Darolutamid – dawkowanie leku

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NUBEQA 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darolutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 186 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe lub szaro-białe, owalne tabletki o długości 16 mm i szerokości 8 mm oznaczone liczbą „300” po jednej stronie i napisem „BAYER” po drugiej stronie.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy NUBEQA jest wskazany w leczeniu dorosłych mężczyzn - z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (ang. non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC ) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów (patrz punkt 5.1); - z wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone- sensitive prostate cancer, mHSPC ) w skojarzeniu z docetakselem i deprywacją androgenową (patrz punkt 5.1).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka to 600 mg darolutamidu (dwie tabletki po 300 mg) przyjmowane dwa razy na dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1200 mg (patrz punkt 5.2). Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH ). Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) U pacjentów z mHSPC leczenie darolutamidem należy rozpocząć w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1). Pierwszy z 6 cykli docetakselu należy podać w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia darolutamidem.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Należy przestrzegać zaleceń zawartych w drukach informacyjnych docetakselu. Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, nawet jeśli cykl docetakselu jest opóźniony, został przerwany lub zaprzestano jego podawania. Pominięta dawka W razie pominięcia przyjęcia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak będzie to możliwe przed następną planową dawką. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacja dawki Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3, lub niemożliwe do tolerowania działanie niepożądane związane z darolutamidem (patrz punkty 4.4 i 4.8), należy przerwać stosowanie produktu lub zmniejszyć dawkę do 300 mg dwa razy na dobę do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić, stosując dawkę 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 300 mg dwa razy na dobę, ponieważ nie określono skuteczności.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m 2 ), nie otrzymujących hemodializy, zalecana dawka początkowa to 300 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych darolutamidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano darolutamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 300 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Dzieci i młodzież Stosowanie darolutamidu nie dotyczy dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy NUBEQA stosuje się doustnie. Tabletki należy połykać w całości z jedzeniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety w ciąży lub, które mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.6).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a stosowania darolutamidu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą układu krążenia w ostatnich 6 miesiącach, w tym z udarem, zawałem mięśnia sercowego, ciężką/niestabilną chorobą wieńcową, pomostowaniem tętnic wieńcowych/obwodowych oraz objawową zastoinową niewydolnością serca.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania darolutamidu u tych pacjentów. Jeśli lekarz przepisze produkt leczniczy NUBEQA, pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo- naczyniową powinni być leczeni na te schorzenia zgodnie z ustalonymi wytycznymi. Hepatotoksyczność W przypadku nieprawidłowości w badaniu czynności wątroby sugerujących idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać leczenie darolutamidem (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp w czasie leczenia darolutamidem może powodować zmniejszenie stężenia darolutamidu w osoczu i nie jest zalecane, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego produktu leczniczego o mniejszym działaniu indukującym CYP3A4 lub P-gp do jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, ponieważ jednoczesne podawanie z darolutamidem może zwiększać stężenie tych substratów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego podawania z rozuwastatyną, chyba że nie ma innego sposobu leczenia (patrz punkt 4.5). Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego NUBEQA należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes . Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy NUBEQA zawiera laktozę.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na darolutamid Induktory CYP3A4 i P-gp Darolutamid jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 i induktorów P-gp (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny i ryfampicyny) nie jest zalecane w trakcie leczenia darolutamidem, chyba, że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego bez potencjału lub o słabym potencjale indukowania CYP3A4 lub P-gp. Wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg), która jest silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg) razem z jedzeniem prowadziło do 72% zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC 0-72 ) i 52% zmniejszenia C max darolutamidu. Inhibitory CYP3A4, P-gp i BCRP Darolutamid jest substratem CYP3A4, P-gp i białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Breast Cancer Resistance Protein, BCRP ). Przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, P-gp lub BCRP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP. Jednoczesne stosowanie darolutamidu ze skojarzonym P-gp i silnym inhibitorem CYP3A4 zwiększa ekspozycję na darolutamid, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych darolutamidu. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych darolutamidu i w razie potrzeby modyfikację dawki darolutamidu. Podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę 1. dnia i raz na dobę przez kolejne 7 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, P-gp i BCRP, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg 5. dnia z jedzeniem) prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC 0-72 ) i 1,4-krotnego zwiększenia C max darolutamidu. Inhibitory UGT1A9 Darolutamid jest substratem UGT1A9.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

W przypadku podawania inhibitora UGT1A9 nie jest spodziewana klinicznie istotna interakcja lek- lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami UGT1A9. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednoczesne podawanie inhibitorów UGT1A9 z darolutamidem spowodowało 1,2-krotny wzrost ekspozycji (AUC 0-72 ) na darolutamid. Docetaksel Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki darolutamidu u pacjentów z mHSPC (patrz punkt 5.1). Wpływ darolutamidu na inne produkty lecznicze Substraty BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 Darolutamid jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP ) i polipeptydów 1B1 i 1B3 transportujących aniony organiczne (ang. Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP ). Należy unikać jednoczesnego stosowania rozuwastatyny, chyba że nie jest dostępne inne leczenie.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Należy rozważyć wybór jednocześnie stosowanego innego produktu leczniczego o mniejszym działaniu hamującym BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Podawanie darolutamidu (600 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg) z jedzeniem prowadziło do około 5-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC) i C max rozuwastatyny. Powinno się unikać jednoczesnego podawania darolutamidu z substratami BCRP. Jednoczesne podawanie darolutamidu może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (np. metotreksatu, sulfasalazyny, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny). W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo podczas jednoczesnego stosowania z darolutamidem należy przestrzegać odpowiednich zaleceń zawartych w informacjach o produkcie tych substratów.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Substraty P-gp W przypadku podawania substratów P-gp nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami P-gp (np. digoksyną, werapamilem lub nifedypiną). Podczas jednoczesnego podawania darolutamidu z wrażliwym substratem P-gp eteksylanem dabigatranu nie odnotowano żadnego zwiększenia ekspozycji (AUC i C max ) dabigatranu. Substraty CYP3A4 Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4. W przypadku podawania substratów CYP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami CYP (np. warfaryną, L-tyroksyną, omeprazolem). Podawanie darolutamidu (600 mg dwa razy na dobę przez 9 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki wrażliwego substratu CYP3A4 midazolamu (1 mg) z jedzeniem prowadziło do zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC) i C max midazolamu o odpowiednio 29% i 32%.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Darolutamid nie hamował metabolizmu wybranych substratów CYP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Docetaksel Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki docetakselu u pacjentów z mHSPC (patrz punkt 5.1). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami leczniczymi, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes . Do takich produktów zalicza się produkty lecznicze przeciwarytmiczne należące do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę oraz leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ten produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie należy go stosować u kobiet, które są lub mogą być w ciąży lub które karmią piersią (patrz punkty 4.1 i 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% na rok) w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia produktem leczniczym NUBEQA, aby uniknąć ciąży. Ciąża W oparciu o mechanizm działania, darolutamid może powodować uszkodzenie płodu. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w spermie.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w ciąży, musi stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia produktem leczniczym NUBEQA. Należy unikać ekspozycji płodu na inhibitor receptora androgenowego przeniesiony z nasieniem do organizmu kobiety w ciąży, ponieważ może to wpływać na rozwój płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny przenikania darolutamidu lub jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu darolutamidu na płodność u ludzi. W oparciu o badania na zwierzętach, NUBEQA może upośledzać płodność u mężczyzn o potencjale rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy NUBEQA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowane działania niepożądane u pacjentów - z nmCRPC otrzymujących darolutamid to zmęczenie / stany osłabienia (15,8%); - z mHSPC otrzymujących darolutamid w skojarzeniu z docetakselem to wysypka (16,6%) i nadciśnienie (13,8%). Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania darolutamidu w leczeniu skojarzonym można znaleźć w drukach informacyjnych poszczególnych produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z nmCRPC leczonych darolutamidem przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z mHSPC leczonych darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem przedstawiono w Tabeli 2. Działania niepożądane sklasyfikowano według klasyfikacji układów i narządów. Podzielono je według częstości ich występowania.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Grupy o określonej częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w badaniu ARAMIS a

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często
Zaburzenia serca		Choroba niedokrwienna sercabNiewydolność sercac
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypkad
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończynyBól mięśniowo-szkieletowy Złamania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Zmęczenie / stanyosłabieniae
Badania diagnostycznef	Zmniejszenie liczby neutrofili Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności AspAT

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

a Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 14,8 miesiąca (zakres: od 0,0 do 44,3 miesiąca) u pacjentów leczonych darolutamidem i 11,0 miesięcy (zakres: od 0,1 do 40,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących placebo. b Obejmuje stwardnienie tętnic wieńcowych, chorobę naczyń wieńcowych serca, zamknięcie tętnicy wieńcowej, zwężenie tętnicy wieńcowej, ostry zespół wieńcowy, ostry zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, niestabilną dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego. c Obejmuje niewydolność serca, ostrą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny. d Obejmuje wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, rumień, zapalenie skóry. e Obejmuje zmęczenie oraz astenię, ospałość i złe samopoczucie. f Powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ) wersja 4.03.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania jest oparta o wyniki zgłaszane jako nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z mHSPC leczonych darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem w badaniu ARASENS a, b

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnieniec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkad, e
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Złamania
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Ginekomastia
Badania diagnostycznef	Zmniejszona liczba neutrofilii Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności AlATZwiększenie aktywności AspAT

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

a Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 41,0 miesięcy (zakres: od 0,1 do 56,5 miesiąca) u pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i 16,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,8 miesiąca) u pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. b Częstość występowania działań niepożądanych może nie być związana z samym darolutamidem, ale może wiązać się z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. c Obejmuje nadciśnienie, podwyższenie ciśnienia krwi, nadciśnienie złośliwe. d Obejmuje wysypkę, wysypkę polekową, wysypkę rumieniową, wysypkę okołomieszkową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, rumień, zapalenie skóry. e Częstość występowania była najwyższa w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. f Powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ) wersja 4.03.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania jest oparta o wyniki zgłaszane jako nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Opis wybranych działań niepożądanych Badanie czynności wątroby Podczas leczenia darolutamidem zgłaszano przypadki idiosynkratycznego uszkodzenia wątroby stopnia 3. i 4. wywołane działaniem leku ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do ≥5 i ≥20-krotności górnej granicy normy (GGN), w tym podwyższenie transaminaz wraz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x ULN. Czas do wystąpienia reakcji wynosił od 1 miesiąca do 12 miesięcy od rozpoczęcia podawania darolutamidu. W wielu przypadkach zwiększenie aktywności AlAT i AspAT było odwracalne po zaprzestaniu podawania darolutamidu. Szczegółowe zalecenia znajdują się w sekcji 4.4.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC) Zmęczenie Występowanie zmęczenia / stanów osłabienia zgłaszano u 15,8% pacjentów leczonych darolutamidem i u 11,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia o najwyższym stopniu ciężkości w tym zakresie czyli 3 zgłaszano u 0,6% pacjentów leczonych darolutamidem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. Zmęczenie (nieobejmujące astenii, ospałości lub złego samopoczucia) wystąpiło u większości pacjentów (12,1% pacjentów leczonych darolutamidem i 8,7% pacjentów otrzymujących placebo). Złamania Złamania wystąpiły u 4,2% pacjentów leczonych darolutamidem i u 3,6% pacjentów otrzymujących placebo. Choroba niedokrwienna serca i niewydolność serca Choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,2% pacjentów leczonych darolutamidem i u 2,5% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia stopnia 5 wystąpiły u 0,3% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Niewydolność serca wystąpiła u 1,9% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie liczby neutrofili Występowanie zmniejszenia liczby neutrofili zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 19,6% pacjentów leczonych darolutamidem i u 9,4% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do osiągnięcia najniższego poziomu neutrofili (nadiru) wynosiła 256 dni. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych objawiały się głównie w stopniu ciężkości 1 lub 2. Zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 3 i 4 zgłoszono odpowiednio u 3,5% i 0,5% pacjentów. Tylko jeden pacjent na stałe przerwał stosowanie darolutamidu z powodu neutropenii. Neutropenia miała charakter przejściowy lub odwracalny (88% pacjentów) i nie była powiązana z żadnymi klinicznie istotnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 16,4% pacjentów leczonych darolutamidem i u 6,9% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody miały głównie stopień ciężkości 1 lub 2, nie były powiązane z żadnymi istotnymi klinicznie objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi oraz miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania darolutamidu. Występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3 zgłaszano u 0,1% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W ramieniu z darolutamidem średni czas do pierwszego wystąpienia podwyższonego stężenia bilirubiny wynosił 153 dni, a średni czas trwania pierwszego epizodu - 182 dni. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia stężenia bilirubiny.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT Występowanie zwiększenia aktywności AspAT zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 22,5% pacjentów leczonych darolutamidem i u 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody miały głównie stopień ciężkości 1 lub 2, nie były powiązane z żadnymi istotnymi klinicznie objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi oraz miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania darolutamidu. Występowanie zwiększenia aktywności AspAT stopnia 3 zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo. W ramieniu z darolutamidem średni czas do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności AspAT wynosił 258 dni, a średni czas trwania pierwszego epizodu - 118 dni. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT. Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) Nadciśnienie W badaniu ARASENS nadciśnienie zgłaszano u 13,8% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 9,4% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie stopnia 3 zgłaszano u 6,4% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem w porównaniu do 3,5% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. W każdym ramieniu badania jeden pacjent miał nadciśnienie stopnia 4. W ramieniu badania z darolutamidem+docetakselem w jednym przypadku zgłoszono nadciśnienie stopnia 5 z miażdżycą stopnia 5. Pacjent ten od długiego czasu miał nadciśnienie tętnicze i palił, a przypadek wystąpił ponad 3 lata od rozpoczęcia leczenia darolutamidem. Przypadki nadciśnienia zgłaszano częściej u pacjentów bez nadciśnienia w wywiadzie w obu ramionach badania. Złamania Złamania wystąpiły u 7,5% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 5,1% pacjentów leczonych placebo+docetaksel. Zmniejszenie liczby neutrofilii Zmniejszoną liczbę neutrofili zgłaszano jako nieprawidłowość laboratoryjną u 50,6% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 45,5% pacjentów leczonych placebo+docetakselem.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie liczby neutrofilii stopnia 3 i 4 odnotowano u 34,4% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 31,4% pacjentów leczonych placebo+docetakselem. W obu ramionach leczenia częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilii i neutropenii była większa w pierwszych miesiącach leczenia, po czym częstość występowania i nasilenie tych epizodów zmniejszyły się. Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie stężenia bilirubiny zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 19,6% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 10.0% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Zdarzenia miały głównie nasilenie stopnia 1 lub 2. Stopień 3 i 4 zwiększenia stężenia bilirubiny zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 0,3% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) we krwi zgłaszano jako nieprawidłowość w badaniach laboratoryjnych u 42,3% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 38.0% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) odnotowano jako nieprawidłowość laboratoryjną u 43,9% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 39,3% pacjentów leczonych placebo+docetakselem. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT miały głównie nasilenie stopnia 1. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3 i 4 zgłaszano u 3,7% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 3,0% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Zwiększenie aktywności AspAT stopnia 3 i 4 zgłaszano u 3,6% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 2,3% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka darolutamidu badana w warunkach klinicznych wynosiła 900 mg dwa razy na dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1800 mg. Podczas stosowania tej dawki nie stwierdzono żadnej toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Biorąc pod uwagę nasycalny charakter wchłaniania (patrz punkt 5.2) i brak dowodów wskazujących na ostrą toksyczność, nie przewiduje się, aby przyjęcie większej dawki darolutamidu niż zalecana prowadziło do toksyczności. W razie przyjęcia większej dawki niż zalecana można kontynuować leczenie darolutamidem, przyjmując planowo kolejną dawkę. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla darolutamidu i nie ustalono, jakie są objawy przedawkowania.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyandrogeny; kod ATC: L02BB06 Mechanizm działania Darolutamid jest inhibitorem receptora androgenowego z elastyczną strukturą pirazolu z podstawieniem biegunowym, wiążącą się z dużym powinowactwem bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Darolutamid konkurencyjnie hamuje wiązanie się androgenów, translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego i transkrypcję zależną od receptora androgenowego. Główny metabolit, keto-darolutamid, wykazywał podobną aktywność in vitro jak darolutamid. Leczenie darolutamidem zmniejsza proliferację komórek raka gruczołu krokowego, wykazując silne działanie przeciwnowotworowe. Działanie farmakodynamiczne Nie stwierdzono żadnego wydłużenia średniego odstępu QTcF (tj. większego niż 10 ms) po doustnym podawaniu 600 mg darolutamidu dwa razy na dobę w porównaniu z placebo.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ustalono w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III z udziałem pacjentów z nmCRPC (ARAMIS) i mHSPC (ARASENS). Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie analog hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub w przeszłości zostali poddani obustronnej orchidektomii. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darolutamidu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III (ARAMIS) u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (według oceny za pomocą konwencjonalnego badania obrazowego: tomografii komputerowej (TK), scyntygrafii kości, rezonansu magnetycznego RM) z czasem podwojenia stężenia antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (ang.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

prostate-specific antigen doubling time, PSADT ) wynoszącym ≤10 miesięcy. Pacjentów włączano do badania, jeśli stwierdzono u nich 3 wzrosty stężenia antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA), w odniesieniu do najniższego poziomu (nadir), mierzone w co najmniej tygodniowych odstępach w trakcie terapii antyandrogenowej, stężenie PSA ≥2 ng/ml podczas fazy przesiewowej i kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy <1,7 nmol/l. Pacjenci z napadami drgawek w wywiadzie mogli wziąć udział w badaniu. Do grupy otrzymującej darolutamid włączono 12 pacjentów (0,21%) z napadami drgawek w wywiadzie. Z badania wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem lub z niedawno przebytym (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) udarem, zawałem mięśnia sercowego, ciężką / niestabilną dławicą piersiową, pomostem naczyniowym tętnicy wieńcowej / obwodowej, zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

