąt roby. Nie przeprowadzon o badań dorawiryny u osób z ciężkimi za burzeniami czy nności w ątroby (stopnia C według klasyfikacji Child -Pugh) (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W łaś ciw ości farmakokinetyczne lam iwudyny określono u osób z zaburzeniami cz ynności wątroby o nasileniu umiarkowany m do ciężkiego . Zabu rzenia te nie wpływały na parametry farmakokin etyczne lamiwudyny. Nie ustalono skuteczności i bezpie czeństwa stos owania lamiwudyny w przypadku niewyrównane j choroby wątroby. Dizoproksyl tenofowiru Farmakokinetykę tenofowiru badano po podaniu dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom zdrowym oraz osobom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. N ie stwierdzono k linicznie istotnych róż nic dotyczących farmakoki netyki tenofowiru u osób zdrowych i u osób z zaburzeniami c zynności wątroby.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Śr ednia ekspozycja na do rawirynę był a podobna u 54 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poni żej 18 lat i o m asie ciał a co najmniej 35 kg, które otrzymywały dorawirynę lub skojarzenie dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru w badaniu IMPAACT 2014 (Protokó ł 027), w stosunku do ekspozycji u dorosłych po podaniu dorawiryny lub skoja rzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru. Ekspozycja na lamiwudynę i tenofowir u dzieci i młodzieży po podani u skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru b ył a podobna do ekspozycji u dorosłych po podaniu lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru (Tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dorawiryny lub skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV w wieku od 12 do poniżej 18 lat o masie cia ła co najmniej 35 kg

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr* Dorawiryna† Lamiwudyna‡ Tenofowir‡
AUC0-24(µg•h/ml) 16,4 (24) 11,3 (28) 2,55 (14)
Cmax (µg/ml) 1,03 (16) 2,1 (24) 0,293 (37)
C24(µg/ml) 0,379 (42) 0,0663 (55) 0,0502 (9)
*Podany jako średnia geometryczna (%CV: geometryczny współczynnik zmienności)†Z analiz PK populacyjnej (n=54)‡Z intensywnych analiz PK (n=10)Objaśnienie skrótów: AUC (ang. area under the time concentration curve) = pole pod krzywą zależności stężeniaod czasu; Cmax = stężenie maksymalne; C24 = stężenie po 24 godzinach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie s twierdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat. Nie badano farmakokinetyki lamiwudyny ani tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono zn aczą cych kli nicznie różnic f armakokinetyki dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru u mężczyzn i kobiet. Rasa Dorawiryna Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wir usem HIV-1 nie stwie rdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiry ny zwią zanych z rasą. Lamiwudyna Nie istnieją znaczące lub istotne klinicznie różnice dotyczące fa rmakokinetyki lamiwudyny zwi ązane z rasą.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dizoproksyl tenofowiru Z powodu niedostatecznej liczby pacjentów o pochodzeniu rasowym lub etni cznym niezwiązan ym z rasą białą nie było możliwe prawidłowe określenie potencjalnych różnic dotycząc ych farmakokinetyki w tych grupach pacjentów po podaniu dizoproksylu tenofowiru. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczo ść Dorawiryna Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie pr zy naraż en iu około 9 -krotnie (szczury) oraz 8-krotn ie (króliki) większym niż narażenie występując e po podaniu dawki zalecanej u ludzi (ang. RHD, recommended human dose), przy czym nie stwie rdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczuró w i królików wykazano, ż e dorawiryna przenika przez łożys ko do or ganizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów sta no wiło maksymalnie 40% (kró liki) i 52% (szczury) stęże nia odnotowanego u matek w 20.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna by ła wydziel ana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w ml eku było około 1,5 – krotnie większe niż stężenie w osoczu matek. Lamiwudyna W badaniach na zwier zętach nie wykazano te ratogennego działania lamiwudyny, jednak u królików odnotowan o zwiększe nie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego przy stosunkowo niskim narażeniu ogólnoustrojowym w porównaniu z danymi uzyskanymi u ludzi. Nie stwierdzono podobnego efektu u sz czurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowy m. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach doty cząc ych toksycznego dz iałania u szczurów i królików wykazano brak wpływu na zdolność k ojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy płodó w. Jednak w bada niu toksyczności stwierdzono, że dizoproksyl tenofowiru p owod ował zmnie jszenie odset ka żywych nowor odków oraz ich masy cia ła po podaniu da wek toksycznych dla samic.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Właściwości rakotw órcze Dorawiryna W długotermi nowych badaniach doty czący c h właśc i wości ra kotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencja lnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeni u maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (sz czury) większym niż narażenie w ystępujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna W długoterminowych badaniach dotyczącyc h w łaściwości rakotwórczych, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie wykaza no potencjalnego działania rakotwórczego lam iwudyny przy maksymalnie 12-krotnie (myszy) i 57-krotnie (szczury) większym narażeniu niż w przypadku dawki zalecanej u ludzi. Dizoproksyl tenofowiru W badan iach dotyczącyc h wpły wu rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i myszach wy kazano jedynie niewielką częstość występowania guzó w dwunastnicy u myszy po podaniu skrajnie wysokich dawek leku. Prawdopodobieńst wo rozwoju takich guzów u człowieka jest nieistotne.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wł a ściwośc i mutagenne Dorawiryna Wykazano brak genotoksycznego dział ania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Lamiwudyna W przypadku la miwudyny stwierdzono działanie mutagenne w badaniach na kom órkach chł oniaka L5178Y u myszy oraz dz iałani e klastogenne w badaniu cytogenetycznym z użyciem komórek pochodzących z hodowli limfocytów ludzkich. Lamiwudyn a nie wykazywała działa nia mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, w badaniu in vitro transformacji nowotworowej komórek, w te ście m ikr ojądr owym u szczurów, w badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego u szczurów oraz w teście niekontrolowanej syntezy DNA w hepatocytach szczurów. Dizoproksyl tenofowiru Stwierdzono mutagenne działanie dizopro ksylu tenofowiru w badaniu in vitro na komórkach c hłoni aka u myszy, natomiast wynik testu bakteryjnego (Amesa) in vitro by ł ujemny. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy uzyskano wynik ujemny po podaniu dizoproksylu tenofowiru samcom myszy.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaburzenia pł od ności Dorawiryna Nie wy kazano wpływu n a płod n ość , zdoln ość kojarzenia się w p ary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna Lamiwu dyna nie wpływał a na p łodność samic i samców szczurów. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach do tyczących toksycznego działania u szczurów i królików wykazano br ak wpły wu na zdo lność kojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy pło dów. Tok syczność po podaniu wielokrotnym Dorawiryna W bada niach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach s to sowanie dorawiryny nie wiązało się z wys tępowaniem działań to ksycznych. Lamiwudyna W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach stosowanie lamiwudyny w wysokich dawkach nie w iązało s ię z wy stępowaniem toksycznego wpływu na czynność najważni ejszych narządów.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W najwyższych dawkach obs erwowano niewielki wp ływ na wskaźn iki czynn ości wątroby i nerek oraz sporadyczne przypadki zmniejszen ia masy wą troby. Odnotowanymi klinicznie istotnymi dzi ał aniami były: obniżeni e liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Dizoproksyl tenofowiru Wynikami bada ń toksyczności po p odaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach z poziomem ekspozycji w iększym lub równym ekspozycji klinicznej, które mog ą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były zmian y w nerkach i kościach oraz obniżenie stężen ia fosforanów w surowicy. Toksyczny wpływ na kości objawiał się występowaniem osteomalacji (u małp) oraz zmniejszeniem g ę sto ści mineralnej k ości (ang. BMD, bone mineral density) (u szczurów i psów). Toksyczny wp ł yw na kości u młodych dorosłych szczurów i psó w występował przy narażen iu co najmniej 5-krotnie przew yższającym narażenie u dzieci i młodzieży l ub osób dor osłych.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U mło dych zakażonych małp toksyczny wp ływ na kości wy s tąpił prz y bardzo wyso kim narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie prz ewyższającym ekspozycję u ludzi). Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach i małpach wskazały na zależne od substancji zmniejszenie wchłanian ia fosforanów w jelicie z mo żliwością wtórnego obn iżenia gęstości min eralnej kości.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5. WŁAŚCIWOŚCI FArmakologiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, kod ATC: J05AR24 Mechanizm działania Dorawiryna Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 i hamuje replik ację wirusa H IV-1 w wyniku niekompetycyjnego zaha mowania aktywności odw rotnej transkryptazy HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polime raz DNA α i ß ani mitochondrialn ej polimerazy DNA γ. Lamiwudyna Lamiwudyna jest analogiem nukleozydowym. Lamiwudyna ulega fosforylacji wewnątrzkom órkowej do aktywnego metabolitu 5´-trifosforanowego – trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Podstawowy mechanizm działania 3TC -TP to hamowanie ak tywności odwrotnej transkryptazy poprzez terminację transkrypcji łańc ucha DN A po włączeni u analogu nukleotydowego. Dizoproksyl tenofowiru Dizoproksyl tenofowiru to acykliczny analog nukleozydowego diestru fosfonianowego – monofosforanu adenozyny.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dizoprok syl tenofowiru wymaga początkowej hydrolizy diestru w celu przeks ztał cenia s ię w tenofowir, który następ nie ulega fosforylacji przez enzymy komórko we, tworząc dif osforan tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje aktywność odw rotnej transkryptazy wirusa HIV-1 poprzez kompetycyjne działanie w stosunku do naturalnego substratu – deoksyadenozyno-5´- trifosforanu, a po włącze niu do DNA – poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem aktywności występujących u ssaków po limeraz DNA α i ß oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Dzia ła nie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Dorawiryna Wykazano , że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej z zastosowaniem komórek reporterowych MT4- GFP wartość EC 50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano przeciwwirusow e działan ie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy czym wartość EC 50 mieściła się w przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM. Nie wykazano antagonistycznego dzi ałani a przeciwwirusowego dorawiryny przy skojarzeniu z lamiwu dyną i dizoproksylem tenofowiru. Lamiwudyna Działanie przeciwwirusowe lamiwudyny w stosunku do wirusa HIV-1 oceniano z wykorzystaniem szeregu linii komórkowych, w tym monocytów oraz komórek jedn ojądr zastych z krwi obwodowej (ang. PBMC, peripheral blood mononuclear cell), w s tandardowych testach wrażliwości. Wartośc i EC 50 mieściły się w zakresie od 0,00 3 do 15 µM (1 µM = 0,23 mikrogra ma na ml). Mediany wartości EC 50 dla lamiwudyny wynosi ły 60 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 35 nM (zakres: od 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: od 3 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 1 do 60 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 3 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 20 to 90 nM) w stosunku do, odpowiednio, podtypów A-G oraz grupy O wirusa HIV-1 (n = 3 oprócz podtypu B: n = 2).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rybawiryna (50 µM) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem HCV powodowała 3,5 -krotne zmniej szenie aktywności lamiwudyny przeciw wirusowi HIV -1 w komórkach MT-4. Dizoproksyl tenofowiru Przeciwwirusowe działanie tenofowiru w stosunku do laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano z wykorzystaniem linii komórek T-limfoblastoidalnych, komórek linii monocytarno-makrofagowej oraz limfocytów krwi obwodo wej. Wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,04 – 8,5 µM . Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do podtypów wirusa HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 mieściły się w zakresie 0,5 – 2,2 µM). Oporność W hodowli komórkowej Dorawiryna Szczepy oporne na dorawirynę wyselekcjonowano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypów, a także szczepów HIV-1 opornych na NNRTI . Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawieni a aminokwasowe w łańcuchu odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
RT, reverse transcriptase): V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L oraz Y318F. Podstawienia V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L oraz Y318F wiązały się z od 3,4- do 70-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na dorawirynę . Podstawienie Y318F w skojarzeniu z V106A, V106M, V108I oraz F 227C wiązało się z istotniejszym zmniejs zeniem wrażliwości na dorawirynę niż w przypadku samego Y318F, które powodowało 10- krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę . W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częst ych mutacji oporno ś ci na NNRTI (K103N, Y181C). Sub stytucja V106A (dające około 1 9- krotną zmianę wrażliwości) p oj awiła się , jako początkowe podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M – w wirusach podtypu A i C. Następnie, oprócz substytucji V106, pojawiła się dodatkow o substytucja F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja dająca >1 00- krotną zmianę wrażliwości).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna W hodowli komórkowej oraz u osób leczonych lamiw udyną wyselekcjonowano warianty wirusa HIV- 1 oporne na działanie lamiwudyny. W analizie genotypowej wyka zano, że przyczyną oporn ości by ło specyficzne podstawienie am inokwasowe w kodonie 184 odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV- 1 powodujące zmianę m etion iny na izoleucynę lub walinę (M184V/I). Dizoproksyl tenofowiru W przypadku tenofowiru wyselekcjonowane izolaty wirusa HIV-1 wyk azywały podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 i od 2- do 4-krotnego zmn iejszenia wrażliwości na tenofowir. Ponadto w przypadku tenofowiru wyselekcjonowano podstawienie K70E w RT wirusa HIV-1, czego wynikiem było nieznaczne obniżenie w rażliwości na abaka wir, emtrycy tabinę, lamiwudynę i tenofowir. W badaniach klinicznych Osob y dorosłe wcześniej nieleczone Dorawiryna Badania 3 Fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych (n = 747), w których n astępujące podstawi enia NNRTI s tanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udz iału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zauważono następując e nowe podstawienia po wodujące oporność w podgrupie wyodrębnione j do analizy opor ności (osoby, u których miano RNA HIV- 1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności). Tabela 3. Rozwój oporności do 96. Tygodnia w populacji ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym leczenia i populacji przedwcz eśnie przerywającej leczenie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + NRTIs* (383) DRV+r + NRTIs* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364)
Uzyskany wynik genotypowania, n 15 18 32 33
Oporność genotypowa
DOR lub grupa kontrolna (DRV lub EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV)
Podstawa NRTIwyłącznie M184I/V wyłącznie K65R K65R + M184I/V 2**200 0000 6411 5401
*NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)**Uczestnicy otrzymywali FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stwierd zono jedną lub większą liczbę następujących nowo powsta ł ych podstawień w RT związanych z opornością na dorawiryn ę : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Do badania DRIVE-S HIFT włączo no pacjentów z supresją wirus olog iczną (N=6 70) bez niepowodzenia leczenia w wywiadzie (patrz punkt Doświadczenie kliniczne). Udokumentowany brak oporn oś ci genotypowej (przed roz poczęci em pierwszego leczenia) na do rawirynę, lamiwudynę i tenofowir stanowił część kryteriów włączenia do badan ia w przypadku p acjentów ze zmianą schematu leczenia opartego na inhibitorze proteazy lub inhibitorze integrazy. Do pod stawień NNRTI stanowi ącyc h kryterium wykluczenia z udziału w badaniach należały te wymieni one powyżej (b adania DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), z wyją tkiem podstawień K 103N, G190A i Y181C w RT (dozwolonych w badaniu DRIVE- SHIFT).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dokumentacja dotycząca geno ty powania oporności p rzed leczenie m nie była wymagana w przypadku pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na NNRTI. W badaniu klinicznym DRIVE-SHIFT u żadnego z badanych nie rozwinęła się oporność genotypowa lub fenotypowa na DOR, 3TC lub TDF w trakcie początko wego leczenia produktem leczniczym Delstrigo trwającego 48 tygodni (natychmiastowa zmiana leczenia, N=447) lub 24 tygodnie (opóź niona zmiana leczenia N=209). U jednego z pacjentów rozwinęła się mutacja M184M/I w RT i oporność fenotypow a na 3TC i FTC w trakcie leczenia zgodnie ze schematem wyjściow ym. U żadnego z 24 pacjentów (11 z grupy z natychmiastową zmianą leczenia, 1 3 z grupy z opó źnioną zmianą lec zenia) z mutacjami NNRTI stwierdzanymi wyjściowo (RT K103N, G190A lub Y181C) nie dosz ło do niepowodzenia wirusologiczne go przed upływem 48. tygodnia lub w momencie przerwania leczenia.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym IMPAACT 2014 (Protokół 027) żaden uczestnik z supresją wirusologiczną na początku badania nie spełnił kryteriów wyma ganych do analiz oporno ści. U jednego nieleczonego wcześniej uc zestnika badania s pełniającego określone w protokole kryteria niepowodzenia wirusologicznego (zdefiniowanego jako miano RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≥ 200 kopii/ml w 2 kolejnych oznaczeniach) w 24. tygodniu lub póź niej przeprowadz ono ocenę pod kątem rozwoj u oporności; nie wy kryto pojawie nia się genotypowej ani fenotypowej oporności na d orawiryn ę, lamiwudynę lub tenofo wir. Oporn ość krzyżowa Nie wykazano znaczącej oporności kr z yżowej w przypadku wariantów HIV-1 opornych na dorawirynę i lamiwudyn ę /emtrycytabin ę lub tenofowir, jak również w przypadku wariantów opornych na lamiwudynę bądź te nofowir i dorawiryn ę .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dorawiryna Dorawiryn ę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opor nością na NNRTI (K1 03N n=7, G190A n=1); ws zyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI zwi ązanego ze zmniejszeniem skuteczn ości klinicznej . W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3 -krotne zmniejszenie wrażl i wości na dor awirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadaj ących często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawi eń K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego. W badaniach in vitro dorawiryna m iała właściwość tłumienia następując ych podstaw ień związanych z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono oce nę zestawu 96 różn ych izolatów klinicznych zawierających muta cje związane z NNRTI pod względem wrażliwości na dora wirynę w obecności 10% bydlęc ej surow icy płodowej. Wykazan o, że w przypadku izolatów klinicznych posiadaj ących podstawie nia Y188L lub V106 w skojarzeniu z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y31 8F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI po wodowały 5 -10- krotną zmianę wrażliwości (G 190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszeni a wrażliwości. Wynikające z leczenia podstawienia zw iązane z opornością na dorawi ryn ę mog ą powodować oporność krzyżową na ef awirenz, rylpiwir ynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 8 uczestników, u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopi eń oporności na dorawirynę, wyka zano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 3 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna W przypadku leków z grupy NRTI obserwowano oporność krzyżową. Podstawienie M184V/I związane z opornością na lamiwudynę wiąże się także z opornością na emtrycytabinę. Ponadto wirusy HIV-1 z mutacją związaną z opornością na lamiwu dynę wyka zy wały oporność krzyż ow ą na dy danozynę. W przypadku niektórych pacjentów leczonych zydowudyną w połączeniu z dy danozyną pojawiły się izolaty op orne na liczne inhibitory RT, w tym na lamiwu dynę. Dizoproksyl tenofowiru W przypadku leków z grupy NRTI obserwowa no oporność krzyżo w ą. Podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 wyselekcjonowane w związku z tenofowirem stwierdza się również u niektórych pacjentów z zakaż eniem HIV-1 leczonych abakawirem lub dy danozyną. Izolat y HIV-1 z podstawieniem K65R wykazywały także zm ni ejszoną wrażliwość na działanie emtry cytabiny i lamiwudyny. Z tego względu w przypadku tych leków z grupy NRT I może dochodzić do oporności kr zyżowej u pacjentów zakażonych wirusem z muta cją K65R.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto w przypadku dizoproksylu tenofowiru podstawienie K70E wyselekcjonowane w warunkach klinicznych skutkuje obniżenie m wrażliwości na abakawir, d y danozynę, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Uzyskane od pacjentów (n=20) izolaty HIV-1 wyka zujące średnio 3 podstawienia aminokwasowe w RT z wiązane z zydowudyn ą (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub K219Q/E/N) powodowały 3,1 -krotne zmniejszenie wrażliwości na działanie tenofowiru. U pacjentów zakażony ch wirusem wykazującym podstawienie L74V w RT bez podstawień zwią zanych z opor nością na zydowu dynę ( n=8) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z podstawieniem Y115F (n=3), podstawieniem Q151M (N=2) lub insercją T69 (n=4) w RT, u których podcza s badań klinicznych stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie kliniczne Osoby dorosłe wcześniej nieleczone Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych zebranych z 96 tygodni w dwóch randomizowanych, wi eloośr odkowych badaniach Fazy 3 z pod wójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE -FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Info rmacje dotyczące pod stawień związ anych z wrażliw o ścią na NNRTI stano wi ących jedno z kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność. W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otr zymały prz ynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każ da ze skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna ( ABC/3TC) wybranym przez badacza.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W punkcie początkow ym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + przekracza ła 200 komórek/mm 3 , 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby r asy innej niż biała, u 4% stwierdzono zaka żenie wirusem zapalenia wątroby typ u B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV- 1 przekraczało 10 0 000 kopii/ml, 13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej 1 podawa ną raz na dobę daw k ę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W punkcie początkowym bad ania mediana wieku uczestników wy nosiła 31 lat (p rzedział od 18 do 7 0 lat), 85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 3% stwierd zono zakażenie wiru sem zapalenia wątroby t ypu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 prz ekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba limfocytów T CD4 + była mniejsza niż 200 komórek/mm 3 ; te cechy były podobne we wszystkic h grupach leczenia. Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. W ykazano stałą skute cz ność schematów leczenia opartych na dorawirynie niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników p rognostycznych. Tabela 4: S kute czność odp owiedzi (< 40 kopii/ml, analiza typu Snapshot) w kluczowych badaniach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTI (383) DRV+r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień 83% 79% 84% 80%
Różnica (95% CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień* 72% (N = 379) 64% (N = 376) 76% (N = 364) 73% (N = 364)
Różnica (95% CI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
RNA HIV-1 (kopii/ml)
≤ 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%)
> 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%)
Liczba komórek CD4 (komórek/µl)
≤ 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%)
> 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%)
Leczenie podstawowe NRTI
TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) Nie dotyczy
ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%) Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%)
inny niż B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień 193 186 198 188
96. tydzień 224 207 238 223

