Difelikefalina – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kapruvia 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z 1 ml roztworu zawiera 50 mikrogramów difelikefaliny (w postaci octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór, niezawierający cząstek stałych (pH 4,5).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kapruvia jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek u dorosłych pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego Kapruvia należy ograniczyć wyłącznie do hemodializy w stacji dializ. Produkt leczniczy Kapruvia jest przeznaczony do stosowania przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w przypadku których wskazana jest difelikefalina. Przed rozpoczęciem leczenia przy użyciu difelikefaliny należy wykluczyć przyczyny świądu inne niż przewlekła choroba nerek. Dawkowanie Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu. Zalecana dawka difelikefaliny wynosi 0,5 mikrograma/kg suchej masy ciała (tj. docelowej masy ciała po zakończeniu dializy).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

Całkowitą objętość dawki (ml), jaką należy podać z fiolki, oblicza się w następujący sposób: 0,01 × sucha masa ciała (kg), zaokrąglona do najbliższego miejsca dziesiętnego (0,1 ml). W przypadku pacjentów o suchej masie ciała równej 195 kg lub więcej zalecana dawka wynosi 100 mikrogramów (2 ml). Objętości wstrzyknięcia podano w poniższej tabeli:

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

Zakres masy ciała(sucha masa ciała w kg)	Objętość wstrzyknięcia1(ml)
40–44	0,4
45–54	0,5
55–64	0,6
65–74	0,7
75–84	0,8
85–94	0,9
95–104	1,0
105–114	1,1
115–124	1,2
125–134	1,3
135–144	1,4
145–154	1,5
155–164	1,6
165–174	1,7
175–184	1,8
185–194	1,9
≥195	2,0

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

1 Jeśli potrzebna jest objętość wstrzyknięcia powyżej 1 ml, może być potrzebnych więcej fiolek niż jedna. Działanie difelikefaliny polegające na zmniejszeniu świądu powinno nastąpić po 2–3 tygodniach leczenia. Pominięte dawki W przypadku pominięcia zaplanowanego zabiegu hemodializy produkt leczniczy Kapruvia należy podać w takiej samej dawce podczas kolejnego zabiegu hemodializy. Dodatkowe leczenie Jeśli w tygodniu przeprowadzany jest 4. zabieg hemodializy, produkt leczniczy Kapruvia należy podać w zalecanej dawce na koniec hemodializy. Nie należy podawać więcej niż 4 dawki na tydzień, nawet jeśli liczba zabiegów hemodializy w ciągu tygodnia przekracza 4. Jest mało prawdopodobne, aby podanie czwartej dawki produktu leczniczego Kapruvia prowadziło do akumulacji difelikefaliny, która budziłaby obawy co do bezpieczeństwa stosowania, jako że większość difelikefaliny pozostałej od poprzedniego podania zostanie już usunięta poprzez hemodializę (patrz punkty 4.9 i 5.2).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono jednak w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności czwartej dawki. Pacjenci po niekompletnym zabiegu hemodializy W przypadku zabiegów hemodializy trwających krócej niż 1 godzinę należy wstrzymać się z podaniem difelikefaliny do czasu kolejnego zabiegu hemodializy. Po podaniu difelikefaliny pacjentom poddawanym hemodializie do 70% tego związku zostaje wyeliminowane z organizmu przed następnym zabiegiem hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). Stężenie difelikefaliny pozostałe w osoczu do czasu kolejnej hemodializy zostaje zmniejszone o około 40–50% w ciągu jednej godziny trwania zabiegu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

Stosowania difelikefaliny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji NCI-ODWG (National Cancer Institute (NCI) Organ Dysfunction Working Group (ODWG)), dlatego nie zaleca się jej podawania tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności difelikefaliny u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produktu leczniczego Kapruvia nie należy rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi. Difelikefalina jest usuwana przez błonę dializacyjną, dlatego należy ją podawać, gdy krew nie przepływa już przez dializator. Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dawkowanie

W przypadku podawania po zakończeniu płukania wstecznego po wstrzyknięciu produktu leczniczego Kapruvia należy podać co najmniej 10 ml przeznaczonego do wstrzykiwań roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako objętość do płukania wstecznego. Jeśli dawka jest podawana podczas płukania wstecznego, nie trzeba podawać dodatkowego, przeznaczonego do wstrzykiwań roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w celu wypłukania linii.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia U poddawanych hemodializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek często występuje hiperkaliemia. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zgłaszano liczbowo wyższą częstość występowania hiperkaliemii jako zdarzenia niepożądanego wśród pacjentów, którym podawano difelikefalinę (4,7%, 20/424 pacjentów), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,5%; 15/424 pacjentów). Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Zalecane jest częste monitorowanie poziomu potasu. Niewydolność serca i migotanie przedsionków Nie prowadzono badań nad podawaniem difelikefaliny pacjentom z niewydolnością serca IV stopnia w skali New York Heart Association. W głównych badaniach klinicznych zaobserwowano niewielką różnicę liczbową w zdarzeniach niewydolności serca i migotania przedsionków między pacjentami, którym podawano difelikefalinę, a pacjentami otrzymującymi placebo, w szczególności wśród pacjentów z migotaniem przedsionków w wywiadzie, którzy przerwali lub pominęli leczenie migotania przedsionków.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego Pacjenci z uszkodzoną barierą krew-mózg Difelikefalina jest agonistą obwodowego receptora opioidowego kappa o ograniczonym dostępie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W minimalizacji przenikania difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego istotna jest integralność bariery krew-mózg (patrz punkt 5.1). U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami funkcji bariery krew-mózg (np. pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty do OUN lub inne stany zapalne, aktywne stwardnienie rozsiane, zaawansowana choroba Alzheimera) może występować ryzyko przeniknięcia difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku takich pacjentów produkt leczniczy Kapruvia należy przepisywać z rozwagą, uwzględniając zindywidualizowany stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego oraz monitorując potencjalny wpływ na OUN. Zawroty głowy i senność U pacjentów przyjmujących difelikefalinę występowały zawroty głowy i senność.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Specjalne środki ostrozności