New York Heart Association, NYHA ). Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami receptora androgenowego drugiej generacji, takimi jak enzalutamid, apalutamid i darolutamid, lub inhibitorami enzymu CYP17, takimi jak octan abirateronu, jak również pacjentów otrzymujących kortykosteroidy układowe w dawkach większych niż równowartość 10 mg prednizonu na dobę w ciągu 28 dni przed randomizacją. Zrandomizowano łącznie 1509 pacjentów w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie 600 mg darolutamidu dwa razy na dobę (n=955) lub do grupy placebo (n=554). W badaniu mogli wziąć udział pacjenci z węzłami chłonnymi miednicy <2 cm w osi krótkiej poniżej rozwidlenia aorty. Brak lub obecność przerzutów była oceniana na podstawie niezależnej centralnej oceny radiologicznej. W analizach uwzględniono 89 pacjentów, u których retrospektywnie stwierdzono przerzuty w punkcie początkowym udziału w badaniu.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o PSADT (≤6 miesięcy lub >6 miesięcy) i stosowanie terapii ukierunkowanej na osteoklasty w momencie włączenia do badania (tak albo nie). Poniższa charakterystyka demograficzna pacjentów i stopień zaawansowania choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 48 do 95); 9% pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych. Dystrybucja rasowa przedstawiała się w następujący sposób: 79% rasa biała, 13% rasa azjatycka i 3% rasa czarna. Większość pacjentów miała wynik 7 lub wyższy w skali Gleasona w momencie diagnozy (73%). Mediana PSADT wynosiła 4,5 miesiąca. Dziewięć procent (9%) pacjentów przeszło w przeszłości orchidektomię, 25% prostatektomię, a 50% otrzymało co najmniej jedną radioterapię. Siedemdziesiąt sześć procent (76%) pacjentów otrzymało wcześniej co najmniej jedno leczenie antyhormonalne. Ogólny stan czynnościowy pacjentów według skali ECOG (ang.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ) wynosił 0 (69%) i 1 (31%) w momencie włączenia do badania. Leczenie darolutamidem kontynuowano do czasu radiologicznego potwierdzenia progresji choroby, stosując konwencjonalne metody obrazowania (TK, scyntygrafia kości, RM) w oparciu o zaślepioną niezależną ocenę centralną, do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub wycofania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis free survival, MFS ). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS ), czas do progresji bólu, czas do rozpoczęcia pierwszej chemioterapii cytotoksycznej raka prostaty i czas do wystąpienia pierwszych objawowych zdarzeń kostnych (definiowanych jako jedno z następujących: radioterapia wiązką zewnętrzną w celu złagodzenia objawów kostnych, nowe objawowe patologiczne złamanie kości, ucisk rdzenia kręgowego lub ortopedyczny zabieg chirurgiczny związany z nowotworem).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie darolutamidem prowadziło do poprawy MFS w porównaniu z placebo (patrz tabela 3 i rycina 1). Wyniki dla MFS były spójne we wszystkich podgrupach pacjentów niezależnie od PSADT, uprzedniego stosowania produktów leczniczych działających na kości czy choroby lokoregionalnej. Dodatkowe podgrupy ze spójnymi wynikami dla MFS wyodrębniono na podstawie wyjściowego poziomu PSA, wyniku w skali Gleasona w momencie diagnozy, wieku, regionu geograficznego, ECOG PS w punkcie początkowym, rasy i liczby wcześniejszych terapii hormonalnych. Po pierwotnej analizie MFS, po odślepieniu badania, pacjentom otrzymującym placebo zaproponowano leczenie darolutamidem w badaniu otwartym (opcja cross-over). Spośród 554 pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo 170 (31%) przeszło na leczenie darolutamidem. Analiza OS nie została skorygowana o zakłócające skutki cross-over.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie analizy końcowej, leczenie darolutamidem prowadziło do statystycznie istotnej poprawy w zakresie całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z placebo (nie osiągnięto mediany w żadnej z grup leczenia, patrz tabela 3, rycina 2). Leczenie darolutamidem również spowodowało istotne statystycznie opóźnienie czasu do progresji bólu, czasu do rozpoczęcia pierwszej chemioterapii cytotoksycznej i czasu do wystąpienia pierwszego objawowego zdarzenia kostnego w porównaniu z placebo (patrz tabela 3). W momencie analizy końcowej mediana czasu trwania leczenia u pacjentów leczonych darolutamidem wynosiła 33,3 miesiąca (zakres: od 0,0 do 74,0 miesięcy) w połączonym okresie podwójnie zaślepionej próby i otwartej próby. Wszystkie analizy przeprowadzono w pełnym zestawie analiz. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności z badania ARAMIS

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Liczba (%) pacjentówz występowaniem zdarzeń	Mediana (miesiące) (95% CI)	Współczynnik ryzykab(95% Przedział ufności [CI]) Wartość p(dwustronna)
Darolutamid (N=955)	Placeboa (N=554)	Darolutamid (N=955)	Placeboa (N=554)
Czas przeżycia	221 (23,1%)	216 (39,0%)	40,4	18,4	0,413
bez przerzutówc			(34,3; NR)	(15,5; 22,3)	(0,341; 0,500)
					<0,000001
Całkowity czas	148 (15,5%)	106 (19,1%)	NR	NR	0,685
przeżycia			(56,1; NR)	(46,9, NR)	(0,533; 0,881)
					0,003048
Czas do progresji	251 (26,3%)	178 (32,1%)	40,3	25,4	0,647
bóluc, d			(33,2; 41,2)	(19,1; 29,6)	(0,533; 0,785)
					0,000008
Czas do	127 (13,3%)	98 (17,7%)	NR	NR
rozpoczęcia			(NR, NR)	(NR, NR)	0,579
pierwszej					(0,444; 0,755)
chemioterapii					0,000044
cytotoksycznej
Czas do	29 (3,0%)	28 (5,1%)	NR	NR
pierwszego			(NR, NR)	(NR, NR)	0,484
objawowego					(0,287; 0,815)
zdarzenia					0,005294
kostnego

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a W tym 170 pacjentów, którzy przeszli do grupy leczonej darolutamidem w badaniu otwartym b Współczynnik ryzyka <1 na korzyść darolutamidu c W przypadku MFS i czasu do progresji bólu analiza pierwotna jest uznawana za analizę końcową d Wynik zgłaszany przez pacjenta w oparciu o ocenę z użyciem skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory -S hort Form questionnaire ) NR: Nieosiągnięte. Leczenie darolutamidem prowadziło do dłuższego czasu przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS , mediana 36,8 vs. 14,8 miesiąca, HR=0,380, nominalna wartość p<0,000001) i czasu do progresji PSA (mediana 29,5 vs. 7,2 miesiąca, HR=0,164, nominalna wartość p<0,000001). Spójność efektu obserwowano we wszystkich pomiarach przeżycia (MFS, OS i PFS). Miesiące od randomizacji Zagrożeni pacjenci Darolutamid Placebo Darolutamid (N = 955) Placebo (N = 554)

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez przerzutów (%) Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez przerzutów (ARAMIS) Miesiące od randomizacji Zagrożeni pacjenci Darolutamid Placebo            Darolutamid (N = 955) Placebo (N = 554)

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia (%) Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (ARAMIS) U pacjentów otrzymujących darolutamid w badaniu ARAMIS (okres podwójnego zaślepienia) stwierdzono znacznie większy odsetek odpowiedzi PSA (definiowany jako ≥50% zmniejszenie stężenia od punktu początkowego) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 84,0% vs. 7,9% (różnica = 76,1%, p<0,000001(nominalna wartość p, tylko w celach informacyjnych)). Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (ARASENS) z udziałem pacjentów z mHSPC. Łącznie 1306 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 600 mg darolutamidu doustnie dwa razy na dobę (n=651) lub placebo (n=655) jednocześnie z 75 mg/m 2 pc. docetakselu przez okres 6 cykli.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie darolutamidu lub placebo kontynuowano do wystąpienia objawowej postępującej choroby, zmiany leczenia przeciwnowotworowego, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, zgonu lub wycofania. Obecność przerzutów oceniano podczas niezależnego centralnego przeglądu radiologicznego. Pacjenci z zajęciem tylko regionalnych węzłów chłonnych (M0) zostali wykluczeni z badania. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie rozległości choroby (tylko przerzuty do nieregionalnych węzłów chłonnych (M1a), przerzuty do kości z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez (M1b) lub przerzuty do narządów trzewnych z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez lub z przerzutami do kości lub bez (M1c)) oraz na podstawie aktywności fosfatazy alkalicznej (< lub ≥ górna granica normy) na początku badania. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogli wziąć udział w badaniu, ale nie włączono pacjentów z przerzutami do mózgu.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa charakterystyka demograficzna pacjentów i stopień zaawansowania choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres od 41 do 89); 0,5% pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych. Dystrybucja rasowa przedstawiała się w następujący sposób: 52% rasa biała, 36% rasa azjatycka i 4% rasa czarna. Większość pacjentów miała wynik 8 lub wyższy w skali Gleasona w momencie diagnozy (78%). 71% pacjentów miało wynik w skali ECOG PS równy 0, a 29% pacjentów miało wynik w skali ECOG PS równy 1. U 86,1% pacjentów choroba wystąpiła po raz pierwszy, natomiast u 12,9% pacjentów wystąpił nawrót choroby. W momencie włączenia do badania 3% pacjentów miało M1a, 79,5% miało M1b, a 17,5% miało M1c; aktywność fosfatazy alkalicznej była < GGN u 44,5% pacjentów, a ≥ GGN u 55,5% pacjentów; mediana poziomu PSA na początku badania wynosiła 30,3 µg/l i 24,2 µg/l odpowiednio dla grupy leczonej darolutamidem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z napadami drgawek w wywiadzie mogli wziąć udział w badaniu i 4 takich pacjentów (0,6%) włączono do grupy leczonej darolutamidem+docetakselem. U 77,0% pacjentów stwierdzono chorobę o dużej objętości, a u 23,0% chorobę o małej objętości. Chorobę o dużej objętości definiowano jako obecność przerzutów trzewnych lub 4 lub więcej zmian kostnych, przy czym co najmniej 1 przerzut wykraczał poza kręgosłup i kości miednicy. Około 25% pacjentów było równocześnie leczonych bisfosfonianami lub denosumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do wystąpienia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego, czas do progresji bólu, przeżycie bez objawowych zdarzeń kostnych (ang. symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS ), czas do pierwszego objawowego zdarzenia kostnego (ang.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

symptomatic skeletal event, SSE ), czas do rozpoczęcia następnego leczenia przeciwnowotworowego, czas do pogorszenia objawów fizycznych związanych z chorobą oraz czas do rozpoczęcia stosowania opioidów przez ≥7 kolejnych dni. Progresję bólu oceniano na podstawie wyników zgłaszanych przez pacjenta (ang. patient-reported outcome, PRO ) w oparciu o ocenę z użyciem skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF ), zdefiniowaną jako co najmniej 2-punktowe pogorszenie od nadiru i rozpoczęcie stosowania krótko- lub długodziałających opioidów w leczeniu bólu przez ≥7 kolejnych dni. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 41,0 miesięcy (zakres: od 0,1 do 56,5 miesiąca) u pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i 16,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,8 miesiąca) u pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

87,6% i 85,5% pacjentów otrzymało pełne 6 cykli docetakselu, a 1,5% i 2,0% pacjentów nie otrzymywało docetakselu odpowiednio w grupie leczonej darolutamidem+docetakselem oraz w grupie otrzymującej placebo+docetaksel. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania ARASENS

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Liczba (%) pacjentówz występowaniem zdarzeń	Mediana (miesiące) (95% CI)	Współczynnik ryzykab(95% Przedział ufności [CI]) Wartość p(jednostronna)c
Darolutamid+ docetaxel (N=651)	Placebo+ docetaxel (N=654)a	Darolutamid+ docetaxel (N=651)	Placebo+ docetaxel (N=654)a
Całkowity czas	229 (35,2%)	304 (46,5%)	NR	48,9	0,675
przeżyciad			(NR; NR)	(44,4; NR)	(0,568; 0,801)
					<0,0001

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Jeden pacjent w grupie otrzymującej placebo został wykluczony ze wszystkich analiz b Współczynnik ryzyka <1 na korzyść darolutamidu c Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank d Wyniki dla OS były spójne we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym zakres choroby i aktywność fosfatazy alkalicznej NR: Nieosiągnięte Następujące drugorzędowe punkty końcowe skuteczności wykazały statystycznie istotną przewagę pacjentów w ramieniu leczonym darolutamidem + docetakselem w porównaniu z pacjentami w ramieniu leczonym placebo + docetakselem: czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mediana nieosiągnięta w porównaniu z 19,1 miesiąca; HR=0,357, p<0,0001); czas do pierwszego objawu zdarzenia kostnego (mediany nieosiągnięte w obu ramionach badania; HR=0,712, p=0,0081); czas do rozpoczęcia kolejnej chemioterapii przeciwnowotworowej (mediana nieosiągnięta w porównaniu do 25,3 miesiąca; HR=0,388, p<0,0001); czas do progresji bólu (mediana nieosiągnięta w porównaniu do 27,5 miesiąca; HR=0,792, p=0,0058); czas przeżycia bez objawów ze strony układu kostnego (mediana 51,2 w porównaniu do mediany 39,7 miesiąca; HR=0,609, p<0,0001).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia (%) Rycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (ARASENS) a Zagrożeni pacjenci Miesiące od randomizacji 1 - Darolutamid+docetaksel (N = 651) 2 - Placebo+docetaksel (N = 654)