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
*W 96. tygodniu niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HI V-1 zostali wykluczeni z analizy. Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną Skuteczność zmiany z wyjściowego schematu obejmu jącego dwa nukleozy dowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem, lub elwitegrawirem wzmocnionym kobicystatem, bądź NNRTI na produkt leczniczy Delstrigo oceniano w badaniu z randomizac ją prowadzonym metodą otwartej próby (DRIVE-SHIFT) z udzia łem dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV -1 z supresją wirusologiczną. U pacjentów musiała występować supresj a wirusologiczna (RNA HIV-1 < 40 kopii/ml) podczas stos owania wyjści owego schematu leczenia co najmniej przez 6 miesięcy pr zed włączeniem do b adania, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, oraz udokumentow any brak podstawień w RT nadaj ących oporność na dorawirynę, lamiwudynę i tenofowir (patrz punkt O porność) .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjentów losowo przydzielono do grupy z e zmianą na produkt leczniczy Delstrigo w punkcie wyjściowym (n=447, grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub do grupy stosującej wyjści owy schemat leczenia aż do 24. tygodnia, kiedy zmieniono je na produkt leczniczy Delstrigo (n=223, grupa z opóźnioną zmianą leczenia). Na początku badania mediana wieku uczestników badania wynosiła 43 lata, 16% stanowiły kobiety, a 24% stanowiły osoby rasy innej niż biała. W badaniu DRIVE-SHIFT wykaza no, że natychmiastowa zmiana na produkt leczniczy Delstrigo była równo ważna w 48. tygodniu w porównaniu z k ontynuacją wyjściowego schematu leczenia w 24. tygodniu na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml. Wyniki leczenia przedstawiono w Tabeli 5. Spójne wyniki zaobserwowano podczas porównania w 24. tygodniu w każdej leczonej g rupie. Tabela 5: S kuteczność odpowiedzi (a naliza typu Snapshot) w badaniu DRIVE-SHIFT

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr Delstrigo Grupaz natychmiastowązmianą leczenia, raz na dobęTydzień 48.N=447 Grupa z opóźnionązmianą leczenia, wyjściowy schemat leczeniaTydzień 24.N=223
RNA HIV-1 < 40 kopii/ml 90% 93%
Różnica między grupą z natychmiastową zmianąleczenia a grupą z opóźnioną zmianą leczenia (95% CI)* -3,6% (-8,0%; 0,9%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od otrzymanego wyjściowoschematu leczenia
Inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem 280/316 (89%) 145/156 (93%)
Elwitegrawir wzmocniony kobicystatem 23/25 (92%) 11/12 (92%)
NNRTI 98/106 (92%) 52/55 (95%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od wyjściowej liczby limfocytów T CD4+ (liczba komórek/mm3)
< 200 komórek/mm3 10/13 (77%) 3/4 (75%)
≥ 200 komórek/mm3 384/426 (90%) 202/216 (94%)
RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml† 3% 4%
Brak danych wirusologicznych w przedziale 8% 3%
czasowym
Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia 3% 0
zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡
Przerwanie udziału w badaniu z innych powodów§ 4% 3%
Uczestniczący w badaniu, ale brak danych 0 0
w przedziale czasowym
*95% CI dla różnicy w skuteczności leczenia obliczono za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela.†Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leczenia lub którzy przedwcześnie zakończyli udziałw badaniu przed 48. tygodniem (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub przed 24. tygodniem (grupaz opóźnioną zmianą leczenia) z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów z RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml w 48. tygodniu (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia).‡Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leku z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego lub zgonu, jeżeli w związku z tym nie uzyskano danych wirusologicznych podczas leczenia w określonym czasie.§Do innych przyczyn należą: uczestnicy utraceni z obserwacji, nieprzestrzeganie zaleceń związanych z badanym leczeniem, decyzja lekarza, odstępstwo od protokołu, wycofanie się uczestnika.Wyjściowy schemat leczenia = inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem (w szczególności atazanawir, darunawir lub lopinawir) bądź elwitegrawir wzmocniony kobicystatem lub NNRTI (w szczególności efawirenz, newirapina lub rylpiwiryna), przy czym każdy z nich podawano z dwoma NRTI.

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przerwanie leczenia z powodu wyst ąpienia z d arzeń niepożąda nych W badaniu DRIVE-AHEAD odnotowano mniejszy odsetek uczestników przerywaj ących leczenie przed upływem 48 tygodni z powodu wyst ąpienia zdarzeń niepożądany ch w grupie przyjmującej produkt leczniczy Delstrigo (3, 0%) niż w gru pie leczonej skojarzeniem efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (6,6%). Dzieci i młodzież Skuteczność skojarzenia DOR/3TC/ TDF oceniono w badaniu prowadzonym meto dą otwartej próby z jedną grupą terapeutyczną u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV-1 w wieku od 12 do poni żej 18 lat (IMPAACT 2014 (Protokół 027)). Na początku badania, m ediana wieku uczestników wynosiła 15 lat (zakres: 12 do 17), 58% pacjentów stanowi ł y dzie wczęta, 7 8% stanowiły osoby rasy żółtej , 22% stanowiły osob y rasy czarnej, a mediana liczby limfocytów T CD4+ wyno siła 71 3 komórek na mm 3 (zakres: 84 do 1397).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po zmianie leczenia na skojarzenie DOR/3TC/TDF u 95% (41/43) pacjentów z supresj ą wirus ologic zną supresja (RNA HIV – 1 < 50 kopii/ml) utrzymywała się w 24. Tygodniu, a u 93% (40/43) supresja (RNA HIV – 1 < 50 kopii/ml) utrzymy wała się w 48. Tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu lecznicz ego Delstrigo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w lecz eniu zakaże nia ludzkim wirus em upośl edzenia odporno ści typu 1 (ang. HIV-1). Stosowanie u dzieci i młodzieży, pat rz punkt 4.2. 5.2 Właściwoś ci farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki (tabletki) skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru zdrowym osobom (N=24) będącym n a czczo ekspozycja na dorawiry nę, lamiwudynę i ten ofowir był a z bliżon a do ekspozycji obserwowanej po podaniu osobno dorawiryny (100 mg, tabletki), lamiwudyny (300 mg, tabletki) i dizoproksylu tenofowiru w postaci tabletek (245 mg).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie jednej tabletki produktu leczniczego Delstrigo z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób po wodowało wzrost wartości C 24 dorawiryny o 26%, natomiast w artoś ci AUC oraz C max nie zmieniły się w znaczący sposób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego wartość C max lamiwudyny zmniejs zył a si ę o 19%, natomiast wartość AUC nie zmieniła się w zna czący spo s ób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszcz owego wartość C max tenofow iru zmniejszyła się o 12%, natomia st wartość AUC zwiększyła się o 27%. Powyższe różnice parametrów farmakokinetycz nych nie są istotne klinicznie. Dorawiryna Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażo nych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz n a dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy c zym współ c zynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC 0-24 , C max i C 24 .
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniżej przedst awiono farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakaż onych wirusem HIV- 1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr GM (% CV) AUC0-24µg•h/ml Cmax µg/ml C24µg/ml
Dorawiryna 100 mgraz na dobę 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)
GM: Średnia geometryczna, %CV: Geometryczny współczynnik zmienności
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Maks ymalna wartość stęże nia w osoczu osiąga na jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%. Dystrybucja Na podstawie danyc h dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono , że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dora wiryna wiąże się z białka mi osocza w okoł o 76%. Metabolizm Na podstawie danych z badań in vitro ustalo no, że doraw iryna jest met abolizowana głównie prze z CYP3A. Eliminacja Dorawiryna Biologiczny ok res półtrwania (t 1/2 ) dorawiryny wynosi o koło 15 godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu główn ie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A 4. W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewid uje się , że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna Po podaniu doustnym lamiwudyna jest szybko wchłaniana z rozległą dystrybucją. Po wielokr otnym doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę p rzez okres 7 dni 60 zdrowym osobom wartość C max w stanie stacjonarnym (C max , ss ) wy nosiła 2,04 ± 0,54 mikrogra mów na ml (wartość śred nia ± odchylenie standardowe), a wartość AUC w czasie 24 godzin w stanie stacjonarnym (AUC 24 , ss ) wynos ił a 8,87 ± 1,83 mikrogramów •godzina na ml. Stopień wiązania się z białkami osocza jest niewielki. Po pod aniu dożylnym w okoł o 71% lamiwudyna jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Metabolizm lamiwudyny stanowi ni eznaczną dr ogę elimina cji leku. U ludzi jedynym poznanym metabolitem jest trans- sulfotlenek (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach). W większości badań klinic znych d otyczących stosowania p ojedynczej dawki u osób z z akażeniem wirusem HIV-1 lub osób zdrowych wyniki analiz próbek surowicy pobieranych przez 24 godziny po przyjęciu dawki wykazały średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) wy noszący od 5 do 7 godzin.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zakażeniem HIV- 1 całkowity klirens leku wynosił 398,5 ± 69,1 ml/min (wa rtość średnia ± odchylenie standardowe). Dizoproksyl tenofowiru Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo osobom z zakaż eniem HIV-1 war tość C max osiągano w ci ągu jednej godziny. Wartośc i C max i AUC wynos iły, odpowiednio, 0,30 ± 0,09 µg/ml oraz 2,29 ± 0,69 µg •h/ml. Dostępność bio logiczna tenofowiru w postaci dizoproksylu tenofowiru po podaniu doustnym na czczo wynosi w prz ybliżeni u 25%. Mniej niż 0,7% tenofowiru wiąże się z ludzkimi bia łkami osocza w warunkach in vitro (od 0,01 to 25 µg/ml). Po p odaniu dożylny m w około 70– 80% tenofowir jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 72 godzin po przyjęciu leku. Eliminacja tenofowiru zachodzi w sposób złożon y na drodze filtracji kłę buszkowej oraz aktywnego wydzielania kanalikowego.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób dor osłych z CrCl po wyżej 80 ml/min klirens nerkowy wynosi 243,5 ± 33,3 ml/min (wartość średnia ± odchylenie standardowe). Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w ko ńcowej fazie eliminacji wynosi około 12 – 18 godzin. W badaniach in vitro stwierdzono, że ani dizopro ksyl tenofowiru, ani tenofo wir nie są substratami enzymów CYP450. Zaburzenia czynności nerek Dorawiryna Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorz ędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburze ń czynności nerek, eks pozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31 % większa u osób z ci ęż kimi zaburzeniami czynności n erek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzg lędn iono osoby z wartoś ci ą CrCl wynoszącą p omiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę do rawiryny.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ła godnymi, umiarkowanymi lub c iężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfi kacja dawki nie jest wymagana. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u pacjentów ze s chyłkową niewydo lnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W badaniach d otyczących lamiwudyny wy ka zano, że stężenie leku w osoczu ( AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynn ości nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny nie zaleca się stosowania p roduktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Dizoproksyl tenofowiru Parametry farmakokinetyczne tenofowiru ok reślono po podan iu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 osobom niezakażonym wirusem HIV ze zróżnicowanym stopniem zab urzeń cz yn noś ci nerek ustalonym na podsta wie wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (prawid łowa czynność nerek: CrCl > 80 m l/min; ła godne zaburzenia: CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowanie ci ężkie zaburzenia: CrCl = 30-49 ml/mi n oraz ciężki e zaburzenia: CrCl = 10-29 ml/min).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średnie narażenie na tenofowir (%CV) zw iększył o się z wartości 2 185 (12%) ng • h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3064 (30%) ng • h/ml, 6009 (42%) ng • h/ml oraz 15 985 (45%) ng • h/ml odpowiednio u osób z, łagodnymi, umiarkowan ymi oraz ciężkimi zaburze nia mi czynności nere k. Nie przeprowadz ono badań oc eniając ych farmakokinetyk ę tenofowiru u osób d orosły ch z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddanych hemodializie, ani u osób ze schyłkową niewydoln ością nerek leczonych z zastosowaniem dializy otrzewnowej lub innego rodzaju dializoterapii. Zaburzenia c zynnośc i wątroby Dorawiryna Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zabu rzeniami czynności wątr oby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh , głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób be z zaburzeń czynności wątr oby, nie stwierd zono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryn y.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umia rkowanymi zaburzeniami czynności wąt roby. Nie przeprowadzon o badań dorawiryny u osób z ciężkimi za burzeniami czy nności w ątroby (stopnia C według klasyfikacji Child -Pugh) (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna W łaś ciw ości farmakokinetyczne lam iwudyny określono u osób z zaburzeniami cz ynności wątroby o nasileniu umiarkowany m do ciężkiego . Zabu rzenia te nie wpływały na parametry farmakokin etyczne lamiwudyny. Nie ustalono skuteczności i bezpie czeństwa stos owania lamiwudyny w przypadku niewyrównane j choroby wątroby. Dizoproksyl tenofowiru Farmakokinetykę tenofowiru badano po podaniu dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom zdrowym oraz osobom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. N ie stwierdzono k linicznie istotnych róż nic dotyczących farmakoki netyki tenofowiru u osób zdrowych i u osób z zaburzeniami c zynności wątroby.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Śr ednia ekspozycja na do rawirynę był a podobna u 54 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poni żej 18 lat i o m asie ciał a co najmniej 35 kg, które otrzymywały dorawirynę lub skojarzenie dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru w badaniu IMPAACT 2014 (Protokó ł 027), w stosunku do ekspozycji u dorosłych po podaniu dorawiryny lub skoja rzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru. Ekspozycja na lamiwudynę i tenofowir u dzieci i młodzieży po podani u skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru b ył a podobna do ekspozycji u dorosłych po podaniu lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru (Tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dorawiryny lub skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV w wieku od 12 do poniżej 18 lat o masie cia ła co najmniej 35 kg

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr* Dorawiryna† Lamiwudyna‡ Tenofowir‡
AUC0-24(µg•h/ml) 16,4 (24) 11,3 (28) 2,55 (14)
Cmax (µg/ml) 1,03 (16) 2,1 (24) 0,293 (37)
C24(µg/ml) 0,379 (42) 0,0663 (55) 0,0502 (9)
*Podany jako średnia geometryczna (%CV: geometryczny współczynnik zmienności)†Z analiz PK populacyjnej (n=54)‡Z intensywnych analiz PK (n=10)Objaśnienie skrótów: AUC (ang. area under the time concentration curve) = pole pod krzywą zależności stężeniaod czasu; Cmax = stężenie maksymalne; C24 = stężenie po 24 godzinach

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie s twierdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku poniżej 65 lat. Nie badano farmakokinetyki lamiwudyny ani tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Płeć Nie stwierdzono zn aczą cych kli nicznie różnic f armakokinetyki dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru u mężczyzn i kobiet. Rasa Dorawiryna Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wir usem HIV-1 nie stwie rdzono znaczących klinicznie różn ic farmakokinetyki dorawiry ny zwią zanych z rasą. Lamiwudyna Nie istnieją znaczące lub istotne klinicznie różnice dotyczące fa rmakokinetyki lamiwudyny zwi ązane z rasą.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dizoproksyl tenofowiru Z powodu niedostatecznej liczby pacjentów o pochodzeniu rasowym lub etni cznym niezwiązan ym z rasą białą nie było możliwe prawidłowe określenie potencjalnych różnic dotycząc ych farmakokinetyki w tych grupach pacjentów po podaniu dizoproksylu tenofowiru. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczo ść Dorawiryna Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie pr zy naraż en iu około 9 -krotnie (szczury) oraz 8-krotn ie (króliki) większym niż narażenie występując e po podaniu dawki zalecanej u ludzi (ang. RHD, recommended human dose), przy czym nie stwie rdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczuró w i królików wykazano, ż e dorawiryna przenika przez łożys ko do or ganizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów sta no wiło maksymalnie 40% (kró liki) i 52% (szczury) stęże nia odnotowanego u matek w 20.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna by ła wydziel ana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w ml eku było około 1,5 – krotnie większe niż stężenie w osoczu matek. Lamiwudyna W badaniach na zwier zętach nie wykazano te ratogennego działania lamiwudyny, jednak u królików odnotowan o zwiększe nie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego przy stosunkowo niskim narażeniu ogólnoustrojowym w porównaniu z danymi uzyskanymi u ludzi. Nie stwierdzono podobnego efektu u sz czurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowy m. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach doty cząc ych toksycznego dz iałania u szczurów i królików wykazano brak wpływu na zdolność k ojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy płodó w. Jednak w bada niu toksyczności stwierdzono, że dizoproksyl tenofowiru p owod ował zmnie jszenie odset ka żywych nowor odków oraz ich masy cia ła po podaniu da wek toksycznych dla samic.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości rakotw órcze Dorawiryna W długotermi nowych badaniach doty czący c h właśc i wości ra kotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencja lnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeni u maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (sz czury) większym niż narażenie w ystępujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna W długoterminowych badaniach dotyczącyc h w łaściwości rakotwórczych, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie wykaza no potencjalnego działania rakotwórczego lam iwudyny przy maksymalnie 12-krotnie (myszy) i 57-krotnie (szczury) większym narażeniu niż w przypadku dawki zalecanej u ludzi. Dizoproksyl tenofowiru W badan iach dotyczącyc h wpły wu rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i myszach wy kazano jedynie niewielką częstość występowania guzó w dwunastnicy u myszy po podaniu skrajnie wysokich dawek leku. Prawdopodobieńst wo rozwoju takich guzów u człowieka jest nieistotne.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wł a ściwośc i mutagenne Dorawiryna Wykazano brak genotoksycznego dział ania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Lamiwudyna W przypadku la miwudyny stwierdzono działanie mutagenne w badaniach na kom órkach chł oniaka L5178Y u myszy oraz dz iałani e klastogenne w badaniu cytogenetycznym z użyciem komórek pochodzących z hodowli limfocytów ludzkich. Lamiwudyn a nie wykazywała działa nia mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, w badaniu in vitro transformacji nowotworowej komórek, w te ście m ikr ojądr owym u szczurów, w badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego u szczurów oraz w teście niekontrolowanej syntezy DNA w hepatocytach szczurów. Dizoproksyl tenofowiru Stwierdzono mutagenne działanie dizopro ksylu tenofowiru w badaniu in vitro na komórkach c hłoni aka u myszy, natomiast wynik testu bakteryjnego (Amesa) in vitro by ł ujemny. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy uzyskano wynik ujemny po podaniu dizoproksylu tenofowiru samcom myszy.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia pł od ności Dorawiryna Nie wy kazano wpływu n a płod n ość , zdoln ość kojarzenia się w p ary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna Lamiwu dyna nie wpływał a na p łodność samic i samców szczurów. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach do tyczących toksycznego działania u szczurów i królików wykazano br ak wpły wu na zdo lność kojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy pło dów. Tok syczność po podaniu wielokrotnym Dorawiryna W bada niach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach s to sowanie dorawiryny nie wiązało się z wys tępowaniem działań to ksycznych. Lamiwudyna W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach stosowanie lamiwudyny w wysokich dawkach nie w iązało s ię z wy stępowaniem toksycznego wpływu na czynność najważni ejszych narządów.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W najwyższych dawkach obs erwowano niewielki wp ływ na wskaźn iki czynn ości wątroby i nerek oraz sporadyczne przypadki zmniejszen ia masy wą troby. Odnotowanymi klinicznie istotnymi dzi ał aniami były: obniżeni e liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Dizoproksyl tenofowiru Wynikami bada ń toksyczności po p odaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach z poziomem ekspozycji w iększym lub równym ekspozycji klinicznej, które mog ą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były zmian y w nerkach i kościach oraz obniżenie stężen ia fosforanów w surowicy. Toksyczny wpływ na kości objawiał się występowaniem osteomalacji (u małp) oraz zmniejszeniem g ę sto ści mineralnej k ości (ang. BMD, bone mineral density) (u szczurów i psów). Toksyczny wp ł yw na kości u młodych dorosłych szczurów i psó w występował przy narażen iu co najmniej 5-krotnie przew yższającym narażenie u dzieci i młodzieży l ub osób dor osłych.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U mło dych zakażonych małp toksyczny wp ływ na kości wy s tąpił prz y bardzo wyso kim narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie prz ewyższającym ekspozycję u ludzi). Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach i małpach wskazały na zależne od substancji zmniejszenie wchłanian ia fosforanów w jelicie z mo żliwością wtórnego obn iżenia gęstości min eralnej kości.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpiec zeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczo ść Dorawiryna Przeprowadzono badania rozrodczości u szczurów i królików z zastosowaniem dorawiryny podawanej doustnie pr zy naraż en iu około 9 -krotnie (szczury) oraz 8-krotn ie (króliki) większym niż narażenie występując e po podaniu dawki zalecanej u ludzi (ang. RHD, recommended human dose), przy czym nie stwie rdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu (szczury i króliki) ani na rozwój potomstwa przed i po urodzeniu (szczury). W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczuró w i królików wykazano, ż e dorawiryna przenika przez łożys ko do or ganizmu płodu, przy czym stężenie dorawiryny w osoczu płodów sta no wiło maksymalnie 40% (kró liki) i 52% (szczury) stęże nia odnotowanego u matek w 20. dniu ciąży. Po podaniu doustnym dorawiryna by ła wydziel ana do mleka samic szczurów w okresie laktacji, a jej stężenie w ml eku było około 1,5 – krotnie większe niż stężenie w osoczu matek.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamiwudyna W badaniach na zwier zętach nie wykazano te ratogennego działania lamiwudyny, jednak u królików odnotowan o zwiększe nie liczby zgonów we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego przy stosunkowo niskim narażeniu ogólnoustrojowym w porównaniu z danymi uzyskanymi u ludzi. Nie stwierdzono podobnego efektu u sz czurów, nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowy m. Dizoproksyl tenofowiru W badaniach doty cząc ych toksycznego dz iałania u szczurów i królików wykazano brak wpływu na zdolność k ojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy płodó w. Jednak w bada niu toksyczności stwierdzono, że dizoproksyl tenofowiru p owod ował zmnie jszenie odset ka żywych nowor odków oraz ich masy cia ła po podaniu da wek toksycznych dla samic. Właściwości rakotw órcze Dorawiryna W długotermi nowych badaniach doty czący c h właśc i wości ra kotwórczych dorawiryny po podaniu doustnym u myszy i szczurów nie wykazano potencja lnego działania rakotwórczego przy szacowanym narażeni u maksymalnie 6-krotnie (myszy) i 7-krotnie (sz czury) większym niż narażenie w ystępujące po podaniu dawki zalecanej u ludzi.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamiwudyna W długoterminowych badaniach dotyczącyc h w łaściwości rakotwórczych, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie wykaza no potencjalnego działania rakotwórczego lam iwudyny przy maksymalnie 12-krotnie (myszy) i 57-krotnie (szczury) większym narażeniu niż w przypadku dawki zalecanej u ludzi. Dizoproksyl tenofowiru W badan iach dotyczącyc h wpły wu rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i myszach wy kazano jedynie niewielką częstość występowania guzó w dwunastnicy u myszy po podaniu skrajnie wysokich dawek leku. Prawdopodobieńst wo rozwoju takich guzów u człowieka jest nieistotne. Wł a ściwośc i mutagenne Dorawiryna Wykazano brak genotoksycznego dział ania dorawiryny w badaniach in vitro oraz in vivo . Lamiwudyna W przypadku la miwudyny stwierdzono działanie mutagenne w badaniach na kom órkach chł oniaka L5178Y u myszy oraz dz iałani e klastogenne w badaniu cytogenetycznym z użyciem komórek pochodzących z hodowli limfocytów ludzkich.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamiwudyn a nie wykazywała działa nia mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, w badaniu in vitro transformacji nowotworowej komórek, w te ście m ikr ojądr owym u szczurów, w badaniu cytogenetycznym szpiku kostnego u szczurów oraz w teście niekontrolowanej syntezy DNA w hepatocytach szczurów. Dizoproksyl tenofowiru Stwierdzono mutagenne działanie dizopro ksylu tenofowiru w badaniu in vitro na komórkach c hłoni aka u myszy, natomiast wynik testu bakteryjnego (Amesa) in vitro by ł ujemny. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy uzyskano wynik ujemny po podaniu dizoproksylu tenofowiru samcom myszy. Zaburzenia pł od ności Dorawiryna Nie wy kazano wpływu n a płod n ość , zdoln ość kojarzenia się w p ary ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego po podaniu dorawiryny u szczurów przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej niż ekspozycja występująca po podaniu dawki zalecanej u ludzi. Lamiwudyna Lamiwu dyna nie wpływał a na p łodność samic i samców szczurów.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dizoproksyl tenofowiru W badaniach do tyczących toksycznego działania u szczurów i królików wykazano br ak wpły wu na zdo lność kojarzenia się w pary, płodność, ciążę oraz cechy pło dów. Tok syczność po podaniu wielokrotnym Dorawiryna W bada niach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach s to sowanie dorawiryny nie wiązało się z wys tępowaniem działań to ksycznych. Lamiwudyna W badaniach toksyczności przeprowadzonych na zwierzętach stosowanie lamiwudyny w wysokich dawkach nie w iązało s ię z wy stępowaniem toksycznego wpływu na czynność najważni ejszych narządów. W najwyższych dawkach obs erwowano niewielki wp ływ na wskaźn iki czynn ości wątroby i nerek oraz sporadyczne przypadki zmniejszen ia masy wą troby. Odnotowanymi klinicznie istotnymi dzi ał aniami były: obniżeni e liczby krwinek czerwonych i neutropenia.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dizoproksyl tenofowiru Wynikami bada ń toksyczności po p odaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach z poziomem ekspozycji w iększym lub równym ekspozycji klinicznej, które mog ą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były zmian y w nerkach i kościach oraz obniżenie stężen ia fosforanów w surowicy. Toksyczny wpływ na kości objawiał się występowaniem osteomalacji (u małp) oraz zmniejszeniem g ę sto ści mineralnej k ości (ang. BMD, bone mineral density) (u szczurów i psów). Toksyczny wp ł yw na kości u młodych dorosłych szczurów i psó w występował przy narażen iu co najmniej 5-krotnie przew yższającym narażenie u dzieci i młodzieży l ub osób dor osłych. U mło dych zakażonych małp toksyczny wp ływ na kości wy s tąpił prz y bardzo wyso kim narażeniu po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie prz ewyższającym ekspozycję u ludzi).
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach i małpach wskazały na zależne od substancji zmniejszenie wchłanian ia fosforanów w jelicie z mo żliwością wtórnego obn iżenia gęstości min eralnej kości.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych R dzeń tab letki Kroskarmeloza sodowa (E468) Octano-bursztynian hypromelozy Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Sodu fumaran stearylowy Otoczka tabletki Wosk Carnauba (E903) Hypromeloza (E464) Ż elaza tle nek żółty (E172) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności far maceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesi ęcy 6.4 Specj alne środki ostrożnoś ci podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej, szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środk a wysuszaj ące go. Brak specjalnych z aleceń dotycz ąc ych temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania W każdym opakowaniu znajduje się bu telka z polietylenu o wysokiej gęstości ( ang.
CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
HDPE, high density polyethylene), z zamkn ięc iem z polipropylenu zabezpi eczającym prz ed otwarciem przez dzieci, zawiera jąca środek wysusza j ą cy w postaci żelu krzemionkowego. Dostę pne są następują ce wielko ści opakowań:  1 butelk a zawierająca 30 tabletek powlekanych  90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek powlekanych) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środk i ost rożności d o tyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego o dpady należy usunąć zg odnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz Teva 600 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 9,98 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, w kształcie kapsułki, tabletka powlekana z wytłoczeniem „Teva” po jednej stronie i „7541” po drugiej stronie.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Efawirenz jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Efawirenz nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające efawirenz okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli i młodzież powyżej 40 kg Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Efawirenz w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest efawirenz w innych postaciach.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek. Po podaniu efawirenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m. in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej napady drgawkowe.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów Choroby wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić, czy konieczne jest dostosowanie dawki.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci niezmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Efavirenz Teva tabletki powlekane u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może induktować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmem (np.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje
sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje
Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 1: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51) Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru jak i rytonawiru do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemyz atazanawirem 300 mg /rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu
Darunawir/rytonawir/ efawirenz(300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych. Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15%(indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17% Cmax : ↑ 15%(inhibicja CYP3A4) Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę..Połączenie to należy stosowaćostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/ efawirenz(700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/nelfinawir/ efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/sakwinawir/ efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).
Indynawir/efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę) Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40% Chociaż nie ustalono dotychczasznaczenia klinicznegozmniejszenia stężenia indynawiru,