Z czasem, wraz z kontynuacją leczenia, objawy te mogą ustępować (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie uspokajających środków przeciwhistaminowych, analgetyków opioidowych lub innych produktów działających hamująco na OUN może zwiększać prawdopodobieństwo występowania tych działań niepożądanych. Dlatego, stosując je podczas leczenia difelikefaliną, należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Zwiększenie częstości występowania senności podczas leczenia difelikefaliną w porównaniu z placebo było bardziej znaczące u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (7,0%) niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (2,8%) leczonych difelikefaliną. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Difelikefalina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450, nie jest również substratem enzymów CYP450. Nie jest też inhibitorem enzymów biorących udział w procesie glukuronidacji. Difelikefalina nie jest substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów (patrz punkt 5.2). Z tych względów interakcje difelikefaliny z innymi produktami leczniczymi są mało prawdopodobne. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, takich jak uspokajające środki przeciwhistaminowe, analgetyki opioidowe lub inne produkty działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (np. klonidyna, ondansetron, gabapentyna, pregabalina, zolpidem, alprazolam, sertralina, trazodon), może zwiększać prawdopodobieństwo występowania zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania difelikefaliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Kapruvia w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy difelikefalina przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Kapruvia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie difelikefaliny do mleka. Płodność Brak danych dotyczących wpływu difelikefaliny na płodność u ludzi. Badania na szczurach nie wykazały wpływu difelikefaliny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kapruvia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących difelikefalinę zgłaszano występowanie senności i/lub zawrotów głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania niebezpiecznych maszyn, dopóki nie będzie znany wpływ difelikefaliny na ich zdolność wykonywania tych czynności. Senność występowała w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia i przeważnie ustępowała wraz z jego kontynuacją. Zawroty głowy występowały w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia i były na ogół przejściowe.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kontrolowanych placebo i niekontrolowanych przy jego użyciu badaniach klinicznych fazy III podczas leczenia difelikefaliną u około 6,6% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: senność (1,1%), zawroty głowy (0,9%), parestezje (w tym hipestezja, parestezja jamy ustnej i hipestezja jamy ustnej) (1,1%), ból głowy (0,6%), nudności (0,7%), wymioty (0,7%), biegunka (0,2%) i zmiany stanu psychicznego (w tym stan splątania) (0,3%). Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany, nie prowadziła do szkodliwych następstw i ustąpiła wraz z kontynuacją leczenia. Nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane, a częstość występowania zdarzeń prowadzących do przerwania leczenia wynosiła ≤0,5% dla każdego ze zdarzeń niepożądanych wymienionych powyżej.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w kontrolowanych placebo i niekontrolowanych przy jego użyciu badaniach klinicznych fazy III u pacjentów leczonych difelikefaliną (N = 1306) wymieniono w tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, preferowaną terminologią i częstością według MedDRA. Częstość określono jako: często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Tabela1: Działania niepożądane związane z leczeniem difelikefaliną pacjentów poddawanych hemodializie

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne		Zmiany stanu psychicznego1
Zaburzenia układu nerwowego	Senność, parestezje2	Zawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty; nudności; biegunka

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

1 W zmianach stanu psychicznego uwzględniono preferowane terminy według MedDRA: stan splątania i zmiany stanu psychicznego. 2. W ramach parestezji uwzględniono preferowane terminy według MedDRA: parestezję, hipestezję, parestezję jamy ustnej i hipestezję jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Senność Senność została zgłoszona jako działanie niepożądane występujące w trakcie leczenia u 2,2% uczestników zrandomizowanych do przyjmowania difelikefaliny. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany. U 0,3% pacjentów senność doprowadziła do przerwania leczenia difelikefaliną. U < 0,1% uczestników przyjmujących difelikefalinę zgłoszono senność jako poważne zdarzenie niepożądane. U 1,1% pacjentów zgłoszono związek przyczynowo-skutkowy senności z leczeniem difelikefaliną. Senność występowała w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia i przeważnie ustępowała wraz z jego kontynuacją.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

Prawdopodobieństwo wystąpienia senności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania difelikefaliny wraz z innymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zawroty głowy Zawroty głowy zostały zgłoszone jako działanie niepożądane występujące w trakcie leczenia u 7,9% uczestników zrandomizowanych do przyjmowania difelikefaliny. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany. U 0,5% pacjentów zawroty głowy doprowadziły do przerwania leczenia difelikefaliną. U 0,5% uczestników przyjmujących difelikefalinę zgłoszono zawroty głowy jako poważne zdarzenie niepożądane. U 0,9% pacjentów zgłoszono związek przyczynowo-skutkowy zawrotów głowy z leczeniem difelikefaliną. Zawroty głowy występowały w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia i były na ogół przejściowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia zawrotów głowy może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego stosowania difelikefaliny wraz z innymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

Zmiany stanu psychicznego Zmiany stanu psychicznego (w tym stan splątania) zostały zgłoszone jako działanie niepożądane występujące w trakcie leczenia u 4,4% uczestników zrandomizowanych do przyjmowania difelikefaliny. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany. U 0,2% pacjentów zmiany stanu psychicznego doprowadziły do przerwania leczenia difelikefaliną. U 2,2% uczestników przyjmujących difelikefalinę zgłoszono zmiany stanu psychicznego jako poważne zdarzenie niepożądane. U 0,3% pacjentów zgłoszono związek przyczynowo-skutkowy zmian stanu psychicznego z leczeniem difelikefaliną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie podawano pojedynczą maksymalnie 12-krotną dawkę kliniczną difelikefaliny oraz wiele maksymalnie 5-krotnych dawek klinicznych difelikefaliny, przy czym dawka kliniczna difelikefaliny wynosiła 0,5 mikrograma/kg masy ciała. Zaobserwowano zależne od dawki nasilenie zdarzeń niepożądanych, w tym zawrotów głowy, senności, zmian stanu psychicznego, parestezji, zmęczenia, nadciśnienia tętniczego i wymiotów. W przypadku przedawkowania należy zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa przez 4 godziny przy użyciu dializatora wysokoprzepływowego skutecznie usuwała około 70 – 80% difelikefaliny z osocza. Pod koniec drugiego z dwóch cykli dializy difelikefalina nie była wykrywalna w osoczu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: wszystkie inne środki lecznicze, inne preparaty lecznicze, kod ATC: V03AX04 Mechanizm działania Difelikefalina jest selektywnym agonistą receptora opioidowego kappa, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego w niewielkim stopniu. Fizykochemiczne właściwości difelikefaliny (hydrofilowy, syntetyczny peptyd D-aminokwasowy o dużej powierzchni polarnej, zdysocjowany w fizjologicznym pH) minimalizują jej dyfuzję pasywną (przenikalność) i aktywny transport przez błony, co ogranicza przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego. Uważa się, że patofizjologiczne przyczyny świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek mają charakter wieloczynnikowy. Należą do nich m.in. ogólnoustrojowy stan zapalny i zaburzenia równowagi endogennego układu opioidowego (np. nadmierna ekspresja receptorów opioidowych „mu” i współistniejąca negatywna regulacja receptorów opioidowych kappa).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiadomo, że receptory opioidowe modulują sygnały świądu i stan zapalny, przy czym aktywacja receptora opioidowego kappa zmniejsza świąd i powoduje działanie immunomodulacyjne. Uważa się, że mechanizm działania przeciwświądowego i przeciwzapalnego difelikefaliny polega na aktywacji receptorów opioidowych kappa w obwodowych neuronach czuciowych i komórkach układu odpornościowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kontrolowane placebo W dwóch głównych badaniach klinicznych fazy III o podobnym planie, obejmującym kontrolę przy użyciu placebo, randomizację i zastosowanie podwójnie ślepej próby (KALM-1 i KALM-2), poddawani hemodializie pacjenci z przewlekłą chorobą nerek, u których występował świąd umiarkowany do ciężkiego, otrzymywali dożylnie po zabiegu hemodializy placebo lub 0,5 mikrograma/kg masy ciała difelikefaliny 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów poddawanych w określonym tygodniu dodatkowym zabiegom dializy dozwolone było podanie maksymalnie 4 dawek na tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań był odsetek pacjentów, u których po upływie 12 tygodni osiągnięto co najmniej 3-punktowe zmniejszenie oceny świądu w skali WI-NRS (ang. Worst Itching-Numerical Rating Scale) względem stanu początkowego. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi obu badań były odsetki pacjentów z poprawą oceny w skali WI-NRS o co najmniej 4 punkty po upływie 12 tygodni oraz ze zmianami w nasileniu świądu i związanej ze świądem jakości życia (ang. quality of life, QoL) w ocenie łącznej w skali Skindex-10 oraz ocenie świądu w 5-stopniowej skali (ang. 5-D Itch). Uwzględniono też analizę opinii respondentów na podstawie skali ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie pacjenta (ang. Patient Global Impression of Change).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych głównych badaniach zarejestrowano łącznie 851 pacjentów z objawami świądu w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (stan wyjściowy WI-NRS >4). Średnia wieku wynosiła 59 lat, przy czym wiek 33,1% pacjentów wynosił co najmniej 65 lat, a 11,1% — co najmniej 75 lat; 60% pacjentów stanowili mężczyźni. Początkowy średni wynik WI-NRS wynosił 7,18 w obu grupach z difelikefaliną i placebo; początkowa mediana wyników WI-NRS wynosiła 7,13 (zakres od 4,2 do 10) w grupie difelikefaliny i 7,13 (zakres 4,1 do 10) w grupie placebo. Pozostałe charakterystyki choroby w punkcie początkowym były porównywalne w grupach przyjmujących difelikefalinę i placebo pod względem: czasu rozpoznania przewlekłej choroby nerek (8,22 roku w porównaniu do 8,54 roku), czasu trwania świądu (3,20 roku w porównaniu z 3,31 roku) oraz zastosowania produktów medycznych przeznaczonych do łagodzenia świądu, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, gabapentyna czy pregabalina (37,5% w porównaniu do 38%).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach po upływie 12 tygodni difelikefalina znacząco zmniejszała nasilenie świądu i poprawiała jakość życia związaną ze świądem, jak pokazano w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badań KALM-1 i KALM-2 po upływie 12 tygodni