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Odsetek OS po 36 miesiącach wynosił 72,3% (95% CI: od 68,8 do 75,8) w ramieniu leczonym darolutamidem+docetakselem w porównaniu z 63,8% (95% CI: od 60,1 do 67,6) w ramieniu otrzymującym placebo+docetaksel. Odsetek OS po 48 miesiącach wynosił 62,7% (95% CI: od 58,7 do 66,7) w ramieniu leczonym darolutamidem+docetakselem w porównaniu z 50,4% (95% CI: od 46,3 do 54,6) w ramieniu otrzymującym placebo+docetaksel. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań darolutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu nowotwory złośliwe gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wprowadzenie ogólne Darolutamid składa się z dwóch diastereoizomerów [( S , R )-darolutamid i ( S , S )-darolutamid], które przekształcają się w siebie nawzajem za pośrednictwem krążącego w krwioobiegu metabolitu o nazwie keto-darolutamid. W warunkach in vitro wszystkie trzy substancje wykazują zbliżoną aktywność farmakologiczną. Darolutamid jest słabo rozpuszczalny w rozpuszczalnikach wodnych w szerokim zakresie pH i jest zasadniczo bardziej rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych. Wchłanianie Po podaniu doustnym 600 mg (2 tabletki po 300 mg) dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu darolutamidu w stanie stacjonarnym wynosiło 4,79 mg/l (współczynnik zmienności: 30,9%) u pacjentów z nmCRPC w badaniu ARAMIS oraz 3,84 mg/L (współczynnik zmienności: 35,6%) u pacjentów z mHSPC w badaniu ARASENS. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosiła 3 do 4 godzin.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o dane dotyczące AUC 0-12 w stanie stacjonarnym, stosunek dwóch diastereoizomerów, ( S , R )-darolutamidu do ( S , S )-darolutamidu, zmienia się z 1:1 w tabletce do około 1:9 w osoczu. Po podaniu doustnym z jedzeniem, stan stacjonarny jest osiągany po 2-5 dniach wielokrotnego dawkowania dwa razy na dobę. Bezwzględna biodostępność, w porównaniu do wstrzyknięcia dożylnego, wynosi około 30% po podaniu doustnym tabletki NUBEQA zawierającej 300 mg darolutamidu na czczo. Biodostępność darolutamidu zwiększała się 2,0- do 2,5-krotnie w przypadku podawania z jedzeniem. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano dla głównego metabolitu, tj. keto-darolutamidu. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji darolutamidu po podaniu dożylnym wynosi 119 l, wskazując na obszerną dystrybucję w organizmie zarówno do wewnątrznaczyniowych, jak i pozanaczyniowych przestrzeni płynowych.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Darolutamid wiąże się w umiarkowanym stopniu (92%) z białkami osocza ludzkiego bez żadnej różnicy między dwoma diastereoizomerami. Główny metabolit darolutamidu, keto-darolutamid, wiąże się w dużym stopniu (99,8%) z białkami osocza. Nie badano przenikania darolutamidu przez barierę krew-mózg w warunkach klinicznych. Ekspozycja mózgu na darolutamid w oparciu o AUC 0-24 jest jednak bardzo mała i wynosi 4,5% ekspozycji osoczowej po podaniu pojedynczej dawki szczurom i 1,9-3,9% po podaniu dawek wielokrotnych myszom. Wskazuje to na niewielkie przenikanie darolutamidu przez nienaruszoną barierę krew-mózg u szczurów i myszy oraz niewielkie prawdopodobieństwo, że darolutamid przenika przez nienaruszoną barierę krew-mózg u ludzi w klinicznie istotnym stopniu. Metabolizm Diastereoizomery, ( S , R )-darolutamid i ( S , S )-darolutamid, mogą przekształcać się w siebie nawzajem za pośrednictwem metabolitu keto-darolutamidu z preferencją dla ( S , S )-darolutamidu.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg 14 C-darolutamidu w postaci roztworu doustnego jedynym głównym metabolitem jest keto-darolutamid z około 2-krotnie większą całkowitą ekspozycją w osoczu w porównaniu do darolutamidu. Darolutamid i keto-darolutamid odpowiadały wspólnie za 87,4% radioaktywności 14 C w osoczu, wskazując na to, że wszystkie pozostałe metabolity mają niewielkie znaczenie. Darolutamid jest metabolizowany w dużej mierze na drodze metabolizmu tlenowego głównie za pośrednictwem CYP3A4, jak również na drodze bezpośredniej glukuronidacji odbywającej się preferencyjnie za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1. Ponadto wykazano, że głównie izoformy AKR1C katalizowały redukcję keto-darolutamidu do diastereoizomerów substancji. Eliminacja Efektywny okres półtrwania darolutamidu i keto-darolutamidu w osoczu pacjentów wynosi około 18 do 20 godzin.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z dwóch diastereoizomerów darolutamidu, ( S , R )-darolutamid ma krótszy efektywny okres półtrwania wynoszący 9 godzin w porównaniu z ( S , S )-darolutamidem, którego efektywny okres półtrwania wynosi 22 godziny. Klirens darolutamidu po podaniu dożylnym wynosił 116 ml/min (CV: 39,7%). Łącznie 63,4% materiału związanego z substancją jest wydalane z moczem (około 7% w niezmienionej postaci), a 32,4% wydalane jest z kałem. Ponad 95% dawki wykryto po 7 dniach od podania. Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek od 100 do 700 mg (po pojedynczej dawce i w stanie stacjonarnym) ekspozycja na dwa diastereoizomery i na główny metabolit, tj. keto-darolutamid, zwiększała się liniowo w sposób prawie całkowicie zależny od dawki. W związku z nasycalnym charakterem absorpcji nie obserwowano żadnego dalszego zwiększenia ekspozycji na darolutamid podczas stosowania dawki 900 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce darolutamidu (65-95 lat). Zaburzenia czynności nerek W klinicznym badaniu farmakokinetyki wartości AUC i C max darolutamidu były 2,5- i 1,6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje na 1,1-, 1,3- i około 1,5-krotnie większą ekspozycję (AUC) na darolutamid u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15 do 89 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki darolutamidu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W klinicznym badaniu farmakokinetyki wartości C max i AUC darolutamidu były 1,5- i 1,9-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie ma żadnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C). Różnice etniczne Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce darolutamidu w zależności od pochodzenia etnicznego (rasa biała, Japończycy inni niż Japończycy, Azjaci, rasa czarna lub rasa afro-amerykańska). Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała geometryczne średnie zwiększenie ekspozycji (AUC) do 1,56 razy (90% CI: 1,43 do 1,70) u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów ze wszystkich innych regionów w obu badaniach ARAMIS i ARASENS.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Główne wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i psach obejmowały zmiany w narządach rozrodczych samców (zmniejszenie masy narządu z atrofią prostaty i najądrzy). Działania te wystąpiły podczas ekspozycji układowej w zakresie lub poniżej przewidywanej ekspozycji u ludzi (w oparciu o porównanie AUC). Dodatkowe zmiany w tkankach rozrodczych obejmowały minimalne zwiększenie wakuolizacji przysadki mózgowej, atrofię i redukcję czynności wydzielniczej pęcherzyków nasiennych i gruczołów mlekowych u szczurów, jak również hipospermię jądrową, poszerzenie i zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Zmiany w narządach rozrodczych u samców obu gatunków były związane z aktywnością farmakologiczną darolutamidu i ustępowały całkowicie lub częściowo po 4- do 8-tygodniowym okresie powrotu do zdrowia.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Embriotoksyczność / teratogenność Nie przeprowadzano żadnych badań dotyczących toksyczności rozwojowej. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzano żadnych badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród. Jednak na podstawie wyników badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, płodność mężczyzn prawdopodobnie będzie osłabiona co jest spójne z farmakologicznym działaniem darolutamidu. Genotoksyczność i rakotwórczość Darolutamid nie powodował mutacji w badaniu mutagenezy bakteryjnej (Ames). Darolutamid w wysokich stężeniach powodował strukturalne aberracje chromosomowe w warunkach in vitro w hodowlach limfocytów ludzkich. Nie stwierdzono jednak żadnej genotoksyczności w połączonym badaniu mikrojądrowym szpiku kostnego oraz badaniu kometowym wątroby i dwunastnicy szczura w warunkach in vivo przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doustne podawanie darolutamidu samcom transgenicznych myszy rasH2 przez okres 6 miesięcy nie wykazało potencjału rakotwórczego w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, co stanowi 0,9-1,3-krotność dla darolutamidu i 2,1-2,3-krotność dla keto-darolutamidu ekspozycji klinicznej (AUC ) w zalecanej klinicznej dawce dobowej 1200 mg/dobę. Na podstawie tego badania nie można całkowicie wykluczyć ryzyka rakotwórczości darolutamidu. Farmakologia bezpieczeństwa W badaniach in vitro darolutamid słabo hamował kanał potasowy przewodzący prąd hERG i kanał wapniowy typu L.W badaniach in vivo u znieczulonych psów darolutamid nieznacznie zmniejszał czas trwania odstępu QT, ale nie wykryto tego działania u przytomnych psów.

CHPL leku NUBEQA, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia wodorofosforan (E 341) Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E 470b) Powidon (E 1201) Powłoka tabletki Hypromeloza Laktoza jednowodna Makrogol (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 16 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 112 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xtandi 40 mg kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xtandi 40 mg kapsułki miękkie Każda kapsułka miękka zawiera 40 mg enzalutamidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka miękka zawiera 57,8 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Białe lub prawie białe podłużne kapsułki miękkie (około 20 mm x 9 mm) z nadrukiem „ENZ” po jednej stronie, wykonanym czarnym tuszem.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xtandi jest wskazany:  w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent, BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1);  w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);  w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);  w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1);  w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery kapsułki miękkie po 40 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Xtandi z analogiem LRHR lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xtandi z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii. Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/ml u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/ml u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu Xtandi o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Xtandi stosuje się doustnie. Kapsułek miękkich nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących Xtandi rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie - nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania Xtandi.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt Xtandi jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Xtandi tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Xtandi należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczność produktu Xtandi w czasie chemioterapii.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Xtandi w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że Xtandi w monoterapii i w połączneiu z leczeniam deprywacją androgenów nie sa równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Xtandi w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Xtandi zawiera 57,8 mg sorbitolu (E420) w kapsułce miękkiej.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Po doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będacych substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC produkt Xtandi (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ:  leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol)  antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)  leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)  leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)  leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)  leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel)  betablokery (np.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

bisoprolol, propranolol)  blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)  glikozydy nasercowe (np. digoksyna)  kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon)  leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir)  leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)  leki immunosupresyjne (np. takrolimus)  inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)  statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna)  hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych . Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu Xtandi. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem Xtandi stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang .

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

breast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xtandi z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xtandi u kobiet w ciąży i nie jest on przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży produkt może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xtandi może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wg. częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane i częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła
Zaburzenia psychiczne	Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczychNiezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
Zaburzenia serca	Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: astenia, zmęczenie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Bardzo często: upadek

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT i u 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W badaniu z pojedynczym ramieniem (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy [MDV310014 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785CL0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących aktywne leczenie produkt leczniczy Xtandi podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo a prednizon nie był wymagany. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR nieprzerzutowym HSPC wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w badaniu otwartym (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i (lub) radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia. Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/ml, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/ml powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/ml w porównaniu z > 10 ng/ml), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/ml w przypadku pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥ 5,0 ng/ml w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/ml), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Decyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej dokonanej po uzyskaniu wyników początkowego badania lokalnego. W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktacja statusu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym był MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Enzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enzalutamidw połączeniu z ADT (N = 355)	Placebo w połączeniuz ADT(N = 358)	Enzalutamid w monoterapii (N = 355)
Czas przeżycia bez przerzutów1
Liczba zdarzeń (%)2	45 (12,7)	92 (25,7)	63 (17,7)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	NR (85,1; NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95%CI)4	0,42 (0,30; 0,61)	--	0,63 (0,46; 0,87)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p < 0,0001	--	p = 0,0049
Czas do progresji PSA6
Liczba zdarzeń (%)2	8 (2,3)	93 (26,0)	37 (10,4)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95%CI)4	0,07 (0,03; 0,14)	--	0,33 (0,23; 0,49)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p < 0,0001	--	p < 0,0001
Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego
Liczba zdarzeń (%)7	58 (16,3)	140 (39,1)	84 (23,7)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	76,2 (71,3; NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95%CI)4	0,36 (0,26; 0,49)	--	0,54 (0,41; 0,71)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p < 0,0001	--	p < 0,0001
Całkowity czas przeżycia8
Liczba zdarzeń (%)	33 (9,3)	55 (15,4)	42 (11,8)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95%CI)4	0,59 (0,38; 0,91)	--	0,78 (0,52; 1,17)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p = 0,01539	--	p = 0,23049

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 95 90. Czas przeżycia bez przerzutów (%) 85. Metastasis-Free Survival (%) 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0. Stratified Log-Rank Test: p= <0.0001 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.424 (0.296, 0.607) Leczenie Enzalutamid + ADT Placebo+ADT Stratyfikowany test log-rank: p=<0,0001 Liczba uczestników 355 358. Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,424 (0,296; 0.607)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Enzalutamide+ADT: 355 6 331. Treatment Enzalutamide+ADT Placebo+ADT 12 324 18 318 24 304. No. of Subjects 30 292 36 281 42. Miesiąc

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

265 48. Month 251 54 234 60 180 66 72 116 60 78 84 24 6 90 96 0 0 Patients at Risk Patients at Risk Enzalutamid + ADT: Pacjenci z grupy ryzyka P Pl l a a c c e e b b o o + +A A D DT T : : Pacjenci z grupy ryzyka

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0 Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Leczenie Monoterapia enzalutamidem Placebo+ADT Stratyfikowany test log-rank: p=0,0049 Liczba uczestników 355 358. Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,631 (0,456; 0,871)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

95 90. Czas przeżycia bez przerzutów (%) 85. Metastasis-Free Survival (%) 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25. No. of Subjects Treatment Enzalutamide Monotherapy Placebo+ADT 20 15 10. Stratified Log-Rank Test: p= 0.0049 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.631 (0.456, 0.871) 5 0. Patients at Risk Month Enzalutamide Monotherapy:

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96
342	328	309	287	273	260	247	Miesiąc228	209	171	108	52	26	5	0	0
335	321	303	280	259	238	221	203	183	138	88	32	15	6	1	0

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 Monoterapia enzalutamidem: Pacjenci z grupy ryzyka 355 Placebo + ADT: P Pa a c ti j e e n n t c s i z at gr R u i p s y k ryzyka 358

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo+ADT: Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001].

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enzalutamid z ADT(N = 574)	Placebo z ADT(N = 576)
Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie
Liczba zdarzeń (%)	91 (15,9)	201 (34,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)1	NR	19,0 (16,6; 22,2)
Współczynnik ryzyka (95%CI)2	0,39 (0,30; 0,50)
Wartość p2	p < 0,0001

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 µg/l) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 m-cy, stężenie PSA ≥2 ng/ml oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 4).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne, zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 5). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enzalutamid (N = 933)	Placebo(N = 468)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia bez przerzutów
Liczba zdarzeń (%)	219 (23,5)	228 (48,7)
Mediana, miesiące (95% CI)1	36,6 (33,1, NR)	14,7 (14,2; 15,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,29 (0,24; 0,35)
Wartość p3	p < 0,0001
Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności
Całkowity czas przeżycia4
Liczba zdarzeń (%)	288 (30,9)	178 (38,0)
Mediana, miesiące (95% CI)1	67,0 (64,0; NR)	56,3 (54,4; 63,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,734 (0,608; 0,885)
Wartość p3	p = 0,0011
Czas do progresji PSA
Liczba zdarzeń (%)	208 (22,3)	324 (69,2)
Mediana, miesiące (95% CI)1	37,2 (33,1, NR)	3,9 (3,8; 4,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,07 (0,05; 0,08)
Wartość p3	p < 0,0001
Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego
Liczba zdarzeń (%)	142 (15,2)	226 (48,3)
Mediana, miesiące (95% CI)1	39,6 (37,7, NR)	17,7 (16,2; 19,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,21 (0,17; 0,26)
Wartość p3	p < 0,0001

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 36,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,29 Placebo (N = 468) Mediana 14,7 miesiąca 95% CI (0,24; 0,35), p < 0,0001

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez przerzutów (%) Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W analizie końcowej, dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów, wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 39,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,21 Placebo (N = 468) Mediana 17,7 miesiąca 95% CI (0,17; 0,26), p < 0,0001

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie przeciwnowotworowe (%) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 7). Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. Mediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

8). Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Bikalutamid Miesiące Enzalutamid (N = 198) Mediana 19,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,24 Bikalutamid (N = 198) Mediana 5,7 miesiąca 95% CI (0,18; 0,32), p < 0,0001

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 - 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang. radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 5). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enzalutamid (N = 872)	Placebo(N = 845)
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Liczba zgonów (%)	241 (27,6%)	299 (35,4%)
Mediana przeżycia, miesiące (95% CI)	32,4 (30,1; NR)	30,2 (28,0; NR)
Wartość p1	p < 0,0001
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,71 (0,60; 0,84)
Zaktualizowana analiza czasu przeżycia
Liczba zgonów (%)	368 (42,2%)	416 (49,2%)
Mediana przeżycia, miesiące (95% CI)	35,3 (32,2; NR)	31,3 (28,8; 34,2)
Wartość p1	p = 0,0002
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,77 (0,67; 0,88)
5-letnia analiza czasu przeżycia
Liczba zgonów (%)	689 (79)	693 (82)
Mediana przeżycia, miesiące (95% CI)	35,5 (33,5; 38,0)	31,4 (28,9; 33,8)
Wartość p1	p = 0,0008
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,835 (0,75; 0,93)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Enzalutamid (N = 832) Mediana NR Placebo (N = 801) Mediana 3,9 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,19 95% CI (0,15; 0,23), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji radiologicznej (%) W momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego - o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno-szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 - 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Brief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

New York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enzalutamid (N = 800)	Placebo (N = 399)
Zgony (%)	308 (38,5%)	212 (53,1%)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)	18,4 (17,3; NR)	13,6 (11,3; 15,8)
Wartość p1	p < 0,0001
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,63 (0,53; 0,75)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka Enzalutamid (N = 800) Mediana 18,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,63 Placebo (N = 399) Mediana 13,6 miesiąca 95% CI (0,53; 0,75), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie (%) < 1 na korzyść enzalutamidu. Rycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001].

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001].

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. P acjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Enzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) enzalutamidu obserwuje się 1 do 2 godzin po podaniu. W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. W stanie stacjonarnym, średnia wartość C max enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 μg/ml (23% współczynnika zmienności [CV]) oraz 12,7 μg/ml (30% CV). Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. Badania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiążę się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 l/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu).

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u pojedynczych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 μmol/l (2 mg/dl) wyłączono z badań klinicznych.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang. calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 ml/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 ml/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. Dodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg na dobę (AUC 24h : około 317 µg .

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

h/ml), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 µg . h/ml) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. Enzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro .

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Makrogolo-8-glicerydów kaprylokaproniany Butylohydroksyanizol (E320) Butylohydroksytoluen (E321) Otoczka kapsułki Żelatyna Roztwór sorbitolu i sorbitanu Glicerol Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Tusz do nadruku Żelaza Tlenek czarny (E172) Poliwinylowy octan ftalanu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 28 kapsułkami miękkimi. Każdy karton zawiera 4 opakowania kieszonkowe (112 kapsułek miękkich). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Xtandi.