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h z efawirenzem 600 mg raz na dobę. (indukcja CYP3A4)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczeniaz zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lubindynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/ efawirenz(800 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co 8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetykiniezakażonych ochotników.
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/efawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/efawirenz Znaczące zmniejszenie stężenialopinawiru. W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułek miękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczająca u niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do dawki 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześnie z efawirenzem 600 mg raz na dobę. Patrz też poniżejpunkt dotyczący rytonawiru.
(400/100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%
(500/125 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu
Nelfinawir/efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę) Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest na ogół dobrzetolerowane. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Rytonawir/efawirenz(500 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)b Podczas podawania efewirenzu z małą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwejinterakcji farmakodynamicznej.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑50)bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczy CYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razyna dobę).
Sakwinawir/rytonawir/ efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razem z sakwinawirem jako jedynyminhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/efawirenz(100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jest spodziewany. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającegomarawirok.
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – ) Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i niejest prawdopodobne, aby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub o szlaki eliminacji.
NNRTIs/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanie efawirenzu i innego leku z grupyNNRTI nie jest zalecane.
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/efawirenz (800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44% Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływ naboceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średniprocentowy spadek o <20% lubśredni procentowy wzrost o <25%) Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę) Telaprewir (w odniesieniu do dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34) Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19) (indukcja CYP3A przez efawirenz) W razie jednoczesnego podawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg razna dobę) Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4) Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir ↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woks ilaprewir ↓welpataswir↓woksilaprewir Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/wo ksilaprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy: Elbaswir/grazoprewir ↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir ↓glekaprewir↓pibrentaswir Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/efawirenz(600 mg dawka pojedyncza/400mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/efawirenz (500 mg co 12 h/400 mg raz na dobę) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Kliniczne znaczenie tych zmian stężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, abyustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4) Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony. Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Ryfampicyna/efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)(indukcja CYP3A4 i CYP2B6) W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg razna dobę) Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych. Ponieważ nie mogą być ustalone zalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.
Pozakonazol/efawirenz (- /400 mg raz na dobę) Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G) Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolu iefawirenzu chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Worykonazol/efawirenz(200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38% Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzuz worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Worykonazol/efawirenz(400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę) Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) **Cmax: ↔*** w porównaniu do samego 200 mgdwa razy na dobę.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
** w porównaniu do samego 600 mgraz na dobę.(kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych)
Flukonazol/efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter/lumefantryna/efawiren z(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.
Atowakwoni chlorowodorek proguanilu/efawirenz (250/100 mg dawka pojedyncza/600 mg raz na dobę) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwpasożytnicze
Prazykwantel Istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z prazykwantelem. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/efawirenz (30 ml dawka pojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu. Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
Famotydyna/Efawirenz(40 mg dawka pojedyncza/ 400 mg dawka pojedyncza)
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/efawirenz(2 mg dawka pojedyncza/600 mgraz na dobę) Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/efawirenz Acenokumarol/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu.. Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg razna dobę) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cmin epoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny. Nie ma zaleceń dotyczących dawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnego podaniaz efawirenzem. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/efawirenz (250 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę efawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.
Wigabatryna/efawirenz gabapentyna/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlakieliminacji, co efawirenz. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40) Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciu oefekty kliniczne. Nie jest

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcje zfluoksetyną nie wystąpią. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6) Zwiększenie dawki bupropionu należy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/efawirenz (10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę) Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg razna dobę) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) Należy dostosować dawkę diltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
(CYP3A4 indukcja)Podwyższenie parametrówfarmakokinetycznych efawirenzu niezostało uznane za istotne klinicznie.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanałuwapniowego w osoczu. Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz nadobę) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki prawastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla prawastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiefawirenzu.
Symwastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu:AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)(CYP3A4 indukcja)Jednoczesne stosowanie efawirenzu zatorwastatyną, prawastatyną lubsymwastatyną nie wpływało na wartości AUC lub Cmax efawirenzu. Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki symwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla symwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rozuwastatyna/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+norgestymat/efa wirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90)(indukcja metabolizmu)Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji. Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane. Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)
Wstrzyknięcie:Depo-medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/efawirenz (150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA) W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusową i pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne. W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji. Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
Implant: etonogestrel/efawirenz Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do sprzedaży sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentówprzyjmujących efawirenz. Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje sięwpływu tych leków Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecanejest ścisłe monitorowanie stężeń

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
immunosupresyjnych na stężenieefawirenzu. leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, możepowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności klinicznej. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.
OPIOIDY
Metadon/efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mgraz na dobę/600 mg raz na dobę) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększonodawkę metadonu średnio o 22%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/ efawirenz Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia stężenia buprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Interakcje
a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Patrz niżej i punkt 5.3. Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi objawami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem leku,działaniami niepożądanymi, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi, u co najmniej 5% pacjentów, były: wysypka (11,6%), zawroty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) i zmęczenie (5,5%). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierających efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego zastosowania efawirenz w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często hipertriglicerydemia*
niezbyt często hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja,psychoza†, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko urojenia‡, nerwica‡, dokonane samobójstwo‡,*
Zaburzenia układu nerwowego
często móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi†, zaburzenia uwagi (3,6%),zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność (2,0%)*
niezbyt często pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, drgawki, zaburzenia myślenia*, drżenie†
Zaburzenia oka
niezbyt często niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często szum w uszach†, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często uderzenia gorąca z zaczerwienieniem†
Zaburzenia żołądka i jelit
często ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często ostre zapalenie wątroby
rzadko niewydolność wątroby‡,*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (11,6%)*
często świąd
niezbyt często rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry†
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często zmęczenie

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
*,†, ‡ Więcej szczegółów podano w punkcie. Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu † Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3 969). ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem, uczestników tych badań klinicznych (n=3 969).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu, zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach, częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane

Grupa z efawirenzem Grupa kontrolna
(n=1008) (n=635)
– ciężka depresja 1,6% 0,6%
– myśli samobójcze 0,6% 0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze 0,4% 0%
– agresywne zachowanie 0,4% 0,3%
– reakcje paranoidalne 0,4% 0,3%
– reakcje maniakalne 0,1% 0%

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby, (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynnośći wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne jak u osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecnościć antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Działania niepożądane
Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności od 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności od 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę, wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy, nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem, pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm3, ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem didanozyny lub zalcytabiny jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1 226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamywudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjenci, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia poczatkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a sredni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60 250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni zawarte zostały w Tabeli 2. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu, zakończyli badanie wcześniej lub, u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczeniad n Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 komórki/mm3 (S.E.M. c)
<400 kopii/ml(95% C.I.b) <50 kopii/ml(95% C.I.b)
48 tygodni 48 tygodni 48 tygodni
EFV + ZDV + 3TC 202 67%(60%, 73%) 62%(55%, 69%) 187(11,8)
EFV + IDV 206 54%(47%, 61%) 48%(41%, 55%) 177(11,3)
IDV +ZDV + 3TC 206 45%(38%, 52%) 40%(34%, 47%) 153(12,3)

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniajacego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pcjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD 4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 3. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Po włączeniu pacjenta do badania lekarzom zezwalano na zmianę schematu leczenia NRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u ktorych zmieniono leki nukleozydowe Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach ACTG 364 oraz 020

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fa)poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej
Numer badania/zastosowany schemat leczeniab n % (95% C.I.c) % (95% C.I.c) komórek/mm3 (S.E.M.d)
badanie ACTG36448 tygodni <500 kopii/ml <50 kopii/ml
EFV + NFV +NRTIs 65 70 (59, 82) — — 107 (17,9)
EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) — — 114 (21,0)
NFV + NRTIs 66 30 (19, 42) — — 94 (13,6)
badanie 02024 tygodni <400 kopii/ml <50 kopii/ml
EFV + IDV +NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1)
IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej —, nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych efawirenzem. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało efawirenz.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych efawirenzem. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM x h (40%). Wpływ pokarmu U niezakażonych ochotników wartości AUC i C max , dla pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w tabletkach powlekanych, były zwiększone odpowiednio o 28% (90% CI: 22 – 33%) i 79% (90% CI: 58 – 102%), jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie gdy podana była na czczo (patrz punkt 4.4). Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu krwi, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, porównywalny do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 1).
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu wielu dawek. Około 14-34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Ilość danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 4 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 4: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Dawka Średnia wartośćAUC(0-24)µM h Średnia wartośćCmax µg/ml Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg 100 mg 220,52 5,81 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71
7,5-10 kg 200 mg 284,28 7,75 2,87
10-15 kg 200 mg 238,14 6,54 2,32

CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3
20-25 kg 300 mg 257,56 7,04 2,55
25-32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
> 40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,82
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Karboksymetyloskrobia (typ A) Poloksamer 407 Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 6cP (HPMC 2910) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol/PEG 3350 Triacetyna 3 Żółty tlenek żelaza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe nieprzezroczyste blistry PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 30 lub 90 tabletek powlekanych. 30 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. 90 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze (pakiet) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium- aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowanie zbiorcze (pudełko tekturowe) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie

Masa ciałakg Efawirenz dawka (mg) Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5 100 jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5 150 jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15 200 jedna kapsułka 200 mg
15 do <20 250 jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25 300 trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5 350 trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40 400 dwie kapsułki 200 mg
40 600 jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51) Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych. Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4) Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę) Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę) Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę). Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – ) Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%) Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę) Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz) W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę) Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4) Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir ↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir ↓welpataswir↓woksilaprewir Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir ↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir ↓glekaprewir↓pibrentaswir Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4) Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę) Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych. Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G) Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza) Prazykwantel:AUC: ↓ 77% Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu. Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę) Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu. Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny. Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450 Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem. W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6) Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę) Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie. Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu. Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz Prawastatyna: Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57) stężenie cholesterolu. Może być
na dobę) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) wymagana zmiana dawki
prawastatyny (należy zapoznać
się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego dla prawastatyny).
Nie jest konieczne
dostosowywanie dawki
efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz Symwastatyna: Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) stężenie cholesterolu. Może być
na dobę) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) wymagana zmiana dawki
Symwastatyna w postaci symwastatyny (należy zapoznać
kwasu: się z Charakterystyką Produktu
AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Leczniczego dla symwastatyny).
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Nie jest konieczne
Wszystkie aktywne dostosowywanie dawki
inhibitory reduktazy HMG- efawirenzu.
CoA:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
(CYP3A4 indukcja)
Jednoczesne stosowanie
efawirenzu z atorwastatyną,
prawastatyną lub
symwastatyną nie wpływało
na wartości AUC lub Cmax
efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52) Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA) W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji. Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz. Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu. Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%. Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często hipertriglicerydemia*
niezbyt często hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często ostre zapalenie wątroby
rzadko niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (11,6%)*
często świąd
niezbyt często rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Grupa z efawirenzem Grupa kontrolna
(n=1 008) (n=635)
– ciężka depresja 1,6% 0,6%
– myśli samobójcze 0,6% 0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze 0,4% 0%
– agresywne zachowanie 0,4% 0,3%
– reakcje paranoidalne 0,4% 0,3%
– reakcje maniakalne 0,1% 0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

<400 kopii/ml(95% I.C.b) <50 kopii/ml(95% I.C.b) komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad n 48 tygodni 48 tygodni 48 tygodni
EFV + ZDV + 202 67% 62% 187
3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)
IDV + ZDV + 206 45% 40% 153
3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI 65 70 (59, 82) — — 107 (17,9)
EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) — — 114 (21,0)
NF + NRTIs 66 30 (19, 42) — — 94 (13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1)
IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej — nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 – 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 – 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Dawka Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h Średnia wartośćCmax µg/ml Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg 100 mg 220,52 5,81 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71
7,5-10 kg 200 mg 284,28 7,75 2,87
10-15 kg 200 mg 238,14 6,54 2,32
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3
20-25 kg 300 mg 257,56 7,04 2,55
25-32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
>40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciałakg Efawirenz dawka (mg) Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5 100 jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5 150 jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15 200 jedna kapsułka 200 mg
15 do <20 250 jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25 300 trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5 350 trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40 400 dwie kapsułki 200 mg
40 600 jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dawkowanie
Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51) Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych. Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4) Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę) Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę) Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę). Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – ) Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%) Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę) Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz) W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę) Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4) Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir ↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir ↓welpataswir↓woksilaprewir Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir ↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir ↓glekaprewir↓pibrentaswir Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4) Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę) Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych. Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G) Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza) Prazykwantel:AUC: ↓ 77% Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu. Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę) Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu. Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny. Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450 Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem. W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6) Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę) Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie. Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu. Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz Prawastatyna: Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57) stężenie cholesterolu. Może być
na dobę) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) wymagana zmiana dawki
prawastatyny (należy zapoznać
się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego dla prawastatyny).
Nie jest konieczne
dostosowywanie dawki
efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz Symwastatyna: Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) stężenie cholesterolu. Może być
na dobę) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) wymagana zmiana dawki
Symwastatyna w postaci symwastatyny (należy zapoznać
kwasu: się z Charakterystyką Produktu
AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Leczniczego dla symwastatyny).
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Nie jest konieczne
Wszystkie aktywne dostosowywanie dawki
inhibitory reduktazy HMG- efawirenzu.
CoA:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
(CYP3A4 indukcja)
Jednoczesne stosowanie
efawirenzu z atorwastatyną,
prawastatyną lub
symwastatyną nie wpływało
na wartości AUC lub Cmax
efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52) Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA) W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji. Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz. Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu. Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%. Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Interakcje
a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często hipertriglicerydemia*
niezbyt często hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często ostre zapalenie wątroby
rzadko niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (11,6%)*
często świąd
niezbyt często rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane

Grupa z efawirenzem Grupa kontrolna
(n=1 008) (n=635)
– ciężka depresja 1,6% 0,6%
– myśli samobójcze 0,6% 0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze 0,4% 0%
– agresywne zachowanie 0,4% 0,3%
– reakcje paranoidalne 0,4% 0,3%
– reakcje maniakalne 0,1% 0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Działania niepożądane
Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

<400 kopii/ml(95% I.C.b) <50 kopii/ml(95% I.C.b) komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad n 48 tygodni 48 tygodni 48 tygodni
EFV + ZDV + 202 67% 62% 187
3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)
IDV + ZDV + 206 45% 40% 153
3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI 65 70 (59, 82) — — 107 (17,9)
EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) — — 114 (21,0)
NF + NRTIs 66 30 (19, 42) — — 94 (13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1)
IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej — nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 – 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 – 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Dawka Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h Średnia wartośćCmax µg/ml Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg 100 mg 220,52 5,81 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71
7,5-10 kg 200 mg 284,28 7,75 2,87
10-15 kg 200 mg 238,14 6,54 2,32
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3
20-25 kg 300 mg 257,56 7,04 2,55
25-32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
>40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie

Masa ciałakg Efawirenz dawka (mg) Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5 100 jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5 150 jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15 200 jedna kapsułka 200 mg
15 do <20 250 jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25 300 trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5 350 trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40 400 dwie kapsułki 200 mg
40 600 jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: – stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. – objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. – ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: – leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, – leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, – niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, – niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), – cysapryd, – flekainid, – niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę, połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa  Johnsona wynosiła około 0,1%. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały już wcześniej napady drgawkowe.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej chorób wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których niestwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologiczne U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów: Choroba wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z istniejącymi nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Niewydolność nerek Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci nie zmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 3,5 kg.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, nie należy stosować efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub produkty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51) Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem) Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych. Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(inhibicja CYP3A4) Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/Efawi renz(700 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/ 600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/Nelfinawir/Efaw irenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/Sakwinawir/Efa wirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Indynawir/Efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę) Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h zefawirenzem 600 mg raz nadobę.(indukcja CYP3A4) Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy nadobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)bCmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/EfawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru.Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułekmiękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczającau niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześniez efawirenzem 600 mg raz nadobę.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
Nelfinawir/Efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę) Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest naogół dobrze tolerowane. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do↑ 33)Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do↑ 86) bWieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50) bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych,w których pośredniczyCYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy nadobę). Podczas podawania efewirenzu zmałą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej.
Sakwinawir/rytonawir/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razemz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz(100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jestspodziewany. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającego marawirok.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Inhibitor transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ – ) Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
NRTIs/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzema nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub oszlaki eliminacji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
NNRTIs/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanieefawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
Boceprewir/Efawirenz(800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę Boceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływna boceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o<20% lub średniprocentowy wzrost o <25%) Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
Telaprewir/Efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę) Telaprewir (w odniesieniudo dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)(indukcja CYP3A przez efawirenz) W razie jednoczesnegopodawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
Symeprewir/Efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę) Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4) Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir ↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir ↓welpataswir↓woksilaprewir Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir ↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Glekaprewir/pibrentaswir ↓glekaprewir↓pibrentaswir Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Antybiotyki
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawkapojedyncza/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Klarytromycyna/Efawirenz(500 mg co 12 h/400 mg raz nadobę) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmującychefawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Kliniczne znaczenie tych zmianstężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg razna dobę) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4) Dawkę dobową ryfabutynynależy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony.Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna/Efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bezryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/Efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg raz nadobę) Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych. Ponieważ nie mogą być ustalonezalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Pozakonazol/Efawirenz- /400 mg raz na dobę Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G) Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolui efawirenzu, chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższająryzyko.
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔*** w porównaniu do samego200 mg dwa razy na dobę.** w porównaniu do samego 600 mg raz na dobę. (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
Flukonazol/Efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczącedawki.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/lumefantryna/efawire nz(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
Leki przeciwrobacze
Prazykwantel/Efawirenz (dawka pojedyncza) Prazykwantel:AUC: ↓ 77% Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawkapojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu. Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE
Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawkapojedyncza/600 mg raz na dobę) Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/Efawirenz Acenokumarol/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu. Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/Efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cminepoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny, pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny. Nie ma zaleceń dotyczącychdawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
Fenytoina, fenobarbital i inneleki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450 Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnegopodania z efawirenzem. W przypadku jednoczesnegostosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy/Efawirenz(250 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykęefawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne iszlaki eliminacji, co efawirenz. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciuo efekty kliniczne.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Fluoksetyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcjez fluoksetyną nie wystąpią. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6) Zwiększenie dawki bupropionunależy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jestkonieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz(10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę) Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem/Efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostałouznane za istotne klinicznie. Należy dostosować dawkędiltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu. Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedziklinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna/Efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG- CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Prawastatyna/Efawirenz Prawastatyna: Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57) stężenie cholesterolu. Może być
na dobę) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) wymagana zmiana dawki
prawastatyny (należy zapoznać
się z Charakterystyką Produktu
Leczniczego dla prawastatyny).
Nie jest konieczne
dostosowywanie dawki
efawirenzu.
Symwastatyna/Efawirenz Symwastatyna: Należy okresowo kontrolować
(40 mg raz na dobę/600 mg raz AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) stężenie cholesterolu. Może być
na dobę) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) wymagana zmiana dawki
Symwastatyna w postaci symwastatyny (należy zapoznać
kwasu: się z Charakterystyką Produktu
AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Leczniczego dla symwastatyny).
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Nie jest konieczne
Wszystkie aktywne dostosowywanie dawki
inhibitory reduktazy HMG- efawirenzu.
CoA:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)
(CYP3A4 indukcja)
Jednoczesne stosowanie
efawirenzu z atorwastatyną,
prawastatyną lub
symwastatyną nie wpływało
na wartości AUC lub Cmax
efawirenzu.
Rozuwastatyna/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobę Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52) Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrzpunkt 4.6)
Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)
Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcja metabolizmu) Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji.Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.
Wstrzyknięcie: Depo- medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz(150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA) W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusowąi pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne.W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji. Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Implant: Etonogestrel/Efawirenz Można spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu(indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do obrotu sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentekprzyjmujących efawirenz. Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu. Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metamizol/Efawirenz Jednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4,może powodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skutecznościklinicznej. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka) Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
OPIOIDY
Metadon/Efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnioo 22%. Należy unikać jednoczesnegostosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Buprenorfina/nalokson/Efawirenz Buprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia stężeniabuprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi, związanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból głowy (5,7 %) i zmęczenie (5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efiwarenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierajacych efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często hipertriglicerydemia*
niezbyt często hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡*
Zaburzenia układu nerwowego
często móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność(2,0%)*
niezbyt często pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniakoordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniamyślenia, drżenie‡
Zaburzenia oka
niezbyt często niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często zapalenie trzustki

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*,zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często ostre zapalenie wątroby
rzadko niewydolność wątroby‡‡*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (11,6%)*
często świąd
niezbyt często rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często zmęczenie

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
*, ‡ , ‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące obserwacji po wprowadzeniu do obrotu ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3969). ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klinicznych (n=3969).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość występowania nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa z efawirenzem Grupa kontrolna
(n=1 008) (n=635)
– ciężka depresja 1,6% 0,6%
– myśli samobójcze 0,6% 0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze 0,4% 0%
– agresywne zachowanie 0,4% 0,3%
– reakcje paranoidalne 0,4% 0,3%
– reakcje maniakalne 0,1% 0%

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 – 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w ciągu pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne, jak osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) u dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników zgenotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności o 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności o 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm 3 ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem dydanozyny lub zalcytabiny, jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NNRTIs i (lub) z PIs.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a średni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy – niezależnie od powodu – zakończyli badanie wcześniej lub u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 Odsetek pacjentów,którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) Poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

<400 kopii/ml(95% I.C.b) <50 kopii/ml(95% I.C.b) komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad n 48 tygodni 48 tygodni 48 tygodni
EFV + ZDV + 202 67% 62% 187
3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
(47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)
IDV + ZDV + 206 45% 40% 153
3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach 006, ACTG 364 oraz 020 Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a ) poziom HIV-RNA w osoczu Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej Numer badania/ zastosowany schemat leczenia b badanie ACTG364 n % (95% C.I. c ) % (95% C.I.) komórek/mm 3 (S.E.M. d ) <500 kopii/ml <50 kopii/ml

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodniEFV + NFV + NRTI 65 70 (59, 82) — — 107 (17,9)
EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) — — 114 (21,0)
NF + NRTIs 66 30 (19, 42) — — 94 (13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1)
IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej — nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało produkt leczniczy SUSTIVA.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe produktu leczniczego SUSTIVA w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych produktem leczniczym SUSTIVA. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+ od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 – 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max – 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(% C.V.)], C min – 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC – 184 ± 73 μM  h (40%). Wpływ pokarmu Biodostępność pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w kapsułkach twardych u niezakażonych ochotników, jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym lub normalnym, była zwiększona odpowiednio o 22% lub 17% w porównaniu z biodostępnością pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu podanej na czczo (patrz punkt 4.4). Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępność biologiczna zawartości twardej kapsułki zmieszanej z pokarmem U zdrowych dorosłych, AUC efawirenzu podczas podawania zawartości 3 kapsułek po 200 mg zmieszanych z 2 łyżeczkami określonych pokarmów (sos jabłkowy, galaretka winogronowa, jogurt lub odżywka dla niemowląt) spełnia kryteria równoważności biologicznej dla AUC postaci nienaruszonej kapsułki na czczo. Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 – 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 – 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 5 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 5: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Dawka Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h Średnia wartośćCmax µg/ml Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg 100 mg 220,52 5,81 2,43
5-7,5 kg 150 mg 262,62 7,07 2,71
7,5-10 kg 200 mg 284,28 7,75 2,87
10-15 kg 200 mg 238,14 6,54 2,32
15-20 kg 250 mg 233,98 6,47 2,3
20-25 kg 300 mg 257,56 7,04 2,55
25-32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68
32,5-40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69
>40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,82

CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Tytanu dwutlenek (E171), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Rdzeń kapsułki: Sodu laurylosiarczan, Laktoza jednowodna, Magnezu stearynian, Sól sodowa glikolanu skrobi Kapsułka: Żelatyna, Sodu laurylosiarczan, Żelaza tlenek żółty (E172), Krzemu dwutlenek (E551) Atrament: Czerwień koszenilowa (E120), Indygokarmin (E132), Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde 3 lata. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelki: 3 lata. Blistry: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 kapsułkami twardymi.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 42 x 1 kapsułek twardych, w blistrach (aluminium/PCW) perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, u których mogą wystąpić trudności z połykaniem kapsułek, zawartość kapsułki można podać z niewielką ilością (1-2 łyżeczki do herbaty) pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby zachowali ostrożność podczas otwierania kapsułki tak, by nie rozsypać ani nie rozproszyć jej zawartości w powietrzu. Zaleca się trzymać kapsułkę wieczkiem skierowanym do góry, a następnie zdjąć wieczko z korpusu kapsułki i w niewielkim pojemniku zmieszać jej zawartość z pokarmem.
CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Mieszaninę należy podać jak najszybciej, lecz nie później niż 30 minut po zmieszaniu. Po podaniu mieszaniny leku efawirenz z pokarmem, do opróżnionego pojemnika użytego do mieszania włożyć należy dodatkową, niewielką (około 2 łyżeczki do herbaty) ilość pokarmu, wymieszać w celu rozprowadzenia wszelkich pozostałości produktu leczniczego i podać mieszaninę pacjentowi. Nie należy nic jeść przez 2 godziny po przyjęciu leku efawirenz.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych. Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane. Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Wpływ pokarmu. Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby. Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV. Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe. U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8. U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne. Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Masa ciała i parametry metaboliczne.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Martwica kości.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku. Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Padviram zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała. Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprepir Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
Jednoczesne stosowanie niezalecane Atazanawir z rytonawirem Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram. Ciąża Efawirenz Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersi? Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę. Płodność Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, chaotyczna mowa, zwiększone łaknienie, zmniejszony popęd płciowy, ból mięśni Tabela 2 Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje Częstość Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipertriglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Często: hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często: hipofosfatemia², hipokaliemia² Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: depresja (ciężka 1,6%)³, lęk³, nietypowe sny³, bezsenność³ Niezbyt często: próby samobójcze³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, paranoja³, omamy³, nastrój euforyczny³, chwiejność afektu³, stan splątania³, agresja³, katatonia³, dokonane samobójstwo³,⁴, urojenia³,⁴, neuroza³,⁴ Rzadko: nietypowe sny, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: zaburzenia koordynacji móżdżkowej i zaburzenia równowagi³, senność (2,0%)³, ból głowy(5,7%)³, zaburzenia uwagi (3,6%)³, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (8,5%)³ Niezbyt często: drgawki³, niepamięć³, nieprawidłowe myślenie³, ataksja³, zaburzenia koordynacji³, pobudzenie³, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby Rzadko: niewydolność wątroby³,⁴, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana do ciężkiej 11,6%, wszystkich stopni 18%)³ Często: świąd Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (<1%), fotoalergiczne zapalenie skóry Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)¹, obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza², osłabienie mięśni², osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)²,⁴, miopatia² Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: zmęczenie ¹ U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
² To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. ³ Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”. ⁴ To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Zaburzenia czynności nerek Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Dzieci i młodzież Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe. W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu można podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Elektrofizjologia serca Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni była 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem. Oporność W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine- analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne”). Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Tenofowir dizoproksyl (n=45) Parametr Cmax (ng/ml) AUC0-last (ng🢞h/ml) AUCinf (ng🢞h/ml) T1/2 Tabletka złożona 2264,3 (26,8) 125 623,6 (25,7) 146 074,9 (33,1) 180,6 Odnośnik 2308,6 (30,3) 132 795,7 (27,0) 155 518,6 (34,6) 182,5 GMR (%) (90% CI) 98,79 (92.28, 105.76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Tabletka złożona 2130,6 (25,3) 10 682,6 (18,1) 10 854,9 (17,9) 14,5 Odnośnik 2384,4 (20,4) 10 874,4 (14,9) 11 054,3 (14,9) 14,6 GMR (%) (90% CI) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Tabletka złożona 325,1 (34,2) 1948,8 (32,9) 2314,0 (29,2) 18,9 Odnośnik 352,9 (29,6) 1969,0 (32,8) 2319,4 (30,3) 17,8 GMR (%) (90% CI) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 100,45 (93,22, 108,23) Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po 5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 µM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC 184 ± 73 µM🢞h (40%). Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 µM (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 µM (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 µg🢞h/ml (31%).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 🢞h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne. Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5′-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany. Pochodzenie etniczne Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 μg·h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 μg·h/ml (6%), 25 μg·h/ml (23%) i 34 μg·h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 μg·h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 μg·h/ml (30%), 6009 μg·h/ml (42%) i 15 985 μg·h/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu, więc wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na efawirenz jest prawdopodobnie minimalny. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Padviram należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Produktu Padviram nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawce pojedynczej odnotowano podwojenie okresu półtrwania u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawkach wielokrotnych u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu w porównaniu z grupą kontrolną. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono, czy umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływają na farmakokinetykę efawirenzu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była zasadniczo podobna do obserwowanej u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV. Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie była znacząco zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano rozrost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, która powodowała uzyskanie średnich wartości AUC około dwukrotnie większych niż uzyskane u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki. Przerwanie podawania efawirenzu powodowało ustąpienie rozrostu dróg żółciowych. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były 4-13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących efawirenz w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania rakotwórczego efawirenzu wykazały zwiększoną częstość nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, ale nie u samców. Nie jest znany mechanizm powstawania guza i potencjalne znaczenie tego dla ludzi. Wyniki badań rakotwórczości efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczura były negatywne. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nasiloną resorpcję płodów u szczurów. Nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz. Jednak wady rozwojowe wystąpiły u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach zapewniających stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię, a u trzeciego rozszczep podniebienia.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Emtrycytabina Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Dotyczące tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (u małp) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (u szczurów i psów).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Połączenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa, typ A Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Poloxamer 407 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6. Specjalne środki ostrożności 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zawierająca pojemnik z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych (1 butelka) oraz 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i fosforan tenofowiru dizoproksylu odpowiadający 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o wymiarach około 20,0 × 10,7 mm.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z zastosowaniem połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva to jedna tabletka zażywana doustnie, raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zalecane jest, aby produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększoną ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika – tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru i emtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Modyfikacja dawki leku Jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva osobom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie elbaswiru/grazoprewiru ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z:  stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
 stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.  ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą:  leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,  leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,  niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,  niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),  cyzapryd,  flekainid,  niektóre leki przeciwmalaryczne,  metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu złożonego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl. Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po równoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy na produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję: u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ pokarmu Podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva przyjmować na czczo, przed snem. Choroby wątroby Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone (patrz punkt 5.2). Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Jeśli równocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wykazują aktywność przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony równocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie QTc Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne, są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Drgawki U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się podawania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czyności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki, wywołanymi przez dizoproksyl tenofowir (patrz punkt 4.8). Dizoproksyl tenofowiru może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density ). Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. W obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie BMD, biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1 Należy unikać podawania połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub tenofowiru dizoproksyl. Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który może indukować enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie tych leków w osoczu i ograniczyć ich skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie produktu leczniczego. Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała. Interakcja z testem kanabinolowym Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Elbaswir/grazoprewir Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva oraz preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Niezalecane równoczesne stosowanie Atazanawir i rytonawir Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz tabela 1). Sofosbuwir/welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir Nie jest zalecane jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkt 4.4 i tabela 1).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze eliminowane przez nerki Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Prazykwantel Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. Inne interakcje W tabelach poniżej wymieniono interakcje zachodzące między produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.”, raz na dobę jako „1 × d.”, a co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Tabela 1. Interakcje pomiędzy produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 1 × d., 100 mg1 × d.,245 mg 1 × d.) Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Jednoczesne podawanie atazanawirui rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie narażenia na tenofowir.Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest za
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
lecane.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Atazanawir, rytonawir, efawirenz(400 mg 1 × d., 100 mg1 × d.,600 mg 1 × d., przyjmowane podczas posiłku)Atazanawir, rytonawir, efawirenz (400 mg1 × d./200 mg 1 × d./600 mg 1 × d., przyjmowane podczas posiłku) Atazanawir (pm – po południu):AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)Atazanawir (pm):AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%)Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%)Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49)(indukcja CYP3A4).* W porównaniu z atazanawirem 300 mg podawanym z rytonawirem 100 mg 1 × d. wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cmin atazanawiru może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność atazanawiru.** W oparciu o dotychczasowe dane porównawcze.Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecane.
Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Darunawir, rytonawir, efawirenz (300 mg 2 × d.*,100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane; podobnych obserwacji oczekuje się po podaniu z zalecanymi dawkami. Darunawir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4)Efawirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4) Stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem 800 mg i100 mg raz na dobę może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniuz darunawirem i rytonawirem, należy stosować darunawir i rytonawir w schemacie leczenia 600 mg i 100 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru i rytonawiru w skojarzeniuz produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. Patrz poniżej – rytonawir.Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek, szczególnie u pacjentów z chorobami ogólnoustrojowymi, chorobami nerek lub przyjmujących środki toksyczne dla nerek.
Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 2 × d.*, 100 mg2 × d.,245 mg 1 × d.)*dawki mniejsze niż zalecane Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Z powodu różnic w szlakach wydalania, interakcje nie są przewidywane.
Fosamprenawir, rytonawir, efawirenz(700 mg 2 × d., 100 mg2 × d.,600 mg 1 × d.) Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i fosamprenawir z rytonawirem można stosowaćw skojarzeniu bez modyfikacji dawek. Patrz rytonawir poniżej.
Fosamprenawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Fosamprenawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Indynawir, efawirenz(800 mg co 8 godz., 200 mg1 × d.) Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Indynawir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Podobne zmniejszenie narażenia na indynawir obserwowano podczas podawania indynawiru 1 000 mg co 8 godz.skojarzonego z efawirenzem 600 mg 1 × d (indukcja CYP3A4)Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący rytonawiru, poniżej. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawania z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszonego stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę podczas wyboru schematu leczenia zawierającego zarówno efawirenz, składnik produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, jak i indynawir.
Indynawir, emtrycytabina (800 mg co 8 godz., 200 mg1 × d.) Indynawir: AUC: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔
Indynawir, tenofowiru dizoproksyl(800 mg co 8 godz., 245 mg1 × d.) Indynawir: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (400 mg 2 × d., 100 mg2 × d.,245 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związanez tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru i rytonawiru podczas podawania z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. Jednoczesne stosowanie lopinawirui rytonawiru i produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Lopinawir, rytonawir w miękkich kapsułkach lub roztworze do podawania doustnego, efawirenzLopinawir, rytonawir w tabletkach, efawirenz (400 mg, 100 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.)(500 mg, 125 mg 2 × d.,600 mg 1 × d.) Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir powodujące konieczność zmiany dawkowania lopinawiru i rytonawiru. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI- lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu jak po podaniu lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (dane archiwalne).Stężenie lopinawiru: ↓ 30- 40%Stężenia lopinawiru: podobne jak podczas podawania lopinawiru z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu.Konieczna jest modyfikacja dawki podczas podawania lopinawiru z rytonawiremi efawirenzem. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Rytonawir, efawirenz (500 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)Wieczór AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)Wieczór Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)Wieczór Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do↑ 50)Efawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) (hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych, w których pośredniczy CYP)Jeśli efawirenz był podawany jednocześnie z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę, takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanegow skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, raz lub dwa razy na dobę). Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. Podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić możliwość częstszego występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwości wystąpienia interakcji farmakodynamicznych.
Rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Rytonawir, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Sakwinawir, rytonawir, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru i rytonawiru podczas podawania z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru oraz produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. Stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniuz sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteaz nie jest zalecane.
Sakwinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po podaniu tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu sekwinawirem wzmocnionym rytonawirem.
Sakwinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Antagoniści CCR5
Marawirok, efawirenz (100 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Marawirok:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, nie przewiduje się żadnego działania. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego marawiroku.
Marawirok, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 2 × d./300 mg1 × d.) Marawirok: AUC12h: ↔Cmax: ↔Nie mierzono stężeń tenofowiru, nie przewiduje się żadnego działania.
Marawirok, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Inhibitory transferu łańcuchów integraz
Raltegrawir, efawirenz (400 mg jednorazowo, -) Raltegrawir: AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (Indukcja UGT1A1) Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i raltegrawir można stosowaćw skojarzeniu bez modyfikacji dawki.
Raltegrawir, tenofowiru dizoproksyl(400 mg 2× d., -) Raltegrawir: AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%
Raltegrawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
NRTI, efawirenz Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z zastosowaniem efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż lamiwudyna, zydowudyna i tenofowiru dizoproksyl. Nie wykryto i nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki te konkurowały o te same enzymy metaboliczne czy drogi eliminacji. Z powodu podobieństw pomiędzy lamiwudyną i emtrycytabiną, składnikiem produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, nie należy podawać produktu z lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
NNRTI, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Stosowanie dwóch lekówz grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.
Dydanozyna, tenofowiru dizoproksyl Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%. Jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z dydanozyną nie jest zalecane.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano, przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir + efawirenz Elbaswir:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 45%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ na elbaswir)Grazoprewir:AUC: ↓ 83%Cmax: ↓ 87%(Indukcja CYP3A4 lub P-gp – wpływ na grazoprewir)Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Utrata taka wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru/grazoprewiruw osoczu spowodowanego przez indukcję CYP3A4 lub P-gp. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego elbaswiru/grazoprewiru.
Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz Oczekiwane: Glekaprewir: ↓ Pibrentaswir: ↓ Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem, który jest składnikiem produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, może znacznie zmniejszyć stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia działania leczniczego.Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane. Dodatkowe informacje, patrz druki informacyjne produktu leczniczego zawierającego glekaprewir/pibrentaswir.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d) + efawirenz,emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d.,200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do↑ 67)GS-3310071: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do↓ 48) Jednoczesne stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/wo- ksylaprewiru możepowodować obniżenie stężenia welpataswirui woksylaprewiru w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva z sofobuwiremi welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/ woksylaprewirem nie jestzalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do↑ 143)
Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg 1 × d) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/245 mg 1 × d) Zbadano tylko interakcję z sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:Woksylaprewir:↓
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16) Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.
Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔
Antybiotyki
Klarytromycyna, efawirenz (500 mg 2 × d., 400 mg1 × d.) Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35) Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycynyw osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna,w skojarzeniu z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl.
14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)
Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19) (indukcja CYP3A4)
U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.
Klarytromycyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Klarytromycyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna, efawirenz (300 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4) Jeśli jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%.Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu jednocześnie z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, należy rozważyć podwojenie jej dawki. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione.Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2).
Ryfabutyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Ryfabutyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Ryfampicyna, efawirenz (600 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) Podając pacjentomo masie ciała 50 kg lub większej produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniu z ryfampicyną, dodatkowe 200 mg/dobę (łącznie 800 mg) efawirenzu może spowodować podobne narażenie na lek, jak dobowa dawka 600 mg efawirenzu, przyjmowana bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tak zmodyfikowanej dawki nie zostało wnikliwie ocenione. Modyfikując dawki należy uwzględnić indywidualną tolerancję i odpowiedź wirusologiczną na lek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicyny podczas jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva.
Ryfampicyna, tenofowiru dizoproksyl(600 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Ryfampicyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol, efawirenz (200 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Itraconazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ponieważ nie można zalecić ściśle określonej dawki, podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jednocześniez itrakonazolem należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego.
Itrakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Itrakonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Pozakonazol, efawirenz (-/400 mg 1 × d.) Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45% (Indukcja UDP- G) Należy unikać podawania pozakonazolu w skojarzeniu z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva,chyba, że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem.
Pozakonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Pozakonazol, tenofowiru dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Worykonazol, efawirenz (200 mg 2 × d./, 400 mg1 × d.) Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38% (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych)Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie efawirenzu i worykonazolu w standardowych dawkach (patrz punkt 4.3). Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym zawierającym stałe dawki składników, z tego względu zmiana dawki efawirenzu nie jest możliwa. Dlatego nie można jednocześnie stosować worykonazolu i produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva.
Worykonazol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Worykonazol, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter, lumefantryna, efawirenz(tabletka 20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 doby;600 mg 1 × d.) Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21%Dihydroartemizynina (aktywny metabolit): AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38%Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4) Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i tabletek zawierających artemeter i lumefantrynę, ponieważ zmniejszone stężenie artemeteru, dihydroartemizyniny lub lumefantryny może powodować zmniejszoną skuteczność przeciwmalaryczną.
Artemeter, lumefantryna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Artemeter, lumefantryna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, efawirenz(250 mg i 100 mg jednorazowo,600 mg 1 × d.) Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ Należy unikać podawania atowakwonu i proguanilu w skojarzeniu z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva.
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina, efawirenz (400 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny. Podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivajednocześnie z karbamazepiną nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu.
Karbamazepina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Karbamazepina, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP z efawirenzem. Jeśli jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z lekami przeciwdrgawkowymi, będącymi substratami izoenzymów CYP, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
Kwas walproinowy, efawirenz(250 mg 2 × d., 600 mg1 × d.) Brak klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane świadczą, że brak też znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę kwasu walproinowego. Można podawać produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniu z kwasem walproinowym bez modyfikacji dawek. Należy obserwować czy u pacjenta nie występują napady drgawek.
Kwas walproinowy, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Kwas walproinowy, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Wigabatryna, efawirenz Gabapentyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ wigabatryna i gabapentyna wydalane są wyłącznie w postaci niezmienionej z moczem i jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlaki eliminacji co efawirenz. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivai wigabatryna lub gabapentyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki.
Wigabatryna, emtrycytabina Gabapentyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Wigabatryna, tenofowiru dizoproksyl Gabapentyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna, efawirenz Acenokumarol, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie warfaryny lub acenokumarolu w osoczu oraz ich działanie. Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu w czasie jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina, efawirenz (50 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej.
Sertralina, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Sertralina, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Paroksetyna, efawirenz (20 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Paroksetyna: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivai paroksetyna można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.
Paroksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Paroksetyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Fluoksetyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego braku interakcji dla fluoksetyny. Produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva i fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki.
Fluoksetyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Fluoksetyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion, efawirenz [150 mg jednorazowo (o przedłużonymuwalnianiu), 600 mg 1 × d.] Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcja CYP2B6) Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki bupropionu. Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna.
Bupropion, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Bupropion, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem, efawirenz (240 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (indukcja CYP3A4) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dawkę diltiazemu podawanego jednocześnie z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego diltiazemu).
Diltiazem, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Diltiazem, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Werapamil Felodypina Nifedypina Nikardypina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem. Jeśli jednocześnie stosuje się efawirenz z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie w osoczu stężenia antagonisty kanału wapniowego. Dawki antagonistów kanału wapniowego,stosowanych jednocześnie z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva, należy dostosowywaćna podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego antagonisty kanału wapniowego).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna, efawirenz (10 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva. (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego atorwastatyny).
Atorwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Atorwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Prawastatyna, efawirenz (40 mg 1 × d./600 mg1 × d.) Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12) Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki prawastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego prawastatyny).
Prawastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Prawastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Symwastatyna, efawirenz (40 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu:AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (indukcja CYP3A4)Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lub symwastatyną nie wpływa na wartości AUC lub Cmax. Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być konieczna modyfikacja dawki symwastatyny podczas jednoczesnego stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego symwastatyny).
Symwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Symwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Rosuwastatyna, efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rosuwastatyna jest w dużej mierze wydalana nieprzetworzona z kałem, nie oczekuje się więc interakcji z efawirenzem. Można podawać produkt Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva w skojarzeniuz rosuwastatyną bez modyfikacji dawek.
Rosuwastatyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Rosuwastatyna, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz (0,035 mg +0,25 mg 1 × d.,600 mg1 × d.) Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromina (aktywny metabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (aktywny metabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90) (Indukacja metabolizmu)Efawirenz: brak klinicznie istotnych interakcji. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych oddziaływań. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Etynyloestradiol, tenofowiru dizoproksyl (-, 245 mg1 × d.) Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Norgestymat, etynyloestradiol, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Wstrzyknięcia:octan depomedroksyprogesteronu (DMPA), efawirenz(150 mg DMPAdomięśniowo w dawce jednorazowej) W trwającym 3 miesiące badaniu interakcji leków nie wykazano znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA pomiędzy osobami przyjmującymi leki przeciwretrowirusowe zawierające efawirenz i nieprzyjmującymi leków przeciwretrowirusowych.Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach, mimo że stężenie MPA w osoczu wykazywało większą zmienność niż w poprzednim badaniu. W obu badaniach stężenie progesteronu w osoczuu osób przyjmujących leki przeciwretrowirusowe i DMPA pozostawało wystarczająco małe, by zapewnić zahamowanie owulacji. Brak wystarczających informacji, należy więc stosować oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
DMPA, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
DMPA, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
Implant:etonogestrel, efawirenz Można oczekiwać zmniejszonego narażenia na etonogestrel (indukcja CYP3A4). Istnieją doniesienia o braku skuteczności antykoncepcji u pacjentek stosujących etonogestrel w skojarzeniu z efawirenzem po wprowadzeniu produktu do obrotu. Oprócz hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Etonogestrel, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
Etonogestrel, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), efawirenz Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.↓ Można oczekiwać zmniejszenia stężenia leków immunosupesyjnych (indukcja CYP3A4).Nie przewiduje się, by leki immunosupesyjne miały wpływ na stężenie efawirenzu. Może być konieczna modyfikacja dawki leku immunosupesyjnego.Podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia leków immunosupesyjnych przez przynajmniej dwa tygodnie (do osiągnięcia stabilnego stężenia).
Takrolimus, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksylu (0,1 mg/kg 1 × d.,200 mg/245 mg 1 × d.) Takrolimus:AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔Tenofowiru dizoproksyl: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva (600 mg efawirenzu,200 mg emtrycytabiny,245 mg tenofowiru dizoproksylu)
OPIOIDY
Metadon, efawirenz(35-100 mg 1 × d., 600 mg1 × d.) Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (indukcja CYP3A4)W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób zakażonych HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało sięze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołu odstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22%. Należy unikać jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Metadon, tenofowiru dizoproksyl(40-110 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Metadon: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Metadon, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Buprenorfina, nalokson, efawirenz Buprenorfina: AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Pomimo zmniejszenia ekspozycji na buprenorfinę, u żadnego z pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienia. Modyfikacja dawki może nie być konieczna podczas jednoczesnego podawania z produktem Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva.
Buprenorfina, nalokson, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji
Buprenorfina, nalokson, tenofowiru dizoproksyl Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. Badania z innymi produktami leczniczymi Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania tenofowiru dizoproksylu jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3) Kobiety przyjmujące produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Efawirenz W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe ( Antiretroviral Pregnancy Registry , APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci eksponowanych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Karmienie piersią Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby matki żyjące z HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia HIV na niemowlęta. Płodność Brak danych dotyczących wpływu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki wystąpienia poniższych działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu). Zanotowano również rzadko zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie stosowania połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Podawanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z częstością występowania, klasyfikacją układów i narządów oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Częstość definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl: związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48 tygodni; n=203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, obejmują: Często: – jadłowstręt. Niezbyt często: – suchość w jamie ustnej, – nieskładna mowa, – zwiększone łaknienie, – osłabienie popędu płciowego, – ból mięśni.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: działania niepożądane związane z połączeniem efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często neutropenia
Niezbyt często niedokrwistość1
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja uczuleniowa