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	KALM-1 (n = 378)	KALM-2 (n = 473)
Punkt końcowy do zakończenia 12. tygodnia	Difelikefalina (n = 189)	Placebo (n = 189)	Difelikefalina (n = 237)	Placebo (n = 236)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Wynik w skali WI-NRS
Pacjenci z poprawą≥ 3-punktową (%)	51,0%(p < 0,001)	27,6%	54,0%(p = 0,02)	42,2%
Drugorzędowe punktykońcowe
Wynik w skali WI-NRS
Pacjenci z poprawą≥ 4-punktową (%)	38,9%(p < 0,001)	18,0%	41,2%(p = 0,01)	28,4%
Wynik w skali Skindex-10
Zmiana względem stanu początkowego[ocena łączna]	-17,2(p < 0,001)	-12,0	-16,6(p = 0,171)	-14,8
Wynik w skali 5-D Itch
Zmiana względem stanu początkowego[ocena łączna]	-5,0(p < 0,001)	-3,7	-4,9Nie dotyczy1	-3,8

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Nie analizowano na podstawie hierarchicznej kolejności analizy. Na Rysunek 1 przedstawiono średni odsetek pacjentów z badań KALM-1 i KALM-2 z ≥3-punktową poprawą oceny w skali WI-NRS względem stanu początkowego w kolejnych tygodniach badania. Statystycznie znaczącą poprawę na korzyść grupy przyjmującej difelikefalinę zaobserwowano w oparciu o ilorazy szans do 3. tygodnia w badaniu KALM-1 oraz do 2. tygodnia w badaniu KALM-2, przy czym w obu badaniach utrzymywała się ona przez cały czas do 12. tygodnia. Rysunek 1: Odsetek pacjentów z ≥3-punktową poprawą oceny w skali WI-NRS według tygodni w badaniu KALM-1 i KALM-2 (populacja ITT) Leczenie Difelikefalina Placebo

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni odsetek LS (95% CI) KALM-1

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt początkowy

1.tydzień

2.tydzień

3.tydzień

4.tydzień

5.tydzień

6.tydzień

7.tydzień

8.tydzień

9.tydzień

10.tydzień

11.tydzień

12.tydzień

Wizyta

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Difelikefalina Placebo

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni odsetek LS (95% CI) KALM-2

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt początkowy

1.tydzień

2.tydzień

3.tydzień

4.tydzień

5.tydzień

6.tydzień

7.tydzień

8.tydzień

9.tydzień

10.tydzień

11.tydzień

12.tydzień

Wizyta

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia (ang. intent to treat); LS = obliczenie metodą najmniejszych kwadratów (ang. least squares); WI-NRS = punktowa skala oceny najgorszego nasilenia świądu (ang. Worst Itching-Numerical Rating Scale) Otwarte badania rozszerzone Oceniono skutki leczenia difelikefaliną trwającego maksymalnie 52 tygodni, stosując 5-stopniową skalę oceny świądu (5-D Itch) w jednej grupie w ramach otwartych badań rozszerzonych, stanowiących kontynuację badań KALM-1 i KALM-2, z udziałem 712 pacjentów. U pacjentów, którym po zakończeniu fazy podwójnie ślepej próby podawano difelikefalinę zamiast placebo, po 4 tygodniach leczenia obserwowano poprawę wyniku w skali 5-D Itch, przy czym średnia LS (SE) zmiany względem stanu początkowego była porównywalna do tej wartości u pacjentów otrzymujących difelikefalinę od początku badania: -6,0 (0,22) w porównaniu z -5,7 (0,23).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wyniku w skali 5-D Itch utrzymywała się w obu grupach przez całe 52-tygodniowe leczenie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań difelikefaliny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu świądu związanego z przewlekłą chorobą nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U poddawanych hemodializie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens całkowity difelikefaliny jest zmniejszony w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami i stężenia w osoczu zmniejszały się powoli do czasu usunięcia podczas dializy. Ze względu na usuwanie 70-80% difelikefaliny podczas dializy, difelikefalinę należy podawać tym pacjentom po każdym zabiegu hemodializy. Dostępne dane dotyczące zmienności osobniczej wśród pacjentów poddawanych hemodializie otrzymujących difelikefalinę w dawce 0,5 mikrograma/kg sugerują, że współczynnik zmienności parametru AUC może przekraczać 30%. Dystrybucja Difelikefalina wiąże się z białkami osocza w stopniu niewielkim do umiarkowanego (od 24% do 32%), przy czym zaburzenia czynności nerek nie mają na to wpływu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 145 do 189 ml/kg masy ciała u osób zdrowych i od 214 do 301 ml/kg masy ciała u poddawanych hemodializie pacjentów, u których występował świąd umiarkowany do ciężkiego.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Przenikanie difelikefaliny do ośrodkowego układu nerwowego jest ograniczone (poniżej granicy oznaczalności), co potwierdzają dane z badań fizykochemicznych, in-vitro i przeprowadzonych na zwierzętach. Eliminacja U osób zdrowych podstawową drogą eliminacji difelikefaliny są nerki, przy czym około 81% dawki jest wydalane z moczem w porównaniu z 11% dawki wydalanej z kałem. W obu grupach, zdrowych ochotników i pacjentów poddawanych hemodializie, większość dawki wydalanej z moczem i kałem stanowiła niezmieniona difelikefalina, z mniejszymi ilościami przypuszczalnych metabolitów, przy czym żaden z nich nie przekraczał 2,5%. Średni klirens całkowity wynosił od 54 do 71 ml/godz./kg masy ciała, a średnie okresy półtrwania wynosiły od 2 do 3 godzin. Natomiast u pacjentów poddawanych hemodializie eliminacja zachodziła głównie z kałem, stanowiąc średnio około 59% dawki, około 19% odzyskiwano w dializacie, a 11% wykrywano w moczu.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średni klirens całkowity zmniejszał się, a okresy półtrwania wzrastały około 10-krotnie, przy czym zakresy wartości wynosiły odpowiednio od 5,3 do 7,5 ml/godz./kg masy ciała oraz od 23 do 31 godz. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Difelikefalina nie jest substratem enzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4 ani inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 i ma minimalny potencjał indukowania ludzkich enzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A, lub nie ma go wcale. Nie jest też inhibitorem enzymów biorących udział w procesie glukuronidacji (UGT1A3, UGT1A9 lub UGT2B7). Dodatkowo difelikefalina nie jest inhibitorem BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, glikoproteiny P, PEPT1 lub PEPT2 ani nie jest substratem ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, glikoproteiny P, PEPT1 lub PEPT2.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Wykazano liniowość farmakokinetyki difelikefaliny i proporcjonalną zależność od dawki u osób zdrowych (badanie w zakresie dawek 1 do 40 oraz 1 do 20 mikrogramów/kg masy ciała odpowiednio w badaniach z podaniem pojedynczej dawki i wielu dawek). Stwierdzono też proporcjonalną zależność od dawki w stanie stacjonarnym u poddawanych hemodializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, otrzymujących wielokrotnie dawki od 0,5 do 2,5 mikrograma/kg masy ciała, 3 razy na tydzień przez 1 tydzień. Jednak w innym badaniu zaobserwowano proporcjonalną zależność od dawki przy jej wielkościach 0,5 i 1 mikrogram/kg masy ciała, ale nie przy dawce 1,5 mikrograma/kg masy ciała. Wartości minimalnego stężenia w osoczu osiągały stan równowagi do czasu podania drugiej dawki. Średni współczynnik akumulacji w przypadku podania dawki 0,5 mikrograma/kg masy ciała w jednym badaniu wynosił 1,144 na podstawie parametru AUC 0–48 godz.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