CHPL leku Xtandi, kapsułki miękkie, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, Xtandi może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek Xtandi bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xtandi 40 mg tabletki powlekane Xtandi 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xtandi 40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu. Xtandi 80 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Xtandi 40 mg tabletki powlekane Żółte okrągłe tabletki powlekane, z wytłoczeniem E 40. Xtandi 80 mg tabletki powlekane Żółte owalne tabletki powlekane, z wytłoczeniem E 80.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xtandi jest wskazany:  w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent, BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer , nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1);  w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer , mHSPC) u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);  w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration- resistant prostate cancer , CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);  w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1);  w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawkowanie Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane po 40 mg lub dwie tabletki powlekane po 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Xtandi z analogiem LHRH lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xtandi z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/ml u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/ml u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia przyjęcia produktu Xtandi o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podawania Produkt leczniczy Xtandi stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko napadu drgawkowego Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących Xtandi rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie - nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania Xtandi.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Drugie pierwotne nowotwory W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt Xtandi jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio , INR) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć. Istniejące choroby układu krążenia Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

New York Heart Association ), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Xtandi tym pacjentom. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Xtandi należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Stosowanie w czasie chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczność produktu Xtandi w czasie chemioterapii.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Ciężkie reakcje skórne Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Xtandi w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka Wyniki badania EMBARK sugerują, że Xtandi w monoterapii i w połączneiu z leczeniam deprywacją androgenów nie sa równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Xtandi w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek C max enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a C max zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Po doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na C max. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a C max ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi oraz inhibitorów CYP3A4. Induktory CYP2C8 i CYP3A4 Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na C max. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Indukcja enzymów Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2 , MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang . organic anion transporting polypeptide 1 , OATP1B1).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będacych substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC produkt Xtandi (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m 2 podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a C max zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ:  leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol)  antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)  leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)  leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)  leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)  leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel)  betablokery (np.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

bisoprolol, propranolol)  blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)  glikozydy nasercowe (np. digoksyna)  kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon)  leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir)  leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)  leki immunosupresyjne (np. takrolimus)  inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)  statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna)  hormony tarczycy (np. lewotyroksyna) Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych . Substraty CYP1A2 i CYP2C8 Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub C max kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy C max zmniejszyło się o 18%. AUC i C max kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu Xtandi. Substraty P-gp Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i C max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem Xtandi stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Substraty BCRP W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang .

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

breast cancer resistant protein , BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Xtandi z substratem BCRP. Substraty MRP2, OAT3 i OCT1 Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang . organic cation transporter 1 , OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xtandi z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de Pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xtandi u kobiet w ciąży i nie jest on przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży produkt może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6). Karmienie piersią Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xtandi może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca i napady drgawkowe. Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem. U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wg. częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane i częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzękjęzyka, obrzęk warg, obrzęk gardła
Zaburzenia psychiczne	Często: lękNiezbyt często: omamy wzrokowe
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczychNiezbyt często: napady drgawkowe¥Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
Zaburzenia serca	Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT(patrz punkty 4.4 i 4.5)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: suchość skóry, świądCzęstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często: złamania‡Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: astenia, zmęczenie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Bardzo często: upadek

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. ¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. † Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych. ‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii Opis wybranych działań niepożądanych Napad drgawkowy W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro , enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność. Choroba niedokrwienna serca W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT i u 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w ramach monoterapii.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu. Ginekomastia W badaniu EMBARK ginekomastię (wszystkich stopni) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ból brodawki sutkowej W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (wszystkich stopni) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Bólu brodawki sutkowej stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Tkliwość piersi W badaniu EMBARK tkliwość piersi (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne, antyandrogeny, kod ATC: L02BB04 Mechanizm działania: Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, a tym samym blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym 3. fazy (AFFRIM) w grupie pacjentów, u których leczenie docetakselem było nieskuteczne, u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem, w odniesieniu do wartości początkowych, odnotowano zmniejszenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen , PSA) przynajmniej o 50% w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów placebo. W innym badaniu klinicznym 3. fazy (PREVAIL) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% w porównaniu do 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym 2. fazy (TERRAIN) w grupie pacjentów, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazywali znacząco większy odsetek odpowiedzi całkowitego PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych), w porównaniu z pacjentami leczonymi bikalutamidem, 82,1% w porównaniu do 20,9% (różnica = 61,2%, p < 0,0001). W badaniu z pojedynczym ramieniem (9785-CL-0410), z udziałem pacjentów leczonych wcześniej co najmniej przez 24 tygodnie abirateronem (dodatkowo przyjmowali prednizon), u 22,4% pacjentów wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie stężenia PSA w odniesieniu do wartości początkowych. Zgodnie z wcześniejszą historią leczenia chemioterapią, wyniki u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PSA o ≥ 50% proporcjonalnie wyniosły 22,1% i 23%, odpowiednio dla grup pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub ją otrzymali.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) dotyczącym CRPC bez przerzutów i z przerzutami, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy całkowity odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bikalutamid: 81,3% w porównaniu z 31,3% (różnica = 50,0%, p <0,0001). W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) dotyczącym CRPC bez przerzutów, u pacjentów otrzymujących enzalutamid zaobserwowano istotnie większy odsetek potwierdzonej odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako zmniejszenie stężenia wyjściowego o ≥50%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 76,3% w porównaniu z 2,4% (różnica = 73,9%, p <0,0001). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność enzalutamidu określono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] z udziałem pacjentów z postępującym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby w czasie leczenia deprywacją androgenów [analogiem LHRH lub pacjentów po obustronnej orchidektomii]. Do badania PREVAIL włączono pacjentów z CRPC z przerzutami, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii, podczas gdy do badania AFFIRM włączono pacjentów z CRPC z przerzutami leczonych uprzednio docetakselem, a do badania PROSPER włączono pacjentów z CRPC bez przerzutów. Skuteczność w grupie pacjentów z mHSPC określono w randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] ustalono skuteczność u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci byli leczeni analogiem LHRH lub poddano ich obustronnej orchidektomii, o ile nie wskazno inaczej.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących aktywne leczenie produkt leczniczy Xtandi podawano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupach kontrolnych otrzymywali placebo a prednizon nie był wymagany. Zmiany stężenia PSA w surowicy, oceniane niezależnie od innych kryteriów, nie zawsze prognozują korzyść kliniczną. W związku z tym w pięciu badaniach zalecono, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia kryteriów wstrzymania lub przerwania leczenia, jakie określono poniżej dla każdego z badań. Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z BCR nieprzerzutowym HSPC wysokiego ryzyka) Do badania EMBARK włączono 1068 pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka, których zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania leczenia enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 355), enzalutamidem doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii w badaniu otwartym (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę jednocześnie z ADT (N = 358) (ADT zdefiniowano jako leuprorelinę).

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej ostateczne leczenie w postaci radykalnej prostatektomii i/lub radioterapii (w tym brachyterapii) z zamiarem wyleczenia. Pacjenci musieli mieć potwierdzenie choroby bez przerzutów oparte na zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (ang. blinded independent central review , BICR) i wysokie ryzyko nawrotu biochemicznego (zdefiniowane jako czas do podwojenia stężenia PSA ≤ 9 miesięcy). Pacjenci musieli mieć również wartości PSA ≥ 1 ng/ml, jeżeli przeszli wcześniej radykalną prostatektomię (z lub bez radioterapii) w ramach pierwotnego leczenia raka gruczołu krokowego lub wartości PSA co najmniej 2 ng/ml powyżej nadiru, jeżeli przeszli wcześniej wyłącznie radioterapię. Pacjenci, którzy przeszli wcześniejszą prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii ratunkowej na podstawie oceny badacza, zostali wyłączeni z badania.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli stratyfikowani według wartości PSA (≤ 10 ng/ml w porównaniu z > 10 ng/ml), czasu do podwojenia stężenia PSA (≤ 3 miesiące w porównaniu z od > 3 miesięcy do ≤ 9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna w porównaniu z brakiem wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne (< 0,2 ng/ml) w tygodniu 36., leczenie było wstrzymywane w tygodniu 37., a następnie wznawiane, gdy wartości PSA wzrastały do ≥ 2,0 ng/ml w przypadku pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥ 5,0 ng/ml w przypadku pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, których wartości PSA były niewykrywalne w tygodniu 36. (≥ 0,2 ng/ml), leczenie kontynuowano bez wstrzymywania do momentu spełnienia kryteriów trwałego zaprzestania leczenia.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Decyzję o trwałym zaprzestaniu leczenia podejmowano w momencie potwierdzenia wystąpienia progresji radiograficznej na podstawie oceny centralnej dokonanej po uzyskaniu wyników początkowego badania lokalnego. W trzech badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Ogólna mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 69 lat (zakres: 49,0–93,0). Większość pacjentów w populacji całkowitej była rasy białej (83,2%), 7,3% stanowili Azjaci, a 4,4% – osoby rasy czarnej. Mediana czasu do podwojenia stężenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało wcześniejszą inwazyjną terapię w postaci prostatektomii radykalnej, 75% pacjentów miało wcześniejszą terapię w postaci radioterapii (w tym brachyterapii), a 49% pacjentów miało wcześniej obie terapie. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało punktację w skali Gleasona równą ≥ 8.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktacja statusu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 w przypadku 92% pacjentów i 1 w przypadku 8% pacjentów w momencie włączenia do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis-free survival , MFS) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w połączeniu z ADT w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT. Czas przeżycia bez przerzutów definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu w trakcie badania, zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej. Wielokrotnie badanymi drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania leczenia przeciwnowotworowego i całkowity czas przeżycia. Kolejnym wielokrotnie badanym drugorzędowym punktem końcowym było MFS u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enzalutamidu w monoterapii w porównaniu do randomizowanych do otrzymywania placebo w połączeniu z ADT.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Enzalutamid w połączeniu z ADT i w monoterapii wykazywał istotną statystycznie poprawę MFS w porównaniu do placebo w połączeniu z ADT. Kluczowe wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Podsumowanie skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT, placebo w połączeniu z ADT lub enzalutamidem w ramach monoterapii w badaniu EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enzalutamidw połączeniu z ADT (N = 355)	Placebo w połączeniuz ADT(N = 358)	Enzalutamid w ramach monoterapii(N = 355)
Czas przeżycia bez przerzutów1
Liczba zdarzeń (%)2	45 (12,7)	92 (25,7)	63 (17,7)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	NR (85,1; NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4	0,42 (0,30; 0,61)	--	0,63 (0,46; 0,87)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p < 0,0001	--	p = 0,0049
Czas do progresji PSA6
Liczba zdarzeń (%)2	8 (2,3)	93 (26,0)	37 (10,4)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4	0,07 (0,03; 0,14)	--	0,33 (0,23; 0,49)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p < 0,0001	--	p < 0,0001
Czas do zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego
Liczba zdarzeń (%)7	58 (16,3)	140 (39,1)	84 (23,7)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	76,2 (71,3; NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4	0,36 (0,26; 0,49)	--	0,54 (0,41; 0,71)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p < 0,0001	--	p < 0,0001
Całkowity czas przeżycia8
Liczba zdarzeń (%)	33 (9,3)	55 (15,4)	42 (11,8)
Mediana, miesiące (95% CI)3	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
Współczynnik ryzyka względem placebow połączeniu z ADT (95% CI)4	0,59 (0,38; 0,91)	--	0,78 (0,52; 1,17)
Wartość p dla porównania z placebo w połączeniuz ADT5	p = 0,01539	--	p = 0,23049

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nieosiągnięte. 1. Mediana czasu obserwacji wynosząca 61 miesięcy. 2. Na podstawie najwcześniejszego przyczyniającego się zdarzenia (progresja radiograficzna lub zgon). 3. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 4. Stosunek ryzyka opiera się na modelu regresji Coxa stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 5. Dwustronna wartość p opiera się nas teście log-rank stratyfikowanym według badania przesiewowego PSA, czasu do podwojenia stężenia PSA i wcześniejszej terapii hormonalnej. 6. Na podstawie progresji PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2. 7. Na podstawie pierwszego po okresie początkowym użycia terapii przeciwnowotworowej do leczenia raka gruczołu krokowego. 8. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 31 stycznia 2023 r. i medianą czasu obserwacji wynoszącą 65 miesięcy. 9.

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik nie spełnił wcześniej określonego poziomu dwustronnej istotności p ≤ 0,0001. Leczenie Liczba uczestników Enzalutamid + ADT 355 Placebo + ADT 358 Stratyfikowany test log-rank: p=<0,0001 Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,424 (0,296; 0,607)

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 95 90

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

85. Metastasis-Free Survival (%) Czas przeżycia bez przerzutów 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0. Patients at Risk 0. Treatment Enzalutamide+ADT Placebo+ADT Stratified Log-Rank Test: p= <0.0001 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.424 (0.296, 0.607) 6 12 18 No. of Subjects 24 30 Month 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Miesiąc