Niezbyt często nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często hipofosfatemia2
Często hipertrójglicerydemia3 hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często hipercholesterolemia3 hipokalemia2
Rzadko kwasica mleczanowa
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl
Zaburzenia psychiczne
Często depresja (ciężka w 1,6% przypadków)3, stany lękowe3, niezwykłe sny3, bezsenność3 niezwykłe sny, bezsenność
Niezbyt często próba samobójcza3, myśli samobójcze3, psychoza3, mania3, uporczywe zaburzenia urojeniowe3, omamy3, stany euforii3, chwiejność emocjonalna3, splątanie3, agresja3, katatonia3
Rzadko dokonane samobójstwo3,4, urojenia3,4, nerwica3,4
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy zawroty głowy
Często zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi3, senność (2,0%)3, ból głowy(5,7%)3, zaburzeniauwagi (3,6%)3, zawrotygłowy (8,5%)3 zawroty głowy ból głowy
Niezbyt często drgawki3, niepamięć3, zaburzenia myślenia3, ataksja3, zaburzenia koordynacji ruchów3, pobudzenie3, drżenie
Zaburzenia oka
Niezbyt często niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często uderzenia gorąca
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności
Często biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja ból brzucha, wzdęcia, gazy
Niezbyt często zapalenie trzustki zapalenie trzustki
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma- glutamylotransferazy (GGT) podwyższona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia podwyższona aktywność aminotransferaz
Niezbyt często ostre zapalenie wątroby
Rzadko niewydolność wątroby3,4 stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%; wszystkie stopnie, 18%)3 wysypka
Często świąd wysypka pęcherzykowo- pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1
Niezbyt często zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy3, ciężka wysypka (< 1%) obrzęk naczynioruchowy4
Rzadko fotoalergiczne zapalenie skóry obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Niezbyt często rabdomioliza2,osłabienie mięśni2
Rzadko rozmiękanie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy przyczyniające się do złamań kości)2,4, miopatia2
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Efawirenz Emtrycytabina Tenofowiru dizoproksyl
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego
Rzadko niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)4, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często astenia
Często uczucie zmęczenia ból, astenia
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja). 2. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem. 3. W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n=3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n=1 563) lub poddanych leczeniu tenofowiru dizoproksylem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n=7 319).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowo- grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Objawy ze strony układu nerwowego Są często związane z efawirenzem – jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu W doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu. Niewydolność nerek Zważywszy na to, że połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 oraz 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapi lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje osłabienie czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na to, że tenofowiru dizoproksyl może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR06. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo . Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe in vitro Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe. Oporność Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych nad efawirenzem, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach. W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, w którym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl stosowano jako produkty jednoskładnikowe [lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu od 96. do 144. tygodnia], przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). W tygodniu 144:  Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E.  Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w tabeli 3. Tabela 3: Rozwój oporności do 144. tygodnia w badaniu GS-01-934
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efawirenz + emtrycytabina+ tenofowiru dizoproksyl (N=244) Efawirenz + lamiwudyna z zydowudyną (N=243)
Analiza oporności do 144. tygodnia 19 31
Genotypy u leczonych pacjentów 19 (100%) 29 (100%)
Oporność na efawirenz1 13 (68%) 21 (72%)
K103N 8 (42%) 18* (62%)
K101E 3 (16%) 3 (10%)
G190A/S 2 (10.5%) 4 (14%)
Y188C/H 1 (5%) 2 (7%)
V108I 1 (5%) 1 (3%)
P225H 0 2 (7%)
M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)
K65R 0 0
K70E 0 0
TAMs2 0 2 (7%)
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej efawirenzem, emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną za pomocą testu dokładnego Fishera 1. Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1) 2. Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n=1) i K70R (n=1) W przedłużonej fazie badania GS-01-934, prowadzonej metodą otwartej próby, podczas której pacjenci otrzymywali produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na czczo, odnotowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144 tygodnie produkt złożony o ustalonym składzie zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie zmieniono leczenie na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl. W 240. tygodniu (96 tygodni stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl) i w 204.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (60 tygodni stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI), w tym podstawienia w odwrotnej transkryptazie K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili wkroczenia do przedłużonej fazy badania z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę. W 180. tygodniu (36 tygodni stosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego poszczególnych składników w celu uzyskania dodatkowych informacji, biorąc pod uwagę oporność in vivo tych produktów leczniczych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwającym 144 tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego). Pacjentom, którzy ukończyli 144 tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01- 934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl przyjmowanego na czczo.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zaś 126 przyjmowało skojarzenie lamiwudyny, zydowudyny i efawirenzu. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96 tygodniach leczenia produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem – ITT, brak danych = wynik negatywny).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie AI266073 było trwającym 48 tygodni, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność działania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl z leczeniem przeciwretrowirusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (efawirenz, emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl). Produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl był podawany na czczo (patrz punkt 4.2). U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe ani mutacji HIV-1 wywołujących oporność na którykolwiek z trzech składników produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy.
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dokonano zmiany leczenia na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (N = 203) lub kontynuowano pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (N = 97). Dane z okresu 48 tygodni wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl, zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym jak w pierwotnym schemacie leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4: Dane, dotyczące skuteczności leczenia, z okresu 48 tygodni badania AI266073, w którym produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl podawano pacjentom ze stwierdzonym zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy Grupa leczenia
Produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl(N = 203) n/N (%) Kontynuacja pierwotnego schematu leczenia (N = 97) n/N (%) Różnice między leczeniem produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina+ tenofowiru dizoproksyl a pierwotnym schematem leczenia (95% CI)
Pacjenci z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml
COW (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% do 25,6%)
M = Wykluczony 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% do 6,7%)
M = Wynik negatywny 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% do 9,3%)
Zmodyfikowana metoda LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3% (-8,3% do 2,7%)
Pacjenci z RNA HIV-1 < 200 kopii/ml
COW (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% do 2,2%)
M = Wykluczony 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% do 4,2%)
M = Wynik negatywny 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% do 7,9%)
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
COW (KM): czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera M: brak danych Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. last observation carried forward, wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji): analiza post hoc, zgodnie z którą pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; inne przyczyny wykluczenia z terapii były analizowane za pomocą LOCF. Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva oraz SBR; różnica (95%CI) wyniosła -1,6% (-10,0%, 6,7%)].
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi wynosił 98,9% vs 97,4% odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem złożonym efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oraz SBR: różnica (95% CI) wyniosła 1,4% (-4,0%, 6,9%). Podobną tendencję zaobserwowano analizując podgrupę wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zebrane w okresie 20 miesięcy, patrz Tabela 5). Tabela 5: Utrzymywanie odpowiedzi wirusologicznej [Kaplana-Meiera % (błąd standardowy) [95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z HIV 1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w którym zmieniono lek na produkt złożony efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl zgodnie z wcześniejszym przeciwretrowirusowym schematem dawkowania (baza danych pacjentów Kaiser Permanente)
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wcześniejsze leczenie składnikami produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (N=299) Wcześniejsze leczenie NNRTI (N=104) Wcześniejsze leczenie PI (N=34)
98,9% (0,6%)[96,8%; 99,7%] 98,0% (1,4%)[92,3%; 99,5%] 93,4% (4,5%)[76,2%; 98,3%]
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecnie brak danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV Z ograniczonego doświadczenia klinicznego z udziałem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wynika, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w celu opanowania zakażenia HIV, prowadzi również do zmniejszenia DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log10 i 4 do 5 log10) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTELENCE, 25 mg, tabletki INTELENCE, 100 mg, tabletki INTELENCE, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY INTELENCE, 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 200 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 200 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA INTELENCE, 25 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka z linią podziału, z wytłoczonym napisem „TMC” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. INTELENCE, 100 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka, z wytłoczonym napisem „T125” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. INTELENCE, 200 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, dwuwypukła podłużna tabletka, z wytłoczonym napisem „T200” na jednej stronie.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTELENCE, stosowany w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazany jest do leczenia zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów, wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym oraz u wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę, doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli Zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka etrawiryny u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 10 kg) zależy od masy ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecane dawki etrawiryny dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała Dawka Tabletki
≥ 10 do < 20 kg 100 mg dwa razy na dobę cztery tabletki 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg dwa razy na dobę
≥ 20 do < 25 kg 125 mg dwa razy na dobę pięć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg i jedna tabletka 25 mg dwarazy na dobę
≥ 25 do < 30 kg 150 mg dwa razy na dobę sześć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lubjedna tabletka 100 mg i dwie tabletki 25 mg dwa razy na dobę
≥ 30 kg 200 mg dwa razy na dobę osiem tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub dwie tabletki 100 mg dwa razy na dobęlub jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INTELENCE upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie należy przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, należy tak szybko jak to możliwe przyjąć jeszcze jedną dawkę produktu leczniczego INTELENCE po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po 4 godzinach od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania jeszcze jednej dawki, aż do czasu przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 lat) Produktu INTELENCE nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 1 do 2 lat zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i sugerują, że korzyści nie przewyższają ryzyka w tej grupie wiekowej.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dawkowanie
Brak danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Sposób podawania Podanie doustne. Należy poinstruować pacjentów, by połykali całe tabletki popijając płynem, np. wodą. Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody (patrz punkt 4.4). Instrukcje rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Optymalne leczenie polega na stosowaniu produktu INTELENCE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, działającymi na wirusa pacjenta (patrz punkt 5.1). U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi 3 lub więcej spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (patrz punkt 5.1) obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę napływania dodatkowych danych i zaleca się zawsze konsultować obecne systemy interpretacji w celu analizy wyników badań oporności. Nie są dostępne dane inne niż dotyczące interakcji między lekami (patrz punkt 4.5) w przypadku stosowania skojarzonego etrawiryny z raltegrawirem lub marawirokiem.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie odczyny skórne i reakcje nadwrażliwości Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkich odczynów skórnych u pacjentów stosujących etrawirynę. W badaniach klinicznych występowanie zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego notowano rzadko (<0,1%). Jeśli wystąpią ciężkie odczyny skórne, należy przerwać leczenie produktem INTELENCE. Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka reakcji skórnych u pacjentów ze skórnymi reakcjami, związanymi z NNRTI w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów, szczególnie jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja skórna na lek. Podczas stosowania etrawiryny odnotowano także przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms ) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół DRESS charakteryzuje się wysypką, gorączką, eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (w tym między innymi ciężką wysypką, wysypką z gorączką, ogólnym złym samopoczuciem, uczuciem znużenia, bólem mięśni lub stawów, pęcherzami, zmianami w błonie śluzowej jamy ustnej, zapaleniem spojówek, zapaleniem wątroby i eozynofilią). Czas do ujawnienia się objawów wynosi około 3-6 tygodni, a rokowanie w większości przypadków jest pomyślne po przerwaniu leczenia i wdrożeniu terapii kortykosteroidami. Pacjenta należy poinformować, aby skontaktował się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka lub reakcja nadwrażliwości. Pacjent, u którego podczas terapii rozpoznano reakcję nadwrażliwości, powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu INTELENCE. Opóźnienie odstawienia produktu INTELENCE po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, nie należy wznawiać terapii produktem INTELENCE. Wysypka Zgłaszano przypadki wysypki podczas stosowania etrawiryny. Wysypka miała najczęściej lekkie lub umiarkowane nasilenie, pojawiała się w drugim tygodniu leczenia, a po czwartym tygodniu występowała niezbyt często. Wysypka zwykle samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii. Przepisując produkt INTELENCE kobietom, lekarz powinien być świadomy, że częstość występowania wysypki była większa u kobiet (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci, które nie mogą połykać tabletek w całości, tabletka (tabletki) może być rozproszona w płynie. Należy to wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że dziecko zażyje całą dawkę tabletki (tabletek) w płynie (patrz punkty 4.2 i 6.6).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę dziecku i jego opiekunowi, że istotne znaczenie ma przyjęcie całej dawki, aby uniknąć za małej ekspozycji i braku odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, czy dziecko przyjmie całą dawkę tabletki (tabletek) rozproszonych w płynie, należy rozważyć leczenie innym produktem przeciwretrowirusowym. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone: w badaniach klinicznych 3 fazy 6 pacjentom w wieku 65 lat lub starszym oraz 53 pacjentom w wieku 56-64 lat podawano etrawirynę. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów w wieku >55 lat były podobne do obserwowanych u pacjentów młodszych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża Ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę podczas ciąży, należy zachować ostrożność u tych ciężarnych pacjentek, u których konieczne jest stosowanie dodatkowych produktów leczniczych lub występują u nich choroby współistniejące, mogące dodatkowo zwiększać ekspozycję na etrawirynę.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest metabolizowana oraz eliminowana przede wszystkim przez wątrobę i wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Można spodziewać się wpływu narażenia na niezwiązany lek (nie zostało to jeszcze zbadane), dlatego też zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Etrawiryna nie została przebadana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego jej stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem HBV (wirusowe zapalenie wątroby typu B) lub HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C) Ze względu na ograniczone dostępne dane należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem wątroby, wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Nie można wykluczyć możliwości podwyższonego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badań i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, intensywną immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwałe, skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom kontakt z lekarzem, jeżeli cierpią na bóle stawów, sztywność lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z produktami leczniczymi Nie zaleca się łączenia etrawiryny z typranawirem lub rytonawirem, ze względu na wyraźne interakcje farmakokinetyczne (76% zmniejszenie pola pod krzywą AUC etrawiryny), mogące w sposób znaczący zaburzyć odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę. Nie zaleca się skojarzongo podawania etrawiryny z daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem (patrz punkt 4.5). Więcej informacji dotyczących interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy INTELENCE 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. INTELENCE 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które wpływają na stopień narażenia na etrawirynę Etrawiryna jest metabolizowana przez CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT). Produkty lecznicze, które indukują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, mogą wpływać na zwiększenie klirensu etrawiryny, przez co jej stężenie w osoczu krwi ulega zmniejszeniu. Podawanie etrawiryny w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19, może prowadzić do zmniejszenia klirensu etrawiryny i może powodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu krwi. Produkty lecznicze, na które wpływa etrawiryna Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Etrawiryna jest słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Etrawiryna jest również słabym inhibitorem glikoproteiny P. Jednoczesne podanie etrawiryny z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 lub CYP2C19 lub transportowanymi z udziałem glikoproteiny P, może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne lub zmienić ich profil działań niepożądanych. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi oraz produktami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione w tabeli 2. Tabela nie zawiera wyczerpujących danych. Tabela interakcji W tabeli 2 zamieszczono przykłady interakcji między etrawiryną i podawanymi w skojarzeniu z nią innymi produktami leczniczymi (zwiększenie jest oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”; brak danych oznaczono jako „ND”, przedział ufności oznaczono jako „CI”).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Tabela 2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Wpływ na stężenia leków Stosunek średnich najmniejszych kwadratów(przedział ufności 90%; 1,00 = Brak wpływu) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Przeciwretrowirusowe
NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna dydanozyna Brak istotnego wpływu na parametry
400 mg raz na dobę AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) farmakokinetyczne dydanozyny i
Cmin ND etrawiryny. INTELENCE i dydanozynę
Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) można stosować bez zmiany dawki.
etrawiryna
AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)
Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)
Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)
Tenofowir dizoproksyl tenofowir Brak istotnego wpływu na parametry
245 mg raz na dobęb AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) farmakokinetyczne tenofowiru i
Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) etrawiryny. INTELENCE i tenofowir
Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) mogą być stosowane bez zmiany dawki.
etrawiryna
AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)
Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)
Inne NRTI Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji uwzględniając głównie nerkową drogę eliminacji innych leków z grupy NRTI (np. abakawiru, emtrycytabiny, lamiwudyny,stawudyny i zydowudyny). Produkt INTELENCE można stosować z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Newirapina Rylpiwiryna Nie wykazano korzyści zastosowania dwóch NNRTI. Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z efawirenzem lub newirapiną może spowodować istotne zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu i utratę działania terapeutycznego etrawiryny.Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z rylpiwiryną może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu i utratę jej działania terapeutycznego. Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z innymi lekami z grupy NNRTI.
Inhibitory proteazy HIV – bez wzmocnienia (tj. bez jednoczesnego podawania małych dawek rytonawiru)
Indynawir Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z indynawirem może spowodować istotne zmniejszenie stężenia indynawiru w osoczu i utratę jegodziałania terapeutycznego. Nie zaleca się podawania produktu INTELENCE razem z indynawirem.
Inhibitory proteazy HIV – ze wzmocnieniem (z jednocześnie stosowanymi małymi dawkami rytonawiru)
Atazanawir z atazanawir INTELENCE i atazanawir
rytonawirem AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) z rytonawirem można stosować bez
300 mg + 100 mg raz Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) zmiany dawkowania.
na dobę Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)
etrawiryna
AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)
Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)
Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Darunawir z rytonawirem600 mg + 100 mg dwa razy na dobę darunawirAUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) INTELENCE i darunawir z rytonawirem można stosować bez zmiany dawkowania (patrz także punkt 5.1).
Fosamprenawir z rytonawirem700 mg + 100 mg dwa razy na dobę amprenawirAUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔aCmax ↔a Może być konieczne zmniejszenie dawek amprenawiru z rytonawirem oraz fosamprenawiru z rytonawirem podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE. W celu zmniejszenia dawki można rozważyć zastosowanie roztworów do podawania doustnego.
Lopinawir z lopinawir INTELENCE i lopinawir z rytonawirem
rytonawirem AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) można stosować bez zmiany
(tabletka) Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) dawkowania.
400 mg + 100 mg dwa Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)
razy na dobę etrawiryna
AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)
Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)
Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)
Sakwinawir z sakwinawir INTELENCE i sakwinawir
rytonawirem AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) z rytonawirem można stosować bez
1 000 mg + 100 mg Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) zmiany dawkowania.
dwa razy na dobę Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)
etrawiryna
AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)
Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)
Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)
Typranawir z typranawir Nie zaleca się jednoczesnego podawania
rytonawirem AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) typranawiru z rytonawirem i produktu
500 mg + 200 mg dwa Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) INTELENCE (patrz punkt 4.4).
razy na dobę Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)
etrawiryna
AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)
Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)
Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)
Inhibitory proteazy HIV – wzmocnione kobicystatem
Atazanawir/kobicystat Darunawir/kobicystat Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem może zmniejszać stężenia inhibitora proteazy i (lub) kobicystatu w osoczu, co może spowodować utratę jego działaniaterapeutycznego i rozwój oporności. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru/kobicystatu lub darunawiru/kobicystatu z produktem INTELENCE.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Antagoniści CCR5
Marawirok300 mg dwa razy na dobęMarawirok z darunawirem i rytonawirem150 mg + 600 mg + 100 mg dwa razy na dobę marawirokAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etrawirynaAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)marawirok*AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* w porównaniu do marawiroku150 mg dwa razy na dobę Zalecana dawka marawiroku w skojarzeniu z produktem INTELENCE i inhibitorem proteazy wynosi 150 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem fosamprenawiru z rytonawirem, których nie zaleca się podawać z marawirokiem. Nie jest konieczna zmiana dawki produktu INTELENCE.Patrz także punkt 4.4.
Inhibitory fuzji
Enfuwirtyd etrawiryna* Nie oczekuje się interakcji produktu
90 mg dwa razy na AUC ↔a INTELENCE z enfuwirtydem podczas
dobę * C0h ↔a jednoczesnego podawania.
Nie badano stężeń enfuwirtydu i nie
oczekuje się wpływu.
* na podstawie analizy farmakokinetyki
populacyjnej
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir50 mg raz na dobę dolutegrawirAUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Etrawiryna znacząco zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Wpływ etrawiryny na stężenie dolutegrawiru w osoczu zmniejszał się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z rytonawirem lub lopinawiru z rytonawirem i oczekuje się takiego działania podczas podawania atazanawiru z rytonawirem.
Dolutegrawir+ darunawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 600/100 mg dwa razy na dobę dolutegrawirAUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etrawiryna AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Produkt INTELENCE należy stosować z dolutegrawirem tylko wtedy, gdy jednocześnie podawany jest atazanawir z rytonawirem, darunawir z rytonawirem lub lopinawir z rytonawirem. To skojarzenie można stosować bez zmiany dawkowania.
Dolutegrawir+ lopinawir/rytonawir 50 mg raz na dobę + 400/100 mg dwa razy na dobę dolutegrawirAUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etrawiryna AUC ↔aCmin ↔a Cmax ↔a
Raltegrawir raltegrawir INTELENCE i raltegrawir można
400 mg dwa razy na AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) stosować bez zmiany dawkowania.
dobę Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)
Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)
etrawiryna
AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)
Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)
Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna 0,5 mg dawka pojedyncza digoksynaAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) INTELENCE i digoksynę można stosować bez zmiany dawkowania. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas jednoczesnego stosowania z produktem INTELENCE.
Amiodaron Beprydyl Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (ogólnie) Meksyletyna PropafenonChinidyna Nie badano. Oczekuje się, że INTELENCE zmniejszy stężenia leków przeciwarytmicznych w osoczu. Konieczna jest ostrożność i w miarę możliwości monitorowanie stężeń terapeutycznych podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych z produktem INTELENCE.
ANTYBIOTYKI
Azytromycyna Nie badano. Biorąc pod uwagę drogę eliminacji azytromycyny z żółcią, nie oczekuje się interakcji pomiędzyazytromycyną i INTELENCE. INTELENCE i azytromycynę można stosować bez zmiany dawkowania.
Klarytromycyna klarytromycyna Etrawiryna zmniejsza stopień narażenia
500 mg dwa razy na AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) na klarytromycynę, jednakże stężenia
dobę Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57) aktywnego metabolitu,
Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-klarytromycyny, zwiększają się.
14-OH-klarytromycyna Ponieważ 14-OH-klarytromycyna słabiej
AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) działa na kompleks Mycobacterium
Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22) avium (MAC), całkowite działanie na ten
Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) patogen może ulec zmianie; dlatego w
etrawiryna leczeniu MAC należy rozważyć
AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50) zastosowanie leku alternatywnego dla
Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) klarytromycyny.
Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie warfaryny w osoczu. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas stosowania warfaryny razemz produktem INTELENCE.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Oczekuje się, że karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol flukonazol INTELENCE i flukonazol można
200 mg raz na dobę AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) stosować bez zmiany dawkowania.
rano Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)
Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)
etrawiryna
AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)
Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)
Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Nie badano. Pozakonazol, silny inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia etrawiryny w osoczu.Itrakonazol i ketokonazol są silnymi inhibitorami, jak również i substratami CYP3A4. Jednoczesne ogólne stosowanie itrakonazolu lub ketokonazolu z etrawiryną może spowodować zwiększenie stężenia etrawiryny w osoczu. Jednocześnie, stężenia itrakonazolu lub ketokonazoluw osoczu mogą być obniżane przez etrawirynę. INTELENCE i wyszczególnione leki przeciwgrzybicze można stosować bez zmiany dawkowania.
Worykonazol worykonazol INTELENCE i worykonazol można
200 mg dwa razy na AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) stosować bez zmiany dawkowania.
dobę Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)
Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)
etrawiryna
AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)
Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)
Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ artemeter Zaleca się uważne monitorowanie
Lumefantryna AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) odpowiedzi przeciwmalarycznej podczas
80/480 mg, 6 dawek w Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) jednoczesnego podawania produktu
godzinie: 0, 8, 24, 36, Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) INTELENCE i artemeteru/lumefantryny.
48 i 60 dihydroartemizynina Stwierdzono znaczące zmniejszenie
AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) ekspozycji na artemeter i (lub) jego
Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97) czynny metabolit, dihydroartemizyninę,
Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) co może skutkować zmniejszeniem
lumefantryna skuteczności przeciwmalarycznej. Nie
AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) jest konieczna modyfikacja dawki
Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) produktu INTELENCE.
Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)
etrawiryna
AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)
Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)
Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Oczekuje się, że ryfampicyna i ryfapentyna zmniejszą stężenie etrawiryny w osoczu.Produkt INTELENCE należy stosować w skojarzeniu ze wzmacnianym PI. Ryfampicyna jest przeciwwskazana w połączeniu ze wzmacnianymiinhibitorami proteazy. Połączenie niezalecane.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Ryfabutyna300 mg raz na dobę W skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI):Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych danych oczekuje się, że może zmniejszyć się narażenie na etrawirynę. Jednocześnie oczekuje się, że może zwiększyć się narażenie na działanie ryfabutyny, szczególnie25-O-deacetylo-ryfabutyny.Bez skojarzenia ze wzmacnianym inhibitorem proteazy (PI) (poza zalecanymi wskazaniami dla etrawiryny)ryfabutynaAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etrawirynaAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) Produkt INTELENCE ze wzmocnionym inhibitorem proteazy (PI) razemz ryfabutyną należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko zmniejszenia stopnia narażenia na etrawirynę i ryzyko zwiększonego narażenia na działanie ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny. Zaleca się uważne monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz działań niepożądanych ryfabutyny.Należy zapoznać się z informacją o leku, dotyczącą wzmacnianych inhibitorów proteazy (PI), gdzie znajdują się zalecenia, dotyczące dostosowania dawki ryfabutyny w leczeniu skojarzonym.
BENZODIAZEPINY
Diazepam Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zwiększy stężenie diazepamu w osoczu. Należy rozważyć stosowanie innych leków niż diazepamu.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu. Stosowanie ogólne deksametazonu powinno być ostrożne lub należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, szczególnie podczas długotrwałegostosowania.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Etynyloestradiol etynyloestradiol Środki antykoncepcyjne zawierające
0,035 mg raz na dobę AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31) estrogeny i (lub) progesteron można
Noretyndron Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) podawać razem z produktem
1 mg raz na dobę Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) INTELENCE bez zmiany dawki.
noretyndron
AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)
Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)
Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)
etrawiryna
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Rybawiryna Nie badano, ale nie oczekuje się interakcji ze względu na nerkową drogę eliminacji rybawiryny. Produkt INTELENCE i rybawirynę można razem stosować bez zmiany dawki.
Daklataswir Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z daklataswirem możezmniejszać stężenie daklataswiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu INTELENCE i daklataswiru.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
Elbaswir/grazoprewir Nie badano. Jednoczesne podawanie etrawiryny z elbaswirem/grazoprewirem może zmniejszać stężenie elbaswiru i grazoprewiru, prowadząc dozmniejszenia działania terapeutycznego elbaswiru i grazoprewiru. Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie etrawiryny w osoczu. Połączenie niezalecane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna atorwastatyna INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) z atorwastatyną bez zmiany dawki,
Cmin ND jednak może być konieczna zmiana
Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30) dawki atorwastatyny w zależności od
2-OH-atorwastatyna odpowiedzi klinicznej.
AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)
Cmin ND
Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)
etrawiryna
AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)
Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)
Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)
Fluwastatyna Nie badano. Nie oczekuje się interakcji Może być niezbędne dostosowanie
Lowastatyna pomiędzy prawastatyną a etrawiryną. dawki inhibitorów reduktazy HMG Co-A
Prawastatyna Lowastatyna, rozuwastatyna i
Rozuwastatyna symwastatyna są substratami CYP3A4 i
Symwastatyna ich jednoczesne podawanie z
etrawiryną może spowodować
zmniejszenie stężenia inhibitorów
reduktazy HMG Co-A w osoczu.
Fluwastatyna i rozuwastatyna są
metabolizowane przez CYP2C9 i ich
jednoczesne podawanie z etrawiryną
może spowodować zwiększenie
stężenia osoczowego inhibitora
reduktazy HMG Co-A.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna etrawiryna INTELENCE można stosować
150 mg dwa razy na AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) jednocześnie z antagonistami receptora
dobę Cmin ND H2 bez konieczności zmiany dawki.
Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie badano. Oczekuje się, że etrawiryna zmniejszy stężenia cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu. Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawaniaz układowymi lekami immunosupresyjnymi, ponieważ stężenie cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu w osoczu może być zaburzone podczas jednoczesnego podawaniaz INTELENCE.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon, R(-) metadon Podczas lub po zakończeniu
dawkowanie AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) jednoczesnego podawania z produktem
indywidualne w Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) INTELENCE nie była konieczna zmiana
zakresie od 60 mg do Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) dawkowania metadonu na podstawie
130 mg raz na dobę S(+) metadon stanu klinicznego.
AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)
Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)
Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)
etrawiryna
AUC ↔a
Cmin ↔a
Cmax ↔a
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil 50 mg, syldenafil Podczas jednoczesnego stosowania
dawka pojedyncza AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) inhibitorów PDE-5 z produktem
Tadalafil Cmin ND INTELENCE może być konieczne
Wardenafil Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) dostosowanie dawki inhibitora
N-demetylo-syldenafil PDE-5 w celu uzyskania pożądanego
AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) działania klinicznego.
Cmin ND
Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)
INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI
Klopidogrel Dane in vitro wskazują, że etrawiryna ma właściwości hamowania CYP2C19. Dlatego jest prawdopodobne, że etrawiryna może hamować metabolizm klopidogrelu do jego czynnego metabolitu, poprzez hamowanie CYP2C19 w warunkach in vivo. Niewykazano znaczenia klinicznego tej interakcji. Zalecane jest zachowanie ostrożności i nie stosowanie etrawiryny razemz klopidogrelem.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol etrawiryna INTELENCE można stosować
40 mg raz na dobę AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) jednocześnie z inhibitorami pompy
Cmin ND protonowej bez zmiany dawki.
Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)
SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)
Paroksetyna paroksetyna INTELENCE można stosować
20 mg raz na dobę AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) jednocześnie z paroksetyną bez zmiany
Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) dawki.
Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)
etrawiryna
AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)
Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)
Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Interakcje
a Porównanie oparte na historycznej grupie kontrolnej. b Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę Uwaga. Podczas badań interakcji lekowych stosowano różne postaci i (lub) dawki etrawiryny powodujące podobny stopień narażenia, dlatego interakcje właściwe dla jednej postaci, są właściwe także dla innych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Aby ocenić bezpieczeństwo dla płodu podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie etrawiryny przez łożysko, jednak nie wiadomo, czy do przenikania przez łożysko dochodzi również u kobiet w ciąży stosujących etrawirynę. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych dotyczących zwierząt stwierdza się, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z danych klinicznych nie wynika, aby występowało zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania, lecz są one bardzo ograniczone. Karmienie piersią Etrawiryna przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy INTELENCE. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu etrawiryny na płodność u ludzi. Podczas podawania etrawiryny szczurom nie stwierdzono jej wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary czy płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn INTELENCE ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzano badań wpływu produktu leczniczego INTELENCE na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, występowały u pacjentów leczonych etrawiryną i należy to uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania ≥10%) spośród wszystkich zgłaszanych podczas stosowania etrawiryny należały: wysypka, biegunka, nudności oraz bóle głowy. W badaniach 3 fazy u 7,2% pacjentów otrzymujących etrawirynę przerwano leczenie z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, powodującym przerwanie leczenia, była wysypka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3. zestawiono działania niepożądane, występujące u pacjentów stosujących etrawirynę. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do </10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania etrawiryny w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego często trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszona liczba neutrofili
niezbyt często zmniejszona liczba białych krwinek
Zaburzenia układu często nadwrażliwość na lek
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
immunologicznego niezbyt często zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL), hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne często niepokój, bezsenność, zaburzenia snu
niezbyt często stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, nerwowość, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego bardzo często ból głowy
często neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, amnezja, senność
niezbyt często drgawki, omdlenie, drżenie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji
Zaburzenia oka często niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy
Zaburzenia serca często zawał serca
niezbyt często migotanie przedsionków, dusznica bolesna
Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie tętnicze
rzadko udar krwotocznya
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często duszność wysiłkowa
niezbyt często skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka, nudności
często refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, gazy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności lipazy,zwiększenie aktywności amylazy we krwi
niezbyt często zapalenie trzustki, wymioty krwawe, odruchy wymiotne
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
niezbyt często zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często wysypka
często nocne poty, suchość skóry, świerzbiączka
niezbyt często obrzęk naczynioruchowya, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się
rzadko zespół Stevensa-Johnsonaa, rumień wielopostaciowya
bardzo rzadko martwica toksyczno-rozpływna naskórkaa, zespół DRESSb
Zaburzenia nerek i dróg moczowych często niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często zmęczenie
niezbyt często spowolnienie
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
a Te działania niepożądane stwierdzono w innych badaniach klinicznych niż DUET-1 i DUET-2. b Te działania niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu etrawiryny do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka była najczęściej lekka lub umiarkowana, zwykle była to wysypka plamista, grudkowo- plamista lub rumieniowa; pojawiała się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymywała się po czwartym tygodniu. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1-2 tygodni podczas trwającej terapii (patrz punkt 4.4). W badaniach DUET częstość występowania wysypki w grupie otrzymującej etrawirynę była większa u kobiet niż u mężczyzn (wysypkę ≥ stopnia 2. zgłoszono u 9/60 [15,0%] kobiet vs. 51/539 [9,5%] mężczyzn; przerwanie leczenia z powodu wysypki zgłaszano u 3/60 [5,0%] kobiet vs. 10/539 [1,9%] mężczyzn) (patrz punkt 4.4). Płeć nie miała wpływu na nasilenie wysypki ani na odsetek przerwania leczenia z powodu wysypki.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
Dane kliniczne są ograniczone i nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka wystąpienia odczynów skórnych u pacjentów, u których w przeszłości występowały takie reakcje po podaniu leków z grupy NNRTI (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania tego objawu nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na dwóch jednoramiennych badaniach. PIANO (TMC125-C213) jest badaniem fazy 2., w którym 101 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat z zakażeniem HIV-1 i wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, w którym 26 dzieci w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo otrzymywało produkt INTELENCE w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych PIANO i TMC125-C234/IMPAACT P1090, częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były porównywalne ze stwierdzanymi u dorosłych. W badaniu PIANO wysypkę zgłaszano częściej u dziewczyn niż u chłopców (wysypka ≥ stopnia 2 wystąpiła u 13/64 [20,3%] dziewczyn vs. 2/37 [5,4%] chłopców; rezygnacje z leczenia z powodu wysypki raportowano u 4/64 [6,3%] dziewczyn vs. 0/37 [0%] chłopców) (patrz punkt 4.4). Najczęściej wysypka miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, typu plamkowo/grudkowego i pojawiała się w drugim tygodniu leczenia. Z reguły wysypka samoistnie ustępowała w ciągu 1 tygodnia podczas trwającej terapii. W przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, retrospektywnym badaniu kohortowym, którego podstawowym celem była ocena długoterminowego profilu bezpieczeństwa stosowania etrawiryny u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1, otrzymujących etrawirynę z innymi przeciwretrowirusowymi lekami przeciw wirusowi HIV-1 (N = 182), częściej zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (1%) niż było to stwierdzane w badaniach klinicznych u osób dorosłych (< 0,1%).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C W analizie badań klinicznych DUET-1 i DUET-2 częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była większa u pacjentów zakażonych dwoma wirusami i leczonych etrawiryną niż u pacjentów zakażonych dwoma wirusami w grupie placebo. INTELENCE należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawowego przedawkowania etrawiryny, lecz prawdopodobnie najczęstsze działania niepożądane etrawiryny, tj. wysypka, biegunka, nudności i ból głowy, byłyby najczęściej stwierdzanymi objawami. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania etrawiryny. Leczenie przedawkowania produktu INTELENCE polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG04. Mechanizm działania Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptrazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA, poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów. Działanie przeciwwirusowe in vitro Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i komórkach macierzystych z medianą wartości średniego stężenia skutecznego (EC 50 ) w zakresie od 0,9 do 5,5 nM. Etrawiryna wykazuje również działanie przeciwwirusowe przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F i G) i HIV-1 grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie, odpowiednio, od 0,3 do 1,7 nM oraz od 11,5 do 21,7 nM.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż stwierdzono działanie przeciwwirusowe etrawiryny in vitro przeciwko dzikim szczepom HIV-2 z medianą wartości EC 50 w zakresie od 5,7 do 7,2 µM, nie zaleca się stosowania tej substancji czynnej w leczeniu HIV-2, z powodu braku danych klinicznych. Etrawiryna zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i (lub) proteazy. Dodatkowo etrawiryna wykazuje krotność zmian (FC) wartości EC 50 ≤3 przeciwko 60% z 6 171 wyizolowanych w warunkach klinicznych, szczepów opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Oporność Skuteczność etrawiryny, w zależności od stwierdzanej wcześniej oporności na NNRTI, analizowana była głównie dla etrawiryny podawanej w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (DUET-1 i DUET-2). Wzmocnione inhibitory proteazy, takie jak darunawir z rytonawirem, w mniejszym stopniu powodują powstawanie oporności niż inne grupy leków przeciwretrowirusowych.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt kontrolny zmniejszonej skuteczności etrawiryny (występowanie na początku >2 mutacji związanych z etrawiryną, patrz punkt: Doświadczenie kliniczne) jest stosowany, gdy etrawiryna jest podawana w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ten punkt kontrolny może być obniżony podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej niezawierającej wzmocnionego inhibitora proteazy. W badaniach klinicznych 3 fazy DUET-1 i DUET-2, mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających etrawirynę były V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji, związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W pozostałych badaniach klinicznych nad etrawiryną z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i (lub) newirapiny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci wcześniej leczeni Badania podstawowe Dowody skuteczności leczenia etrawiryną oparte są na danych zebranych po 48 tygodniach trwania 2 badań klinicznych 3 fazy: DUET-1 i DUET-2. Oba badania były tak samo zaprojektowane i w każdym z nich uzyskano porównywalne wyniki skuteczności etrawiryny. Poniżej zamieszczono dane pochodzące z obu tych badań. Charakterystyka badania – Plan: badanie randomizowane (1:1), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. – Leczenie: etrawiryna w porównaniu z placebo w połączeniu z podstawowym zestawem leków (BR), zawierającym darunawir z rytonawirem (DRV + rtv), wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI oraz, opcjonalnie, enfuwirtyd (ENF).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– Podstawowe kryteria zakwalifikowania do badania:  miano HIV-1 w osoczu krwi w badaniu przesiewowym >5 000 kopii RNA HIV-1/ml  1 lub kilka rodzajów mutacji, związanych z opornością (RAMs) na NNRTI w badaniu przesiewowym lub stwierdzonych we wcześniejszych badaniach genotypowych (tj. udokumentowana oporność)  w badaniu przesiewowym stwierdzenie 3 lub więcej podstawowych mutacji wskutek oporności na leki z grupy PI  stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego co najmniej 8 tygodni. – Stratyfikacja: w randomizacji przeprowadzono stratyfikację na podstawie tego, czy uczestnicy przyjmowali ENF wraz z podstawowym zestawem leków, czy przyjmowali wcześniej darunawir oraz na podstawie badań przesiewowych miana wirusa. – Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie potwierdzonego niewykrywalnego miana wirusa (<50 HIV-1 RNA kopii/ml). Podsumowanie wyników badań skuteczności
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2., 48. tydzień
Etrawiryna+ BR N=599 Placebo + BR N=604 Różnice w leczeniu (95% CI)
Charakterystyka początkowa
Mediana mianaRNA HIV-1 w osoczu 4,8 log10 kopii/ml 4,8 log10 kopii/ml
Średnia liczba komórek CD4 99 × 106 komórek/l 109 × 106 komórek/l
Wyniki
Potwierdzona wartość
miana wirusa poniżej
progu wykrywalności
(<kopii 50 RNA
HIV-1/ml)a n (%)
Ogółem 363 (60,6%) 240 (39,7%) 20,9%(15,3%; 26,4%)d
de novo ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%) 12,8%(2,3%; 23,2%)f
Nie de novo ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%) 23,9%(17,6%; 30,3%) f
<400 kopii RNA HIV-1/mlan (%) 428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1%(18,7%; 29,5%)d
Średnia zmiana log10 RNA HIV-1 wstosunku do początku badania(log10 kopii/ml)b -2,25 -1,49 -0,6(-0,8; -0,5)c
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do początku badania(× 106/l)b +98,2 +72,9 24,4(10,4; 38,5)c
Jakakolwiek chorobadefiniowana jako AIDS i (lub) zgon n (%) 35 (5,8%) 59 (9,8%) -3,9%(-6,9%; -0,9%)e
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia. c Różnice w leczeniu w oparciu o wartości średnie, wyliczone metodą najmniejszych kwadratów (LSM – Least Square Means) wg modelu ANCOVA, zawierającym czynniki stratyfikacji. Wartość P <0,0001 dla średniego zmniejszenia miana RNA HIV-1; wartość P = 0,0006 dla średniej zmiany liczby komórek CD4. d Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P <0,0001 w oparciu o model regresji logistycznej, w tym czynniki stratyfikacji. e Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P = 0,0408. f Przedział ufności pokrywający różnice w obserwowanych stopniach odpowiedzi; wartość P z testu kontrolującego czynniki stratyfikacji CMH = 0,0199 dla de novo i <0,0001 dla nie de novo .
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na istotny wpływ interakcji pomiędzy leczeniem a ENF, główną analizę przeprowadzono dla 2 warstw ENF (pacjenci ponownie stosujący lub niestosujący ENF w porównaniu do pacjentów stosujących ENF de novo ). Zebrane wyniki z 48. tygodnia badań DUET-1 i DUET-2 wskazują, że działanie etrawiryny było silniejsze niż placebo, bez względu na to czy ENF był stosowany de novo (p=0,0199) czy nie (p<0,0001). Wyniki tej analizy (dane z 48. tygodnia badania) dla warstwy ENF przedstawione są w tabeli 4. Znacząco mniej pacjentów przyjmujących etrawirynę osiągnęło punkt końcowy badania klinicznego [wystąpienie choroby AIDS i (lub) śmierć pacjenta] w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (p=0,0408). W tabeli 5 pokazano wyniki analizy odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako miano wirusa <50 kopii RNA HIV-1/ml) w podgrupach w 48. tygodniu badania, w stosunku do początkowego miana wirusa i liczby komórek CD4 na początku badania (dane pochodzą z obu badań DUET).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2
Podgrupy Odsetek uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono<50 kopii RNA HIV-1/ml
Etrawiryna + BR N=599 Placebo + BR N=604
Początkowa wartość
RNA HIV-1
<30 000 kopii/ml 75,8% 55,7%
≥30 000 i <100 000 kopii/ml 61,2% 38,5%
≥100 000 kopii/ml 49,1% 28,1%
Początkowa liczba komórek
CD4 (× 106/l)
<50 45,1% 21,5%
≥50 i <200 65,4% 47,6%
≥200 i <350 73,9% 52,0%
≥350 72,4% 50,8%
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga. Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej) Początkowy genotyp i fenotyp i analiza wyników wirusologicznych W badaniach DUET-1 i DUET-2 występowanie na początku 3 lub więcej z następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S (mutacje związane z opornością na etrawirynę), wiązało się z osłabieniem odpowiedzi wirusologicznej na podawanie etrawiryny (patrz tabela 6.). Występowanie każdej z tych mutacji wiązało się z innymi mutacjami, związanymi z opornością na leki z grupy NNRTI. Mutacja V179F nie występowała nigdy bez mutacji Y181C. Wnioski dotyczące istotności poszczególnych mutacji lub wzorców mutacji zmieniają się w miarę pozyskiwania dodatkowych danych; podczas analizy wyników testów oporności zaleca się zawsze konsultować obecny system interpretacji.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Łączne dane z badań DUET-1 i DUET-2, dotyczące odsetka uczestników, u których w 48. tygodniu stwierdzono <50 kopii RNA HIV-1/ml w stosunku do liczby mutacji związanych z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną w punkcie początkowym, z wykluczeniem populacji, u której nie wystąpiło niepowodzeniewirusologiczne
Liczba mutacji, związanych z osłabieniem odpowiedzi naleczenie etrawiryną w punkcie początkowym* Grupa etrawiryny N=549
Pacjenci ponownieleczeni/nieleczeni ENF Pacjenci leczeni ENF de novo
Wszystkie zakresy 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)
0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46)
1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51)
2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27)
≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)
Grupa placebo N=569
Wszystkie zakresy 37,1% (147/396) 64,1% (93/145)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Mutacje związane z osłabieniem odpowiedzi na leczenie etrawiryną = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Uwaga: wszyscy pacjenci biorący udział w badaniach DUET otrzymywali podstawowy zestaw leków, składający się z darunawiru z rytonawirem, leku z grupy NRTI wybranego przez badacza oraz opcjonalnie enfuwirtydu. Nie stwierdzono, aby występowanie wyłącznie mutacji K103N, która zarówno w badaniu DUET-1, jak i DUET-2 była najczęściej występującą mutacją, była związana z opornością na etrawirynę. Ponadto, występowanie wyłącznie tej mutacji nie wpływało na odpowiedź w grupie otrzymującej etrawirynę. Konieczne są dodatkowe dane, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu K103N w połączeniu z innymi mutacjami NNRTI. Dane z badania DUET świadczą o tym, że wyjściowa krotność zmian (FC) EC 50 dla etrawiryny była czynnikiem predykcyjnym wyników leczenia wirusologicznego, ze stopniowo malejącymi odpowiedziami obserwowanymi powyżej FC 3 i FC 13.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przedstawione wartości wyjściowe krotności zmian etrawiryny dla poszczególnych podgrup pochodzą z wybranych populacji pacjentów, uczestniczących w badaniach DUET-1 i DUET-2 i nie należy ich traktować jako ostateczne kliniczne kryteria interpretacji wrażliwości na etrawirynę. Równoległe wstępne porównanie z inhibitorem proteazy u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami z grupy PI (badanie TMC125-C227) Badanie TMC125-C227 było wstępnym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym z kontrolą aktywną, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etrawiryny w schemacie leczenia aktualnie jeszcze niezatwierdzonym dla przedmiotowego wskazania terapeutycznego. W badaniu TMC125-C227 etrawiryna (N=59) była podawana w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, wybranymi przez badacza (tj.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bez inhibitora proteazy wzmocnionego rytonawirem), a wynik tej terapii porównano z wynikiem terapii, w skład której wchodził, wybrany przez badacza, lek z grupy inhibitorów proteazy, skojarzony z dwoma lekami z grupy NRTI (N=57). Badana populacja obejmowała osoby wcześniej nieleczone lekami z grupy PI, ale leczone wcześniej lekami z grupy NNRTI, na które stwierdzono oporność. W 12. tygodniu badania odpowiedź wirusologiczna była większa w grupie kontrolnej, której podawano PI (-2,2 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=53) w porównaniu z grupą leczoną etrawiryną (-1,4 log 10 kopii/ml w stosunku do wartości początkowej; n=40). Różnica ta była statystycznie istotna. Na podstawie powyższych badań stwierdzono, że etrawiryna nie jest zalecana do stosowania w skojarzeniu z lekami z grupy N(t)RTI tylko u tych pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia lekami z grupy NNRTI i N(t)RTI.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Wcześniej leczone dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat) Badanie PIANO jest jednoramiennym badaniem fazy 2, oceniającym właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność etrawiryny u 101 wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 16 kg. Do badania włączono pacjentów stosujących stabilny, lecz nieskuteczny wirusologicznie schemat przeciwretrowirusowy, z potwierdzoną wiremią RNA HIV-1 ≥ 500 kopii/ml osocza. W badaniu przesiewowym była wymagana wrażliwość wirusa na etrawirynę. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 wyniosła 3,9 log 10 kopii/ml osocza, a mediana początkowej liczby komórek CD4 wyniosła 385 x 10 6 komórek/l.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7. Odpowiedzi wirusologiczne (ITT – TLOVR), zmiana początkowego log10 wiremii (NC = F) i zmiana z punktu początkowego odsetka i liczby komórek CD4 (NC = F) w 24. tygodniu badania TMC125-C213 oraz połączonych badań DUET
BadanieWiek w badaniu przesiewowym Liczebność grupy TMC125-C2136 do < 12 latETR N=41 TMC125-C21312 do < 18 latETR N=60 TMC125-C2136 do < 18 latETR N=101 Łącznie badania DUET≥ 18 latETR N=599
Parametry wirusologiczne
Wiremia < 50 kopii/ml w tygodniu 24, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)
Wiremia < 400 kopii/ml w tygodniu 24, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)
Zmniejszenie o ≥ 1 log10 z punktu początkowego w tygodniu 24, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)
Zmiana z punktu
początkowego log10 wiremii (kopii/ml) w tygodniu 24,średnia (SE) i mediana -1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9) -2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4)
(zakres)
Parametry immunologiczne
Zmiana z punktu
początkowego liczby komórekCD4 (x 106 komórek/l), średnia (SE) i mediana 125 (33,0)124 (-410; 718) 104 (17,5)81 (-243; 472) 112 (16,9)108 (-410; 718) 83,5 (3,64)77,5 (-331; 517)
(zakres)
Zmiana z punktu
początkowego odsetka 4% 3% 4% 3%
komórek CD4, mediana (-9; 20) (-4; 14) (-9; 20) (-7; 23)
(zakres)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N = liczba pacjentów z dostępnymi danymi; n = liczba obserwacji W tygodniu 48, 53,5% wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży miało potwierdzoną nieoznaczalną wiremię < 50 RNA HIV-1 kopii/ml, zgodnie z algorytmem TLOVR. Odsetek dzieci i młodzieży z wiremią < 400 HIV-1 RNA kopii/ml wyniósł 63,4%. Średnia zmiana wiremii RNA HIV-1 z punktu początkowego do tygodnia 48 wyniosła -1,53 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4 z punktu początkowego wyniosło 156 x 10 6 komórek/l. Wcześniej leczone dzieci (w wieku od 1 roku do mniej niż 6 lat) TMC125-C234/IMPAACT P1090 to badanie fazy 1/2, oceniające właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu INTELENCE u 20 dzieci z zakażeniem HIV-1, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 2 lat do mniej niż 6 lat (kohorta I) i 6 dzieci z zakażeniem HIV-1, leczonych przeciwretrowirusowo, w wieku od 1 roku do mniej niż 2 lat (kohorta II).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie włączono żadnego pacjenta do kohorty III (wiek ≥ 2 miesiące do < 1 roku). Do badania włączono pacjentów poddawanych nieskutecznemu leczeniu przeciwretrowirusowemu przez co najmniej 8 tygodni lub pacjentów, u których przerwano leczenie na co najmniej 4 tygodnie z wcześniejszym niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego, przy potwierdzonej wiremii RNA HIV-1 w osoczu większej niż 1000 kopii/ml i bez dowodów na fenotypową oporność na etrawirynę podczas badań przesiewowych. Tabela 8 podsumowuje wyniki odpowiedzi wirusologicznej w badaniu TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabela 8: Odpowiedzi wirusologiczne (analiza typu Snapshot ITT-FDA*) w 48. tygodniu badania TMC125-C234/IMPAACT P1090
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta I≥2 do <6 lat (N = 20) Kohorta II≥1 do <2 lat (N = 6)
Wartości początkowe
RNA HIV-1 w osoczu 4,4 log10 kopii/ml 4,4 log10 kopii/ml
Mediana liczby komórek CD4+ Mediana początkowego odsetka komórek CD4+ 817,5 x 106 komórek/l(27,6%) 1491,5 x 106 komórek/l(26,9%)
Tydzień 48
Odpowiedź wirusologiczna (wiremia <400 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu) 16/20 (80,0%) 1/6 (16,7%)
Mediana zmiany wiremii RNA HIV-1 w osoczu od wartości początkowejdo 48. tygodnia – 2,31 log10 kopii/ml – 0,665 log10 kopii/ml
Mediana zmiany liczby CD4+ w stosunku do wartości początkowej 298,5 106 komórek/l(5,15%) 0 106 komórek/l(-2,2%)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N = liczba osób w grupie terapeutycznej. * Podejście zgodne z zamiarem leczenia FDA. Analizy podgrup wykazały, że u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat odpowiedź wirusologiczna [RNA HIV-1 < 400 kopii/ml] wynosiła 100,0% [6/6] u osób, które połykały tabletkę etrawiryny w całości, 100% [4/4] u pacjentów, którzy przyjmowali skojarzenie zarówno etrawiryny rozproszonej w płynie, jak i etrawiryny w postaci całych tabletek i 60% [6/10] u osób, które przyjmowały etrawirynę rozproszoną w płynie. Spośród 4 pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi wirusologicznej i przyjmowali etrawirynę w postaci rozproszonej w płynie, u 3 wykazano niepowodzenie wirusologiczne i były problemy z przestrzeganiem zaleceń, a u jednego pacjenta przerwano leczenie przed tygodniem 48. ze względów bezpieczeństwa. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INTELENCE w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji, dotyczącej planu badań populacji dzieci i młodzieży (PIP, ang.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Paediatric Investigation Plan ) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Etrawirynę (200 mg dwa razy na dobę) oceniano w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w badaniu u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu. Wykazano, że ekspozycja na całkowitą etrawirynę była zwykle większa w czasie ciąży niż w połogu, oraz w mniejszym stopniu, dotyczyło to ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono w tym badaniu żadnych nowych, klinicznie istotnych kwestii, dotyczących bezpieczeństwa stosowania u matek ani u noworodków.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny zostały ocenione u zdrowych dorosłych ochotników oraz u dorosłych, dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniej leczeniu. Stopień narażenia na etrawirynę był mniejszy (35-50%) u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 9. Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny w dawce 200 mg, podawanej dwa razy na dobę osobom dorosłym z zakażeniem HIV-1 (zbiorcze dane z 48 tygodni badań fazy III)*
Parametr Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę N = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe 4522 ± 4710
Mediana (zakres) 4380 (458 – 59 084)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna ± odchylenie standardowe 297 ± 391
Mediana (zakres) 298 (2 – 4852)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Wszystkie osoby z zakażeniem HIV-1, włączone do badań klinicznych fazy 3, otrzymywały darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, jako część schematu podstawowego. Dlatego szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych, zawarte w tabeli, obejmują zmniejszenie wartości tych parametrów etrawiryny z powodu skojarzonego podawania etrawiryny z darunawirem/rytonawirem. Uwaga: mediana EC 50 dostosowana do wiązania białek dla komórek MT4 zakażonych HIV-1/IIIB wyniosła w warunkach in vitro 4 ng/ml. Wchłanianie Ponieważ etrawiryna w postaci dożylnej nie jest dostępna, bezwzględna biodostępność etrawiryny jest nieznana. Po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie etrawiryny w osoczu krwi jest osiągane w ciągu 4 godzin. U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu doustnym ranitydyny lub omeprazolu tj. produktów leczniczych, które zwiększają pH soku żołądkowego.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu na wchłanianie Po podaniu etrawiryny na czczo narażenie ogólnoustrojowe (AUC) na etrawirynę było o około 50% mniejsze, niż gdy produkt podawano po posiłku. Zatem produkt INTELENCE należy podawać po posiłku. Dystrybucja Etrawiryna w około 99,9% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66% – 99,02%). Istnienie dodatkowego, poza osoczem, kompartmentu dystrybucji etrawiryny (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny z dróg płciowych) nie zostało zbadane u ludzi. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (HLM) wskazują, że etrawiryna jest metabolizowana przede wszystkim w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP450 (CYP3A) i, w mniejszym stopniu, z udziałem enzymów należących do grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu dawki etrawiryny znakowanej izotopem 14 C, w moczu i w kale można wykryć, odpowiednio, 93,7% i 1,2% podanej dawki etrawiryny 14 C.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W niezmienionej postaci wydala się w kale około 81,2% – 86,4% podanej dawki etrawiryny. Etrawiryna wykryta w postaci niezmienionej w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka leku. Nie wykryto etrawiryny w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej etrawiryny wynosi około 30-40 godzin. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Właściwości farmakokinetyczne etrawiryny u 122 wcześniej leczonych, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat wskazują, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadziło do narażenia na etrawirynę porównywalnego z osiąganym u dorosłych, otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Populacyjne, szacunkowe dane farmakokinetyczne etrawiryny AUC 12h i C 0h przedstawiono w poniższej tabeli.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne etrawiryny u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat (TMC125- C234/IMPAACT P1090 [analiza 48 tygodni, intensywna PK] i PIANO [analiza48 tygodni, populacyjna PK])
Zakres wieku (lata) ≥1 rok do <2 lata (Kohorta II) ≥2 lata do <6 lat (Kohorta I) 6 lat do <18 lat
Parametr EtrawirynaN = 6 EtrawirynaN = 15 EtrawirynaN = 101
AUC12h (ng•h/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe 3328 ± 3138 3824 ± 3613 3729 ± 4305
Mediana (zakres) 3390 (1148 – 9989) 3709 (1221 – 12 999) 4560 (62 – 28 865)
C0h (ng/ml)
Średnia geometryczna± odchylenie standardowe 193 ± 186 203 ± 280 205 ± 342
Mediana (zakres) 147 (0a – 503) 180 (54 – 908) 287 (2 – 2276)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a u jednego pacjenta w kohorcie II stężenia etrawiryny przed podaniem dawki były mniejsze niż granica wykrywalności intensywnej PK podczas wizyty. Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne etrawiryny nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 77 lat. Dane dotyczą 6 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych pomiędzy płciami. W badaniu uczestniczyła ograniczona liczba osób płci żeńskiej. Rasa Analiza właściwości farmakokinetycznych etrawiryny wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazała brak wyraźnych różnic w stopniu narażenia na etrawirynę pomiędzy pacjentami rasy białej, latynoskiej oraz czarnej. Właściwości farmakokinetycznych nie badano wśród przedstawicieli innych ras.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Etrawiryna jest głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek etrawiryny, przeprowadzonym z udziałem grupy 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników oraz z udziałem grupy 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) i grupy kontrolnej, składającej się z 8 ochotników wykazano, że stężenia etrawiryny w osoczu u osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, nie przeprowadzono badań dotyczących stężeń postaci niezwiązanej. Można spodziewać się zwiększonego stopnia narażenia na lek w postaci niezwiązanej. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań, dotyczących stosowania produktu INTELENCE u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i dlatego nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniach DUET-1 i DUET-2 wykazała zmniejszony klirens (mogący potencjalnie prowadzić do zwiększonego narażenia na lek i do zmian w profilu bezpieczeństwa) dla etrawiryny u pacjentów zarażonych wirusem HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C. Z uwagi na ograniczoną dostępność danych na temat pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu INTELENCE u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano właściwości farmakokinetycznych etrawiryny u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem znakowanej 14 C etrawiryny wskazują, że <1,2% podanej dawki etrawiryny jest wydalane z moczem. W moczu nie wykryto dawki leku w postaci niezmienionej, dlatego ocenia się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie etrawiryny jest minimalny. Ponieważ etrawiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w istotnym stopniu usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.2). Ciąża i połóg Badanie TMC114HIV3015 oceniało etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u 15 ciężarnych kobiet podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i w połogu. Całkowita ekspozycja na etrawirynę podczas przyjmowania dawki 200 mg dwa razy na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była generalnie większa w czasie ciąży niż podczas połogu (patrz Tabela 11).
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Te różnice były mniej zauważalne dla ekspozycji na niezwiązaną etrawirynę. U kobiet otrzymujących etrawirynę w dawce 200 mg, przyjmowaną dwa razy na dobę, stwierdzono większe średnie wartości C max , AUC 12h i C min w czasie ciąży niż podczas połogu. Podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży średnie wartości tych parametrów były porównywalne.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 11: Wyniki farmakokinetyki całkowitej etrawiryny podczas podawania dawki 200 mgdwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego, w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz w połogu.
Farmakokinetyka etrawiryny Średnia ± SD(mediana) Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę w połoguN=10 Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw drugim trymestrze N=13 Etrawiryna 200 mg dwa razy na dobęw trzecim trymestrze N=10a
Cmin, ng/ml 269 ± 182 383 ± 210 349 ± 103
(284) (346) (371)
Cmax, ng/ml 569 ± 261 774 ± 300 785 ± 238
(528) (828) (694)
AUC12h, h*ng/ml 5004 ± 2521 6617 ± 2766 6846 ± 1482
(5246) (6836) (6028)
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a n = 9 dla AUC 12h Każda osoba badana miała własną kontrolę z indywidualnym porównaniem. Wartości C min , C max i AUC 12h całkowitej etrawiryny były, odpowiednio, 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży w porównaniu do połogu, oraz, odpowiednio, 1,1, 1,4- i 1,2-razy większe podczas trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności etrawiryny przeprowadzono u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy, jako miejsca docelowe działania leku, wskazano wątrobę oraz układ krzepnięcia. Kardiomiopatię krwotoczną zaobserwowano wyłącznie u samców myszy i była ona następstwem ciężkiej koagulopatii, powstałej w wyniku niedoboru witaminy K. U szczurów, jako narządy docelowe działania leku, wskazano wątrobę, tarczycę oraz układ krzepnięcia. U myszy, narażenie na działanie leku było równoważne narażeniu u ludzi, a u szczurów było mniejsze niż występujące podczas leczenia zalecanymi dawkami. U psów wykryto zmiany w wątrobie i pęcherzyku żółciowym podczas narażenia na działanie leku około ośmiokrotnie większego niż występujące u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach (200 mg 2 razy na dobę). W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania etrawiryny u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, gdy stopień narażenia na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie miała wpływu na rozwój pourodzeniowy w trakcie karmienia piersią i po odstawieniu od piersi, gdy stopień narażenia matki na działanie leku był taki sam, jak występujący u ludzi podczas stosowania w zalecanych dawkach. Etrawiryna nie działała rakotwórczo u szczurów i samców myszy. U samic myszy zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków i raków wątrobowo komórkowych. Uważa się na ogół, że zaobserwowane przypadki rozrostów wątrobowo komórkowych u samic myszy są specyficzne dla gryzoni i są związane z indukcją enzymów wątrobowych. Możliwość odniesienia tych wyników do ludzi jest ograniczona.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas podawania etrawiryny w największych badanych dawkach, wartość narażenia ogólnoustrojowego na jej działanie (określona na podstawie AUC) wynosiła 0,6 (myszy) oraz pomiędzy 0,2 i 0,7 (szczury) wartości obserwowanych u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej (200 mg 2 razy na dobę). Badania etrawiryny in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego etrawiryny.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych INTELENCE 25 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 100 mg tabletki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna INTELENCE 200 mg tabletki Hypromeloza Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności INTELENCE 25 mg tabletki 2 lata 8 tygodni po otwarciu butelki. INTELENCE 100 mg tabletki 2 lata INTELENCE 200 mg tabletki 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w szczelnie zamkniętej, oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać saszetek ze środkiem osuszającym.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania INTELENCE 25 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 2 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 100 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 120 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę. INTELENCE 200 mg tabletki Butelka jest wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zawiera 60 tabletek i 3 saszetki ze środkiem osuszającym, z zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjenci, którzy nie mogą połknąć tabletki (tabletek) w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody. Należy poinstruować pacjentów by: – umieścić tabletkę (tabletki) w 5 ml (1 łyżeczka do herbaty) wody, lub przynajmniej tyle płynu by zakryć lek, – dobrze wymieszać, aż woda będzie miała mleczną barwę, – w razie potrzeby dodać więcej wody lub zamiennie soku pomarańczowego lub mleka (nie należy umieszczać tabletek w soku pomarańczowym lub mleku bez wcześniejszego rozpuszczenia w wodzie), – wypić niezwłocznie, – szklankę należy kilkakrotnie przepłukać wodą, sokiem pomarańczowym lub mlekiem, które następnie za każdym razem należy wypić, aby upewnić się, że cała dawka została przyjęta. Tabletki INTELENCE rozproszone w płynie należy przyjmować przed innymi płynami z lekami przeciwretrowirusowymi, które mogą wymagać jednoczesnego przyjmowania.
CHPL leku Intelence, tabletki, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Pacjenta i jego opiekuna należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli nie są w stanie połknąć całej dawki po rozproszeniu w płynie (patrz punkt 4.4). Należy unikać stosowania ciepłych (> 40°C) lub gazowanych napojów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Leki.pl to porównywarka cen leków i suplementów diety w aptekach internetowych oraz źródło wiedzy medycznej dla pacjenta.
Jeżeli interesują Cię suplementy diety, to zapraszamy na dedykowany portal
Kategorie produktów

Alergia
Ból
Ciąża i karmienie piersią
Cukrzyca
Drogi moczowo-płciowe
Dziecko
Higiena
Inne
Jama ustna
Kosmetyki
Na receptę
Oczy
Przeziębienie i grypa
Rany i problemy skórne
Seks i zdrowie intymne
Serce i krążenie
Sport i zdrowy styl życia
Sprzęt medyczny
Układ mięśniowo-szkieletowy
Układ nerwowy
Układ pokarmowy
Witaminy i minerały
Wzmocnienie odporności
Zioła i leki roślinne

Przydatne linki

Producenci

Strefa Marek

Ulotki leków dla pacjenta

Rejestr leków

Regulamin

Polityka prywatności

O nas

Kontakt

Zgłoś działanie niepożądane

Partnerzy

Słownik medyczny

Przegląd lekowy dla lekarzy da

Przegląd lekowy dla pacjentów da

Programy lekowe
Leki sp. z o. o. dołożyła wszelkich starań, aby opublikowane opracowania były najwyższej jakości i odpowiadały potrzebom czytelników i były zgodne z obowiązującymi wytycznymi i przepisami. Korzystanie z serwisu nie zastępuje diagnostyki lub konsultacji z farmaceutą czy lekarzem oraz zaleceń lekarza, czy farmaceuty co do przyjmowania leków. Leki sp. z o. o. nie ponosi odpowiedzialności za własne decyzje użytkowników, mogące mieć wpływ na ich zdrowie.

Facebook

Instagram

Threads

LinkedIn

TikTok

X

YouTube

© Leki sp. z o. o.
Letnia apteczka
Sprawdź »
Co warto w niej mieć?
Kosmetyk
Alantandermoline złuszczający
krem
Pielęgnacja stóp
Poznaj działanie
Lek bez recepty
Urosept
tabletki
Infekcje dróg moczowych
Poznaj działanie
Lek bez recepty
Alax
tabletki
Zaparcia
Poznaj działanie
Suplement diety
Vesvein Nogi
tabletki
Krążenie żylne
Poznaj działanie
Suplement diety
Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask
pomarańcza-grejfrut
Kolagen i elektrolity
Poznaj działanie
Nie daj się jesieni
Sprawdź
STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn
Wyrób medyczny
Sprawdź
Atussan, syrop
Lek bez recepty
Sprawdź
Bacterid, krople do nosa
Wyrób medyczny
Sprawdź
Cerutin, tabletki
Lek bez recepty
Sprawdź
Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej
Lek bez recepty
Sprawdź
Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde
Lek bez recepty
Sprawdź
STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn
Wyrób medyczny
Sprawdź

Używamy plików cookie

Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki.

Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam.

Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności.

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegoStosunek średniej geometrycznej (90% CI)*	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z dorawiryną
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierająca wodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	wysypka krostkowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często	hipomagnezemia, hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Często	nietypowe sny, bezsenność, koszmary senne, depresja1
Niezbyt często	lęk2, drażliwość, agresja, omamy, zaburzenia adaptacyjne, stan splątania, zmiany nastroju, somnambulizm, myśli samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego
Często	ból głowy, zawroty głowy, senność

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
DOR (383) +NRTI*	DRV+r (383) +NRTI*	DOR/TDF/3TC (364)	EFV/TDF/FTC (364)
uzyskanie wyniku genotypowania, n	9	10	22	23
RAM DOR/grupa kontrolna, n	1/9 (DOR)	0/10 (DRV)	6/22 (DOR)	12/23 (EFV)
Mutacja NRTI, n	1**/9	0/10	6/22	5/23
NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)*Uczestnik otrzymał FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir; RAM = mutacja związana z opornością

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + 2 NRTI (383)	DRV+r + 2 NRTI (383)	DOR/3TC/TDF (364)	EFV/FTC/TDF (364)
48. tydzień	83%	79%	84%	80%

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
Różnica (95% CI)	4,2% (-1,4%; 9,7%)	4,1% (-1,5%; 9,7%)
96. tydzień*	72% (N = 379)	64% (N = 376)	76% (N = 364)	73% (N = 364)
Różnica (95% CI)	7,6% (1,0%; 14,2%)	3,3% (-3,1%; 9,6%)
Wynik leczenia po 48 tygodniach (< 40 kopii/ml) w zależności od czynników wyjściowych
Miano RNA HIV-1 (liczba kopii/ml)
≤ 100 000	256/285 (90%)	248/282 (88%)	251/277 (91%)	234/258 (91%)
> 100 000	63/79 (80%)	54/72 (75%)	54/69 (78%)	56/73 (77%)
Liczba limfocytów CD4 (liczba komórek/µl)
≤ 200	34/41 (83%)	43/61 (70%)	27/42 (64%)	35/43 (81%)
> 200	285/323 (88%)	260/294 (88%)	278/304 (91%)	255/288 (89%)
Terapia podstawowa NRTI
TDF/FTC	276/316 (87%)	267/312 (86%)	Nie dotyczy
ABC/3TC	43/48 (90%)	36/43 (84%)	Nie dotyczy
Podtyp wirusa
B	222/254 (87%)	219/255 (86%)	194/222 (87%)	199/226 (88%)
nie-B	97/110 (88%)	84/100 (84%)	109/122 (89%)	91/105 (87%)
Średnia zmiana liczby kom. CD4 w porównaniu z liczbą wyjściową
48. tydzień	193	186	198	188
96. tydzień	224	207	238	223

	Dorawiryn a 25 mg	Dorawiryn a50 mg	Dorawiryn a 100 mg	Dorawiryn a 200 mg	Efawiren z600 mg
(N=40)n (%)	(N=43)n (%)	(N=42)n (%)	(N=41)n (%)	(N=42)n (%)
Miano RNAHIV-1 < 40 kopii/ml	32 (80)	32 (74)	30 (71)	33 (80)	27 (64)
Różnica między schematami	16 (-4; 34)	10 (-10;	6,6 (-13;	16 (-3; 34)
leczenia † (95% CI) ††		29)	26)
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w porównaniu z wartościąwyjściową (komórki/mm3) **	154	113	134	141	121
†Wartość dodatnia wskazuje na przewagę dorawiryny nad efawirenzem.††95% CI obliczono stosując metodę Miettinena i Nurminena z wagami proporcjonalnymi do wielkości każdej warstwy (RNA HBV-1 > 100 000 kopii/ml lub ≤ 100 000 kopii/ml w badaniach przesiewowych).**Sposoby postępowania w przypadku braku danych: metoda uwzględniająca odnotowane niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure). W przypadku pacjentów, którzy zrezygnowali z przydzielonego leczenia z powodu braku skuteczności, przeniesiono dane dotyczące wyjściowej liczby komórek CD4.Uwaga: Dorawirynę i efawirenz zastosowano w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylu tenofowirem (FTC/TDF).

Parametr GM (% CV)	AUC0-24μM hr	Cmax μM	C24nM
Dorawiryna 100 mgraz na dobę	37,8 (29)	2,26 (19)	930 (63)
GM: średnia geometryczna, %CV: geometryczny współczynnik zmienności

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczegostosunek średnich geometrycznych(90% CI)*	Zalecenia dotyczącejednoczesnego podawaniaz dorawiryną/lamiwudyną/dizoproksylem tenofowiru
Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego
Lek zobojętniający kwas solny w żołądku (zawiesina doustna zawierającawodorotlenek glinu i magnezu)(20 ml SD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
pantoprazol (40 mg QD,dorawiryna 100 mg SD)	 dorawirynaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
omeprazol	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory konwertazy angiotensyny
lizynopryl	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: lizynopryl	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwandrogenowe
enzalutamid	Nie badano interakcji z dorawiryną lub z dorawiryną/lamiwudyną/ dizoproksylem tenofowiru.Przewidywane: dorawiryna(indukcja aktywności CYP3A)	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	nadciśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	kaszel, objawy przedmiotowe w obrębie nosa
Rzadko	duszność, przerost migdałków
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, biegunka, ból brzucha4, wymioty,wzdęcia
Niezbyt często	zaparcia, dyskomfort w jamie brzusznej5, rozdęcie brzucha, niestrawność, luźne stolce6, zaburzeniamotoryki przewodu pokarmowego7, zapalenie trzustki*
Rzadko	bolesne parcia na stolec
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko	stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	łysienie*, wysypka8
Niezbyt często	świąd
Rzadko	alergiczne zapalenie skóry, trądzik różowatyobrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	choroby mięśni*
Niezbyt często	ból mięśni, ból stawów, rabdomioliza†,osłabienie mięśni†
Rzadko	bóle mięśniowo-szkieletowe, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i w rzadkich przypadkach przyczyniające się do złamań kości), miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	zwiększenie stężenia kreatyniny, zaburzeniaczynności kanalika bliższego nerki (w tym zespółFanconiego)

	DRIVE-FORWARD	DRIVE-AHEAD
	DOR + NRTIs* (383)	DRV+r + NRTIs* (383)	DOR/TDF/3TC (364)	EFV/TDF/FTC (364)
Uzyskany wynik genotypowania, n	15	18	32	33
Oporność genotypowa
DOR lub grupa kontrolna (DRV lub EFV)	2 (DOR)	0 (DRV)	8 (DOR)	14 (EFV)
Podstawa NRTIwyłącznie M184I/V wyłącznie K65R K65R + M184I/V	2**200	0000	6411	5401
NRTI w grupie DOR: FTC/TDF (333) lub ABC/3TC (50); NRTI w grupie DRV+r: FTC/TDF (335) lub ABC/3TC (48)*Uczestnicy otrzymywali FTC/TDFABC = abakawir; FTC = emtrycytabina; DRV = darunawir; r = rytonawir

Parametr	Delstrigo Grupaz natychmiastowązmianą leczenia, raz na dobęTydzień 48.N=447	Grupa z opóźnionązmianą leczenia, wyjściowy schemat leczeniaTydzień 24.N=223
RNA HIV-1 < 40 kopii/ml	90%	93%
Różnica między grupą z natychmiastową zmianąleczenia a grupą z opóźnioną zmianą leczenia (95% CI)*	-3,6% (-8,0%; 0,9%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od otrzymanego wyjściowoschematu leczenia
Inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem	280/316 (89%)	145/156 (93%)
Elwitegrawir wzmocniony kobicystatem	23/25 (92%)	11/12 (92%)
NNRTI	98/106 (92%)	52/55 (95%)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml w zależności od wyjściowej liczby limfocytów T CD4+ (liczba komórek/mm3)
< 200 komórek/mm3	10/13 (77%)	3/4 (75%)
≥ 200 komórek/mm3	384/426 (90%)	202/216 (94%)
RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml†	3%	4%
Brak danych wirusologicznych w przedziale	8%	3%
czasowym
Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia	3%	0
zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡
Przerwanie udziału w badaniu z innych powodów§	4%	3%
Uczestniczący w badaniu, ale brak danych	0	0
w przedziale czasowym
*95% CI dla różnicy w skuteczności leczenia obliczono za pomocą skorygowanej ze względu na warstwy metody Mantela-Haenszela.†Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leczenia lub którzy przedwcześnie zakończyli udziałw badaniu przed 48. tygodniem (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub przed 24. tygodniem (grupaz opóźnioną zmianą leczenia) z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów z RNA HIV-1 ≥ 40 kopii/ml w 48. tygodniu (grupa z natychmiastową zmianą leczenia) lub 24. tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia).‡Obejmuje pacjentów, u których przerwano podawanie badanego leku z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego lub zgonu, jeżeli w związku z tym nie uzyskano danych wirusologicznych podczas leczenia w określonym czasie.§Do innych przyczyn należą: uczestnicy utraceni z obserwacji, nieprzestrzeganie zaleceń związanych z badanym leczeniem, decyzja lekarza, odstępstwo od protokołu, wycofanie się uczestnika.Wyjściowy schemat leczenia = inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem (w szczególności atazanawir, darunawir lub lopinawir) bądź elwitegrawir wzmocniony kobicystatem lub NNRTI (w szczególności efawirenz, newirapina lub rylpiwiryna), przy czym każdy z nich podawano z dwoma NRTI.

Parametr GM (% CV)	AUC0-24µg•h/ml	Cmax µg/ml	C24µg/ml
Dorawiryna 100 mgraz na dobę	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM: Średnia geometryczna, %CV: Geometryczny współczynnik zmienności

Parametr*	Dorawiryna†	Lamiwudyna‡	Tenofowir‡
AUC0-24(µg•h/ml)	16,4 (24)	11,3 (28)	2,55 (14)
Cmax (µg/ml)	1,03 (16)	2,1 (24)	0,293 (37)
C24(µg/ml)	0,379 (42)	0,0663 (55)	0,0502 (9)
*Podany jako średnia geometryczna (%CV: geometryczny współczynnik zmienności)†Z analiz PK populacyjnej (n=54)‡Z intensywnych analiz PK (n=10)Objaśnienie skrótów: AUC (ang. area under the time concentration curve) = pole pod krzywą zależności stężeniaod czasu; Cmax = stężenie maksymalne; C24 = stężenie po 24 godzinach

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru jak i rytonawiru do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔/* (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔/* (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%/* (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemyz atazanawirem 300 mg /rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu
Darunawir/rytonawir/ efawirenz(300 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15%(indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17% Cmax : ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę..Połączenie to należy stosowaćostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/rytonawir/ efawirenz(700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
Fozamprenawir/nelfinawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
Fozamprenawir/sakwinawir/ efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).
Indynawir/efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)	Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%	Chociaż nie ustalono dotychczasznaczenia klinicznegozmniejszenia stężenia indynawiru,

Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja,psychoza†, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
rzadko	urojenia‡, nerwica‡, dokonane samobójstwo‡,*
Zaburzenia układu nerwowego
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi†, zaburzenia uwagi (3,6%),zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność (2,0%)*
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, drgawki, zaburzenia myślenia*, drżenie†
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	szum w uszach†, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem†
Zaburzenia żołądka i jelit
często	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często	ostre zapalenie wątroby
rzadko	niewydolność wątroby‡,*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (11,6%)*
często	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry†
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

Schemat leczeniad	n	Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a) poziom HIV-RNA w osoczu	Średnia zmiana liczby komórek CD4 komórki/mm3 (S.E.M. c)
		<400 kopii/ml(95% C.I.b)	<50 kopii/ml(95% C.I.b)
		48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV + 3TC	202	67%(60%, 73%)	62%(55%, 69%)	187(11,8)
EFV + IDV	206	54%(47%, 61%)	48%(41%, 55%)	177(11,3)
IDV +ZDV + 3TC	206	45%(38%, 52%)	40%(34%, 47%)	153(12,3)

Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fa)poziom HIV-RNA w osoczu	Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej
Numer badania/zastosowany schemat leczeniab	n	%	(95% C.I.c)	%	(95% C.I.c)	komórek/mm3	(S.E.M.d)
badanie ACTG36448 tygodni		<500 kopii/ml	<50 kopii/ml
EFV + NFV +NRTIs	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NFV + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 02024 tygodni		<400 kopii/ml	<50 kopii/ml
EFV + IDV +NRTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32

Dorawiryna – wskazania – na co działa?

Spis treści

Jak działa dorawiryna?

Wskazania do stosowania dorawiryny

Wskazania u dorosłych

Wskazania u dzieci i młodzieży

Połączenia dorawiryny z innymi substancjami czynnymi

Wskazania w specjalnych grupach pacjentów

Dorawiryna – skuteczność i bezpieczeństwo w praktyce

Dorawiryna – skuteczna opcja terapeutyczna w leczeniu HIV-1

Pytania i odpowiedzi

Na co stosuje się dorawirynę?

Czy dorawirynę można stosować u dzieci?

Czy dorawirynę można łączyć z innymi lekami?

Czy dorawiryna jest skuteczna przy oporności na inne leki?

Co to znaczy „terapia skojarzona”?

Kiedy nie stosować dorawiryny?

Co oznacza oporność na leki przeciwwirusowe?

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Pifeltro, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
Interakcje

15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
> 40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

Masa ciałakg	Efawirenz dawka (mg)	Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
3,5 do <5	100	jedna kapsułka 100 mg
5 do <7,5	150	jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
7,5 do <15	200	jedna kapsułka 200 mg
15 do <20	250	jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
20 do <25	300	trzy kapsułki 100 mg
25,0 do <32,5	350	trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
32,5 do <40	400	dwie kapsułki 200 mg
40	600	jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg

Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzuz atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po południu): AUC: ↔/* (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔/* (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%/* (↓ 16 do↑ 49)(indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu

Leki według zastosowania terapeutycznego(dawka)	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowazmiana AUC, Cmax, Cminz przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
Sofosbuwir/welpataswir	↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
Welpataswir/sofosbuwir/woksila prewir	↓welpataswir↓woksilaprewir	Jednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/woksil aprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
Inhibitor proteazy : Elbaswir/grazoprewir	↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenz	Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.

	Grupa z efawirenzem	Grupa kontrolna
(n=1 008)	(n=635)
– ciężka depresja	1,6%	0,6%
– myśli samobójcze	0,6%	0,3%
– nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
– agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
– reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%
– reakcje maniakalne	0,1%	0%

	<400 kopii/ml(95% I.C.b)	<50 kopii/ml(95% I.C.b)	komórki/mm3 (S.E.M.c)
Schemat leczeniad	n	48 tygodni	48 tygodni	48 tygodni
EFV + ZDV +	202	67%	62%	187
3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV + ZDV +	206	45%	40%	153
3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

48 tygodniEFV + NFV + NRTI	65	70	(59, 82)	—	—	107	(17,9)
EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	—	—	114	(21,0)
NF + NRTIs	66	30	(19, 42)	—	—	94	(13,6)
badanie 020 24 tygodnie <400 kopii/ml <40 kopii/ml
EFV + IDV + NRTIs	157	60 (52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51 (43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

Masa ciała	Dawka	Średnia wartośćAUC(0-24)µM·h	Średnia wartośćCmax µg/ml	Średnia wartośćCmin µg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82