, a w innym badaniu wynosił 1,33 na podstawie parametru AUC 0–44 godz. , co wskazuje, że zmienność parametrów akumulacji może przekraczać 30%. Charakterystyka w określonych grupach uczestników badań lub pacjentów Na podstawie dostępnych dowodów nie ma wskazań, że czynniki takie jak wiek, płeć, pochodzenie etniczne lub zaburzenia czynności wątroby łagodne do umiarkowanych mają jakikolwiek wpływ na farmakokinetykę difelikefaliny.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na reprodukcję U szczurów płodność samców i samic, wczesny rozwój zarodka, rozwój prenatalny i postnatalny nie były zaburzone przy ekspozycji do 2000-krotności wartości parametru AUC u ludzi. U królików, mimo wyraźnego działania toksycznego dla matek, również nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój prenatalny przy ekspozycji wynoszącej 30-krotność wartości parametru AUC u ludzi. U szczurów difelikefalina przenika przez barierę łożyskową. Potencjał nadużywania i uzależnienia Badania dotyczące potencjału nadużywania i uzależnienia przeprowadzone na szczurach sugerują, że jest mało prawdopodobne, aby difelikefalina stwarzała ryzyko uzależnienia fizycznego lub nadużywania.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy (do regulacji pH) Trójwodny octan sodu (do regulacji pH) Chlorek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Kapruvia jest dostarczany w przeznaczonej do jednorazowego użytku szklanej fiolce (typu I) o objętości 2 ml z korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i niebieską nasadką zamykającą. Dostępne są wielkości opakowań po 3 i 12 fiolek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Kapruvia, roztwór do wstrzykiwań, 50 mcg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NALPAIN 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg chlorowodorku nalbufiny. 1 ampułka o objętości 2 ml zawiera 20 mg chlorowodorku nalbufiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, pH = 3,0-4,2, osmolalność = 0.3 osmol/kg

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt NALPAIN jest wskazany do krótkotrwałego leczenia bólu o umiarkowanym lub dużym nasileniu. Może być on również stosowany do znieczulenia przed- i pooperacyjnego.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Najczęściej zalecaną dawką dla dorosłych jest 10-20 mg u pacjentów o masie ciała 70 kg, co odpowiada dawce 0,1-0,3 mg/kg masy ciała. Dawka ta może być podawana dożylnie, domięśniowo lub podskórnie i w razie konieczności może być powtórzona po 3-6 godzinach. Maksymalna dawka jednorazowa u dorosłych nie może być większa niż 20 mg. Dawkowanie musi być dostosowane do nasilenia bólu oraz ogólnego stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Najczęściej zalecaną dawką dla dzieci jest 0,1-0,2 mg/kg masy ciała. Dawka ta może być podawana dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Podanie domięśniowe jak również podskórne może być bolesne i należy unikać u dzieci tej drogi podania. Dawka w razie konieczności może być powtórzona po 3-6 godzinach. Maksymalna dawka jednorazowa jest stała i wynosi 0,2 mg chlorowodorku nalbufiny na kilogram masy ciała. Nie ma wystarczających danych dotyczących leczenia dzieci poniżej 18. miesiąca życia.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Z względu na zwiększoną biodostępność i zmniejszony klirens ogólnoustrojowy zaleca się rozpoczynanie stosowania od najmniejszej dawki chlorowodorku nalbufiny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby / nerek Pacjenci z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek mogą wykazywać nieprawidłową reakcję po podaniu dawek standardowych. W związku z tym u tych pacjentów należy zachować ostrożność przy stosowaniu produktu. Chlorowodorek nalbufiny jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3 i 4.4). Produkt NALPAIN nie nadaje się do długotrwałego leczenia. Dalsze informacje, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 ciężkie zaburzenia czynności nerek zaburzenia czynności wątroby jednoczesne leczenie agonistami receptorów opioidowych mi np. morfiną i fentanylem (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Uzależnienie od opioidów Produkt NALPAIN nie może być stosowany jako zamiennik heroiny, metadonu lub innych opioidów u osób uzależnionych. W tych przypadkach objawy odstawienia mogą być znacząco nasilone. Objawy odstawienia Objawy odstawienia, w tym nasilony ból, mogą wystąpić u pacjentów z bólem przewlekłym leczonych innymi agonistami receptorów opioidowych mi, np.: morfiną i fentanylem. Nadużywanie produktu NALPAIN Nadużywanie produktu NALPAIN może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego. Szczególna ostrożność jest wymagana przed rozpoczęciem leczenia pacjentów niestabilnych emocjonalnie lub pacjentów nadużywających opioidów w przeszłości.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Uraz głowy i zwiększone ciśnienie śródczaszkowe Możliwe, iż silne środki znieczulające mogą powodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego i w związku z tym powodować depresję oddechową. W przypadku urazu głowy, wewnętrznego urazu głowy lub istniejącego podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego działanie to może się nasilać. Poza tym silne środki znieczulające mogą działać w sposób maskujący przebieg choroby u pacjentów z urazem głowy. Dlatego też produkt NALPAIN musi być stosowany jedynie w razie rzeczywistej konieczności i z dużą ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ponieważ produkt NALPAIN jest metabolizowany w wątrobie i usuwany przez nerki, chlorowodorek nalbufiny jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek mogą wystąpić nieprawidłowe reakcje po podaniu dawek standardowych.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów wymagane jest zachowanie ostrożności. Stosowanie w położnictwie Do działań niepożądanych u płodu i noworodka po podaniu matce chlorowodorku nalbufiny w czasie porodu należą: bradykardia płodu, depresja oddechowa zaraz po urodzeniu, bezdech, sinica oraz niedociśnienie. Niektóre z tych objawów zagrażały życiu. Podanie matce naloksonu w czasie porodu w niektórych przypadkach odwracało wyżej wymienione działania. Chlorowodorek nalbufiny powinien być stosowany w czasie porodu jedynie ze ścisłych wskazań oraz jeżeli potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko dla dziecka. Jeżeli zastosowano chlorowodorek nalbufiny, należy kontrolować czy u noworodków nie występuje depresja oddechowa, bezdech, bradykardia i zaburzenia rytmu serca. Środki ostrożności 10 mg produktu NALPAIN powoduje depresję oddechową porównywalną do wywoływanej przez 10 mg morfiny. W przeciwieństwie do morfiny, istnieje efekt pułapowy (ang.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ceiling effect) nalbufiny jeśli chodzi o depresję oddechową. Pułap depresji oddechowej istnieje przy dawce około 30 mg, a pułap analgetyczny przy około 50 mg leku podawanego w krótkim czasie. Pacjentom z dolegliwościami bólowymi wymagającym dużych dawek opiodów należy zaproponować opioid bez pułapu analgetycznego. Depresja oddechowa wywołana przez produkt NALPAIN może być w razie konieczności leczona chlorowodorkiem naloksonu. Produkt NALPAIN musi być podawany ze szczególną ostrożnością i w bardzo małych dawkach pacjentom z zaburzeniami oddychania (np. spowodowanymi innym leczeniem, mocznicą, astmą oskrzelową, ciężkimi zakażeniami, sinicą lub niedrożnością dróg oddechowych). Chlorowodorek nalbufiny powinien być ostrożnie stosowany u pacjentów z niewydolnością serca, porażenną niedrożnością jelit, kolką żółciową, padaczką i niedoczynnością tarczycy. W czasie podawania powinno być dostępne leczenie antagonistami (nalokson).

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne inne rodzaje interakcji Skojarzenie z następującymi lekami jest przeciwwskazane: czyści agoniści morfiny (jak morfina, petydyna, dekstromoramid, dihydrokodeina, dekstropropoksyfen, metadon, lewacetylmetadol): Czyści µ-agoniści zmniejszają działanie znieczulające w wyniku kompetytywnego blokowania receptorów. Skojarzenie z następującymi lekami nie jest zalecane: alkohol: Alkohol nasila działanie uspokajające środków znieczulających opartych na morfinie. Należy unikać napojów alkoholowych i produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki ostrożności: inne środki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak pochodne morfiny (leki przeciwbólowe i przeciwkaszlowe), leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagoniści receptorów histaminowych H1 o działaniu uspokajającym, barbiturany, benzodiazepiny, anksjolityki inne niż benzodiazepiny, neuroleptyki, klonidyna i substancje pokrewne: Substancje te mogą powodować zwiększone ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, potencjalnie zagrażającej życiu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

Nie ma dostępnych informacji dotyczących potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między nalbufiną i innymi produktami leczniczymi. Zaleca się ostrożność w kojarzeniu nalbufiny z silnymi inhibitorami enzymów lub produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku nalbufiny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Kobietom w okresie ciąży należy podawać chlorowodorek nalbufiny wyłącznie w przypadku gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Podobnie jak w przypadku innych opioidów długotrwałe stosowanie przez matkę, szczególnie pod koniec ciąży może wywołać zespół odstawienny u noworodka, niezależny od dawki. Jak w przypadku wszystkich opioidów nie zbadano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku nalbufiny w czasie porodu przedwczesnego. Jeśli chlorowodorek nalbufiny jest podawany matce bezpośrednio przed porodem lub w czasie porodu, należy kontrolować czy u noworodków nie występuje depresja oddechowa, bezdech, bradykardia lub zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Chlorowodorek nalbufiny przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny po leczeniu produktem NALPAIN.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt NALPAIN osłabia zdolność reakcji i w związku z tym wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Czynności tych należy unikać do czasu ustąpienia działania chlorowodorku nalbufiny.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniższe działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością ich występowania: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 to < 1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: uspokojenie polekowe Często: pocenie, ospałość, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból głowy Rzadko: uczucie lekkiego drętwienia głowy, nerwowość, drżenie, objawy odstawienne, parestezje Bardzo rzadko: euforia Zaburzenia psychiczne: Często: dysforia Bardzo rzadko: omamy, splątanie, zaburzenia osobowości Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Rzadko: trudności w oddychaniu Zaburzenia serca: Bardzo rzadko: bradykardia, tachykardia, obrzęk płuc Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko: niedociśnienie, nadciśnienie Zaburzenia oka: Bardzo rzadko: łzawienie, zamazane widzenie Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko: ból w miejscu wkłucia, zaczerwienienie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: pokrzywka Zaburzenia żołądka i jelit: Często: wymioty, nudności Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Bardzo rzadko: depresja oddechowa u noworodków, depresja krążeniowa u noworodków Produkt NALPAIN może powodować pewne objawy odstawienia, jeżeli jest stosowany u pacjentów, którzy stosują opioidy w nadmiernych ilościach.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jeżeli produkt NALPAIN jest stosowany w czasie porodu, może on wywołać depresję oddechową i (lub) depresję krążeniową u noworodków, ze szkodliwymi konsekwencjami. W takich przypadkach jako odtrutka musi być dostępny chlorowodorek naloksonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podanie dużych dawek chlorowodorku nalbufiny (domięśniowo lub dożylnie) powoduje kilka objawów przedawkowania, takich jak depresja oddechowa, uspokojenie polekowe, senność, utrata przytomności oraz niewielkie uczucie dyskomfortu. Chlorowodorek naloksonu może być stosowany jako specyficzna odtrutka chlorowodorku nalbufiny. Jednakże należy zwrócić uwagę głównie na czynność oddechową i sercowo-naczyniową. Leczenie objawowe i podtrzymujące jest najczęściej wystarczające w przypadku niewielkiego i umiarkowanego przedawkowania. W razie konieczności może być stosowany tlen, leki zwiększające objętość osocza i inne środki pomocnicze.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Opioidy, pochodne morfinianu, kod ATC: N02AF02 Chlorowodorek nalbufiny jest opioidem o właściwościach kappa-agonistycznych i mu-antagonistycznych. Poza podstawowym działaniem agonistycznym (znieczulającym) chlorowodorek nalbufiny ma działanie antagonistyczne o sile równej jednej czwartej nalorfiny i dziesięć razy silniejsze niż pentazocyny. Chlorowodorek nalbufiny ma minimalny potencjał uzależniający i nie ma wpływu na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i moczowego. Chlorowodorek nalbufiny w minimalnym stopniu opóźnia opróżnianie żołądka oraz pasaż jelitowy. Nie powoduje trudności w oddawaniu moczu.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych działanie występuje po 2-3 minutach po podaniu dożylnym i po mniej niż 15 minutach po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Czas działania wynosi od 3 do 6 godzin. Okres półtrwania wynosi 2,93  0,795 godziny. U dzieci osiemnastomiesięcznych i starszych działanie występuje po 2-3 minutach po podaniu dożylnym i po 20-30 minutach po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Czas działania wynosi od 3 do 4 godzin. Nalbufina wiąże się z białkami w umiarkowanym stopniu (około 50%). Chlorowodorek nalbufiny jest metabolizowany w wątrobie. Do tej pory wyizolowano siedem metabolitów. Najważniejszym metabolitem jest N-(hydroksyketocyklobutyl)-metylnornalbufiny, inne metabolity są izomerami tego związku i odpowiadają hydroksylowanej nalbufinie. Żaden z metabolitów nie wydaje się mieć szczególnego znaczenia. Nie ma informacji dotyczących enzymów katalizujących powstawanie tych metabolitów.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Chlorowodorek nalbufiny jest wydalany w moczu w postaci metabolitów glikozydu kwasu glukuronowego. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozród z zastosowaniem nalbufiny podawanej pozajelitowo przeprowadzone zostały na szczurach i królikach. W badaniach pre- i postnatalnych u szczurów, obserwowano wzrost śmiertelności przed- i poporodowej oraz zmniejszenie masy ciała potomstwa po podaniu dużych dawek. Chlorowodorek nalbufiny nie wpływał na płodność u samic i samców szczurów. U szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian Sodu chlorek Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Produkt musi zostać zużyty natychmiast po otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szkło bezbarwne, typ I. Ampułki o objętości 2 ml, w opakowaniu po 10 ampułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy stosować jedynie przezroczysty roztwór bez widocznych cząsteczek. Przed użyciem roztwór musi zostać oceniony wzrokowo.

CHPL leku Nalpain 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOLCONTRAL, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 50 mg petydyny chlorowodorku (Pethidini hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ból o dużym nasileniu.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W premedykacji (podawać 30 do 90 minut przed zabiegiem operacyjnym) Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: 50 mg do 100 mg domięśniowo lub podskórnie. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na petydynę. Dzieci: 1 mg/kg mc. do 2 mg/kg mc. domięśniowo lub podskórnie. W podtrzymaniu znieczulenia Wstrzykiwać małe powtarzane dawki rozcieńczonego produktu (np. 10 mg/ml) powoli dożylnie lub podawać produkt we wlewie ciągłym (np. rozcieńczony do 1 mg/ml). Dawkę produktu należy dostosować do stanu pacjenta, rodzaju zastosowanej premedykacji i znieczulenia, rodzaju oraz czasu trwania zabiegu chirurgicznego. Leczenie bólu o dużym nasileniu, np. bólu w ostrym zawale mięśnia sercowego, kolce wątrobowej i nerkowej, bólu pooperacyjnego Dorośli: 25 mg do 100 mg domięśniowo lub podskórnie. Dawki można powtarzać co 4 godziny.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli zachodzi potrzeba, produkt można podać powoli dożylnie w dawce 25 mg do 50 mg, najlepiej po uprzednim rozcieńczeniu. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 500 mg petydyny chlorowodorku. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku, którzy są bardziej wrażliwi na petydynę, dawka początkowa nie powinna przekraczać 25 mg. Przy wielokrotnym podaniu należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową. Dzieci: 0,5 mg/kg mc. do 2 mg/kg mc. domięśniowo lub podskórnie co 4 godziny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może spowodować zwiększenie stężenia petydyny we krwi, dlatego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. W przypadku zaburzeń czynności nerek należy zwiększyć odstępy pomiędzy podawaniem dawek lub zmniejszyć dawki leku, aby uniknąć kumulacji aktywnych metabolitów petydyny. Sposób podawania Produkt można podawać domięśniowo, podskórnie albo w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem dożylnym zawartość ampułki można rozcieńczyć do 10 ml 10% roztworem glukozy, 0,9% roztworem NaCl lub wodą do wstrzykiwań, przez co otrzymuje się roztwór o mocy 5 mg/ml (po rozcieńczeniu zawartości ampułki 1 ml) lub 10 mg/ml (po rozcieńczeniu zawartości ampułki 2 ml).

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa. Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy oraz okres dwóch tygodni od ich odstąpienia. Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Dolcontral nie należy stosować w leczeniu przewlekłego bólu. Aby uniknąć wtórnych działań niepożądanych, spowodowanych kumulacją metabolitu norpetydyny, Dolcontral można stosować tylko w leczeniu ostrych epizodów bólu o dużym nasileniu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Dolcontral w następujących przypadkach: w uzależnieniu od opioidów lub innych substancji (na przykład alkoholu, leków), w zaburzeniach świadomości, w zaburzeniach czynności ośrodka oddechowego lub układu oddechowego lub chorobach, w przebiegu których należy unikać hamowania czynności ośrodka oddechowego, w urazach czaszkowo-mózgowych lub w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, w niedociśnieniu, hipowolemii, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (np.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

marskość wątroby) oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z powodu kumulacji petydyny i (lub) jej aktywnych metabolitów), w napadach padaczkowych w wywiadzie, w niedoczynności lub nadczynności tarczycy, w niewydolności nadnerczy (np. chorobie Addisona), w częstoskurczu nadkomorowym, u pacjentów z chorobami gruczołu krokowego, np. przerost gruczołu i cewki moczowej, np. zwężenie (ryzyko zatrzymania moczu / zastoju moczu), w ostrych dolegliwościach w obrębie jamy brzusznej, u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat, u pacjentów w podeszłym wieku (zaleca się zmniejszenie dawki). Potencjał uzależniający i objawy odstawienne Petydyna posiada potencjał uzależniający. Długotrwałe stosowanie powoduje wystąpienie tachyfilaksji, jak również psychicznego i fizycznego uzależnienia. Obserwuje się tolerancję krzyżową z innymi opioidami.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli długotrwałe leczenie zostanie nagle przerwane, mogą wystąpić objawy odstawienne, takie jak pobudzenie, niepokój, rozdrażnienie, depresja lub objawy wegetatywne, takie jak np. pocenie się, skurcze brzucha, wymioty, niewydolność krążenia. W przypadku leków mających wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, istnieje ryzyko nadużywania. Przed przepisaniem pacjentom, którzy byli lub są uzależnieni od alkoholu lub leków, lub u których występuje skłonność do nadużywania leków, wskazana jest dokładna ocena korzyści do ryzyka, a podawanie produktu Dolcontral należy ściśle monitorować. Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych: Jednoczesne stosowanie produktu Dolcontral i leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, może prowadzić do wystąpienia nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub śmierci.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu leczenie skojarzone z takimi lekami uspokajającymi należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których nie są dostępne alternatywne metody leczenia. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu produktu Dolcontral w skojarzeniu z lekami uspokajającymi, należy podać możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być możliwie jak najkrótszy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy związane z depresją oddechową i nadmierne uspokojenie. W tym kontekście zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie opioidów, w tym petydyny, i alkoholu może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci. Nie wolno spożywać alkoholu w trakcie leczenia petydyną. Napady drgawek Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku występowania drgawek w wywiadzie.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku współistniejącego zaburzenia czynności nerek, należy zwiększyć odstępy pomiędzy podawaniem dawek lub zmniejszyć dawkę, ponieważ kumulacja metabolitu (norpetydyny) może powodować wystąpienie drgawek. W przypadku padaczki, Dolcontral może być podawany wyłącznie z lekami przeciwdrgawkowymi. Zespół serotoninowy Petydyny nie należy podawać w połączeniu z lekami serotoninergicznymi ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.5). Inne ostrzeżenia Po wstrzyknięciu dożylnym, może nastąpić nasilenie występowania depresji oddechowej i ostrości jej przebiegu. Pobudzające działanie na ośrodkowy układ nerwowy (np. drżenie, ruchy mimowolne) są częstsze po podaniu pozajelitowym i większej dawce. Podanie dożylne może spowodować niedociśnienie u pacjentów w podeszłym wieku, nawet w zalecanych dawkach. Po wielokrotnym podawaniu wstrzyknięć domięśniowych zaobserwowano uszkodzenia mięśni w postaci zwłóknienia mięśni.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu Dolcontral, testy antydopingowe mogą dać pozytywne wyniki. Ponadto, stosowanie produktu Dolcontral w celu dopingu może być niebezpieczne dla zdrowia. Produkt może być rozcieńczany – patrz punkt 4.2 podpunkt „Sposób podawania”. Należy wziąć pod uwagę zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie rytonawiru może prowadzić do zwiększonych stężeń w osoczu norpetydyny, metabolitu petydyny. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność, gdy leki te podawane są jednocześnie. Fenytoina może nasilać metabolizm petydyny w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia okresu półtrwania i biodostępności petydyny oraz zwiększenia stężenia norpetydyny. Należy zachować szczególną ostrożność, gdy leki te są stosowane jednocześnie. Cymetydyna zmniejsza klirens i objętość dystrybucji petydyny oraz hamuje powstawanie metabolitu – norpetydyny. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność, gdy leki te podawane są jednocześnie. Leki uspokajające, np. benzodiazepiny lub leki pochodne. Jednoczesne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych i leków uspokajających, np.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

benzodiazepin lub leków pochodnych, zwiększa ryzyko wystąpienia nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub śmierci na skutek addytywnego działania hamującego na OUN. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Dolcontral wraz z barbituranami i innymi środkami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do zmniejszenia świadomości lub depresji oddechowej. Należy zachować szczególną ostrożność, gdy leki te są stosowane jednocześnie. Jednoczesne stosowanie opioidów, w tym petydyny, i alkoholu może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci. Jednoczesne stosowanie petydyny i pochodnych fenotiazyny może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Podawanie produktu Dolcontral podczas długotrwałej terapii fenobarbitalem może spowodować nasilenie metabolizmu petydyny. Nie można wykluczyć w tym przypadku ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Zastosowanie petydyny w połączeniu z częściowymi agonistami receptorów opioidowych (pentazocyna, nalbufina i buprenorfina) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwbólowego i wystąpienia objawów odstawiennych z powodu antagonizmu konkurencyjnego. Zagrażające życiu interakcje z petydyną, wpływające na ośrodkowy układ nerwowy, układ oddechowy i czynność układu krążenia odnotowano w przypadku stosowania inhibitorów MAO w ciągu ostatnich 14 dni przed podaniem opioidów: zespół serotoninowy z pobudzeniem, hipertermią, biegunką, tachykardią, poceniem się, drżeniem i zaburzeniami świadomości oraz zespół objawów jak po przedawkowaniu opioidów: śpiączka, ciężka depresja oddechowa i niedociśnienie tętnicze. Zespół serotoninowy odnotowano również w przypadku jednoczesnego stosowania petydyny z innymi lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt jest stosowany z innymi silnymi lekami przeciwbólowymi i lekami obniżającymi próg drgawkowy.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania produktu Dolcontral u kobiet w ciąży i podczas porodu z powodu braku wystarczających danych w tym zakresie. Nie zaobserwowano dotychczas żadnych oznak zwiększonego ryzyka nieprawidłowego rozwoju zarodkowego u ludzi. Należy unikać długotrwałego leczenia petydyną w czasie ciąży, ponieważ może to prowadzić do uzależnienia i objawów odstawienia u dziecka po urodzeniu. Podczas porodu można podawać petydynę tylko domięśniowo w możliwie najmniejszych dawkach. Petydyna nie zmniejsza skurczów macicy. Po podaniu petydyny matce podczas porodu, u noworodka mogą wystąpić: depresja oddechowa, spowolniona akcja serca oraz obniżone funkcje neurobehawioralne, w tym trudności z przyjmowaniem pokarmu, ponieważ petydyna przenika przez łożysko (działanie zależy od podanej dawki oraz czasu podawania), zmiany w zachowaniu oraz zmiany w zapisie EEG; były one obserwowane przez okres do sześciu dni po urodzeniu; dodatkowo może zmniejszyć się przeżywalność dzieci będących w grupie ryzyka.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego noworodki muszą być obserwowane, czy nie występuje upośledzenie oddychania (co najmniej przez 6 godzin). Wskazane jest podawanie antagonistów opioidowych (np. naloksonu) noworodkom, w zależności od obrazu klinicznego (w szczególności biorąc pod uwagę częstość oddechu po urodzeniu). Brak dowodów ryzyka działania teratogennego stwierdzono na podstawie danych u ludzi zebranych z około 270 ciąż po ekspozycji na lek w pierwszym trymestrze ciąży. Nie można wykluczyć możliwego związku występowania przepukliny pachwinowej ze stosowaniem leku. Karmienie piersi? Petydyna i jej metabolit norpetydyna przenikają do mleka kobiecego. Jeśli Dolcontral jest wielokrotnie podawany, należy przerwać karmienie piersią, ponieważ u karmionego piersią dziecka mogą rozwinąć się ciężkie działania niepożądane, które mogą wystąpić z opóźnieniem i utrzymywać się przez kilka dni lub tygodni.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym należy rozważyć korzyści z karmienia piersią dla dziecka, jak i z leczenia dla matki i podjąć decyzję o przerwaniu bądź kontynuowaniu karmienia piersią. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu petydyny chlorowodorku na płodność.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenta należy poinformować, że podczas stosowania produktu nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn z powodu ograniczonej świadomości oraz splątania wynikającego z podawania produktu Dolcontral.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Często (≥ 1/100 do <1/10) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, potencjalnie aż do zagrażającego życiu wstrząsu anafilaktycznego), niedociśnienie tętnicze i (lub) tachykardia, zaczerwienienie, potliwość i świąd w wyniku uwolnienia histaminy. Zaburzenia psychiczne Splątanie, zmiany nastroju (zwykle podwyższony nastrój, niekiedy dysforia), zmiany zdolności poznawczych i sensorycznych (np. pod względem podejmowania decyzji i zaburzeń percepcji); mogą wystąpić stany pobudzenia, omamy, urojenia. Dezorientacja, majaczenie, uzależnienie, objawy odstawienne. Zaburzenia układu nerwowego Uspokojenie, zawroty głowy, drżenie, mimowolne ruchy mięśni, napady drgawek (zwłaszcza po dużych dawkach, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i [np. wywołaną przez lek] zwiększoną skłonnością do drgawek).

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia oka Zwężenie źrenic (głównie po szybkim podaniu dożylnym). Zaburzenia serca Zawał serca (w przebiegu reakcji alergicznej – zespół Kounisa), tachykardia, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zahamowanie oddychania. Skurcz oskrzeli, czkawka (głównie po szybkim podaniu dożylnym). Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty (zwłaszcza po szybkim podaniu dożylnym), zaparcia (z powodu zwiększonego napięcia mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym, zwłaszcza w trakcie długotrwałego stosowania), suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Skurcz dróg żółciowych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu (spowodowane zwiększonym napięciem mięśni gładkich układu moczowego, szczególnie podczas długotrwałego stosowania). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Tachyfilaksja.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Po podaniu dożylnym: ból, zaczerwienienie, pokrzywka i obrzęki wzdłuż dotkniętej zmianami żyły. W przypadku podania domięśniowego: martwica mięśni, uszkodzenie nerwu. 1) działania niepożądane – zaburzenia psychiczne są indywidualne w odniesieniu do ich rodzaju i nasilenia (w zależności od osobowości i trwania leczenia). 2) w równoważnych dawkach, petydyna powoduje niemal porównywalną depresję oddechową jak morfina. Może to prowadzić do wzrostu stężenia CO2, a następnie podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego, dlatego produktu Dolcontral nie należy stosować w przypadku zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, patrz punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Typowe objawy przedawkowania to zwężenie źrenic i depresja oddechowa do zatrzymania oddechu. Ponadto, przedawkowanie może prowadzić do zaburzeń świadomości aż do śpiączki, spadku ciśnienia tętniczego, tachykardii, zawrotów głowy, kurczy mięśni, podwyższenia temperatury ciała, delirium i rozszerzenia źrenic wraz ze wzrostem hipoksemii. Ciężkie przedawkowanie, przede wszystkim po podaniu dożylnym petydyny, może prowadzić do zahamowania oddychania i krążenia oraz zgonu. Działania te mogą być wyeliminowane przez podanie antagonisty opioidów (np. naloksonu). Należy podawać ostrożnie w powtarzanych małych dawkach, ponieważ jego działanie jest krótsze niż petydyny. Inne postępowanie obejmuje: w przypadku przyjęcia doustnego, usuwanie poprzez płukanie żołądka oraz zmniejszenie wchłaniania przez podanie węgla aktywnego, ustabilizowanie układu krążenia poprzez podanie wlewem elektrolitów oraz poprawę czynności układu oddechowego poprzez podanie tlenu i prowadzenie oddychania kontrolowanego.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedawkowanie

Należy zawsze uwzględnić możliwość wielokrotnego zatrucia (alkoholem i substancjami psychoaktywnymi; próbę samobójczą).

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; opioidy; pochodne fenylopiperydyny, kod ATC: N02AB02. Petydyna jest pochodną fenylopiperydyny o właściwościach agonistów opioidowych. Wykazuje silne powinowactwo do receptorów μ, a niskie – w kierunku receptorów kappa i delta. Petydyna działa silnie przeciwbólowo, przeciwkaszlowo, uspokajająco oraz depresyjnie na ośrodek oddechowy. Obniża ciśnienie krwi i zwiększa częstość akcji serca.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu 25 mg chlorowodorku petydyny, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 100 do 200 ng/ml. Po podaniu domięśniowym porównywalne maksymalne stężenie w osoczu występowało w ciągu 15 minut. Z tym, że okres połowicznego wchłaniania wynosił od 7 do 18 minut, a biodostępność od 93 do 98%. Petydyna wiąże się w 37 do 73% z białkami osocza. Główne metabolity petydyny są farmakologicznie czynne – norpetydyna i kwasy karboksylowe, powstałe z hydrolizy petydyny i norpetydyny, wydalane w przeważającej części w postaci sprzężonej. Inne metabolity, które występują tylko w małych ilościach to N-tlenek petydyny, 4-hydroksypetydyna, N-tlenek norpetydyny, N-hydroksynorpetydyny. Okres półtrwania petydyny w osoczu wynosił od 3,2 do 8 godzin, natomiast w przypadku norpetydyny od 8 do 12 godzin. Petydyna i jej metabolity ulegają wydalaniu głównie przez układ moczowy. 65,4% dawki zostało odzyskanych z dobowej zbiórki moczu.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5 do 10% petydyny, 7 do 13% norpetydyny, 5 do 7% petydyny w postaci wolnego kwasu, 13% glukuronidu kwasu petydyny, 4 do 10,5% kwasu norpetydyny oraz 16% glukuronidu kwasu norpetydyny zostało odzyskanych z dobowej zbiórki moczu. W przypadku zaburzenia czynności nerek, norpetydyna może ulegać kumulacji i powodować poważne działania niepożądane (napady drgawkowe). Petydyna łatwo przenika przez barierę łożyska, jak również do mleka kobiecego. Czas półtrwania w osoczu określony u noworodków wynosił od 6,5 do 39 godzin i jest 2 do 7 razy dłuższy niż u dorosłych.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie LD50 dla myszy wynosi od 165 do 193 mg/kg masy ciała; dla szczurów wynosi od 167 do 240 mg/kg masy ciała; dla królików wynosi od 380 do 660 mg/kg masy ciała. Nie ma żadnych innych danych przedklinicznych odnoszących się do ostrej i przewlekłej toksyczności, z wyjątkiem informacji podanych w innych częściach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących działania mutagennego. Istnieją jednak silne dowody wskazujące na uszkadzające chromosomy właściwości petydyny, pochodzące z badań in vivo. Dlatego są powody, aby podejrzewać mutagenne działanie u ludzi. Nie istnieją żadne długoterminowe badania na zwierzętach dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego petydyny. W przypadku jednorazowego wstrzyknięcia petydyny chomikom na wczesnym etapie ciąży, deformacje czaszki (cranioschisis) wystąpiły już po podaniu najniższej badanej dawki 127 mg/kg mc.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Zaobserwowano fizyczne i chemiczne niezgodności produktu z roztworami zawierającymi: aminofilinę barbiturany (szczególnie roztwór tiopentalu – powstaje nieaktywny farmakologicznie kompleks) sól sodową heparyny sól sodową bursztynianu hydrokortyzonu bursztynian metyloprednizolonu siarczan morfiny sól sodową fenytoiny wodorowęglan sodu jodek sodu sól sodową sulfadiazyny Po zmieszaniu petydyny z solą sodową cefoperazonu albo mezlocyliny wytrąca się osad. Obserwowano również niezgodności petydyny z solą sodową acyklowiru, imipenemem, furosemidem, chlorowodorkiem doksorubicyny w postaci liposomalnej, idarubicyną i roztworami zawierającymi jodek potasu. Przed zmieszaniem produktu z innym lekiem w jednej strzykawce należy zawsze zapoznać się z informacją dołączoną do danego leku, aby wykluczyć wystąpienie niezgodności farmaceutycznych.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła we wkładce PVC w tekturowym pudełku. 10 ampułek po 1 ml 10 ampułek po 2 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Instrukcja otwierania ampułki: Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.) jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej punktu nacięcia.

CHPL leku Dolcontral, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3.