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci z grupy ryzyka 355 331 324 318 304 292 281 265 251 234 180 116 60 24 6 0 0. Placebo + ADT: Pacjenci z grupya ryzyka 358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0. Patients at Risk Placebo+ADT: Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Leczenie Monoterapia enzalutamidem Placebo + ADT Stratyfikowany test log-rank: p = 0,0049 Liczba uczestników 355 358. Stratyfikowany stosunek ryzyka (95% CI): 0,631 (0,456; 0,871) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne 100 95 90 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne 85. Metastasis-Free Survival (%) Czas przeżycia bez przerzutów 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0. Treatment Enzalutamide Monotherapy Placebo+ADT Stratified Log-Rank Test: p= 0.0049 Stratified Hazard Ratio (95% CI): 0.631 (0.456, 0.871) 6 12 18 24 30 Month No. of Subjects 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Miesiąc CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Enzalutamide Monotherapy: Patients at Risk Placebo+ADT: CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo + ADT: Pacjenci P z a g t r i u e p n y ts ry a z t y R ka isk CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci z grupy ryzyka CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Monoterapia enzalutamidem: CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne 355 342 328 309 287 273 260 247 228 209 171 108 52 26 5 0 0 358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące MFS w grupach leczenia enzalutamidem w ramach monoterapii w porównaniu z placebo w połączeniu z ADT badania EMBARK (analiza zgodna z zamiarem leczenia) Po podaniu ADT jako enzalutamid w połączeniu z ADT lub placebo w połączeniu z ADT, stężenia testosteronu gwałtownie obniżyły się do wartości kastracyjnych i pozostały niskie do czasu przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu leczenia stężenia testosteronu stopniowo zwiększyły się do wartości bliskich wyjściowym. Po wznowieniu leczenia ponownie zmniejszyły się do wartości kastracyjnych. W grupie enzalutamidu w monoterapii, stężenia testosteronu zwiększyły się po rozpoczęciu leczenia i wracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zwiększyły się ponownie po ponownym rozpoczęciu leczenia enzalutamidem. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z HSPC z przerzutami) Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHSPC zrandomizowanych 1:1 do grupy leczonej enzalutamidem z terapią deprywacji androgenów (ADT) lub do grupy otrzymującej placebo z ADT (ADT zdefiniowana jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576). Do badania zakwalifikowano pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami potwierdzonymi dodatnim badaniem scyntygrafii kości (w przypadku choroby kości) lub zmianami przerzutowymi w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (w przypadku tkanek miękkich). Pacjenci, u których przerzuty ograniczyły się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie kwalifikowali się do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli leczenia docetakselem w takim schemacie, by ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 2 miesięcy od 1. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne dnia badania klinicznego a podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nie nastąpiła progresja choroby. Wykluczono pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu, lub czynnym nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, lub z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z jakimikolwiek czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia. W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i początkowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone. Mediana wieku w czasie randomizacji wyniosła 70 lat w obu grupach leczenia. Większość pacjentów w całej badanej populacji była rasy kaukaskiej (80,5%); 13,5% rasy żółtej i 1,4% rasy czarnej. Ocena stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0 dla 78% pacjentów i 1 dla 22% pacjentów w czasie włączenia do badania. Pacjentów stratyfikowano według małej i dużej objętości choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem z powodu raka gruczołu krokowego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Trzydzieści siedem procent pacjentów miało małą objętość choroby, a 63% pacjentów miało dużą objętość choroby.Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymało wcześniej leczenia docetakselem, 2% otrzymało 1-5 cykli, a 16% otrzymało wcześniej 6 cykli. Jednoczesne leczenie docetakselem było niedozwolone. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (rPFS) oparty na niezależnej ocenie centralnej, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego obiektywnego dowodu progresji potwierdzonej radiologicznie lub zgonu (z dowolnej przyczyny, od czasu randomizacji do 24 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Enzalutamid wykazał statystycznie istotne 61% zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzenia związanego z rPFS w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Spójne wyniki rPFS zaobserwowano u pacjentów z dużą lub małą objętością choroby oraz u pacjentów uprzednio leczonych bądź nie leczonych docetakselem. W ramieniu enzalutamidu nie osiągnięto mediany czasu do zdarzenia rPFS, a w ramieniu placebo wyniosła ona 19,0 miesięcy (95% CI: 16,6; 22,2). Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Enzalutamid z ADT(N = 574) Placebo z ADT(N = 576) Czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie Liczba zdarzeń (%) 91 (15,9) 201 (34,9) Mediana w miesiącach (95% CI)1 NR 19,0 (16,6; 22,2) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,39 (0,30; 0,50) Wartość p2 p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne NR = nieosiągnięte 1. Obliczono z wykorzystaniem metody Brookmeyera-Crowleya. 2. Stratyfikowane według objętości choroby (mała vs duża) i wcześniejszego stosowania docetakselu (tak lub nie). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera rPFS w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Główne drugorzędowe punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, odsetek niewykrywalnego stężenia PSA (spadek do <0,2 µg/l) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla tych wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z grupą placebo. Innym głównym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był całkowity czas przeżycia. We wcześniej określonej analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% w grupie zrandomizowanej do leczenia enzalutamidem w porównaniu z grupą zrandomizowaną do otrzymywania placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup leczenia. Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej dla wszystkich pacjentów wynosiła 44,6 miesiąca (patrz Ryc. 4). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu ARCHES (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (z udziałem pacjentów z CRPC bez przerzutów) Do badania PROSPER zakwalifikowano 1401 pacjentów z bezobjawowym CRPC wysokiego ryzyka, bez przerzutów, którzy kontynuowali terapię antyandrogenową (ADT; zdefiniowaną jako analog LHRH lub stan po obustronnej orchidektomii). Pacjenci musieli spełniać następujące kryteria: czas do podwojenia stężenia PSA ≤10 m-cy, stężenie PSA ≥2 ng/ml oraz potwierdzenie choroby bez przerzutów w zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasy I lub II według NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Wykluczano pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do wystąpienia napadu drgawkowego i pacjentów, u których stosowano wcześniej pewne określone rodzaje leczenia raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i (lub) enzalutamid). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub grupy otrzymującej placebo (N = 468). Pacjentów klasyfikowano na podstawie czasu do podwojenia stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) (PSADT) (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy) oraz stosowania leków działających na kości (tak albo nie). W badanych grupach charakterystyka demograficzna pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby były zrównoważone. Mediana wieku w chwili randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu oraz 73 lata w grupie placebo. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Większość pacjentów (około 71%) uczestniczących w badaniu była rasy białej, 16% stanowili Azjaci, a 2% – osoby rasy czarnej. Ocena stanu sprawności według skali ECOG wynosiła 0 u 81% pacjentów a u 19% pacjentów wynosiła 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez przerzutów (MFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiologicznej lub zgonu w okresie 112 dni od zakończenia leczenia bez oznak progresji radiologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były: czas do wystąpienia progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTA), całkowity czas przeżycia (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej oraz czas przeżycia bez chemioterapii. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 4). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 71%) ryzyka względnego progresji radiologicznej lub zgonu w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1, NR) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2; 15,0) w grupie placebo. Spójne wyniki dotyczące MFS uzyskano również we wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów, wyróżnionych między innymi na podstawie PSADT (<6 miesięcy albo ≥6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, pozostałe części świata), wieku (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszego stosowania leku działającego na kości (tak albo nie) (patrz Ryc. 5). Tabela 4: Podsumowanie wyników badania PROSPER dotyczących skuteczności (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Enzalutamid (N = 933) Placebo(N = 468) Pierwszorzędowy punkt końcowy Czas przeżycia bez przerzutów Liczba zdarzeń (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Mediana, miesiące (95% CI)1 36,6 (33,1, NR) 14,7 (14,2; 15,0) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,29 (0,24; 0,35) Wartość p3 p < 0,0001 Główne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności Całkowity czas przeżycia4 Liczba zdarzeń (%) 288 (30,9) 178 (38,0) Mediana, miesiące (95% CI)1 67,0 (64,0; NR) 56,3 (54,4; 63,0) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,734 (0,608; 0,885) Wartość p3 p = 0,0011 Czas do progresji PSA Liczba zdarzeń (%) 208 (22,3) 324 (69,2) Mediana, miesiące (95% CI)1 37,2 (33,1, NR) 3,9 (3,8; 4,0) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,07 (0,05; 0,08) Wartość p3 p < 0,0001 Czas do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego Liczba zdarzeń (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Mediana, miesiące (95% CI)1 39,6 (37,7, NR) 17,7 (16,2; 19,7) Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,21 (0,17; 0,26) Wartość p3 p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne NR = nieosiągnięte 1. Na podstawie krzywej Kaplana-Meiera. 2. HR określa się w oparciu o model regresji Coxa (z leczeniem jako jedyną współzmienną) stratyfikowany według czasu do podwojenia poziomu PSA oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości. HR określa się w odniesieniu do placebo, przy czym wartość <1 wskazuje na przewagę enzalutamidu. 3. Wartość p określa się w oparciu o stratyfikowany test logarytmiczny rang na podstawie czasu do podwojenia poziomu PSA (<6 miesięcy, ≥6 miesięcy) oraz wcześniejszego lub równoczesnego stosowania leków działających na kości (tak, nie). 4. Na podstawie wcześniej określonej analizy okresowej z datą odcięcia danych 15 października 2019 r. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 36,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,29 Placebo (N = 468) Mediana 14,7 miesiąca 95% CI (0,24; 0,35), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas przeżycia bez przerzutów (%) Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez przerzutów w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W analizie końcowej dotyczącej całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej po zaobserwowaniu 466 zgonów wykazano statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej enzalutamid w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 26,6% [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (patrz Ryc. 6). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiące dla grupy enzalutamidu i placebo. U trzydziestu trzech procent pacjentów leczonych enzalutamidem i 65% pacjentów otrzymujących placebo zastosowano następnie co najmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego, który mógł wydłużyć całkowity czas przeżycia. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne zmniejszenie (o 93%) ryzyka względnego progresji PSA w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do wystąpienia progresji PSA wyniosła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8; 4,0) w grupie placebo. Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące Enzalutamid (N = 933) Mediana 39,6 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,21 Placebo (N = 468) Mediana 17,7 miesiąca 95% CI (0,17; 0,26), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie przeciwnowotworowe (%) W grupie enzalutamidu wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego wyniosła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7, n.o.) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2; 19,7) w grupie placebo (patrz Ryc. 7). Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do pierwszego zastosowania nowego leczenia przeciwnowotworowego w badaniu PROSPER (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z CRPC bez przerzutów/z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania STRIVE zakwalifikowano 396 pacjentów z CRPC bez przerzutów lub z przerzutami, u których wystąpiła serologiczna lub radiologiczna progresja choroby pomimo podstawowej terapii przeciwandrogennej, zrandomizowanych do grup otrzymujących enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszych obiektywnych oznak progresji radiologicznej, progresji PSA lub zgonu w trakcie badania. Mediana PFS wyniosła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nieosiągnięte) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6; 8,1) w grupie bikalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. We wszystkich określonych z góry podgrupach pacjentów zaobserwowano spójne korzyści dotyczące PFS związane ze stosowaniem enzalutamidu, większe niż w przypadku bikalutamidu. W podgrupie pacjentów bez przerzutów (N = 139) zdarzenia określające PFS wystąpiły łącznie u 19 z 70 (27,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem oraz u 49 z 69 (71,0%) pacjentów leczonych bikalutamidem (łącznie 68 zdarzeń). Współczynnik ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia określającego PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bikalutamidu (patrz Ryc. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne 8). Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Bikalutamid Miesiące Enzalutamid (N = 198) Mediana 19,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,24 Bikalutamid (N = 198) Mediana 5,7 miesiąca 95% CI (0,18; 0,32), p < 0,0001 CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji w badaniu STRIVE (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii) Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z przerzutowym CRPC, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii i leczenia antyandrogenami i zrandomizowano ich do grupy otrzymującej enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) albo do grupy, której podawano bikalutamid w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej bikalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Czas przeżycia bez progresji zdefiniowano jako czas bez obiektywnych cech progresji radiologicznej potwierdzony niezależną, centralną oceną, po którym wystąpiły powikłania ze strony układu kostnego, rozpoczęto leczenie przeciwnowotworowe lub nastąpił zgon z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek nastąpiło pierwsze. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Stałą korzyść w postaci PFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów. Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z przerzutowym CRPC nieleczeni wcześniej chemioterapią) Całkowitą liczbę 1717 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami, dotąd nieleczonych chemioterapią, zrandomizowano w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 872) lub do grupy przyjmującej doustnie placebo raz na dobę (N = 845). Do udziału w badaniu dopuszczono pacjentów z chorobą trzewną, pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca (klasa I lub II wg NYHA) w wywiadzie i pacjentów przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Wykluczono pacjentów z napadem drgawkowym w wywiadzie lub opisanym w wywiadzie czynnikiem predysponującym do jego wystąpienia i pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej, zdarzenie ze strony układu kostno- szkieletowego lub progresja kliniczna) i rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi lub badanym lekiem, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W badanych grupach porównywano charakterystykę demograficzną pacjentów i wyjściowy stan zaawansowania choroby. Średni wiek wynosił 71 lat (zakres 42 - 93), a rozkład rasowy był następujący: 77% rasa kaukaska, 10% rasa azjatycka, 2% rasa czarna i 11% inna rasa lub rasa nieznana. Ocena stanu czynnościowego według skali ECOG wynosiła 0 u sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów i u 32% pacjentów wynosiła 1. U 67% pacjentów ocena bólu w punkcie początkowym, według skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form ) (najmocniejszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin na skali od 0 do 10), wynosiła 0-1 (bez objawów) a u 32% pacjentów wynosiła 2-3 (łagodne objawy). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne U około 45% pacjentów w czasie włączenia do badania występowała mierzalna zmiana w tkankach miękkich, a u 12% pacjentów przerzuty trzewne (płuco i (lub) wątroba). Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie (ang . radiographic progression- free survival , rPFS). Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych oceniano również korzyści: czas do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi, najlepszą odpowiedź ze strony tkanek miękkich, czas do pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno-szkieletowego, odpowiedź PSA (≥50% zmniejszenie wartości początkowej), czas do progresji PSA i czas do degradacji łącznego wyniku FACT-P. Progresję w ocenie radiologicznej oceniano przy użyciu obrazowania sekwencyjnego zgodnie z definicją według kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (dla zmian kostnych) i (lub) kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) (dla zmian w tkankach miękkich). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Analiza rPFS wykorzystywała ocenę progresji radiologicznej zweryfikowanej centralnie. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej dla całkowitego przeżycia, przeprowadzonej po zaobserwowaniu 540 zgonów, leczenie enzalutamidem wykazało statystycznie znamienną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem placebo, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4% [HR = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analizę przeżywalności zaktualizowano po zaobserwowaniu 784 zgonów. Wyniki tej analizy były spójne z wynikami analizy okresowej (Tabela 5). Zaktualizowana analiza obejmowała 52% pacjentów leczonych enzalutamidem i 81% pacjentów przyjmujących placebo, którzy otrzymali kolejne terapie CRPC z przerzutami, mogące wydłużać całkowite przeżycie. Końcowa analiza 5-letnich danych z badania PREVAIL wykazała utrzymanie statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] pomimo, że 28% pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy leczonej enzalutamidem. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Pięcioletni wskaźnik czasu przeżycia całkowitego wyniósł 26% dla ramienia enzalutamidu w porównaniu z 21% dla ramienia placebo. Tabela 5: C ałkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Enzalutamid (N = 872) Placebo(N = 845) Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa Liczba zgonów (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%) Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 32,4 (30,1; NR) 30,2 (28,0; NR) Wartość p1 p < 0,0001 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,71 (0,60; 0,84) Zaktualizowana analiza czasu przeżycia Liczba zgonów (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%) Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2) Wartość p1 p = 0,0002 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,77 (0,67; 0,88) 5-letnia analiza czasu przeżycia Liczba zgonów (%) 689 (79) 693 (82) Mediana przeżycia, miesiące (95% CI) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8) Wartość p1 p = 0,0008 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,835 (0,75; 0,93) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne NR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z niestratyfikowanego testu log-rank. 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia na podstawie 5-letniej analizy przeżycia z badania PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 10: 5-letnia analiza całkowitego czasu przeżycia w podgrupach: współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) We wcześniej zdefiniowanej analizie rPFS wykazano statystycznie znaczącą poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 81,4% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. U sto osiemnastu (14%) pacjentów leczonych enzalutamidem i 321 (40%) pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło zdarzenie. W grupie leczonej enzalutamidem nie uzyskano mediany rPFS (95% CI: 13,8, nie uzyskano), a w grupie leczonej placebo wynosiła ona 3,9 miesiąca (95% CI: 3,7; 5,4) (Ryc. 11). Spójną korzyść rPFS obserwowano we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (np. wiek, początkowy ogólny stan czynnościowy wg skali ECOG, początkowe wartości PSA i LDH, punktacja w skali Gleasona w momencie rozpoznania i choroba trzewna w momencie skriningu). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Wcześniej zdefiniowana analiza rPFS z okresu obserwacji, na podstawie oceny badacza dotyczącej progresji potwierdzonej w ocenie radiologicznej, wykazała statystycznie znamienną poprawę między grupami terapeutycznymi ze zmniejszeniem o 69,3% ryzyka progresji w ocenie radiologicznej lub zgonu [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Enzalutamid (N = 832) Mediana NR Placebo (N = 801) Mediana 3,9 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,19 95% CI (0,15; 0,23), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas przeżycia bez progresji radiologicznej (%) W momencie analizy pierwszorzędowej zrandomizowano 1633 pacjentów. Rycina 11: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji radiologicznej w badaniu PREVAIL (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Oprócz równorzędnych, pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności wykazano również statystycznie znamienną poprawę dla następujących, prospektywnie zdefiniowanych punktów końcowych. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii lekami cytotoksycznymi wynosiła 28,0 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Odsetek pacjentów leczonych enzalutamidem ze zmianami mierzalnymi choroby na początku badania, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź ze strony tkanek miękkich wynosił 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Różnica bezwzględna w obiektywnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich między ramieniem, w którym podawano enzalutamid i ramieniem, w którym podawano placebo wynosiła [53,9% (95% CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Całkowite odpowiedzi zgłoszono u 19,7% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 1,0% pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedzi częściowe zgłoszono u 39,1% pacjentów leczonych enzalutamidem w porównaniu z 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Enzalutamid znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia ze strony układu kostno- szkieletowego - o 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Zdarzenie ze strony układu kostno-szkieletowego zdefiniowano jako radioterapię lub zabieg chirurgiczny kości w leczeniu raka gruczołu krokowego, złamanie patologiczne kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Analiza obejmowała 587 zdarzeń ze strony układu kostno-szkieletowego, spośród których 389 zdarzeń (66,3%) dotyczyło radioterapii kości, 79 zdarzeń (13,5%) to ucisk rdzenia kręgowego, 70 zdarzeń (11,9%) to złamania patologiczne, 45 zdarzeń (7,6%) to zmiana leczenia przeciwnowotworowego w celu leczenia bólu kostnego, a 22 zdarzenia (3,7%) to zabiegi chirurgiczne kości. Pacjenci otrzymujący enzalutamid wykazali istotnie większy całkowity odsetek odpowiedzi PSA (zdefiniowanej jako ≥50% zmniejszenie wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 78,0% wobec 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001). Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 2,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Leczenie enzalutamidem zmniejszyło ryzyko degradacji FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,0001). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do degradacji FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie otrzymującej enzalutamid i 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z przerzutowym CRPC otrzymujący uprzednio chemioterapię) Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z CRPC z przerzutami, leczonych uprzednio docetakselem i stosujących analog LHRH lub po orchidektomii oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3. fazy. Całkowitą liczbę 1199 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do dwóch grup, otrzymujących odpowiednio doustnie enzalutamid w dawce 160 mg raz na dobę (N = 800) lub placebo raz na dobę (N = 399). Pacjentom pozwolono na dobrowolne przyjmowanie prednizonu (maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano do ramienia, w którym kontynuowano leczenie do momentu progresji choroby (określonej jako potwierdzona progresja w ocenie radiologicznej lub wystąpienie objawów ze strony układu kostnego- szkieletowego) i rozpoczęcia nowego, układowego leczenia przeciwnowotworowego, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania. Poniższe cechy demograficzne oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były równomiernie rozłożone w ramionach badania. Średni wiek wynosił 69 lat (zakres 41 - 92). Rozkład rasowy był następujący: 93% rasa kaukaska, 4% rasa czarna, 1% rasa azjatycka oraz 2% inna rasa. Ogólny stan czynnościowy według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) u 91,5% pacjentów wynosił od 0 do 1 oraz 2 dla 8,5% pacjentów. U 28% pacjentów średnia ocena bólu wynosiła ≥ 4 (ból oceniany wg skali pomiaru bólu (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Brief Pain Inventory, BPI), jest to średnia ze zgłaszanych przez pacjenta przypadków najmocniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, obliczona na siedem dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91%) wystąpiły przerzuty do kości, u 23% pacjentów przerzuty objęły płuca i (lub) wątrobę. Na początku badania, u 41% zrandomizowanych pacjentów występowała progresja tylko w odniesieniu do stężenia PSA, natomiast u 59% pacjentów występowała progresja potwierdzona oceną radiologiczną. Na początku badania 51% pacjentów przyjmowało bisfosfoniany. Z badania AFFIRM wyłączono pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8) oraz przyjmujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, oraz pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie, przebyty niedawno zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica, niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA (ang. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne New York Heart Association ) (chyba, że frakcja wyrzutowa wynosiła ≥ 45%), istotne klinicznie komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy (bez stałego rozrusznika serca). Protokół wcześniej zdefiniowanej analizy okresowej, przeprowadzonej po śmierci 520 pacjentów, wykazał statystycznie istotną wyższość czasu przeżycia całkowitego w grupie pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (Tabela 6 oraz Ryc. 12 i 13). Tabela 6: Całkowite przeżycie pacjentów leczonych enzalutamidem lub placebo w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Enzalutamid (N = 800) Placebo (N = 399) Zgony (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%) Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95% CI) 18,4 (17,3; NR) 13,6 (11,3; 15,8) Wartość p1 p < 0,0001 Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,63 (0,53; 0,75) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne NR = nieosiągnięte 1. Wartość p pochodzi z testu log-rank, stratyfikowanego wg oceny stanu czynnościowego ECOG (0–1 vs. 2) i średniej oceny bólu (< 4 vs. ≥ 4). 2. Wartość współczynnika ryzyka pochodzi z proporcjonalnie stratyfikowanego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka Enzalutamid (N = 800) Mediana 18,4 miesiąca Współczynnik ryzyka = 0,63 Placebo (N = 399) Mediana 13,6 miesiąca 95% CI (0,53; 0,75), p < 0,0001 Pacjenci z grupy ryzyka Enzalutamid Placebo Miesiące CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Przeżycie (%) < 1 na korzyść enzalutamidu. Rycina 12: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu AFFIRM (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia) CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne ECOG: ang. Eastern Cooperative Oncology Group ; BPI-SF: ang. Brief Pain Inventory-Short Form ; PSA: ang. Prostate Specific Antigen Rycina 13: Całkowity czas przeżycia w podgrupach w badaniu AFFIRM – współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowo, obserwowana poprawa w całkowitym czasie przeżycia, kluczowe, drugorzędowe punkty końcowe (progresja PSA, czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oraz czas, po którym wystąpiły pierwsze objawy ze strony układu kostnego) faworyzowały enzalutamid i były znaczące statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych. Czas przeżycia bez progresji potwierdzony oceną radiologiczną oceniony przez badaczy za pomocą kryteriów RECIST wersja 1,1 (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) dla tkanek miękkich oraz poprzez obecność w badaniu kości 2 lub więcej zmian patologicznych, wynosił 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 2,9 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Analiza obejmowała 216 zgonów bez udokumentowanej progresji oraz 645 zgonów z udokumentowaną progresją, spośród których 303 (47%) były związane z progresją zmian w tkankach miękkich, 268 (42%) było związanych z progresją zmian patologicznych w kościach oraz 74 (11%) były związane zarówno ze zmianami w tkankach miękkich, jak i kościach. Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% wynosiło odpowiednio 54% oraz 24,8% dla pacjentów leczonych enzalutamidem, natomiast dla pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 1,5% oraz 0,9% (p < 0,0001). Mediana do progresji PSA wynosiła 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem i 3,0 miesiące dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Mediana do wystąpienia pierwszych objawów ze strony układu kostno-szkieletowego, wynosiła 16,7 miesiąca dla pacjentów leczonych enzalutamidem oraz 13,3 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Objawy ze strony układu kostnego zdefiniowano jako wymagające radioterapii lub zabiegów chirurgicznych kości, złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 zdarzeń dotyczących układu kostnego, spośród których 277 (62%) zdarzeń dotyczyło radioterapii kości, 95 (21%) ucisku rdzenia kręgowego, 47 (10%) złamań patologicznych, 36 (8%) zmiany leczenia przeciwnowotworowego na leczenie bólu kostnego oraz 7 (2%) zabiegu chirurgicznego kości. Badanie 9785-CL-0410 (podawanie enzalutamidu po leczeniu abirateronem u pacjentów z przerzutowym CRPC) Do badania z pojedynczym ramieniem włączono 214 pacjentów z progresją w przebiegu przerzutowego CRPC, którym podawano enzalutamid (160 mg raz na dobę) po co najmniej 24- tygodniowym, wcześniejszym leczeniu octanem abirateronu, jednocześnie przyjmujących prednizon. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana rPFS (czas przeżycia bez progresji potwierdzonej radiologicznie, pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Nie osiągnięto mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS). Odpowiedź PSA (zdefiniowana jako ≥ 50% zmniejszenie stężenia w odniesieniu do wartości początkowych) wynosiła 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię, mediana rPFS wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA uzyskano u 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii, mediana rPFS wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA uzyskano u 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7). Chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie enzalutamidem po stosowaniu abirateronu była niewielka, przyczyna tego obecnie nie jest znana. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakodynamiczne Projekt badania nie umożliwiał zidentyfikowania pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieśli korzyści z leczenia ani kolejności, w jakiej należy optymalnie podawać enzalutamid i abirateron. Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanych badaniach klinicznych, spośród 5110 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, 3988 pacjentów (78%) było w wieku 65 lat i powyżej, a 1703 pacjentów (33%) w wieku 75 lat i powyżej. Nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enzalutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka prostaty (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Jego rozpuszczalność zwiększa się pod wpływem makrogologlicerydów kaprylokapronianów, które są emulgatorami powierzchniowymi. W badaniach nieklinicznych absorpcja enzalutamidu była większa, jeśli rozpuszczono go w makrogologlicerydach kaprylokapronianów. Farmakokinetykę enzalutamidu oceniano u pacjentów z rakiem prostaty i u zdrowych mężczyzn. Po jednorazowym podaniu doustnym średni okres półtrwania w fazie końcowej (t 1/2 ) enzalutamidu wynosi 5,8 dnia (zakres od 2,8 do 10,2 dnia). Stan stacjonarny osiąga on po około jednym miesiącu. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się około 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. Wahania stężeń w osoczu są niewielkie (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego wynosił 1,25). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Enzalutamid jest usuwany z organizmu głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, z wytworzeniem aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i znajduje się w krążeniu w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu w osoczu. Wchłanianie Wchłanianie po podaniu doustnym tabletek powlekanych enzalutamidu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu pojedynczej dawki 160 mg Xtandi - tabletki powlekane, a w celu przewidzenia profilu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym zastosowano modelowanie farmakokinetyczne i symulację. W oparciu o te przewidywania, jak również inne dane pomocnicze, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia enzalutamidu w osoczu (C max ) wynosi 2 godziny (zakres od 0,5 do 6 godzin), a profile farmakokinetyczne enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są podobne dla Xtandi w postaci tabletek powlekanych i kapsułek miękkich. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym produktu leczniczego w postaci kapsułek miękkich (Xtandi 160 mg na dobę) u pacjentów z CRPC z przerzutami, średnie wartości C max w osoczu w stanie stacjonarnym dla enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 16,6 μg/ml (23% współczynnika zmienności [CV]) i 12,7 μg/ml (30% CV). W oparciu o badania bilansu masy, wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem nośnika błonowego glikoproteiny P-gp lub BCRP. Pokarm nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wielkość absorpcji. W badaniach klinicznych produkt Xtandi podawano niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V/F) enzalutamidu u pacjentów po pojedynczym podaniu doustnym wynosi 110 L (29% CV). Objętość dystrybucji enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej wody w organizmie, co wskazuje na obszerną dystrybucję pozanaczyniową. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Badania na gryzoniach wskazują, że enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiążę się w 97% do 98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid i inne produkty lecznicze wiążące się w wysokim stopniu z białkami (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy) nie wypierają się wzajemnie z połączeń białkowych w warunkach in vitro . Metabolizm Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro N-desmetyloenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyloesterazę 1, która również odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-desmetyloenzalutamid nie był metabolizowany przez CYP w warunkach in vitro . W warunkach klinicznych, enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19, nie wykazuje natomiast klinicznie istotnego wpływu na CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Średni klirens (CL/F) enzalutamidu u pacjentów mieści się w zakresie od 0,520 do 0,564 l/h. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C, 84,6% substancji radioaktywnej wykryto po 77 dniach po podaniu dawki, 71% wykryto w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Badania in vitro wskazują, że enzalutamid nie jest substratem dla nośników OATP1B1, OATP1B3 lub OCT1 i N-desmetyloenzalutamid nie jest substratem dla P-gp lub BCRP. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 lub OAT1. Liniowość Nie zaobserwowano większych odchyleń od liniowości w zakresie dawki od 40 do 160 mg. Wartości C min w stanie stacjonarnym enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u pojedynczych pacjentów pozostały stałe w czasie trwającej ponad rok ciągłej terapii, demonstrując liniowość farmakokinetyki po osiągnięciu stanu stacjonarnego. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań enzalutamidu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów, u których stężenie kreatyniny w osoczu wynosiło > 177 μmol/l (2 mg/dl) wyłączono z badań klinicznych. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych wynika, że u pacjentów, u których wartości klirensu kreatyniny (ang . calculated creatinine clearance , CrCL) wynoszą ≥ 30 ml/min (obliczone wg wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie ma konieczności dostosowania dawki. Enzalutamidu nie badano w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL < 30 ml/min) lub w krańcowym stadium choroby nerek. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia tych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby enzalutamid można było w znaczącym stopniu usunąć w drodze doraźnej hemodializy lub ciągłej, ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wyraźnego wpływu na całkowitą ekspozycję na enzalutamid lub na jego aktywny metabolit. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania enzalutamidu zwiększył się dwukrotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej (10,4 dnia w porównaniu do 4,7 dnia), co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z początkowymi łagodnymi (N = 6), umiarkowanymi (N = 8) lub ciężkimi (N = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh) oraz u 22 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w dobranej grupie kontrolnej. Po pojedynczym podaniu doustnym 160 mg enzalutamidu, wartości AUC i C max enzalutamidu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 5% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 29% a C max zmniejszyło się o 11% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 5% natomiast C max zmniejszyło się o 41% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC i C max u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 14% i 19%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 14% a C max zmniejszyło się o 17% a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC zwiększyło się o 34% natomiast C max zmniejszyło się o 27% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w grupie kontrolnej. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Właściwości farmakokinetyczne Rasa Większość pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych (> 75%) było rasy kaukaskiej. W oparciu o dane farmakokinetyczne z badań, w których udział wzięli japońscy i chińscy pacjenci z rakiem gruczołu krokowego, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w tych populacjach. Brak wystarczających danych do oceny potencjalnych różnic w farmakokinetyce enzalutamidu u innych ras. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych pacjentów w podeszłym wieku wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enzalutamidu. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie enzalutamidu ciężarnym myszom prowadziło do zwiększenia częstości występowania zgonów zarodków i płodów oraz zmian zewnętrznych i szkieletowych. Nie przeprowadzono badań płodności dla enzalutamidu, jednakże w badaniach na szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) odnotowano atrofię, aspermię/hipospermię związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu. W badaniach na myszach (4 tygodnie), szczurach (4 oraz 26 tygodni) oraz psach (4, 13 oraz 39 tygodni) obserwowano zmiany w organach rozrodczych związane z enzalutamidem: zmniejszenie masy narządów połączone z atrofią prostaty oraz najądrzy. U myszy (4 tygodnie) i psów (39 tygodni) zaobserwowano hipertrofię i (lub) hiperplazję komórek Leydiga. Dodatkowe zmiany w tkankach układu rozrodczego obejmowały hipertrofię/hiperplazję przysadki mózgowej oraz atrofię pęcherzyków nasiennych u szczurów i hipospermię jądrową oraz zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Odnotowano różnice płciowe w odniesieniu do gruczołów mlekowych szczurów (atrofia u samców oraz rozrost zrazików u samic). U obydwu gatunków zmiany w organach rozrodczych były związane z aktywnością farmakologiczną enzalutamidu oraz ustąpiły całkowicie lub częściowo po 8 tygodniach okresu powrotu do zdrowia. U żadnego z tych gatunków nie stwierdzono jakichkolwiek istotnych zmian w patologii klinicznej lub w histopatologii w jakimkolwiek innym układzie narządów, w tym w wątrobie. W badaniach na ciężarnych samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do płodów. Po doustnym podaniu samicom szczurów w 14 dniu ciąży enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), największą radioaktywność w tkankach płodu stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona mniejsza niż w osoczu matki; stosunek radioaktywności tkanki do osocza wynosił od 0,27. CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Radioaktywność w tkankach płodu zmniejszyła się do 0,08-krotności maksymalnego stężenia w ciągu 72 godzin po podaniu. W badaniach na karmiących samicach szczurów wykazano, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Po doustnym podaniu enzalutamidu znakowanego izotopem węgla 14 C w dawce 30 mg/kg (dawka ok. 1,9 razy większa niż wskazana u ludzi), maksymalną radioaktywność w mleku stwierdzono po 4 godzinach od podania i była ona 3,54 razy większa niż w osoczu matki. Wyniki badania wykazały również, że enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do tkanek oseska szczura poprzez mleko i są następnie eliminowane. Enzalutamid wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2 enzalutamid nie wykazywał działania rakotwórczego (nie zaobserwowano zmian nowotworowych) w dawkach do 20 mg/kg na dobę (AUC 24h : około 317 µg . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie h/ml), które zapewniały poziom ekspozycji osoczowej podobny do ekspozycji klinicznej (AUC 24h : około 322 µg . h/ml) u pacjentów z mCRPC, otrzymujących dawkę 160 mg na dobę. Enzalutamid podawany szczurom codziennie przez dwa lata powodował zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych. Należały do nich: łagodny grasiczak, gruczolakowłókniak gruczołów sutkowych, łagodne guzy z komórek Leydiga w jądrach oraz brodawczak nabłonka dróg moczowych i rak pęcherza moczowego u samców; łagodny guz ziarniniakowy jajników u samic i gruczolak części dystalnej przysadki mózgowej u obu płci. Nie można wykluczyć wystąpienia grasiczaka, gruczolaka przysadki i gruczolakowłókniaka sutka, a także brodawczaka urotelialnego i raka pęcherza moczowego u ludzi. Enzalutamid nie wykazywał fototoksyczności w warunkach in vitro . CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Talk Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 40 mg tabletki powlekane Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 28 tabletkami powlekanymi. Każdy karton zawiera 112 tabletek powlekanych (4 opakowania kieszonkowe). 80 mg tabletki powlekane Kartonik typu kieszonkowego zawierający blister PCV/PCTFE/aluminium z 14 tabletkami powlekanymi. Każdy karton zawiera 56 tabletek powlekanych (4 opakowania kieszonkowe). CHPL leku Xtandi, tabletki powlekane, 80 mg Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Osoby inne niż pacjent lub jego opiekunowie nie powinny mieć styczności z produktem leczniczym Xtandi. Na podstawie mechanizmu działania i embriotoksyczności obserwowanej u myszy, Xtandi może zaszkodzić rozwijającemu się płodowi. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek Xtandi bez środków ochronnych, np. rękawiczek. Patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bicalutamide Polpharma 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg bikalutamidu (Bicalutamidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 60,44 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczeniem BCM 50 po jednej stronie. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego w połączeniu z terapią analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub kastracją chirurgiczną. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Mężczyźni dorośli, również w podeszłym wieku: 50 mg (jedna tabletka) doustnie, raz na dobę. Leczenie bikalutamidem należy rozpocząć co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem leczenia analogiem LHRH lub jednocześnie z przeprowadzeniem kastracji chirurgicznej. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek: Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może dochodzić do kumulacji bikalutamidu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Bikalutamid nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Stosowanie bikalutamidu jest przeciwwskazane u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie należy stosować bikalutamidu jednocześnie z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5). CHPL leku o rpl_id: 100177050 Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się pod bezpośrednim nadzorem lekarza specjalisty. Bikalutamid jest głównie metabolizowany w wątrobie. Wyniki badań sugerują, że jego wydalanie może być wolniejsze u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co może prowadzić do zwiększonej kumulacji bikalutamidu. Dlatego bikalutamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wobec możliwości wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, należy rozważyć okresowe przeprowadzanie badania czynności wątroby. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby mogą wystąpić podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia bikalutamidem. W trakcie stosowania bikalutamidu rzadko obserwowano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności wątroby i niewydolności wątroby, które kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń należy przerwać leczenie bikalutamidem. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Specjalne środki ostrozności U pacjentów leczonych agonistami LHRH obserwowano zmniejszenie tolerancji glukozy. Może to objawiać się cukrzycą lub zmniejszeniem kontroli glikemii u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym. Dlatego należy rozważyć monitorowanie glukozy we krwi u pacjentów leczonych bikalutamidem z agonistami LHRH. Bikalutamid hamuje cytochrom P450 (CYP 3A4), dlatego powinien być ostrożnie stosowany z lekami metabolizowanymi szczególnie przez cytochrom CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Terapia antyandrogenowa może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie lub z ryzykiem wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5) lekarz prowadzący powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointe przed rozpoczęciem leczenia bikalutamidem. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie wykazano istnienia interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych między bikalutamidem a analogami LHRH. Z badań in vitro wynika, że (R)-enancjomer bikalutamidu jest inhibitorem izoenzymu CYP 3A4, z jednoczesnym słabszym działaniem hamującym aktywność CYP 2C9, 2C19 oraz 2D6. Chociaż badania kliniczne z użyciem fenazonu jako markera aktywności cytochromu P450 (CYP) nie wykazały potencjalnej interakcji z bikalutamidem, średnie AUC midazolamu wzrosło o ok. 80% po jednoczesnym podaniu bikalutamidu przez 28 dni. Taki wzrost może mieć znaczenie w przypadku stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Dlatego też jest przeciwwskazane stosowanie bikalutamidu jednocześnie z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3) i należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu ze związkami takimi jak cyklosporyna i leki blokujące kanał wapniowy. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Interakcje Wskazane może być zmniejszenie dawki wymienionych leków, szczególnie jeśli istnieje dowód nasilenia działania lub wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się kontrolowanie jej stężenia we krwi oraz monitorowanie stanu klinicznego pacjenta podczas rozpoczynania lub po zakończeniu leczenia bikalutamidem. Należy zachować ostrożność podczas podawania bikalutamidu pacjentom jednocześnie przyjmującym produkty lecznicze, które hamują procesy utleniania w wątrobie, np.: cymetydyna lub ketokonazol, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia bikalutamidu, co teoretycznie może prowadzić do zwiększenia działań niepożądanych. Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać warfarynę, pochodną kumaryny o działaniu przeciwzakrzepowym, z połączeń z białkami osocza. W przypadku rozpoczęcia leczenia bikalutamidem u pacjentów jednocześnie przyjmujących pochodne kumaryny o działaniu przeciwzakrzepowym należy ściśle monitorować czas protrombinowy. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Interakcje Terapia antyandrogenowa może spowodować wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie bikalutamidu z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi zaburzenia rytmu typu torsade de pointes takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne należy szczegółowo rozważyć (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet i nie wolno go podawać kobietom w ciąży ani matkom karmiącym. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby bikalutamid wywierał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zaznaczyć, iż czasami może wystąpić senność. Każdy pacjent, u którego wystąpią opisane objawy powinien zachować szczególną ostrożność. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane W tym punkcie działania niepożądane zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często Obniżone libido, depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Często Senność Zaburzenia serca Często Nieznana Zawał serca (zgłaszano przypadki zgonów) niewydolność serca Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Śródmiąższowa choroba płuc (zgłaszano przypadki zgonów) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Ból w nadbrzuszu, zaparcia, nudności Niestrawność, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Rzadko Hepatotoksyczność, żółtaczka, zwiększona aktywność aminotransferaz Niewydolność wątroby (zgłaszano przypadki zgonów) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rzadko Wypadanie włosów, nadmierne owłosienie/ponowne wyrastanie włosów, suchość skóry, świąd, wysypka Reakcje nadwrażliwości na światło Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Często Ginekomastia i tkliwość piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Osłabienie, obrzęki Ból w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała 1 Zmiany w wątrobie rzadko mają ciężkie nasilenie, najczęściej są przemijające i ustępują całkowicie lub częściowo w trakcie leczenia bikalutamidem lub po jego zakończeniu. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Działania niepożądane 2 Wymieniane jako działanie niepożądane raportowane po wprowadzeniu bikalutamidu do obrotu. Częstość występowania została określona na podstawie ilości zgłoszeń wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc jako działania niepożądanego w trakcie randomizowanego okresu leczenia dawką 150 mg w badaniach EPC. 3 Może zostać zmniejszone poprzez jednoczesną kastrację. 4 Obserwowane w badaniach farmakoepidemiologicznych podczas stosowania agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH - ang. Luteinising Hormon Releasing Hormon) w skojarzeniu z antyandrogenami w leczeniu raka prostaty. Ryzyko wydaje się być zwiększone w przypadku stosowania bikalutamidu w dawce 50 mg w skojarzeniu z agonistami LHRH, jednakże wzrost ryzyka nie był widoczny podczas stosowania samego bikalutamidu w dawce 150 mg w leczeniu raka prostaty. 5 Wymienione jako działanie niepożądane po uzyskaniu danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Działania niepożądane Częstotliwość określona została na podstawie przypadków śródmiąższowego zapalenia płuc zgłaszanego w randomizowanym okresie leczenia 150 mg bikalutamidu w badaniu EPC. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem u ludzi. Brak specyficznego antidotum; należy zastosować leczenie objawowe. Zastosowanie dializy może nie przynieść spodziewanej poprawy, ponieważ bikalutamid silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Zalecane jest ogólne postępowanie podtrzymujące z częstym monitorowaniem funkcji życiowych. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antyandrogeny, kod ATC: L02BB03 Mechanizm działania Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem niewykazującym innej aktywności endokrynnej. Bikalutamid wiąże się z typem dzikim lub normalnym receptora androgenowego, nie powodując ekspresji genu; w ten sposób hamuje stymulację androgenową. W wyniku zahamowania stymulacji androgenowej dochodzi do regresji guza gruczołu krokowego. Od strony klinicznej, przerwanie stosowania bikalutamidu u niektórych pacjentów może prowadzić do wystąpienia „zespołu odstawienia antyandrogenów”. Bikalutamid jest racematem. Aktywność antyandrogenową wykazuje prawie wyłącznie jego (R)-enancjomer. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Nie ma dowodów o znaczeniu klinicznym na to, że pokarm wpływa na jego biodostępność. Dystrybucja Bikalutamid silnie wiąże się z białkami osocza (mieszanina racemiczna do 96%, (R)-enancjomer >99,6%) i jest intensywnie metabolizowany (poprzez utlenianie i sprzęganie z kwasem glukuronowym). Jego metabolity są wydalane przez nerki i z żółcią w przybliżeniu w równych proporcjach. Biotransformacja (S)-enancjomer jest szybko wydalany w porównaniu z (R)-enancjomerem, którego okres półtrwania wynosi około 1 tygodnia. Podczas codziennego podawania bikalutamidu, kumulacja (R)-enancjomeru w osoczu krwi zwiększa się 10-krotnie w porównaniu z (S)-enancjomerem, co jest spowodowane długim okresem półtrwania. W wyniku podawania bikalutamidu w dawce dobowej 50 mg, stężenie (R)-enancjomeru w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga poziom 9 μg/ml. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Właściwości farmakokinetyczne W stanie stacjonarnym aktywny (R)-enancjomer stanowi 99% obecnych w krążeniu enancjomerów. Eliminacja W badaniu klinicznym średnie stężenie (R)-enancjomeru w nasieniu mężczyzn otrzymujących 150 mg bikalutamidu wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bikalutamidu potencjalnie przekazywanego partnerce podczas stosunku płciowego jest niewielka i wynosi około 0,3 μg/kg. Jest to ilość mniejsza niż ta, która wywoływała zmiany u potomstwa u zwierząt laboratoryjnych. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyka (R)-enancjomeru nie zależy od wieku pacjenta, czynności nerek, łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Udowodniono, że ciężka niewydolność wątroby powoduje wolniejszą eliminację (R)-enancjomeru. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bikalutamid jest silnym przeciwandrogenem i inhibitorem oksydazy o mieszanej funkcji u zwierząt. Zmiany w organach docelowych u zwierząt, w tym rozwój guzów, są powiązane z tym działaniem. Żadne z doniesień z badań przedklinicznych nie mają odniesienia do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku o rpl_id: 100177050 Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Powidon K-29/32 Krospowidon (typu A) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 lub 280 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Binabic, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg bikalutamidu (Bicalutamidum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 62,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Binabic 50 mg wskazany jest w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego w połączeniu z analogami LHRH lub kastracją chirurgiczną. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni włącznie z mężczyznami w podeszłym wieku: jedna tabletka (50 mg) na dobę. Podawanie bikalutamidu należy rozpocząć co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem analogu LHRH lub jednocześnie z kastracją chirurgiczną. Dzieci i młodzież: Produkt leczniczy Binabic 50 mg nie jest wskazany dla dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z niewydolnością nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby zmiana dawkowania nie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby bikalutamid może się kumulować (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Droga podania: doustna. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Binabic 50 mg jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6). Binabic 50 mg jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na bikalutamid lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Binabic 50 mg z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Początek leczenia powinien odbywać się pod bezpośrednim nadzorem lekarza specjalisty, a następnie przebieg leczenia pacjenta powinien być regularnie kontrolowany. Bikalutamid jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Wyniki badań wskazują, że wydalanie bikalutamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być wolniejsze i prowadzić do zwiększonej kumulacji bikalutamidu. Dlatego bikalutamid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby. Należy rozważyć okresowe wykonywanie prób wątrobowych ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby. Oczekuje się, że większość zmian pojawi się w pierwszych 6 miesiącach podawania bikalutamidu. Rzadko obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewydolność wątroby, jak również zgłaszano przypadki zgonu związane z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.8). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Binabic 50 mg. U mężczyzn stosujących analogi LHRH obserwowano zmniejszenie tolerancji glukozy, co może powodować cukrzycę lub utratę kontroli glikemicznej u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej cukrzycą. Należy rozważyć kontrolę stężenia glukozy we krwi u pacjentów stosujących bikalutamid w połączeniu z analogami LHRH. Stwierdzono, że bikalutamid hamuje aktywność enzymów układu enzymatycznego cytochromu P-450, głównie izoenzymu CYP 3A4. Dlatego podczas leczenia bikalutamidem leki metabolizowane głównie przez izoenzym CYP 3A4 powinny być stosowane ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.3 i 4.5). Leczenie antyandrogenowe (ang. androgen-deprivation therapy – ADT) może spowodować wydłużenie odstępu QT. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie i u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Binabic 50 mg należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka obejmujący potencjał wywołania częstoskurczu komorowego (torsade de pointes). Binabic 50 mg zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Binabic 50 mg zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie wykazano interakcji farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych między bikalutamidem a analogami LHRH. Badania in vitro wykazały, że R-enancjomer bikalutamidu hamuje działanie izoenzymu CYP 3A4 oraz w mniejszym stopniu działanie izoenzymów CYP2C9, 2C19 i 2D6. Chociaż badania kliniczne z fenazonem, jako markerem aktywności układu enzymatycznego cytochromu P-450 nie wykazały, że bikalutamid oddziaływał z fenazonem, to jednak badania z midazolamem pokazują, że po jednoczesnym przyjmowaniu bikalutamidu i midazolamu przez 28 dni średnia powierzchnia pola pod krzywą eliminacji midazolamu (AUC) zwiększyła się maksymalnie o 80%. Może to mieć znaczenie szczególnie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym. W związku z tym, jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu i bikalutamidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Interakcje Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu oraz cyklosporyny lub leków blokujących kanał wapniowy. Może być wskazane zmniejszenie dawki wyżej wymienionych leków, szczególnie, jeśli istnieje możliwość nasilenia działań niepożądanych. Stosując cyklosporynę, zaleca się monitorowanie jej stężenia we krwi oraz stanu klinicznego pacjenta podczas rozpoczynania i po zakończeniu leczenia bikalutamidem. Ponieważ leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu Binabic 50 mg z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT lub produktami leczniczymi, mogącymi wywołać torsade de pointes, takimi jak leki antyarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). W przypadku jednoczesnego stosowania bikalutamidu oraz innych leków hamujących procesy utleniania, np. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Interakcje cymetydyny lub ketokonazolu, należy zachować ostrożność ze względu na teoretyczną możliwość zwiększenia stężenia bikalutamidu i zwiększenia częstości działań niepożądanych. W badaniach in vitro wykazano, że bikalutamid może wypierać warfarynę, pochodną kumaryny, z jej połączeń z białkami osocza. U pacjentów stosujących jednocześnie bikalutamid i pochodne kumaryny zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie bikalutamidu u kobiet jest przeciwwskazane. Nie wolno stosować leku u kobiet w okresie ciąży ani w okresie karmienia piersią. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jest mało prawdopodobne, aby bikalutamid wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jakkolwiek w niektórych przypadkach może pojawić się senność (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeśli wystąpi taki objaw. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często anemia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często zmniejszony apetyt Zaburzenia psychiczne: Często zmniejszone libido, depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zawroty głowy, często senność Zaburzenia serca: Często zawał mięśnia sercowego (zgłaszano przypadki śmiertelne), niewydolność serca Częstość nieznana: wydłużenie odcinka QT Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często śródmiąższowe zapalenie płuc (donoszono o przypadkach zgonów) Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często ból brzucha, zaparcia, nudności, często niestrawność, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często działanie toksyczne na wątrobę, żółtaczka, hipertransaminazemia, rzadko niewydolność wątroby (donoszono o przypadkach zgonów) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często łysienie, nadmierne owłosienie lub ponowny porost włosów, wysypka, suchość skóry, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo często krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często ginekomastia i bolesność piersi, często zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często astenia, obrzęki, często ból w klatce piersiowej Badania diagnostyczne: Często zwiększenie masy ciała 1. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Działania niepożądane Zaburzenia czynności wątroby rzadko są ciężkie. Często są krótkotrwałe, przemijające lub ulegają zmniejszeniu podczas kontynuowania terapii lub po odstawieniu leku. 2. Wymieniono jako działanie niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość została określona na podstawie występowania działania niepożądane, niewydolności wątroby, podczas badań otwartych u pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg. 3. Może być zmniejszone przez jednoczesną kastrację. 4. Obserwowano w badanych farmakologiczno-epidemiologicznych dotyczących stosowania analogów LHRH i przeciwandrogenów w leczeniu raka prostaty. Ryzyko wystąpienia było większe podczas stosowania bikalutamidu 50 mg w połączeniu z analogami LHRH, ale nie obserwowano zwiększonego ryzyka podczas stosowania bikalutamidu w dawce 150 mg w monoterapii. 5. Wymieniono jako działanie niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Działania niepożądane Częstość została określona na podstawie występowania działania niepożądane, śródmiąższowego zapalenia płuc, podczas badań randomizowanych u pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie opisano przypadków przedawkowania bikalutamidu u ludzi. Nie ma specyficznego antidotum na bikalutamid; zaleca się leczenie objawowe. Skuteczność dializy po przedawkowaniu jest wątpliwa, ponieważ bikalutamid w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące włączając częste monitorowanie czynności życiowych. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagonista hormonów i związków pokrewnych, antyandrogen. Kod ATC: L02 B B03. Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem pozbawionym innej aktywności endokrynnej. Wiąże się z receptorem androgenowym nie powodując ekspresji genu, co powoduje hamowanie stymulacji androgenowej. To hamowanie prowadzi do zmniejszenia guza gruczołu krokowego. Odnotowano, iż przerwanie podawania bikalutamidu może powodować u niektórych pacjentów wystąpienie zespołu odstawienia androgenów. Bikalutamid jest racematem, którego działanie antyandrogenne jest niemal wyłącznie związane z R-enancjomerem. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bikalutamid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Brak dowodów na jakikolwiek istotny klinicznie wpływ posiłku na biodostępność. Dystrybucja S-enancjomer jest szybko eliminowany w porównaniu z R-enancjomerem, którego okres półtrwania wynosi około 1 tygodnia. Po codziennym podawaniu bikalutamidu stężenie R-enancjomeru kumuluje się w osoczu do wartości około 10-krotnie większych wyniku jego długiego okresu półtrwania. W schemacie dawkowania 50 mg bikalutamidu na dobę R-enancjomer osiąga stężenie w stanie równowagi stężeń wynoszące 9 μg/ml. W stanie stacjonarnym enancjomer R stanowi około 99% obecnych w krążeniu enancjomerów. Metabolizm i eliminacja Wiek, niewydolność nerek oraz łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby nie wpływają na farmakokinetykę R-enancjomeru. Istnieją dowody że, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby R-enancjomer jest wolniej eliminowany z osocza. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Właściwości farmakokinetyczne Bikalutamid silnie wiąże się z białkami (racemat 96%, R-enancjomer > 99%) i jest w dużym stopniu metabolizowany (na drodze utleniania i przemiany do glukuronidów): metabolity bikalutamidu są wydalane przez nerki i z żółcią w prawie równych proporcjach. W badaniach klinicznych wykazano, iż średnie stężenie R-bikalutamidu w nasieniu mężczyzn otrzymujących bikalutamid 150 mg wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bikalutamidu mogąca potencjalnie dostać się do organizmu partnerek mężczyzn przyjmujących bikalutamid w dawce 150 mg podczas stosunku seksualnego jest niewielka i odpowiada w przybliżeniu 0,3 μg/kg mc. W badaniach na zwierzętach potwierdzono, że ilość ta jest mniejsza niż stężenie, które może spowodować zmiany u potomstwa badanych zwierząt. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bikalutamid jest silnym antyandrogenem. U zwierząt wykazuje także zdolność indukowania enzymów z grupy oksydaz. W wyniku tego działania u zwierząt obserwowano zmiany w narządach, w tym również indukcję wzrostu guzów. Wyniki badań na zwierzętach nie mają znaczenia klinicznego dla stosowania bikalutamidu u pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego raka gruczołu krokowego. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 50 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład rdzenia: Laktoza jednowodna Powidon K-25 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Skład otoczki: Opadry OY-S-9622 o składzie: Hypromeloza 5 cp (E464) Tytanu ditlenek (E171) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/aluminium 28 lub 30 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUK TU LECZNICZEGO Binabic, 150 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 150 mg bikalutamidu (Bicalutamidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 188,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 10,5 mm, z linią podziału z jednej strony. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Binabic 150 mg jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego w monoterapii lub jako leczenie uzupełniające po całkowitym usunięciu gruczołu krokowego lub po radioterapii u pacjentów z dużym ryzykiem progresji choroby (patrz punkt 5.1). Binabic 150 mg jest także wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego bez przerzutów u pacjentów, u których kastracja chirurgiczna lub farmakologiczna, lub stosowanie innych leków nie jest właściwe lub akceptowalne. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni, włączając mężczyzn w podeszłym wieku: jedna tabletka 150 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Terapię produktem leczniczym Binabic 150 mg należy prowadzić bez przerwy przez co najmniej 2 lata lub do czasu progresji choroby. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może dochodzić do zwiększonej kumulacji produktu leczniczego w organizmie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Binabic 150 mg jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.3). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Stosowanie bikalutamidu jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci (patrz punkt 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie bikalutamidu z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie powinno być rozpoczęte pod bezpośrednim nadzorem lekarza specjalisty. Bikalutamid jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dane sugerują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby eliminacja bikalutamidu może być wolniejsza i może prowadzić do zwiększonej kumulacji bikalutamidu w organizmie. W związku z tym, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bikalutamid należy stosować ze szczególną ostrożnością. Ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć wykonywanie okresowych badań parametrów czynności wątroby. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby mogą wystąpić podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia bikalutamidem. Rzadko obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewydolność wątroby, jak również raportowano przypadki zgonu (patrz punkt 4.8). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby należy przerwać stosowanie bikalutamidu. U pacjentów, u których stwierdzono obiektywną progresję choroby wraz ze zwiększonymi wartościami PSA, należy rozważyć przerwanie leczenia bikalutamidem. Stwierdzono, że bikalutamid hamuje aktywność cytochromu P-450 (CYP 3A4.). Dlatego podczas leczenia bikalutamidem leki metabolizowane głównie przez izoenzym CYP 3A4 powinny być stosowane ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.3 i 4.5). Odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło wśród pacjentów przyjmujących bikalutamid. Należy poradzić pacjentom, aby unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV podczas stosowania bikalutamidu oraz rozważyli stosowanie preparatów z filtrem przeciwsłonecznym. W przypadku trwałej i(lub) ciężkiej reakcji nadwrażliwości na światło należy stosować leczenie objawowe. Terapia antyandrogenowa może powodować wydłużenie odstępu QT. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie lub z ryzykiem wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5) lekarze powinni dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka, z uwzględnieniem prawdopodobieństwa wystąpienia torsade de pointes przed rozpoczęciem leczenia bikalutamidem. Terapia antyandrogenowa może powodować zmiany w morfologii plemników. Chociaż wpływ bikalutamidu na morfologię spermy nie był oceniany i nie raportowano o takich zmianach u pacjentów leczonych bikalutamidem, pacjenci i (lub) ich partnerki powinni stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie i przez 130 dni po zakończeniu terapii bikalutamidem. U pacjentów przyjmujących jednocześnie bikalutamid i pochodne kumaryny zgłaszano nasilenie działania przeciwzakrzepowego pochodnych kumaryny, które może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego (ang. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności Prothrombin Time, PT) oraz zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). W niektórych przypadkach stwierdzono związek z ryzykiem krwawienia. Zaleca się ścisłą kontrolę PT/INR oraz rozważenie dostosowania dawki leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty 4.5 i 4.8). Binabic 150 mg zawiera laktozę Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Binabic 150 mg zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W badaniach in vitro wykazano, że R-enancjomer bikalutamidu zmniejsza zarówno aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i, w mniejszym, stopniu izoenzymów CYP 2C9, 2C19, 2D6. Chociaż badania z fenazonem, jako markerem aktywności cytochromu P-450 (CYP) nie wykazały potencjału interakcji z bikalutamidem, to średnia powierzchnia pola pod krzywą eliminacji midazolamu (AUC) zwiększyła się do 80% po jednoczesnym przyjmowaniu bikalutamidu i midazolamu przez 28 dni. Może to mieć znaczenie szczególnie w przypadku produktów leków o wąskim indeksie terapeutycznym. W związku z tym, jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja 4.3) oraz należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu oraz substancji takich jak cyklosporyna lub leki blokujące kanał wapniowy. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Interakcje Może być wskazane zmniejszenie dawki tych leków, szczególnie, jeśli istnieją dowody na nasilone lub niepożądane działanie leku. Stosując cyklosporynę, zaleca się monitorowanie jej stężenia w osoczu oraz stanu klinicznego pacjenta podczas inicjacji i wstrzymaniu leczenia bikalutamidem. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego przepisywania bikalutamidu oraz innych leków mających wpływ na proces utleniania leków, np. cymetydyny lub ketokonazolu. W teorii, istnieje możliwość zwiększenia stężenia bikalutamidu w osoczu, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać warfarynę – pochodną kumaryny, z miejsc jej wiązania z białkami. Zgłaszano przypadki nasilonego działania warfaryny oraz innych pochodnych kumaryny, podczas jednoczesnego stosowania bikalutamidu. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Interakcje U pacjentów stosujących jednocześnie bikalutamid i pochodne kumaryny zaleca się zatem ścisłe monitorowanie PT/INR, należy również rozważyć dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, dlatego należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie bikalutamidu z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT lub produktami leczniczymi, mogącymi wywołać torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie bikalutamidu u kobiet jest przeciwwskazane. Nie wolno stosować tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersi? Bikalutamid jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne zaburzenia płodności u samców (patrz punkt 5.3). Należy założyć występowanie okresowej ograniczonej płodności lub niepłodności u mężczyzn. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jest mało prawdopodobne, aby bikalutamid wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak zauważyć, że czasami może wystąpić senność. Każdy pacjent, u którego może to dotyczyć, powinien zachować ostrożność. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często anemia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często zmniejszony apetyt Zaburzenia psychiczne: Często zmniejszone libido, depresja Zaburzenia układu nerwowego: Często zawroty głowy, senność Zaburzenia serca: Częstość nieznana wydłużenie odcinka QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe: Często uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często śródmiąższowe zapalenie płuc (raportowano o przypadkach zgonów) Zaburzenia żołądka i jelit: Często ból brzucha, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, nudności Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często działanie toksyczne na wątrobę, żółtaczka, hipertransaminazemia; Rzadko niewydolność wątroby (raportowano o przypadkach zgonów) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często wysypka; Często łysienie, nadmierne owłosienie lub ponowny porost włosów, suchość skóry, świąd; Rzadko reakcje nadwrażliwości na światło Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często ginekomastia i bolesność piersi; Często zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często astenia; Często ból w klatce piersiowej, obrzęki Badania diagnostyczne: Często zwiększenie masy ciała a. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Zmiany czynności czynności wątroby rzadko są ciężkie i często były krótkotrwałe, przemijające lub ulegały zmniejszeniu podczas kontynuowania terapii lub po odstawieniu produktu leczniczego. b. U większości pacjentów otrzymujących bikalutamid w monoterapii w dawce 150 mg występowała ginekomastia i (lub) ból piersi. W badaniach objawy te oceniono jako ciężkie u 5% pacjentów. Ginekomastia może nie ustąpić samoistnie po zakończeniu terapii, szczególnie w przypadku leczenia długotrwałego. c. Ze względu na schemat kodowania zastosowany w badaniach EPC, działanie niepożądane „sucha skóra” zakodowano terminem COSTART jako „wysypka”. Dlatego też nie wyznaczono oddzielnej częstości dla tego objawu. Jednakże zakłada się, że dla dawki bikalutamidu 150 mg, jego częstość jest taka sama jak dla dawki 50 mg. d. Wymieniono jako działanie niepożądane na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Częstość została określona na podstawie występowania działania niepożądanego - niewydolności wątroby, podczas badań otwartych EPC u pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg. e. Wymieniono jako działanie niepożądane na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość została określona na podstawie występowania działania niepożądanego - śródmiąższowego zapalenia płuc, podczas badań randomizowanych EPC u pacjentów otrzymujących bikalutamid w dawce 150 mg. Zwiększona wartość PT/INR: W ramach nadzoru po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki interakcji pomiędzy lekami przeciwzakrzepowymi – pochodnymi kumaryny a bikalutamidem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania bikalutamidu u ludzi. Nie ma swoistej odtrutki dla bikalutamidu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. Zastosowanie dializy może nie przynieść poprawy, ponieważ bikalutamid silnie wiąże się z białkami i nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Zaleca się leczenie objawowe z monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych i stanu ogólnego pacjenta. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antyandrogeny, kod ATC: L02B B03 Mechanizm działania Bikalutamid jest niesteroidowym antyandrogenem niewykazującym innej aktywności endokrynnej. Bikalutamid wiąże się z receptorem normalnym androgenowym lub typu „dzikiego” nie aktywując ekspresji genu, co powoduje hamowanie stymulacji androgenowej. W wyniku zahamowania stymulacji androgenowej dochodzi do regresji guza gruczołu krokowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bikalutamid był badany w leczeniu pacjentów z ograniczonym do narządu (T1-T2, N0 lub Nx, M0) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4, każde N, M0, T1-T2, N+, M0) rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, w ramach łącznej analizy wyników z trzech podwójnie zaślepionych badań klinicznych z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z udziałem 8113 pacjentów, w której bikalutamid zastosowano jako bezpośrednie leczenie hormonalne lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (pierwotne naświetlanie strumieniem zewnętrznym). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 9,7 roku, u 36,6% wszystkich pacjentów otrzymujących bikalutamid i 38,17% pacjentów otrzymujących placebo, stwierdzono obiektywną progresję choroby. Zmniejszenie ryzyka obiektywnej progresji choroby było obserwowane w większości grup pacjentów, jednak było najbardziej wyraźne w grupie pacjentów z dużym ryzykiem progresji. W związku z tym lekarz może zdecydować, że optymalną strategii leczenia pacjenta, u którego występuje małe ryzyko progresji choroby, szczególnie pacjenta po radykalnej prostatektomii, może być odroczenie terapii hormonalnej do momentu wystąpienia objawów świadczących o progresji choroby. Nie zaobserwowano różnic w ogólnym poziomie przeżywalności przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 9,7 roku i śmiertelności wynoszącej 31,4% (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio – HR] = 1,01; 95% przedział ufności [ang. confidence interval – CI] 0,94 do 1,09). Jednakże, w dalszych analizach podgrup obserwowano pewne tendencje. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia w czasie na podstawie oceny wg Kaplana - Meiera u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w poniższych tabelach. Tabela 2. Przeżycie wolne od progresji w miejscowo zaawansowanej chorobie według podgrupy terapeutycznej Populacja poddana analizie Leczenie Zdarzenia (%) w 3 roku leczenia Zdarzenia (%) w 5 roku leczenia Zdarzenia (%) w 7 roku leczenia Zdarzenia (%) w 10 roku leczenia Obserwacja (n=657) bikalutamid 150 mg: 19,7% 36,3% 52,1% 73,2% placebo: 39,8% 59,7% 70,7% 79,1% Radioterapia (n=305) bikalutamid 150 mg: 13,9% 33,0% 42,1% 62,7% placebo: 30,7% 49,4% 58,6% 72,2% Radykalna prostatektomia (n=1719) bikalutamid 150 mg: 7,5% 14,4% 19,8% 29,9% placebo: 11,7% 19,4% 23,2% 30,9% Tabela 3. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Całkowite przeżycie w miejscowo zaawansowanej chorobie według podgrupy terapeutycznej Populacja poddana analizie Leczenie Zdarzenia (%) w 3 roku leczenia Zdarzenia (%) w 5 roku leczenia Zdarzenia (%) w 7 roku leczenia Zdarzenia (%) w 10 roku leczenia Obserwacja (n=657) bikalutamid 150 mg: 14,2% 29,4% 42,2% 65,0% placebo: 17,0% 36,4% 53,7% 67,5% Radioterapia (n=305) bikalutamid 150 mg: 8,2% 20,9% 30,0% 48,5% placebo: 12,6% 23,1% 38,1% 53,3% Radykalna prostatektomia (n=1719) bikalutamid 150 mg: 4,6% 10,0% 14,6% 22,4% placebo: 4,2% 8,7% 12,6% 20,2% W grupie pacjentów z miejscową chorobą, przyjmujących bikalutamid w monoterapii, nie było znamiennej różnicy w przeżyciu bez progresji. Nie było znaczącej różnicy w całkowitym czasie przeżycia u pacjentów z miejscową chorobą przyjmujących bikalutamid jako leczenie uzupełniające po radioterapii (HR = 0,98; 95% CI 0,80 do 1,20) lub radykalnej prostatektomii (HR = 1,03; 95% CI 0,85 do 1,25). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie pacjentów z miejscową chorobą, którzy w przeciwnym razie przebywaliby jedynie pod obserwacją, wystąpiła tendencja do zmniejszonego przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (HR = 1,15; 95% CI: 1,00 do 1,32). W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka w przypadku stosowania bikalutamidu w grupie pacjentów z miejscową chorobą nie jest korzystny. W oddzielnym programie, skuteczność bikalutamidu 150 mg w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, dla których wskazano natychmiastową kastrację, oceniano przy użyciu złożonej analizy dwóch badań obejmujących 480 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0), którzy nie byli wcześniej leczeni. Przy śmiertelności wynoszącej 56% i medianie obserwacji 6,3 roku, nie wykazano istotnej różnicy w zakresie przeżycia między grupą chorych otrzymującą bikalutamid i grupą chorych, u których w leczeniu zastosowano kastrację (HR = 1,05; CI 0,81 do 1,36), jednakże, równoważności tych dwóch terapii nie oceniono statystycznie. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Złożona analiza wyników z dwóch badań klinicznych obejmujących 805 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (M1) przy śmiertelności wynoszącej 43%, wykazała, że leczenie bikalutamidem 150 mg jest mniej skuteczne niż kastracja, jeśli chodzi o czas przeżycia (HR=1,30; CI 1,04 do 1,65). Szacowana różnica przeżycia wynosi 42 dni (6 tygodni) przy średnim czasie przeżycia wynoszącym 2 lata. Bikalutamid jest racematem, którego aktywność przeciwandrogenowa jest powodowana prawie wyłącznie przez jego (R)-enancjomer. Dzieci i młodzież Brak przeprowadzonych badań obejmujących dzieci i młodzież (patrz sekcja 4.3 i 4.6). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bikalutamid po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Nie ma dowodów na klinicznie istotny wpływ pokarmu na biodostępność. Dystrybucja Bikalutamid silnie wiąże się z białkami (racemat 96%, (R) – enancjomer 99,6%) i w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie (utlenianie i sprzęganie z kwasem glukuronowym). Jego metabolity są eliminowane przez nerki i z żółcią w przybliżeniu w równych proporcjach. Metabolizm (S) - enancjomer jest szybko wydalany w porównaniu z (R) - enancjomerem, którego okres półtrwania wynosi około jednego tygodnia. W wyniku codziennego podawania bikalutamidu w dawce 150 mg, stężenie (R)-enancjomeru w osoczu zwiększa się około 10-krotnie, co wynika z jego długiego okresu półtrwania. Podczas podawania bikalutamidu w dawce 150 mg raz na dobę stężenie w osoczu (R) – enancjomeru w stanie stacjonarnym wynosi około 22 µg/ml. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne W stanie stacjonarnym (R) - enancjomer stanowi około 99% obecnych w krążeniu enancjomerów. Eliminacja W badaniach klinicznych wykazano, iż średnie stężenie R-bikalutamidu w nasieniu mężczyzn otrzymujących bikalutamid wynosiło 4,9 mikrograma/ml. Ilość bikalutamidu mogąca potencjalnie dostać się do organizmu partnerek mężczyzn przyjmujących bikalutamid podczas stosunku seksualnego jest niewielka i odpowiada w przybliżeniu 0,3 mikrograma/kg mc. Jest to wartość mniejsza od tej, która wywołuje zmiany u potomstwa zwierząt laboratoryjnych. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyka (R) - enancjomeru nie zależy od wieku pacjenta, zaburzeń czynności nerek, łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Udowodniono, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby powoduje wolniejszą eliminację (R) - enancjomeru z osocza. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bikalutamid jest silnie działającym antagonistą receptora androgenowego i induktorem enzymów z grupy oksydaz o mieszanej funkcji u zwierząt. W wyniku tego działania, u zwierząt obserwowano zmiany w narządach docelowych, w tym również indukcję wzrostu guzów (komórki Leydiga, tarczyca, wątroba). Nie zaobserwowano indukcji enzymatycznej u ludzi. Atrofia kanalików nasiennych jąder to spodziewany efekt klasy antyandrogenów i była obserwowana u wszystkich badanych gatunków. Ustąpienie atrofii jąder nastąpiło po 4 miesiącach od zakończenia podawania w 6-miesięcznym badaniu na szczurach (w dawkach w przybliżeniu równych 0,6 krotnemu stężeniu terapeutycznemu u ludzi w zalecanej dawce 150 mg). Nie obserwowano ustąpienia w czasie 24 tygodni od zakończenia podawania w 12-miesięcznym badaniu na szczurach (w dawkach w przybliżeniu równych 0,9 krotnemu stężeniu terapeutycznemu u ludzi w dawce 150 mg). CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po 12 miesiącach ciągłego podawania u psów (w dawkach w przybliżeniu równych 3 krotnemu stężeniu terapeutycznemu u ludzi w dawce 150 mg) częstość występowania atrofii jąder po 6 miesiącach okresu zdrowienia była taka sama u psów z grupy badanej oraz z grupy kontrolnej. W badaniu płodności (w dawce w przybliżeniu równej 0,6 krotnemu stężeniu terapeutycznemu u ludzi w dawce 150 mg) u samców szczurów obserwowano wydłużenie czasu kojarzenia w pary natychmiast po 11 tygodniach podawania leku. Działanie to ustępowało po 7 tygodniach przerwy w podawaniu. CHPL leku Binabic, tabletki powlekane, 150 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład rdzenia: Laktoza jednowodna Powidon K-25 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Skład otoczki: Opadry OY-S-9622 o składzie: Hypromeloza 5 cp Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium 28, 30 lub 98 tabletek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję