Dalbawancyna – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xydalba 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg dalbawancyny w postaci dalbawancyny chlorowodorku. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg dalbawancyny. Rozcieńczony roztwór do infuzji musi mieć końcowe stężenie od 1 mg/ml do 5 mg/ml dalbawancyny (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek o barwie prawie białej do bladożółtej.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xydalba jest wskazany w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. Acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy rozważyć oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dalbawancyny to 1500 mg podawane albo w infuzji jako dawka pojedyncza 1500 mg albo 1000 mg, a następnie po tygodniu 500 mg. (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież w wieku od 6 do mniej niż 18 lat Zalecana dawka dalbawancyny to dawka pojedyncza 18 mg/kg (maksymalnie 1500 mg). Niemowlęta i dzieci w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 6 lat Zalecana dawka dalbawancyny to dawka pojedyncza 22,5 mg/kg (maksymalnie 1500 mg). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostosowywanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min do 79 ml/min). Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów dorosłych regularnie poddawanych hemodializie (3 razy w tygodniu); dalbawancyna może być podawana bez względu na czas hemodializy.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów dorosłych z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min i którzy nie są regularnie poddawani hemodializie, zalecaną dawkę dalbawancyny należy zmniejszyć albo do dawki 1000 mg podawanej w infuzji jako dawka pojedyncza albo do dawki 750 mg, a następnie po tygodniu o 375 mg (patrz punkt 5.2). Brak wystarczających danych do zalecenia dostosowywania dawki w przypadku pacjentów poniżej 18 lat z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 . Obecnie dostępne informacje opisano w punkcie 5.2, jednak na ich podstawie nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowywanie dawki dalbawancyny nie jest zalecane u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha).

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność, przepisując dalbawancynę pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ nie ma danych umożliwiających określenie właściwego dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dalbawancyny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie było możliwe określenie zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne Produkt leczniczy Xydalba musi zostać poddany rekonstytucji, a następnie rozcieńczony przed podaniem w infuzji dożylnej przez 30 minut. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Dalbawancynę należy z ostrożnością podawać pacjentom, o których wiadomo, że są nadwrażliwi na inne glikopeptydy, ze względu na możliwość wystąpienia krzyżowej nadwrażliwości. Jeżeli wystąpi reakcja alergiczna na dalbawancynę, należy przerwać jej podawanie i zastosować właściwe leczenie reakcji alergicznej. Biegunka spowodowana przez Clostridioides (wcześniej Clostridium ) difficile Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków obserwowano związane z leczeniem przeciwbakteryjnym zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, których przebieg może być od łagodnego do zagrażającego życiu. Z tego względu należy brać pod uwagę to rozpoznanie u pacjentów z biegunką występującą podczas lub po zakończeniu leczenia dalbawancyną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W takich przypadkach należy rozważyć przerwanie podawania dalbawancyny i zastosowanie leczenia wspomagającego oraz specyficznego dla zakażenia Clostridioides (wcześniej Clostridium ) difficile. U tych pacjentów nigdy nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę. Reakcje związane z infuzją Produkt leczniczy Xydalba podaje się w infuzji dożylnej, z wykorzystaniem całkowitego 30-minutowego czasu trwania infuzji, w celu zminimalizowania ryzyka reakcji związanych z infuzją. Szybkie infuzje dożylne przeciwbakteryjnego glikopeptydu mogą przyczynić się do wystąpienia reakcji, które obejmują nagłe zaczerwienienie górnych części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Zaprzestanie podawania infuzji lub jej spowolnienie może spowodować ustąpienie tych reakcji. Zaburzenia czynności nerek Informacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dalbawancyny u pacjentów, których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min są ograniczone.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie symulacji, dostosowywanie dawki jest konieczne u pacjentów dorosłych z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min i którzy nie są regularnie poddawani hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak wystarczających danych do zalecenia dostosowywania dawki w przypadku pacjentów poniżej 18 lat z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 . Zakażenia mieszane W przypadku zakażeń mieszanych, jeśli się podejrzewa obecność bakterii Gram-ujemnych, pacjentów należy leczyć odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi działającymi na bakterie Gram-ujemne (patrz punkt 5.1) . Drobnoustroje niewrażliwe Zastosowanie antybiotyków może promować namnażanie drobnoustrojów niewrażliwych. Jeżeli podczas terapii wystąpi nadkażenie, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ograniczenia danych klinicznych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalbawancyny w przypadku zastosowania więcej niż dwóch dawek (w odstępie jednego tygodnia) są ograniczone. W kluczowych badaniach w przypadku ABSSSI rodzaje leczonych infekcji były ograniczone jedynie do cellulitisu/róży, ropni i infekcji ran. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania dalbawancyny w leczeniu pacjentów z silnie obniżoną odpornością. Substancje pomocnicze Niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, więc lek ten uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcja z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki przesiewowego badania in vitro na obecność receptorów, nie wskazują na prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi celami terapeutycznymi ani na możliwość istotnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono badań klinicznych z użyciem dalbawancyny, dotyczących interakcji między lekami. Prawdopodobieństwo wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dalbawancyny. Dalbawancyna nie jest metabolizowana przez enzymy CYP in vitro , dlatego jednoczesne stosowanie induktorów CYP lub ich inhibitorów, raczej nie będzie miało wpływu na farmakokinetykę dalbawancyny. Nie wiadomo, czy dalbawancyna jest substratem transporterów wychwytu i wydalania wątrobowego. Jednoczesne stosowanie wraz z inhibitorami tych transporterów może zwiększyć narażenie na dalbawancynę.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Do takich inhibitorów transporterów należą na przykład silnie działające inhibitory proteazy, werapamil, chinidyna, itrakonazol, klarytromycyna i cyklosporyna. Prawdopodobieństwo wpływu dalbawancyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Należy spodziewać się, że możliwość wystąpienia interakcji dalbawancyny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy CYP jest raczej mała, ze względu na to, że nie jest ona ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP in vitro . Nie ma danych na temat dalbawancyny jako inhibitora CYP2C8. Nie wiadomo, czy dalbawancyna jest inhibitorem transporterów. Przy jednoczesnym stosowaniu z dalbawancyną substratów transporterów wrażliwych na zahamowanie aktywności transporterów, jak statyny i digoksyna, nie można wykluczyć zwiększonej na nie ekspozycji,

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania dalbawancyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Xydalba nie jest zalecana w czasie ciąży, chyba że potencjalna spodziewana korzyść wyraźnie uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dalbawancyna przenika do mleka matki (mleka ludzkiego). Niemniej dalbawancyna przenika do mleka samic szczurów karmiących piersią i może również przenikać do mleka ludzkiego. Dalbawancyna nie wchłania się dobrze po podaniu doustnym; niemniej nie można wykluczyć wpływu dalbawancyny na florę żołądkowo-jelitową oraz florę jamy ustnej karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję o kontynuacji/zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji/ zaprzestaniu leczenia produktem Xydalba, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla niemowlęcia oraz korzyści z terapii dla kobiety.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały obniżoną płodność (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko, na które narażeni są ludzie jest nieznane.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xydalba może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W fazie 2/3 badań klinicznych dalbawancynę otrzymało 2473 pacjentów dorosłych. Była ona podawana albo w infuzji jako dawka pojedyncza 1500 mg albo w dawce 1000 mg, a następnie po tygodniu w dawce 500 mg. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 1% pacjentów leczonych dalbawancyną były: mdłości (2,4%), biegunka (1,9%) oraz bóle głowy (1,3%), i zwykle miały lekkie lub umiarkowane nasilenie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ( Tabela 1 ) W fazie 2/3 badań klinicznych z zastosowaniem dalbawancyny zidentyfikowano poniższe działania niepożądane. Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Kategorie częstości występowania zostały opisane zgodnie z następującymi normami: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Tabela 1.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zakażenia grzybicze pochwy i sromu, zakażenia dróg moczowych, infekcje grzybicze, zapalenie okrężnicy wywołane Clostridioides (wcześniej Clostridium) difficile, kandydoza jamy ustnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		anemia, trombocytoza, eozynofilia, leukopenia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcje anafilaktoidalne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszony apetyt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku, zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe		nagłe zaczerwienienie, zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel	skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	mdłości, biegunka	zaparcie, ból brzucha, dyspepsja, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd, pokrzywka, wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcje związane z infuzją
Badania		zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona liczba płytek krwi, zwiększona temperatura ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane związane z klasą leków Ototoksyczność jest związana ze stosowaniem glikopeptydu (wankomycyny i teikoplaniny); u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu ototoksyczny produkt leczniczy, taki jak aminoglikozyd, ryzyko ototoksyczności może być zwiększone. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dalbawancyny oceniano w jednym badaniu klinicznym fazy 3, które obejmowało 168 pacjentów pediatrycznych od urodzenia do mniej niż 18 lat z ABSSSI leczonych dalbawancyną (90 pacjentów leczonych pojedynczą dawką dalbawancyny i 78 pacjentów, wszyscy w wieku od 3 miesięcy, leczonych dwudawkowym schematem dalbawancyny). Ogółem wyniki bezpieczeństwa dalbawancyny u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma konkretnych informacji związanych z leczeniem przedawkowania dalbawancyny, ponieważ podczas badań klinicznych nie zaobserwowano działania toksycznego ograniczającego dawkę. W badaniach I fazy zdrowi ochotnicy otrzymywali dawki pojedyncze do 1500 mg, a dawki całkowite wynosiły do 4500 mg przez okres do 8 tygodni, bez istotnych klinicznie objawów toksyczności lub wpływu na wyniki badań laboratoryjnych. W badaniach 3 fazy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę do 1500 mg. Leczenie przedawkowania dalbawancyny powinno polegać na obserwacji i zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego. Mimo, że nie ma informacji dotyczących konkretnie zastosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania, należy zauważyć, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek biorących udział w fazie 1 badań, po 3 godzinach hemodializy zostało usunięte mniej niż 6% zalecanej dawki dalbawancyny.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne o działaniu ogólnym, glikopeptydowe leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XA04. Mechanizm działania Dalbawancyna to bakteriobójczy lipoglikopeptyd. Mechanizm działania dalbawancyny na wrażliwe bakterie Gram-dodatnie obejmuje przerwanie syntezy ściany komórkowej poprzez przyłączenie terminalnej D-alanylo-D-alaniny peptydu powstającego peptydoglikanu ściany komórkowej, co zapobiega wiązaniu krzyżowemu (transpeptydacji i transglikozylacji) podjednostek dwucukrów, czego wynikiem jest śmierć komórki bakteryjnej. Mechanizm oporności Wszystkie bakterie Gram-ujemne są oporne na dalbawancynę. Oporność szczepów Staphylococcus spp oraz Enterococcus spp na dalbawancynę jest związana z genotypem VanA, modyfikującym docelowy peptyd w powstającej ścianie komórkowej. W badaniach in vitro stwierdzono , że geny innych klas odpowiadające za oporność na wankomycynę, nie wpływają na aktywność dalbawancyny.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości MIC dalbawancyny są większe w przypadku gronkowców o pośredniej oporności na wankomycynę (VISA) niż w przypadku szczepów w pełni opornych na wankomycynę. Jeżeli izolaty o większej wartości MIC dalbawancyny wykazują stabilne fenotypy i są skorelowane z opornością na inne glikopeptydy, wtedy mechanizm działania prawdopodobnie polega na zwiększeniu liczby celów glikopeptydu w powstającym peptydoglikanie. Nie zauważono oporności krzyżowej pomiędzy dalbawancyną a antybiotykami z innych grup w badaniach in vitro . Oporność na metycylinę nie ma wpływu na działanie dalbawancyny. Interakcje z innymi substancjami przeciwbakteryjnymi Podczas badań in vitro, w których przeprowadzono testy przeciw 12 gatunkom Gram-ujemnych patogenów (patrz punkt 4.5), nie zaobserwowano działania antagonistycznego pomiędzy dalbawancyną i innymi zwykle stosowanymi antybiotykami (np.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cefepimem, ceftazydymem, ceftriaksonem, imipenemem, meropenemem, amikacyną, azreonamem, cyprofloksacyną, piperacyliną/tazobaktamem i trimetoprimem/sulfametoksazolem). Wartości graniczne w badaniach lekowrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wynoszą: gronkowce:  wrażliwe ≤ 0,125 mg/l; oporne > 0,125 mg/l,  paciorkowce beta-hemolizujące grup A, B, C, G: wrażliwe ≤ 0,125 mg/l; oporne > 0,125 mg/l,  paciorkowce zieleniące (jedynie z grupy Streptococcus anginosus) : wrażliwe ≤ 0,125 mg/l; oporne > 0,125 mg/l. Stosunek PK/PD Działanie bakteriobójcze na gronkowce in vitro jest zależne od czasu przy stężeniach dalbawancyny w surowicy podobnych do stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dalbawancyny w dawkach zalecanych u ludzi. Stosunek PK/PD in vivo dalbawancyny dla Staphylococcus aureus badano przy użyciu modelu neutropenicznego infekcji zwierzęcej.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że działanie przeciwbakteryjne dalbawancyny wydaje się najlepiej korelować ze stosunkiem powierzchni pod krzywą stężenia postaci niezwiązanej w osoczu w czasie do minimalnego stężenia hamującego ( f AUC/MIC). Skuteczność kliniczna przeciwko specyficznym patogenom W badaniach klinicznych stwierdzono skuteczność kliniczną przeciwko patogenom odpowiedzialnym za ABSSSI, które były wrażliwe na dalbawancynę in vitro:  Staphylococcus aureus ,  Streptococcus pyogenes,  Streptococcus agalactiae,  Streptococcus dysgalactiae,  Grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus, S. intermedius oraz S. constellatus), Działanie przeciwbakteryjne na inne istotne patogeny Skuteczność kliniczna wobec następujących patogenów nie została ustalona, chociaż badania in vitro sugerują, że patogeny te byłyby wrażliwe na dalbawancynę przy braku nabytych mechanizmów oporności:  paciorkowce grupy G,  Clostridium perfringens,  Peptostreptococcus spp.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Xydalba oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat z ABSSSI w jednym otwartym, randomizowanym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu klinicznym fazy 3. Badanie obejmowało 168 pacjentów leczonych dalbawancyną (90 pacjentów leczonych pojedynczą dawką dalbawancyny i 78 pacjentów, wszyscy w wieku od 3 miesięcy, leczonych dwudawkowym schematem dalbawancyny) oraz 30 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Celem pierwszorzędowym była ocena bezpieczeństwa i tolerancji produktu leczniczego Xydalba, a cele drugorzędowe obejmowały ocenę skuteczności i bezpieczeństwa farmakokinetyki. Skuteczność była opisowym punktem końcowym. Współczynnik wyleczenia klinicznego przy TOC (mITT) wynosił 95,1% (78/82) w grupie pojedynczej dawki produktu leczniczego Xydalba, 97,3% (72/74) w grupie dwóch dawek produktu leczniczego Xydalba oraz 100% (30/30) w grupie leku porównawczego.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedkładania wyników badań nad produktem leczniczym Xydalba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku ABSSSI (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży w punktach 4.2 i 5.2).

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dalbawancyny została scharakteryzowana u zdrowych jednostek, pacjentów i w populacjach specjalnych. Ogólnoustrojowe ekspozycje na dalbawancynę są proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 140 mg do 1120 mg, co wskazuje na farmakokinetykę liniową dalbawancyny. Nie zaobserwowano kumulacji dalbawancyny po wielokrotnych infuzjach dożylnych stosowanych raz w tygodniu przez okres do 8 tygodni (1000 mg w dniu 1, następnie przez okres do 7 tygodni 500 mg tygodniowo) u zdrowych dorosłych. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2) wynosił 372 (zakres 333 do 405) godzin. Farmakokinetykę dalbawancyny najlepiej jest opisywać przy wykorzystaniu modelu trójkompartmentowego (fazy dystrybucji α i β, następnie końcowa faza eliminacji).

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, okres półtrwania w fazie dystrybucji (t 1/2β ), który stanowi większość istotnego pod względem klinicznym profilu zależności stężenia od czasu, wynosił od 5 do 7 dni i jest zgodny z dawkowaniem raz na tydzień. Szacowane parametry farmakokinetyczne dalbawancyny dla schematu z dwiema dawkami oraz schematu z dawką pojedynczą przedstawiono w Tabeli 2 poniżej. Tabela 2. Średnie (SD) parametry farmakokinetyczne dalbawancyny u dorosłych w analizie PK populacji 1

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	Schemat z dwiema dawkami2	Schemat z dawką pojedynczą3
Cmax (mg/l)	Dzień 1: 281 (52)	Dzień 1: 411 (86)
	Dzień 8: 141 (26)
AUC0-Dzień14 (mg•h/l)	18100 (4600)	20300 (5300)
CL (l/h)	0,048 (0,0086)	0,049 (0,0096)

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Źródło: DAL-MS-01. 2 1000 mg w dniu 1 + 500 mg w dniu 8; uczestnicy badania DUR001-303 z ocenianą próbką PK. 3 1500 mg; uczestnicy badania DUR001-303 z ocenianą próbką PK. Stężenia dalbawancyny w osoczu w zależności od czasu dla schematu z dwiema dawkami oraz schematu z dawką pojedynczą pokazano na Rysunku 1. 1000 mg Dzień 1 + 500 mg Dzień 8 1 8 15 1500 mg Dzień 1 Schemat Czas (dni) 400 300 200 100 0

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie dalbawancyny (mg/l) Rysunek 1. Stężenie dalbawancyny w osoczu w czasie u typowego pacjenta dorosłego z ABSSSI (symulacja z użyciem modelu farmakokinetyki populacji) dla schematu z dawką pojedynczą i dwiema dawkami. Dystrybucja Klirens i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym są porównywalne u osób zdrowych i pacjentów z infekcjami. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym była podobna do objętości płynu pozakomórkowego. Dalbawancyna wiąże się w sposób odwracalny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą. Dalbawancyna wiąże się w 93% z białkami osocza i nie ulega to zmianom w zależności od stężenia leku, niewydolności nerek lub niewydolności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 1000 mg zdrowym ochotnikom, wartość AUC w płynie pęcherzowym skóry wyniosła (dalbawancyna związana i niezwiązana) około 60% wartości AUC osocza w 7. dniu po podaniu dawki . Metabolizm W ludzkim osoczu nie zaobserwowano znaczącej ilości metabolitów.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W moczu wykryto metabolity hydroksydalbawancynę i aglikon mannozylu (mniej niż 25% podanej dawki). Szlaki metaboliczne odpowiedzialne za powstawanie tych metabolitów nie zostały zidentyfikowane; niemniej - ze względu na stosunkowo niewielki udział metabolizmu w całkowitej eliminacji dalbawancyny - nie przewiduje się interakcji między lekami w wyniku hamowania lub indukcji metabolizmu dalbawancyny. Hydroksydalbawancyna i aglikon mannozylu wykazują znacznie mniejsze działanie przeciwbakteryjne w porównaniu z dalbawancyną. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, u zdrowych osób średnio 19% do 30% podanej dawki dalbawancyny zostało wydalone z moczem w postaci dalbawancyny oraz 8% do 12%w postaci jej metabolitu - hydroksydalbawancyny. Około 20% podanej dawki zostało wydalone z kałem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka dalbawancyny została oceniona u 28 osób dorosłych z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek oraz u 15 osób z grupy kontrolnej, u których czynność nerek była prawidłowa.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg lub 1000 mg dalbawancyny, średni klirens osocza (CL T ) zmniejszył się odpowiednio o 11%, 35% i 47% u osób z łagodnymi (CL CR 50 - 79 ml/min), umiarkowanymi (CL CR 30 - 49 ml/min) oraz ciężkimi (CL CR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami, u których czynność nerek była prawidłowa. Średnia wartość AUC u osób z klirensem kreatyniny < 30 ml/min była około dwukrotnie większa. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia średniego CL T osocza oraz powiązanego zwiększenia AUC0-∞ zaobserwowanego w badaniach farmakokinetycznych dalbawancyny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka dalbawancyny u osób w schyłkowej fazie choroby nerek, które są regularnie poddawane dializie (3 razy w tygodniu), była podobna do farmakokinetyki u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a mniej niż 6% podanej dawki zostało usunięte po 3 godzinach hemodializy.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wskazówki dotyczące dawkowania u osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek znajdują się w punkcie 4.2. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Przewidywana średnia wartość AUC w przypadku dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR ≤ 30 ml/min/1,73 m 2 ) była około 13–30% wyższa w porównaniu do dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek leczonych taką samą dawką na podstawie modelowania farmakokinetyki populacji. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka dalbawancyny została oceniona u 17 osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i porównana z 9 osobami z grupy kontrolnej, u których czynność wątroby była prawidłowa. Średnie wartości AUC pozostały niezmienione u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami, u których czynność wątroby była prawidłowa, niemniej u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości AUC zmniejszyły się odpowiednio o 28% i 31%.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyczyna i kliniczne znaczenie zmniejszenia ekspozycji u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są znane. Wskazówki dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby znajdują się w punkcie 4.2. Płeć Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic farmakokinetyki dalbawancyny związanych z płcią u zdrowych osób, ani u osób z infekcjami. Nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka dalbawancyny nie ulega znacznym zmianom w zależności od wieku pacjenta; z tego względu dostosowywanie dawki nie jest konieczne w zależności od wieku (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem dalbawancyny u osób w podeszłym wieku jest ograniczone: w fazie 2/3 badań klinicznych wzięło udział 276 pacjentów w wieku ≥ 75 lat, w tym 173 z nich otrzymało dalbawancynę. W badaniach klinicznych uwzględniono pacjentów w wieku do 93 lat.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka dalbawancyny została oceniona u 218 pacjentów pediatrycznych [w wieku od 4 dni do 17 lat, w tym u przedwcześnie urodzonego noworodka (wiek ciążowy 36 tygodni; n=1) i noworodków urodzonych w terminie (wiek ciążowy od 37 do 40 tygodnia; n=6)] z klirensem kreatyniny 30 ml/min/1,73 m 2 i więcej. Dostępne są niewystarczające dane umożliwiające ocenę narażenia na dalbawancynę u dzieci młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 . Model przewidywał, że wartość AUC 0–120h osocza dalbawancyny u przedwcześnie urodzonych noworodków (wiek ciążowy od 26 do < 37 tygodni) będzie wynosić około 60% występującej u pacjentów dorosłych. Tabela 3. Symulowane średnie (SD) parametry farmakokinetyczne dalbawancyny u dzieci i młodzieży oraz dorosłych w analizie PK populacji 1 Parametr Noworodek urodzony przedwcześnie Noworodek urodzony w terminie Młode niemowlę Niemowlę Kilkulatek Dziecko Młodzież Dorosły

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zakres wiekuDawka	Wiek ciążowy 26 –< 37 tygodni22,5 mg/kg	Urodzony – 1 miesiąc22,5 mg/kg	1 miesiąc –< 3 miesiące22,5 mg/kg	3 miesiące –c< 2 lata22,5 mg/kg	2 lata –< 6 lat22,5 mg/kg	6 lat –< 12 lat18 mg/kg	12 lat –< 18 lat18 mg/kg	> = 18 lat1500 mg
Cmax	231 (89)	306 (130)	306 (130)	307 (130)	304 (130)	259	251	425 (100)
(mg/l)						(110)	(110)
AUC0-120h(mg•h/l)	6620 (2000)	9000 (2900)	9080(3000)	9490 (3100)	10200(3200)	8870(2900)	9060(3100)	10800(3200)

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Źródło: DAL-MS-02. We wszystkich grupach wiekowych dzieci i młodzieży odsetek pacjentów osiągających wartości docelowe PK/PD związane z aktywnością leku w warunkach in vivo wynosił 90% lub więcej dla wartości MIC do 0,125 mg/l.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność dalbawancyny została oceniona po codziennym podawaniu dożylnym szczurom i psom, przez okres do 3 miesięcy. Toksyczność zależna od dawki obejmowała badania chemiczne surowicy i histologiczne potwierdzenie uszkodzeń nerek i wątroby, zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek i podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Tylko u psów, reakcje po infuzji charakteryzowały się opuchnięciem i (lub) zaczerwienieniem skóry (niezwiązanym z miejscem wstrzyknięcia), bladością błon śluzowych, ślinotokiem, wymiotami, sedacją i umiarkowanymi spadkami ciśnienia krwi oraz zwiększeniem częstości akcji serca w zależności od wielkości dawki. Reakcje na infuzję były przemijające (ustępowały w ciągu 1 godziny po podaniu) i były przypisywane uwolnieniu histaminy. Profil toksyczności dalbawancyny u młodych szczurów był zgodny z profilem zaobserwowanym wcześniej u dorosłych szczurów, przy takich samych poziomach (mg/kg mc./dobę) dawki.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Testy toksyczności reprodukcyjnej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego. U szczurów po ekspozycji około 3 razy większej od ekspozycji klinicznej, zaobserwowano zmniejszenie płodności i zwiększenie śmiertelności embrionu, zmniejszenie masy ciała płodu, skostnienie szkieletu oraz zwiększoną umieralność noworodków. U królików wystąpiło poronienie przy toksyczności dla matki mniejszej niż w przypadku ekspozycji po zastosowaniu leku w dawkach z zakresu dawek terapeutycznych u ludzi. Nie przeprowadzono długotrwałych badań nad rakotwórczością. Dalbawancyna nie wykazała działania mutagennego ani klastogennego w zestawie testów genotoksycznych in vitro i in vivo .

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Laktoza jednowodna Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory chlorku sodu mogą powodować wytrącanie i nie wolno ich stosować do rekonstytucji lub rozcieńczania (patrz punkt 6.6). Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi lub roztworami do wlewów dożylnych, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 6.3 Okres ważności Suchy proszek: 4 lata Wykazano stabilność produktu leczniczego Xydalba pod względem chemicznym i fizycznym, zarówno w postaci koncentratu po rekonstytucji, jak i rozcieńczonego roztworu, przez 48 godzin w temperaturze poniżej 25°C. Całkowity czas przechowywania sporządzonego roztworu od rekonstytucji do podania nie powinien przekroczyć 48 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania sporządzonego roztworu przed użyciem odpowiada użytkownik - nie może być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucja/rozcieńczenie miały miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania tego produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu opisano w punkcie 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka do jednorazowego użycia, ze szkła typu I o pojemności 48 ml, z korkiem z elastomeru i zieloną, odchylaną osłonką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Produkt Xydalba należy rekonstytuować jałową wodą do wstrzyknięć, a następnie rozcieńczać 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy do infuzji.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolki produktu Xydalba przeznaczone są do jednorazowego użycia. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczenia Podczas rekonstytucji i rozcieńczania produktu Xydalba należy zastosować technikę aseptyczną . 1. Zawartość poszczególnych fiolek należy rekonstytuować, dodając powoli 25 ml wody do wstrzyknięć. 2. Nie wstrząsać. Aby uniknąć pienienia, należy powoli na zmianę delikatnie obracać i przekręcać fiolkę do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Rekonstytucja może trwać do 5 minut. 3. Koncentrat w fiolce po rekonstytucji zawiera 20 mg/ml dalbawancyny. 4. Koncentrat po rekonstytucji musi mieć postać przezroczystego, bezbarwnego do żółtego roztworu bez widocznych cząstek. 5. Koncentrat po rekonstytucji należy rozcieńczyć 50 mg/ml (5 %) roztworem glukozy do infuzji. 6. Aby rozcieńczyć koncentrat po rekonstytucji, odpowiednia objętość 20 mg/ml koncentratu musi być przelana z fiolki do worka do infuzji lub butelki zawierającej 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy do infuzji.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Przykładowo: 25 ml koncentratu zawiera 500 mg dalbawancyny. 7. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji musi mieć końcowe stężenie od 1 mg/ml do 5 mg/ml dalbawancyny. 8. Roztwór do infuzji musi mieć postać przezroczystego, bezbarwnego do żółtego roztworu bez widocznych cząstek. 9. Jeżeli zidentyfikowane zostaną cząstki stałe lub przebarwienia, roztwór musi być wyrzucony. Produktu Xydalba nie wolno łączyć z innymi produktami leczniczymi ani roztworami do wlewów dożylnych. Roztwory chlorku sodu mogą spowodować wytrącanie i NIE wolno ich stosować do rekonstytucji lub rozcieńczania produktu. Zgodność koncentratu produktu Xydalba po rekonstytucji ustalono jedynie z 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy do infuzji. Jeżeli wspólna linia dożylna używana jest do podawania oprócz produktu Xydalba innych produktów leczniczych, należy przepłukać linię przed i po każdej infuzji produktu Xydalba w 5% roztworze glukozy do infuzji.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku dzieci i młodzieży dawka produktu leczniczego Xydalba będzie się różniła zależnie od wieku i masy ciała dziecka do maksymalnie 1500 mg. Należy przenieść wymaganą dawkę roztworu dalbawancyny po rekonstytucji zgodnie z powyższymi instrukcjami, na podstawie masy ciała dziecka, z fiolki do worka do infuzji lub butelki zawierającej 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy do infuzji. Rozcieńczony roztwór musi mieć końcowe stężenie od 1 mg/ml do 5 mg/ml dalbawancyny. Tabela 4 poniżej dostarcza informacji na temat przygotowania roztworu infuzyjnego o końcowym stężeniu 2 mg/ml lub 5 mg/ml (wystarczające do większości scenariuszy) do podawania przez pompę strzykawkową, aby osiągnąć dawkę 22,5 mg/kg u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 miesięcy ważących od 3 do 12 kg. Można przygotować stężenie alternatywne, ale musi mieć zakres stężenia końcowego od 1 mg/ml do 5 mg/ml dalbawancyny. Patrz Tabela 4 w celu potwierdzenia obliczeń. Podane wartości są przybliżone.

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Należy pamiętać, że tabela NIE zawiera wszystkich możliwych obliczonych dawek dla każdej grupy wiekowej, ale może być wykorzystana do oszacowania przybliżonej objętości w celu weryfikacji obliczeń. Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Xydalba (końcowe stężenie infuzyjne 2 mg/ml lub 5 mg/ml do podawania przez pompę strzykawkową) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 miesięcy (dawka 22,5 mg/kg).

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg)	Dawka (mg) do osiągnięcia 22,5 mg/kg	Objętośćroztworu dalbawancyny (20 mg/ml) po rekonstytucji do pobrania z fiolki(ml)	Objętość rozcieńczonego 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy do dodania w celuwymieszania (ml)	Końcowe stężenie roztworu infuzyjnego dalbawancyny	Całkowita objętość podawana przez pompę strzykawkową(ml)
3	67,5	10 ml	90 ml	2 mg/ml	33,8
4	90,0	45,0
5	112,5	56,3
6	135,0	67,5
7	157,5	78,8
8	180,0	90,0
9	202,5	20 ml	60 ml	5 mg/ml	40,5
10	225,0	45,0
11	247,5	49,5
12	270,0	54,0

CHPL leku Xydalba, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszystkie porcje niewykorzystanego roztworu po rekonstytucji należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dalbavancin Reig Jofre, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg dalbawancyny w postaci dalbawancyny chlorowodorku. Po rekonstytucji każdy mL koncentratu zawiera 20 mg dalbawancyny. Po rozcieńczeniu, końcowe stężenie dalbawancyny w roztworze do infuzji powinno wynosić od 1 mg/mL do 5 mg/mL (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek o barwie białej lub prawie białej do bladożółtej.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dalbavancin Reig Jofre jest wskazany w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich w obrębie skóry (ang. Acute bacterial skin and skin structure infections , ABSSSI) u dorosłych, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy i starszych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dalbawancyny to 1500 mg podawane w infuzji albo jako dawka pojedyncza 1500 mg albo w dawce 1000 mg, a następnie po tygodniu w dawce 500 mg (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat Zalecana dawka dalbawancyny to dawka pojedyncza 18 mg/kg masy ciała (maksymalnie 1500 mg). Niemowlęta i dzieci w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 6 lat Zalecana dawka dalbawancyny to dawka pojedyncza 22,5 mg/kg masy ciała (maksymalnie 1500 mg). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 mL/min do 79 mL/min).

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów dorosłych regularnie poddawanych hemodializie (3 razy w tygodniu), a dalbawancyna może być podawana niezależnie od czasu hemodializy. U pacjentów dorosłych z przewlekłym zaburzeniem czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 mL/min i którzy nie są regularnie poddawani hemodializie, zalecaną dawkę dalbawancyny należy zmniejszyć albo do dawki 1000 mg podawanej w infuzji jako dawka pojedyncza albo do dawki 750 mg, a następnie po tygodniu do dawki 375 mg (patrz punkt 5.2). Brak wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min/1,73 m 2 . Obecnie dostępne informacje opisano w punkcie 5.2, jednak na ich podstawie nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki dalbawancyny nie jest zalecane u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Child-Pugha). Należy zachować ostrożność, przepisując dalbawancynę pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C w klasyfikacji Child-Pugha), ponieważ nie ma danych umożliwiających określenie właściwego dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalbawancyny u dzieci w wieku < 3 miesięcy. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak na ich podstawie nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne Produkt leczniczy Dalbavancin Reig Jofre musi zostać poddany rekonstytucji, a następnie rozcieńczony przed podaniem w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Dalbawancynę należy podawać ostrożnie u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne glikopeptydy, ponieważ może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa. Jeżeli wystąpi reakcja alergiczna na dalbawancynę, należy przerwać jej podawanie i zastosować odpowiednie leczenie reakcji alergicznej. Biegunka spowodowana przez Clostridioides (dawniej Clostridium ) difficile Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków zgłaszano zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane z leczeniem przeciwbakteryjnym, których nasilenie może być od łagodnego do zagrażającego życiu. W związku z tym, należy brać pod uwagę to rozpoznanie u pacjentów z biegunką występującą podczas lub po zakończeniu leczenia dalbawancyną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W takich przypadkach należy rozważyć przerwanie podawania dalbawancyny i zastosowanie leczenia podtrzymującego oraz specyficznego dla zakażenia Clostridioides (dawniej Clostridium ) difficile . U tych pacjentów nigdy nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit. Reakcje w miejscu podania Produkt leczniczy Dalbavancin Reig Jofre podawany jest w infuzji dożylnej, trwającej pełne 30 minut, w celu zminimalizowania ryzyka reakcji związanych z infuzją. Szybkie infuzje dożylne glikopeptydowych leków przeciwbakteryjnych mogą spowodować wystąpienie reakcji, które obejmują nagłe zaczerwienienie górnej części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Przerwanie podawania infuzji lub jej spowolnienie może spowodować ustąpienie tych reakcji. Zaburzenia czynności nerek Informacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dalbawancyny u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 mL/min są ograniczone.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie symulacji, dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów dorosłych z przewlekłym zaburzeniem czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 mL/min i którzy nie są regularnie poddawani hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min/1,73 m 2 . Zakażenia mieszane W przypadku zakażeń mieszanych, jeśli podejrzewa się obecność bakterii Gram-ujemnych, należy zastosować odpowiednie leki przeciwbakteryjne działające na bakterie Gram-ujemne (patrz punkt 5.1). Drobnoustroje niewrażliwe Stosowanie antybiotyków może prowadzić do nadmiernego namnażania niewrażliwych mikroorganizmów. W razie wystąpienia nadkażenia innymi drobnoustrojami podczas leczenia, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ograniczenia dotyczące danych klinicznych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalbawancyny w przypadku zastosowania więcej niż dwóch dawek (w odstępie jednego tygodnia) są ograniczone. W kluczowych badaniach, dotyczących stosowania w ABSSSI, rodzaje leczonych zakażeń były ograniczone jedynie do zapalenia tkanki łącznej (cellulitis) i (lub) róży, ropni i zakażenia ran. Brak doświadczeń dotyczących stosowania dalbawancyny w leczeniu pacjentów ze znacznie obniżoną odpornością. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki przesiewowego badania in vitro na obecność receptorów, nie wskazują na prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi celami terapeutycznymi ani na możliwość istotnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy lekami z użyciem dalbawancyny. Prawdopodobny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dalbawancyny Dalbawancyna nie jest metabolizowana przez enzymy CYP w warunkach in vitro , dlatego jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów CYP raczej nie będzie miało wpływu na farmakokinetykę dalbawancyny. Nie wiadomo, czy dalbawancyna jest substratem transporterów wychwytu i wydalania wątrobowego. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami tych transporterów może zwiększyć ekspozycję na dalbawancynę.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Do inhibitorów transporterów należą na przykład silnie działające inhibitory proteazy, werapamil, chinidyna, itrakonazol, klarytromycyna i cyklosporyna. Możliwy wpływ dalbawancyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Należy spodziewać się, że możliwość wystąpienia interakcji dalbawancyny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy CYP jest raczej mała, ponieważ nie jest ona ani inhibitorem, ani induktorem enzymów CYP w warunkach in vitro . Nie ma danych dotyczących dalbawancyny jako inhibitora CYP2C8. Nie wiadomo, czy dalbawancyna jest inhibitorem transporterów. Podczas jednoczesnego stosowania dalbawancyny i substratów transporterów wrażliwych na zahamowanie ich aktywności, takich jak statyny i digoksyna, nie można wykluczyć zwiększonej ekspozycji na te substraty.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania dalbawancyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dalbawancyna przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, dalbawancyna przenika do mleka samic szczurów karmiących piersią i może również przenikać do mleka ludzkiego. Dalbawancyna nie wchłania się dobrze po podaniu doustnym; jednak nie można wykluczyć wpływu dalbawancyny na florę żołądkowo-jelitową oraz florę jamy ustnej karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję o kontynuacji/zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji/zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Dalbavancin Reig Jofre, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały zmniejszoną płodność (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dalbavancin Reig Jofre może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych fazy 2/3 dalbawancynę otrzymało 2473 dorosłych pacjentów. Była ona podawana w infuzji albo jako dawka pojedyncza 1500 mg albo w dawce 1000 mg, a następnie po tygodniu w dawce 500 mg. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 1% pacjentów leczonych dalbawancyną były: mdłości (2,4%), biegunka (1,9%) oraz bóle głowy (1,3%), i zwykle miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (Tabela 1) W badaniach klinicznych fazy 2/3 z zastosowaniem dalbawancyny zidentyfikowano poniżej wymienione działania niepożądane. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania opisano zgodnie z następują konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Tabela 1.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narzadów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zakażenia grzybicze pochwy i sromu, zakażenia dróg moczowych, infekcje grzybicze, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile, kandydoza jamyustnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość, trombocytoza, eozynofilia, leukopenia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcje anafilaktoidalne
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		zmniejszony apetyt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku, zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe		nagłe zaczerwienienie, zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel	skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności,biegunka	zaparcie, ból brzucha, dyspepsja, uczuciedyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd, pokrzywka, wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania		reakcje w miejscu podania
Badania diagnostyczne		zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej,

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona liczba płytek krwi, zwiększona temperatura ciała, zwiększona aktywnośćenzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane związane z klasą leków Ototoksyczność jest związana ze stosowaniem glikopeptydów (wankomycyny i teikoplaniny); u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkt leczniczy o działaniu ototoksycznym, taki jak aminoglikozyd, ryzyko wystąpienia działania ototoksycznego może być zwiększone. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dalbawancyny oceniano w jednym badaniu klinicznym fazy 3., do którego włączono 168 pacjentów pediatrycznych w wieku od urodzenia do ukończenia 18 lat z ABSSSI, leczonych dalbawancyną (90 pacjentów leczonych pojedynczą dawką dalbawancyny i 78 pacjentów, wszyscy w wieku 3 miesięcy lub starsi, leczonych dalbawancyną w schemacie dwudawkowym). Ogólnie, wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania dalbawancyny u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych; Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania dalbawancyną, ponieważ podczas badań klinicznych nie zaobserwowano działania toksycznego ograniczającego stosowaną dawkę. W badaniach fazy 1. zdrowi ochotnicy otrzymywali dawki pojedyncze do 1500 mg, a dawki całkowite wynosiły do 4500 mg przez okres do 8 tygodni, bez istotnych klinicznie objawów toksyczności lub wpływu na wyniki badań laboratoryjnych. W badaniach fazy 3. pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę do 1500 mg. Leczenie przedawkowania dalbawancyny powinno obejmować obserwację i zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego. Mimo, że nie ma szczególnych informacji dotyczących zastosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania, należy zauważyć, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek biorących udział badaniach fazy 1., po 3-godzinnej hemodializie usuwane było mniej niż 6% zalecanej dawki dalbawancyny.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA04. Mechanizm działania Dalbawancyna jest bakteriobójczym lipoglikopeptydem. Mechanizm działania dalbawancyny na wrażliwe bakterie Gram-dodatnie obejmuje przerwanie syntezy ściany komórkowej poprzez przyłączenie D-alanylo-D-alaninowego końca peptydu macierzystego w powstającym peptydoglikanie ściany komórkowej, co zapobiega wiązaniu krzyżowemu (transpeptydacji i transglikozylacji) podjednostek dwucukrów, czego wynikiem jest śmierć komórki bakteryjnej. Mechanizm oporności Wszystkie bakterie Gram-ujemne są oporne na dalbawancynę. Oporność szczepów Staphylococcus spp. oraz Enterococcus spp. na dalbawancynę jest związana z genotypem VanA, modyfikującym docelowy peptyd w powstającej ścianie komórkowej. W badaniach in vitro stwierdzono, że geny odpowiedzialne za inne klasy oporności na wankomycynę, nie wpływają na aktywność dalbawancyny.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości MIC dla dalbawancyny są większe w przypadku gronkowców o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę (ang. Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus , VISA) niż w przypadku szczepów w pełni wrażliwych na wankomycynę. Jeżeli izolaty o większej wartości MIC dla dalbawancyny wykazują stabilne fenotypy i są skorelowane z opornością na inne glikopeptydy, mechanizm działania polega prawdopodobnie na zwiększeniu liczby miejsc docelowych dla glikopeptydu w powstającym peptydoglikanie. W badaniach in vitro , nie stwierdzono oporności krzyżowej między dalbawancyną a antybiotykami z innych grup. Oporność na metycylinę nie ma wpływu na działanie dalbawancyny. Interakcje z innymi lekami przeciwbakteryjnymi Podczas badań in vitro , w których przeprowadzono testy przeciw 12 gatunkom bakterii Gram-ujemnych (patrz punkt 4.5), nie zaobserwowano działania antagonistycznego dalbawancyny i innych często stosowanych antybiotyków (np.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cefepimu, ceftazydymu, ceftriaksonu, imipenemu, meropenemu, amikacyny, aztreonamu, cyprofloksacyny, piperacyliny z tazobaktamem i trimetoprimu z sulfametoksazolem). Wartości graniczne w badaniach lekowrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (ang. Minimum inhibitory concentration , MIC) określone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wynoszą:  Gronkowce ( Staphylococcus spp .) : wrażliwe ≤ 0,125 mg/L; oporne > 0,125 mg/L;  Paciorkowce beta-hemolizujące grup A, B, C, G: wrażliwe ≤ 0,125 mg/L; oporne > 0,125 mg/L,  Paciorkowce zieleniejące (jedynie z grupy Streptococcus anginosus ): wrażliwe ≤ 0,125 mg/L; oporne > 0,125 mg/L. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Działanie bakteriobójcze na gronkowce w warunkach in vitro jest zależne od czasu przy stężeniach dalbawancyny w surowicy podobnych do stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dalbawancyny w dawkach zalecanych u ludzi.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zależności PK/PD w warunkach in vivo dla dalbawancyny w przypadku Staphylococcus aureus badano na modelu zwierzęcym z zakażeniem neutropenicznym. Wykazano, że działanie przeciwbakteryjne dalbawancyny wydaje się najlepiej korelować ze stosunkiem powierzchni pola pod krzywą stężenia postaci niezwiązanej w osoczu w czasie do minimalnego stężenia hamującego (fAUC/MIC). Skuteczność kliniczna przeciwko specyficznym patogenom W badaniach klinicznych wykazano skuteczność kliniczną przeciwko patogenom odpowiedzialnym za ABSSSI, które były wrażliwe na dalbawancynę in vitro :  Staphylococcus aureus ,  Streptococcus pyogenes ,  Streptococcus agalactiae ,  Streptococcus dysgalactiae ,  Grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus , S. intermedius i S. constellatus ). Działanie przeciwbakteryjne na inne istotne patogeny Nie ustalono skuteczności klinicznej wobec następujących patogenów, chociaż badania in vitro sugerują, że patogeny te byłyby wrażliwe na dalbawancynę przy braku nabytych mechanizmów oporności:  paciorkowce grupy G,  Clostridium perfringens ,  Peptostreptococcus spp.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dalbawancyna była oceniana u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do ukończenia 18 lat, chorujących na ABSSSI, w jednym otwartym, randomizowanym, kontrolowanym lekiem, porównawczym badaniu klinicznym fazy 3. Badanie obejmowało 168 pacjentów leczonych dalbawancyną (90 pacjentów leczonych pojedynczą dawką dalbawancyny i 78 pacjentów, wszyscy w wieku 3 miesięcy lub starsi), leczonych dalbawancyną w schemacie dwudawkowym) oraz 30 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Celem pierwszorzędowym była ocena bezpieczeństwa i tolerancji dalbawancyny, a cele drugorzędowe obejmowały ocenę skuteczności i farmakokinetyki. Skuteczność była opisowym punktem końcowym. Współczynnik wyleczenia klinicznego w trakcie wizyty potwierdzającej wyleczenie (ang. Test-of-cure , TOC) (mITT) wynosił 95,1% (78/82) w grupie leczonej pojedynczą dawką dalbawancyny; 97,3% (72/74) w grupie leczonej schematem dwudawkowym dalbawancyny oraz 100% (30/30) w grupie leku porównawczego.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedkładania wyników badań dotyczących dalbawancyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży chorujących na ABSSSI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę dalbawancyny scharakteryzowano na podstawie danych u zdrowych ochotników, pacjentów i w szczególnych populacjach. Ogólnoustrojowe ekspozycje na dalbawancynę są proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 140 mg do 1120 mg, co wskazuje na farmakokinetykę liniową dalbawancyny. Nie obserwowano kumulacji dalbawancyny po wielokrotnych infuzjach dożylnych podawanych raz w tygodniu przez okres do 8 tygodni (1000 mg w dniu 1., następnie 500 mg raz w tygodniu przez okres do 7 tygodni) u zdrowych dorosłych. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosił 372 (zakres 333 do 405) godzin. Farmakokinetykę dalbawancyny najlepiej jest opisywać przy wykorzystaniu modelu trójkompartmentowego (fazy dystrybucji α i β, a następnie końcowa faza eliminacji).

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, okres półtrwania w fazie dystrybucji (t 1/2β ), który stanowi większość klinicznie istotnego profilu zależności stężenia od czasu, wynosił od 5 do 7 dni i jest zgodny z dawkowaniem raz na tydzień. Szacowane parametry farmakokinetyczne dalbawancyny dla schematu z dwiema dawkami oraz schematu z dawką pojedynczą przedstawiono w Tabeli 2 poniżej. Tabela 2. Średnie (SD) wartości parametrów farmakokinetycznych dalbawancyny u dorosłych w analizie populacji PK 1

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	Schemat z dwiema dawkami2	Schemat z dawką pojedynczą3
Cmax (mg/L)	Dzień 1.: 281 (52)Dzień 8.: 141 (26)	Dzień 1.: 411 (86)
AUC0-Dzień 14(mg•h/L)	18100 (4600)	20300 (5300)
CL (L/h)	0,048 (0,0086)	0,049 (0,0096)

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Źródło: DAL-MS-01. 2 1000 mg w dniu 1. + 500 mg w dniu 8.; uczestnicy badania DUR001-303 z ocenianą próbką PK. 3 1500 mg; uczestnicy badania DUR001-303 z ocenianą próbką PK. Stężenia dalbawancyny w osoczu w zależności od czasu dla schematu z dwiema dawkami oraz schematu z dawką pojedynczą pokazano na Rysunku 1. Schemat 1500 mg Dzień 1. 1000 mg Dzień 1. + 500 mg Dzień 8. Czas (dni)

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie dalbawancyny (mg/L) Rysunek 1. Stężenia dalbawancyny w osoczu w zależności od czasu u typowego pacjenta dorosłego z ABSSSI (symulacja z użyciem modelu farmakokinetyki populacyjnej) dla schematu z dawką pojedynczą i dwiema dawkami. Dystrybucja Klirens i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym są porównywalne u osób zdrowych i pacjentów z zakażeniem. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym była podobna do objętości płynu pozakomórkowego. Dalbawancyna wiąże się w sposób odwracalny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą. Dalbawancyna wiąże się z białkami osocza w 93% i nie ulega to zmianom w zależności od stężenia produktu leczniczego, niewydolności nerek lub niewydolności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 1000 mg zdrowym ochotnikom, wartość AUC w płynie znajdującym się w pęcherzach na skórze wyniosła (dalbawancyna związana i niezwiązana) około 60% wartości AUC dla osocza w 7. dniu po podaniu dawki.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie stwierdzono znaczącej ilości metabolitów w osoczu ludzkim. W moczu wykryto metabolity hydroksydalbawancynę i aglikon mannozylu (< 25% podanej dawki). Nie zidentyfikowano szlaków metabolicznych odpowiedzialnych za powstawanie tych metabolitów; niemniej, ze względu na stosunkowo niewielki udział metabolizmu w całkowitej eliminacji dalbawancyny, nie przewiduje się interakcji lek-lek w wyniku hamowania lub indukcji metabolizmu dalbawancyny. Hydroksydalbawancyna i aglikon mannozylu wykazują znacznie mniejsze działanie przeciwbakteryjne w porównaniu z dalbawancyną. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, u zdrowych osób średnio 19% do 30% podanej dawki dalbawancyny zostało wydalone z moczem w postaci dalbawancyny oraz 8% do 12% w postaci metabolitu - hydroksydalbawancyny. Około 20% podanej dawki zostało wydalone z kałem.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dalbawancyny oceniono u 28 osób dorosłych z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz u 15 osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg lub 1000 mg dalbawancyny, średni klirens osoczowy (CL T ) zmniejszył się odpowiednio o 11%, 35% i 47% u osób z łagodnymi (CL CR 50 – 79 mL/min), umiarkowanymi (CL CR 30 - 49 mL/min) i ciężkimi (CL CR < 30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Średnia wartość AUC u osób z klirensem kreatyniny < 30 mL/min była około dwukrotnie większa. Nie ustalono znaczenia klinicznego zmniejszenia średniego osoczowego CL T oraz powiązanego zwiększenia AUC 0-∞ obserwowanego w badaniach farmakokinetycznych dalbawancyny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka dalbawancyny u osób w schyłkowej fazie choroby nerek, które są regularnie poddawane dializie (3 razy w tygodniu), była podobna do farmakokinetyki u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a mniej niż 6% podanej dawki było usuwane po 3-godzinnej hemodializie. Wskazówki dotyczące dawkowania u osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek znajdują się w punkcie 4.2. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Przewidywana średnia wartość AUC w przypadku dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR ≤ 30 mL/min/1,73 m 2 ) była około 13-30% większa niż u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek leczonych taką samą dawką, na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dalbawancyny oceniono u 17 osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i porównano z 9 osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Średnia wartość AUC nie uległa zmianie u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, niemniej u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC uległa zmniejszeniu odpowiednio o 28% i 31%. Przyczyna i kliniczne znaczenie zmniejszenia ekspozycji u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są znane. Wskazówki dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby znajdują się w punkcie 4.2. Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce dalbawancyny w zależności od płci ani u osób zdrowych, ani u osób z zakażeniami. Nie zaleca się dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka dalbawancyny nie ulega istotnym zmianom w zależności od wieku pacjenta; z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem dalbawancyny u osób w podeszłym wieku jest ograniczone: w badaniach klinicznych fazy 2/3 wzięło udział 276 pacjentów w wieku ≥ 75 lat, w tym 173 otrzymało dalbawancynę. Do badań klinicznych włączono pacjentów w wieku do 93 lat. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dalbawancyny oceniono u 218 pacjentów pediatrycznych [w wieku od 4 dni do 17 lat, w tym u wcześniaków (wiek ciążowy 36 tygodni; n=1) i noworodków urodzonych w terminie (wiek ciążowy od 37 do 40 tygodnia; n=6)] z klirensem kreatyniny 30 mL/min/1,73 m 2 i powyżej. Dostępne dane są niewystarczające do oceny ekspozycji na dalbawancynę u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelu można przewidywać, że wartość osoczowego AUC 0–120h dla dalbawancyny u wcześniaków (wiek ciążowy od 26 do < 37 tygodni) wynosi około 60% wartości u pacjentów dorosłych. Tabela 3. Symulowane średnie (SD) wartości parametrów farmakokinetycznych dla dalbawancyny u dzieci i młodzieży oraz dorosłych w analizie populacyjnej PK 1

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	Wcześniak	Noworodek urodzony w terminie	Młode niemowlę	Niemowlę	Kilkulatek	Dziecko	Młodzież	Dorosły
Zakres wieku	Wiek ciążowy 26 - < 37tygodni	Urodzony - 1 miesiąc	1 miesiąc -< 3 miesiące	3 miesiące -< 2 lata	2 lata - < 6 lat	6 lat - < 12 lat	12 lat - < 18 Lat	> = 18 lat
Dawka	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	18 mg/kg	18 mg/kg	1500 mg
Cmax (mg/L)	231 (89)	306 (130)	306 (130)	307 (130)	304 (130)	259 (110)	251 (110)	425 (100)
AUC0-120h(mgꞏh/L)	6620(2000)	9000(2900)	9080(3000)	9490(3100)	10200(3200)	8870(2900)	9060(3100)	10800(3200)
1 Źródło: DAL-MS-02.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

We wszystkich grupach wiekowych dzieci i młodzieży odsetek pacjentów osiągających wartości docelowe PK/PD, związane z aktywnością produktu leczniczego w warunkach in vivo wynosił 90% lub więcej dla wartości MIC do 0,125 mg/L.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność dalbawancyny oceniono po codziennym podawaniu dożylnym szczurom i psom, przez okres do 3 miesięcy. Toksyczność zależna od dawki obejmowała badania chemiczne surowicy krwi i histologiczne potwierdzenie uszkodzeń nerek i wątroby, zmniejszenie wartości wyników czerwonych krwinek i podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Tylko u psów, reakcje po infuzji obejmowały opuchnięcie i (lub) zaczerwienienie skóry (niezwiązane z miejscem wstrzyknięcia), bladość błon śluzowych, ślinotok, wymioty, sedację i umiarkowane zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi oraz zwiększenie częstości akcji serca, w zależności od wielkości dawki. Reakcje na infuzję były przemijające (ustępowały w ciągu 1 godziny po podaniu) i były przypisywane uwolnieniu histaminy. Profil toksyczności dalbawancyny u młodych szczurów był zgodny z profilem obserwowanym wcześniej u dorosłych szczurów, przy takich samych poziomach (mg/kg mc./dobę) dawki.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję, prowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały działania teratogennego. U szczurów, po ekspozycji około 3 razy większej od ekspozycji w warunkach klinicznych, zaobserwowano zmniejszenie płodności i zwiększenie śmiertelności embrionów, zmniejszenie wagi płodu, skostnienie szkieletu oraz zwiększoną umieralność po urodzeniu. U królików występowały poronienia w połączeniu z toksycznym działaniem na samice przy ekspozycji mniejszej niż po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Nie przeprowadzono długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego. Dalbawancyna nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w zestawie badań genotoksyczności w warunkach in vitro i in vivo .

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Laktoza jednowodna Kwas solny, stężony (do ustalenia pH=3,8-4,7) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH=3,8-4,7) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające chlorek sodu mogą powodować wytrącanie się osadu i nie wolno ich stosować do rekonstytucji lub rozcieńczania (patrz punkt 6.6). Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi lub roztworami do wlewów dożylnych, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Suchy proszek: 30 miesięcy Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre zarówno w postaci koncentratu po rekonstytucji, jak i rozcieńczonego roztworu, przez 48 godzin w temperaturze poniżej 25°C. Całkowity czas przechowywania sporządzonego roztworu po rekonstytucji do momentu jego podania nie powinien przekroczyć 48 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania sporządzonego roztworu przed użyciem odpowiada użytkownik, a produktu nie może przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucja/rozcieńczenie były przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania tego produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 50 mL, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej, z zielonym aluminiowym kapslem, wieczkiem z polipropylenu i uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Dalbavancin Reig Jofre należy rekonstytuować w jałowej wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć roztworem glukozy do infuzji o stężeniu 50 mg/mL (5%). Fiolki produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre przeznaczone są do jednorazowego użycia. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczenia Podczas rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre należy zastosować technikę aseptyczną. 1. Zawartość każdej fiolki należy zrekonstytuować, dodając powoli 25 mL wody do wstrzykiwań. 2. Nie wstrząsać. W celu uniknięcia pienienia, należy powoli, na zmianę, delikatnie obracać i przekręcać fiolkę do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Rekonstytucja może trwać do 5 minut. 3. Koncentrat w fiolce po rekonstytucji zawiera 20 mg/mL dalbawancyny. 4.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji, koncentrat powinien być przezroczystym, bezbarwnym do żółtego roztworem, bez widocznych cząstek. 5. Koncentrat po rekonstytucji należy rozcieńczyć roztworem glukozy do infuzji o stężeniu 50 mg/mL (5%). 6. W celu rozcieńczenia koncentratu po rekonstytucji, należy przenieść odpowiednią objętość koncentratu o stężeniu 20 mg/mL z fiolki do worka do infuzji lub butelki zawierającej roztwór glukozy do infuzji o stężeniu 50 mg/mL (5%). Na przykład: 25 mL koncentratu zawiera 500 mg dalbawancyny. 7. Po rozcieńczeniu, końcowe stężenie dalbawancyny w roztworze do infuzji powinno wynosić od 1 mg/mL do 5 mg/mL. 8. Roztwór do infuzji powinien być przezroczystym, bezbarwnym do żółtego roztworem, bez widocznych cząstek. 9. Jeżeli widoczne są cząstki stałe lub przebarwienia, roztwór należy wyrzucić. Produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani roztworami do wlewów dożylnych.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwory zawierające chlorek sodu mogą powodować wytrącanie osadu i NIE wolno ich stosować do rekonstytucji lub rozcieńczania produktu leczniczego. Zgodność koncentratu produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre po rekonstytucji potwierdzono jedynie z roztworem glukozy do infuzji o stężeniu 50 mg/mL (5%). W razie używania wspólnej linii dożylnej do podawania produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre i innych produktów leczniczych, linię należy przepłukać 5% roztworem glukozy do infuzji, przed i po każdej infuzji produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre. Stosowanie u dzieci i młodzieży W przypadku dzieci i młodzieży, dawka produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre będzie się różnić w zależności od wieku i masy ciała dziecka, maksymalna dawka to 1500 mg. Należy przenieść wymaganą dawkę roztworu dalbawancyny po rekonstytucji, obliczoną na podstawie masy ciała dziecka, z fiolki do worka do infuzji lub butelki zawierającej roztwór glukozy do infuzji o stężeniu 50 mg/mL (5%), zgodnie z instrukcjami powyżej.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu, końcowe stężenie dalbawancyny w roztworze powinno wynosić od 1 mg/mL do 5 mg/mL. W Tabeli 4 poniżej podano informacje dotyczące przygotowania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu 2 mg/mL lub 5 mg/mL (wystarczające do większości scenariuszy) do podawania przez pompę strzykawkową, aby uzyskać dawkę 22,5 mg/kg masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 miesięcy i masie ciała od 3 do 12 kg. Można przygotować alternatywne stężenia, ale stężenie końcowe dalbawancyny musi mieścić się w zakresie od 1 mg/mL do 5 mg/mL. W celu potwierdzenia obliczeń należy zapoznać się z Tabelą 4. Podane wartości są przybliżone. Należy pamiętać, że tabela NIE zawiera wszystkich możliwych obliczonych dawek dla każdej grupy wiekowej, ale może być wykorzystana do oszacowania przybliżonej objętości w celu weryfikacji obliczeń. Tabela 4.

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie produktu leczniczego Dalbavancin Reig Jofre (końcowe stężenie roztworu do infuzji 2 mg/mL lub 5 mg/mL do podawania przez pompę strzykawkową) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 miesięcy (dawka 22,5 mg/kg mc.).

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Waga pacjenta (kg)	Dawka (mg) do uzyskania22,5 mg/kg mc.	Objętość roztworu dalbawancyny (20 mg/mL) po rekonstytucji do pobrania dofiolki (mL)	Objętość rozcieńczalnika, roztworu glukozy o stężeniu50 mg/mL (5%) do dodania w celu wymieszania (mL)	Końcowe stężenie dalbawancyny w roztworze do infuzji	Całkowita objętość podawana przez pompę strzykawkową (mL)
3	67,5	10 mL	90 mL	2 mg/mL	33,8
4	90,0	45,0
5	112,5	56,3
6	135,0	67,5
7	157,5	78,8
8	180,0	90,0
9	202,5	20 mL	60 mL	5 mg/mL	40,5
10	225,0	45,0
11	247,5	49,5
12	270,0	54,0

CHPL leku Dalbavancin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszystkie porcje niewykorzystanego roztworu po rekonstytucji należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Daptomycin Hospira, 350 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Daptomycin Hospira, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Daptomycin Hospira, 350 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Każda fiolka zawiera 350 mg daptomycyny. Jeden ml roztworu po rozpuszczeniu proszku w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań zawiera 50 mg daptomycyny. Daptomycin Hospira, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg daptomycyny. Jeden ml roztworu po rozpuszczeniu proszku w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań zawiera 50 mg daptomycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Daptomycin Hospira, 350 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Liofilizat w postaci krążka lub proszku o barwie jasnożółtej do jasnobrązowej. Daptomycin Hospira, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Liofilizat w postaci krążka lub proszku o barwie jasnożółtej do jasnobrązowej.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Daptomycin Hospira jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1): - U dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (ang. complicated skin and soft-tissue infections - cSSTI). - U dorosłych pacjentów z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (ang. right sided infective endocarditis – RIE) wywołanym przez Staphylococcus aureus . Zaleca się, aby decyzję dotyczącą stosowania daptomycyny podejmować uwzględniając wrażliwość bakterii na antybiotyki i na podstawie opinii eksperta. Patrz punkty 4.4 i 5.1. - U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (ang. Staphylococcus aureus bacteraemia - SAB). U dorosłych, należy stosować w przypadku bakteriemii z równoczesnym RIE lub cSSTI, natomiast u dzieci i młodzieży w przypadku bakteriemii z równoczesnym cSSTI.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Wskazania do stosowania

Daptomycyna działa jedynie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, gdy podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) pewnymi rodzajami bakterii beztlenowych, daptomycyna powinna być podawana w skojarzeniu z odpowiednimi środkami przeciwbakteryjnymi. Należy stosować się do oficjalnych zaleceń dotyczących właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania W badaniach klinicznych pacjentom podawano daptomycynę w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 30 min. Brak doświadczenia klinicznego w podawaniu pacjentom daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu. Ten sposób podania był badany jedynie u zdrowych osób. Jednak, nie było klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce oraz profilu bezpieczeństwa daptomycyny w porównaniu z tymi samymi dawkami podawanymi w 30-minutowej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.8 i 5.2). Dawkowanie Dorośli - cSSTI bez równocześnie występującej SAB: daptomycyna w dawce 4 mg/kg mc. jest podawana raz na dobę przez 7–14 dni lub do ustąpienia zakażenia (patrz punkt 5.1). - cSSTI z równocześnie występującą SAB: daptomycyna w dawce 6 mg/kg mc. jest podawana raz na dobę. Odnośnie dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz poniżej. Czas trwania leczenia może być dłuższy niż 14 dni, w zależności od szacowanego ryzyka wystąpienia powikłań u określonego pacjenta.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

- Rozpoznane lub podejrzewane RIE wywołane przez Staphylococcus aureus : daptomycyna w dawce 6 mg/kg mc. jest podawana raz na dobę. Odnośnie dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz poniżej. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z dostępnymi, oficjalnymi zaleceniami. Daptomycyna jest podawana dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). Daptomycyny nie należy podawać częściej niż raz na dobę. Stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz regularnie (co najmniej raz w tygodniu) w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Daptomycyna jest usuwana przede wszystkim przez nerki. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz tabela i przypisy zamieszczone poniżej), daptomycyna powinna być stosowana u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia [klirens kreatyniny (CrCl) < 80 ml/min] wyłącznie, jeśli uważa się, że spodziewana korzyść kliniczna przeważy potencjalne ryzyko.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Należy uważnie monitorować odpowiedź na leczenie, czynność nerek oraz aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Tabela 1. Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w zależności od wskazania i klirensu kreatyniny

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Wskazanie do stosowania	Klirens kreatyniny	Zalecana dawka	Uwagi
cSSTI bez SAB	≥ 30 ml/min	4 mg/kg mc. raz na dobę	Patrz punkt 5.1.
	< 30 ml/min	mg/kg mc. co 48 godzin	(1, 2)
RIE lub cSSTI związane z SAB	≥ 30 ml/min	6 mg/kg mc. raz na dobę	Patrz punkt 5.1.
	< 30 ml/min	6 mg/kg mc. co 48 godzin	(1, 2)
cSSTI = powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich; SAB = bakteriemia wywołana przez S. aureusw tym wynikach z modeli farmakokinetycznych. Gdy tylko jest to możliwe, produkt leczniczy Daptomycin Hospira należy podawać po zakończeniu dializy w tym samym dniu, w którym wykonano dializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

(1) Bezpieczeństwo i skuteczność zmodyfikowanych odstępów czasu pomiędzy dawkami nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a zalecenia oparte są na danych farmakokinetycznych (ang. pharmacokinetic - PK), w tym wynikach z badań i modeli farmakokinetycznych (patrz punkty 4.4 i 5.2). (2) Dorosłym pacjentom, u których stosuje się hemodializę (ang. haemodialysis – HD) lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) zaleca się takie samo dostosowanie dawki, oparte na danych farmakokinetycznych uzyskanych od ochotników, Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby modyfikowania dawki daptomycyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby - klasa B w skali Child-Pugh (patrz punkt 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów daptomycyną.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Zalecane dawki należy stosować również u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz powyżej oraz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Tabela 2. Zalecane schematy dawkowania u dzieci i młodzieży w zależności od wieku oraz wskazania do stosowania

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Grupa wiekowa	Wskazanie do stosowania
cSSTI bez SAB	cSSTI z równocześnie występującym SAB
Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia	Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
12 do 17 lat	5 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 30 minut	Do 14 dni	7 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 30 minut	(1)
7 do 11 lat	7 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 30 minut	9 mg/kg mc. raz nadobę we wlewie trwającym 30 minut

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

2 do 6 lat	9 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 60 minut		12 mg/kg mc. raz na dobę we wlewie trwającym 60 minut
1 do < 2 lat	10 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 60 minut	12 mg/kg mc. raz nadobę we wlewie trwającym 60 minut
cSSTI = powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich; SAB = bakteriemia wywołana przez S. aureus;(1) Minimalny czas trwania leczenia produktem leczniczym Daptomycin Hospira u dzieci i młodzieży z SAB powinien być zgodny z zauważalnym ryzykiem powikłań u danego pacjenta. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Daptomycin Hospira może być dłuższy niż 14 dni, jeśli uzasadnia to ocena ryzyka powikłań u danego pacjenta. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z SAB, średni czas trwania leczenia produktem leczniczym Daptomycin Hospira podawanym dożylnie wynosił12 dni, w zakresie od 1 do 44 dni. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z dostępnymioficjalnymi zaleceniami.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Daptomycin Hospira jest podawany dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Daptomycin Hospira nie należy podawać częściej niż raz na dobę. Stężenie kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (co najmniej raz w tygodniu) w czasie leczenia (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać daptomycyny dzieciom w wieku poniżej 1 roku, ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy, jak i ośrodkowy), co było obserwowane u psich noworodków (patrz punkt 5.3). Sposób podawania U dorosłych pacjentów daptomycynę podaje się w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6) w ciągu 30 minut lub we wstrzyknięciu dożylnym (patrz punkt 6.6) w ciągu 2 minut. Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat produkt leczniczy Daptomycin Hospira podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dawkowanie

Dzieciom w wieku od 1 roku do 6 lat produkt leczniczy Daptomycin Hospira podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 60 minut (patrz punkt 6.6). Sporządzony roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed zastosowaniem , patrz punkt 6.6.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne W przypadku zidentyfikowania ogniska zakażenia innego niż cSSTI lub RIE po rozpoczęciu leczenia daptomycyną należy rozważyć wprowadzenie alternatywnego leczenia przeciwbakteryjnego, którego skuteczność w odniesieniu do określonego rodzaju występującego zakażenia(ń) została wykazana. Reakcje anafilaktyczne/nadwrażliwości Podczas stosowania daptomycyny donoszono o anafilaksji/reakcjach nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na daptomycynę, należy przerwać jego stosowanie i zastosować odpowiednie leczenie. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności daptomycyny w leczeniu zapalenia płuc. Stosowanie daptomycyny nie jest więc wskazane w leczeniu zapalenia płuc. Leczenie RIE wywołanego przez Staphylococcus aureus Dane kliniczne dotyczące stosowania daptomycyny w leczeniu RIE wywołanego przez Staphylococcus aureus są ograniczone – pochodzą od 19 dorosłych pacjentów (patrz „Skuteczność kliniczna u dorosłych” w punkcie 5.1).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (RIE) wywołanym przez Staphylococcus aureus . Nie wykazano skuteczności daptomycyny u pacjentów z zakażeniami sztucznej zastawki lub u pacjentów z lewostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus . Zakażenia głębokie U pacjentów, u których występują zakażenia głębokie, jest konieczna bezzwłoczna interwencja chirurgiczna (np.: oczyszczenie rany, usunięcie elementów prostetycznych, operacja wymiany zastawki). Zakażenia enterokokowe Brak wystarczających dowodów by wyciągnąć jakiekolwiek wnioski na temat możliwej skuteczności klinicznej daptomycyny w zakażeniach wywołanych przez enterokoki, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium . Oprócz tego, nie została określona dawka daptomycyny, która mogłaby być właściwa do leczenia zakażeń enterokokowych z bakteriemią lub bez.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki niepowodzenia w leczeniu daptomycyną enterokokowych zakażeń w powiązaniu z bakteriemią. W niektórych przypadkach niepowodzenia w leczeniu były związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę (patrz punkt 5.1). Drobnoustroje oporne Stosowanie leków przeciwbakteryjnych może sprzyjać nadmiernemu rozwojowi drobnoustrojów opornych. W razie wystąpienia nadkażenia podczas przyjmowania produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie. Biegunka związana z Clostridioides difficile (CDAD) Podczas stosowania daptomycyny zgłaszano występowanie biegunki związanej z CDAD (patrz punkt 4.8). Jeśli podejrzewa się lub potwierdzono występowanie CDAD, może być konieczne przerwanie stosowania daptomycyny i zastosowanie odpowiedniego leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z odczynnikami wykorzystywanymi podczas testów laboratoryjnych Zaobserwowano pozorne wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz zwiększoną wartość współczynnika znormalizowanego międzynarodowego (INR) w przypadku, kiedy w testach stosowano pewne odczynniki zawierające rekombinowaną tromboplastynę (patrz punkt 4.5). Fosfokinaza kreatynowa i miopatia W przebiegu leczenia daptomycyną odnotowano przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK; izoenzym mięśniowy MM) w osoczu w powiązaniu z bólami i (lub) osłabieniem mięśni oraz przypadki zapalenia mięśni, mioglobinemii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.3). W badaniach klinicznych znaczne zwiększenie aktywności CPK w osoczu (ponad 5 razy przekraczające górną granicę normy) bez objawów mięśniowych, występowało częściej u pacjentów leczonych daptomycyną (1,9%) niż u pacjentów, którym podawano leki porównawcze (0,5%).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zatem, co następuje: - Aktywność CPK w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu (przynajmniej raz w tygodniu) u wszystkich pacjentów w trakcie leczenia. - Aktywność CPK należy oznaczać częściej (np. co 2–3 dni podczas co najmniej pierwszych dwóch tygodni leczenia) u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Na przykład, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (klirens kreatyniny < 80 ml/min; patrz również punkt 4.2), w tym pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową oraz pacjenci leczeni innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii (np. inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami i cyklosporyną). - U pacjentów, u których aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia ponad 5-krotnie przekracza wartość górnej granicy normy, nie można wykluczyć ryzyka dalszego zwiększenia aktywności CPK w trakcie leczenia daptomycyną.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy to wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia daptomycyną i podczas podawania daptomycyny oraz monitorować tych pacjentów częściej niż raz na tydzień. - Nie należy podawać daptomycyny pacjentom leczonym innymi produktami leczniczymi, mogącymi spowodować wystąpienie miopatii, chyba, że spodziewana korzyść z terapii przewyższa ryzyko. - Podczas leczenia pacjenci powinni być regularnie badani, czy nie występują u nich jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe, mogące świadczyć o wystąpieniu miopatii. - U każdego pacjenta, u którego wystąpiły niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość, osłabienie lub skurcze, należy oznaczać aktywność CPK w osoczu co drugi dzień. Należy przerwać podawanie daptomycyny w razie wystąpienia niewyjaśnionych objawów mięśniowych, jeżeli aktywność CPK ponad 5 razy przekroczy wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa Należy przebadać pacjentów, u których występują objawy (przedmiotowe lub podmiotowe) mogące wskazywać na obwodową neuropatię w trakcie leczenia daptomycyną, i rozważyć możliwość przerwania leczenia daptomycyną (patrz punkty 4.8 i 5.3). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej jednego roku życia nie należy stosować daptomycyny, ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy jak i ośrodkowy), obserwowanego u noworodków psów (patrz punkt 5.3). Eozynofilowe zapalenie płuc W trakcie leczenia daptomycyną odnotowano przypadki wystąpienia eozynofilowego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W większości odnotowanych przypadków eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny, u pacjentów wystąpiła gorączka, duszności z hipoksyjną niewydolnością oddechową i rozproszone nacieki w płucach lub rozwijające się zapalenie płuc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków eozynofilowe zapalenie płuc wystąpiło po ponad 2 tygodniach stosowania daptomycyny i ustąpiło po zaprzestaniu stosowania daptomycyny oraz wdrożeniu leczenia steroidami. Zanotowano nawrót eozynofilowego zapalenia płuc po ponownym zastosowaniu produktu. Pacjentów, u których podczas stosowania daptomycyny wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy eozynofilowego zapalenia płuc, należy poddać szybkiej ocenie medycznej, w tym o ile jest to wskazane, w celu wyeliminowania innych przyczyn tej choroby (np. zakażenia bakteryjnego, zakażenia grzybicznego, pasożytów, innych produktów leczniczych) badaniu opłuczyn oskrzelowo- pęcherzykowych. Należy natychmiast przerwać stosowanie daptomycyny i, jeśli stosowne, rozpocząć leczenie sterydami o działaniu ogólnoustrojowym. Ciężkie skórne działania niepożądane Podczas stosowania daptomycyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Severe cutaneous adverse reactions – SCARs), w tym osutkę polekową z eozynofilią oraz objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) i wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową z zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona (SJS)) lub toksyczno martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon (patrz punkt 4.8). W momencie przypisywania produktu leczniczego pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych oraz powinni być ściśle monitorowani. W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie daptomycyny i rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli w związku ze stosowaniem daptomycyny u pacjenta wystąpiły ciężkie skórne działania niepożądane, u pacjenta nie należy rozpoczynać ponownie leczenia daptomycyną. Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Po wprowadzeniu do obrotu daptomycyny zgłaszano cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (ang. tubulointerstitial nephritis – TIN). Pacjentów, u których podczas przyjmowania daptomycyny wystąpi gorączka, wysypka skórna, eozynofilia obwodowa i (lub) nowe lub nasilające się zaburzenia czynności nerek, należy poddać ocenie medycznej. W przypadku podejrzenia wystąpienia cewkowo- śródmiąższowego zapalenie nerek (TIN) należy natychmiast przerwać stosowanie daptomycyny i (lub) zastosować odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności nerek W trakcie leczenia daptomycyną odnotowano przypadki wystąpienia zaburzenia czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą predysponować do zwiększenia stężenia daptomycyny, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii (patrz powyżej).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostosowanie przerw między dawkami daptomycyny jest konieczne u dorosłych pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanych zmodyfikowanych odstępów czasu pomiędzy podaniem dawek leku nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a zalecenia oparte są głównie na danych z modeli farmakokinetycznych. U tych pacjentów daptomycynę należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Zaleca się ostrożność w podawaniu daptomycyny pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia produktem DaptomycinHospira występują już pewnego stopnia zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się również regularne kontrolowanie czynności nerek w przypadku jednoczesnego stosowania potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, niezależnie od wyjściowego stanu czynności nerek pacjenta (patrz punkt 4.5). Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Otyłość U osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 40 kg/m 2 , ale z klirensem kreatyniny > 70 ml/min, wartość AUC 0-∞ daptomycyny była znacząco zwiększona (średnio o 42%) w porównaniu z nieotyłymi osobami z grupy kontrolnej. Brak jest wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności daptomycyny u osób bardzo otyłych, zaleca się zatem ostrożność podczas jej stosowania u tych pacjentów. Nie ma jednak danych świadczących o konieczności zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Daptomycyna nie podlega przemianom zależnym od cytochromu P450 (CYP450) lub podlega im w niewielkim stopniu. Jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450. Badania interakcji daptomycyny przeprowadzono z aztreonamem, tobramycyną, warfaryną i probenecydem. Daptomycyna nie miała wpływu na farmakokinetykę warfaryny lub probenecydu i leki te nie zmieniały farmakokinetyki daptomycyny. Aztreonam nie zmieniał w sposób znaczący farmakokinetyki daptomycyny. Pomimo, że stwierdzano niewielkie zmiany farmakokinetyki daptomycyny i tobramycyny podczas jednoczesnego stosowania daptomycyny w dawce 2 mg/kg podawanego w 30-minutowej infuzji dożylnej, zmiany te nie były znamienne statystycznie. Nie są znane interakcje między daptomycyną i tobramycyną, jeśli stosuje się zatwierdzone dawki daptomycyny.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania daptomycyny z tobramycyną. Doświadczenie związane z jednoczesnym stosowaniem daptomycyny z warfaryną jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań stosowania daptomycyny z lekami przeciwzakrzepowymi innymi niż warfaryna. U pacjentów przyjmujących daptomycynę i warfarynę należy kontrolować aktywność przeciwzakrzepową przez kilka pierwszych dni od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Daptomycin Hospira. Dane dotyczące jednoczesnego podawania daptomycyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywołać miopatię (np. inhibitory reduktazy HMG-CoA) są ograniczone. Zdarzały się jednak przypadki znacznego zwiększenia aktywności CPK i rabdomiolizy u dorosłych pacjentów leczonych jednym z takich produktów leczniczych i jednocześnie daptomycyną.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Interakcje

Zaleca się zatem, aby podczas leczenia daptomycyną w miarę możliwości, czasowo przerwać stosowanie produktów leczniczych, które mogą wywołać miopatię, chyba że korzyści z jednoczesnego leczenia tymi lekami przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Daptomycyna jest usuwana z ustroju głównie przez nerki, dlatego podczas skojarzonego leczenia z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową (np. NLPZ i inhibitory COX-2) stężenia daptomycyny w osoczu mogą być zwiększone. Ponadto, w skojarzonym leczeniu możliwe jest wzajemne nasilenie oddziaływania leków na nerki. Zaleca się zatem ostrożność w podawaniu daptomycyny w skojarzeniu z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pojawiały się doniesienia o wpływie daptomycyny na niektóre oznaczenia czasu protrombinowego (PT) lub wartości INR (współczynnik znormalizowany międzynarodowy – ang. international normalised ratio). Objawiało się to pozornym wydłużeniem PT i wzrostem INR. Jeżeli u pacjentów otrzymujących daptomycynę wystąpiły nieprawidłowości PT/INR, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji leku z laboratoryjnym testem in vitro . Prawdopodobieństwo błędnego wyniku można zminimalizować pobierając krew do oznaczenia PT lub INR wówczas, gdy stężenie daptomycyny w osoczu jest najmniejsze (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania daptomycyny w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Daptomycyny nie stosować w okresie ciąży, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne, tzn. gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Karmienie piersią W opisie pojedynczego przypadku u człowieka daptomycynę podawano dożylnie raz na dobę w dawce 500 mg/dobę matce karmiącej piersią przez 28 dni, w 27. dniu pobrano w ciągu 24 godzin próbki mleka. Największe zmierzone stężenie daptomycyny w mleku matki wynosiło 0,045 µg/ml, co oznacza, że stężenie to jest małe. W związku z tym, do czasu zgromadzenia większej ilości danych, należy przerwać karmienie piersią u kobiet karmiących piersią, które przyjmują daptomycynę.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu daptomycyny na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Tym niemniej, na podstawie odnotowanych działań niepożądanych można wnosić, że daptomycyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Badania kliniczne objęły 2011 osób dorosłych otrzymujących daptomycynę. W badaniach tych dawkę dobową wynoszącą 4 mg/kg mc. otrzymywało 1221 osób, z czego 1108 stanowili pacjenci a 113 zdrowi ochotnicy; dawkę dobową wynoszącą 6 mg/kg mc. otrzymywało 460 osób, z czego 304 stanowili pacjenci a 156 zdrowi ochotnicy. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, spośród 372 pacjentów, którzy otrzymali daptomycynę, 61 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 pacjentów otrzymało dawki zgodnie z schematem dawkowania dla cSSTI lub SAB (dawki dobowe w zakresie od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc.). Częstość zgłaszania działań niepożądanych (które zdaniem prowadzących badania mogły być związane, prawdopodobnie były związane lub na pewno były związane z zastosowanym produktem leczniczym) w przypadku stosowania daptomycyny i produktów porównawczych była podobna.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych [występujące często (≥ 1/100 do < 1/10)] należą: zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy, niedokrwistość, niepokój, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie, niedociśnienie, ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (ALP)), wysypka, świąd, ból kończyn, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe, działania niepożądane to nadwrażliwość, eozynofilowe zapalenie płuc (sporadycznie objawiające się jako rozwijające się zapalenie płuc), osutka polekowa z eozynofilią oraz objawami układowymi (DRESS, z ang.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms ), obrzęk naczynioruchowy i rabdomioliza. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano w okresie obejmującym leczenie i po zakończeniu leczenia. Częstość ich występowania ich określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane na podstawie badań klinicznych i doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często:	Zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydoza
Niezbyt często:	Fungemia
Częstość nieznana*:	Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często:	Niedokrwistość
Niezbyt często:	Trombocytemia, eozynofilia, zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), leukocytoza
Rzadko:	Wydłużony czas protrombinowy (PT)
Częstość nieznana*:	Małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*:	Nadwrażliwość** na podstawie sporadycznych doniesień spontanicznych, w tym między innymi obrzęk naczynioruchowy, eozynofilia płucna, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła, anafilaksja**, reakcje na infuzje, w tym następujące objawy: tachykardia, świszczący oddech, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Niezbyt często:	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej
Zaburzenia psychiczne	Często:	Niepokój, bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Często:	Zawroty głowy, bóle głowy
Niezbyt często:	Parestezje, zaburzenia smaku, drżenie, podrażnienie oka
Częstość nieznana*:	Neuropatia obwodowa**
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często:	Zawroty głowy o podłożu błędnikowym

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia serca	Niezbyt często:	Nadkomorowa tachykardia, skurcze dodatkowe
Zaburzenia naczyniowe	Często:	Nadciśnienie, niedociśnienie
Niezbyt często:	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Częstość nieznana*:	Eozynofilowe zapalenie płuc1**, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często:	Ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie
Niezbyt często:	Niestrawność, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często:	Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby2 [zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)lub fosfatazy zasadowej (ALP)]
Rzadko:	Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często:	Wysypka, świąd
Niezbyt często:	Pokrzywka
Częstość nieznana*:	Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), osutka polekowa z eozynofilią oraz objawami układowymi (DRESS)**, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowaz zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej (SJS polekowa reakcja lub TEN)**
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często:	Ból kończyn, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK)2 w surowicy
Niezbyt często:	Zapalenie mięśni, zwiększone stężenie mioglobiny, osłabienie mięśniowe, bóle mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, skurcze mięśni
Częstość nieznana*:	Rabdomioliza3**
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często:	Zaburzenia czynności nerek, w tym częściowai całkowita niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy
Częstość nieznana*:	Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN)**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często:	Zapalenie pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często:	Odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie
Niezbyt często:	Zmęczenie, ból

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

* na podstawie doniesień po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości występowania, a zatem określona jest jako częstość nieznana. ** Patrz punkt 4.4. 1. Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (< 1/10 000). 2. W niektórych przypadkach miopatii obejmującej zwiększoną aktywność CPK i objawy ze strony mięśni, u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz, prawdopodobnie związana z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1–3 i ustępowała po odstawieniu leku. 3.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Jeśli dane kliniczne pacjentów były dostępne i można było dokonać oceny, około 50% przypadków występowało u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące powodować rabdomiolizę. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z dwóch badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych, dorosłych ochotników. Z powyższych badań wynika, że obydwa sposoby podania daptomycyny, 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne i 30-minutowa infuzja dożylna, miały podobny profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Nie stwierdzono istotnych różnic w miejscowej tolerancji lub w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. Daptomycyna jest powoli eliminowana z organizmu na drodze hemodializy (w ciągu 4 godzin jest usuwane ok. 15% podanej dawki) lub dializy otrzewnowej (ok. 11% podanej dawki jest usuwane w ciągu 48 godzin).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, inne leki antybakteryjne, kod ATC: J01XX09 Mechanizm działania Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem, działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy. Zależność farmakokinetyczna/farmakodynamiczna Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie oraz in vivo w modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC i C max /MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo w pojedynczych dawkach, u dorosłych ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 6 mg/kg mc. podawanej raz na dobę. Mechanizmy oporności Odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę, zwłaszcza w czasie leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) po długotrwałym stosowaniu leku. W szczególności zgłaszano przypadki niepowodzeń w leczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią, związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę. Mechanizm oporności na daptomycynę nie został całkowicie poznany. Stężenie graniczne (ang. breakpoints) Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae ) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/l, dla szczepów opornych > 1 mg/l.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrażliwość Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów. Tabela 4. Gatunki ogólnie wrażliwe i drobnoustroje naturalnie oporne na daptomycynę

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gatunki ogólnie wrażliwe

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Gronkowce koagulazoujemne

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Paciorkowce grupy G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Gatunki naturalnie oporne

bakterie Gram-ujemne

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym Skuteczność kliniczna u dorosłych W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria rozpoznania zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (ang. systemic inflammatory response syndrome , SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znacznych rozmiarów. Ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów należy brać pod uwagę podejmując decyzję o leczeniu daptomycyną. W randomizowanym, kontrolowanym, badaniu otwartym, w którym uczestniczyło 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (czyli co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi w kierunku Staphylococcus aureus przed otrzymaniem pierwszej dawki) 19 spośród 120 pacjentów leczonych daptomycyną spełniło kryteria rozpoznania RIE.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 19 pacjentów, 11 było zakażonych wrażliwymi na metycylinę, a 8 opornymi na metycylinę szczepami Staphylococcus aureus . Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE zostały przedstawione w poniższej tabeli. Tabela 5. Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Daptomycyna	Lek porównawczy	Różnice we wskaźnikach skutecznościterapeutycznej
	n/N (%)	n/N (%)	Wskaźniki (95%
Populacja ITT (pacjenci zaplanowani do leczenia- ang. intention to treat)
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6; 31,3)
Populacja PP (pacjenci leczeni zgodnie z protokołem badania- ang.per protocol)
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7; 44,7)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych daptomycyną, 9/53 (16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie się nie powiodło, sześciu leczono daptomycyną, a jednego pacjenta leczono wankomycyną. Pacjenci ci byli zakażeni szczepami Staphylococcus aureus , dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie leczenia lub po leczeniu (patrz „Mechanizmy oporności” powyżej). U większości pacjentów, u których z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus leczenie nie powiodło się, występowały zakażenia głębokie, a interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDS-07-03) z cSSTI wywołanym przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu: • Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; (SOC, ang. standard-of-care ), jako lek porównawczy; • Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; • Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; • Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat była leczona daptomycyną w dawce 10 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do drugorzędnych celów badania należała ocena skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik testu potwierdzającego wyleczenie (TOC, ang. test-of-cure ), zdefiniowany przez dyrektora medycznego poddanego ślepej próbie. W badaniu leczeniem objęto łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę a standardowe leczenie, potwierdzając wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT. Tabela 6. Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez sponsora

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z cSSTI
Daptomycyna n/N (%)	Lek porównawczy n/N (%)	% różnica
Populacja ITT	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
Zmodyfikowana populacja ITT	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
Populacja z oceną kliniczną	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
Populacja z oceną mikrobiologiczną (ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i w grupach standardowego leczenia, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Staphylococcus pyogenes (patrz tabela niżej; populacja ME); wskaźniki odpowiedzi wyniosły > 94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi. Tabela 7. Podsumowanie ogólnych odpowiedzi terapeutycznych, w zależności od drobnoustroju chorobotwórczego (populacja ME)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustrój chorobotwórczy	Całkowity wskaźnik powodzeniaa u dzieci i młodzieży z cSSTIn/N (%)
Daptomycyna	Lek porównawczy
Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „Eradykacja” lub „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus . Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do następujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:  Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC, jako lek porównawczy;  Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC;  Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 12 mg/kg mc. lub SOC.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa podawanej dożylnie daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Drugorzędowe cele obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez osobę oceniającą poddaną ślepej próbie (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub nie do oceny) w czasie wizyty TOC oraz odpowiedź mikrobiologiczną (powodzenie, niepowodzenie lub nie do oceny), określaną na podstawie oceny wyjściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas określania wyniku testu wyleczenia TOC. W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę, a grupami otrzymującymi standardowe leczenie. Tabela 8.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z SAB

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Daptomycyna	Lek porównawczy	%
n/N (%)	n/N (%)	różnica
Zmodyfikowana populacja ITT 46/52 (88,5%) (MITT)Zmodyfikowana populacja ITT 45/51 (88,2%)	19/24 (79,2%)17/22 (77,3%)	9,3%11,0%
z oceną mikrobiologiczną (mMITT)Populacja z oceną kliniczną (CE) 36/40 (90,0%)	9/12 (75,0%)	15,0%

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Odpowiedź mikrobiologiczna podczas testu potwierdzającego wyleczenie (TOC) w grupie otrzymującej daptomycynę oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA (populacja mMITT)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustrój chorobotwórczy	Mikrobiologiczny wskaźnik powodzenia u dzieci i młodzieży z SABn/N (%)
Daptomycyna	Lek porównawczy
Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)	43/44 (97,7%)	19/19 (100,0%)
Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	6/7 (85,7%)	3/3 (100,0%)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka daptomycyny jest w zasadzie liniowa i niezależna od czasu w przypadku stosowania dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych zdrowym, dorosłym ochotnikom w pojedynczej dawce w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce. Daptomycyna podawana w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym również wykazała proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg mc. U zdrowych, dorosłych osób badanych, którym podano daptomycynę w 30-minutowej infuzji dożylnej lub 2- minutowym wstrzyknięciu dożylnym, wykazano porównywalną ekspozycję (AUC i C max ). Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne. Dystrybucja Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1 l/kg mc. u zdrowych, dorosłych pacjentów i była niezależna od wielkości dawki.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową. Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych, dorosłych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%. Metabolizm W badaniach in vitro daptomycyna nie była metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wskazują, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po infuzji daptomycyny znakowanej 14 C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstawie różnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie. W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, a w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania i jeden związek niezidentyfikowany. Nie określono miejsca, w którym przebiega metabolizm. Eliminacja Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak. Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC0-∞ zwiększył się o około 58% u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (wiek 18 do 30 lat). Nie stwierdzono różnic C max . Stwierdzone różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u młodzieży (w wieku od 12 do17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi były podobne jak w grupie pacjentów dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens daptomycyny u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy. Po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 2 do 6 lat były podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. daptomycyny, wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 13 do 24 miesięcy były podobne do wartości u dzieci w wieku od 2 do 6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc. Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki. Dzieci i młodzież z cSSTI Badanie 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z cSSTI spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 10. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym). Tabela 10. Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z cSSTI (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDS-07-03

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	12 do 17 lat (N=6)	7 do 11 lat (N=2)a	2 do 6 lat (N=7)	1 do < 2 lat(N=30)b
Dawka Czas trwaniainfuzji	5 mg/kg mc.30 minut	7 mg/kg mc.30 minut	9 mg/kg mc.60 minut	10 mg/kg mc.60 minut
AUC0-24h(g×h/ml)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (g/ml)	62,4 (10,4)	64,9; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
Pozorny okrespółtrwania t1/2 (h)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
CL/mc. (ml/h/kg)	13,3 (2,9)	16,0	21,4 (5,0)	21,5

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości paramertów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej a Dostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t 1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów b Analiza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym Dzieci i młodzież z SAB Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z SAB. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 11.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym). Tabela 11. Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z SAB (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDBAC-11-02

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	12 do 17 lat (N=13)	7 do 11 lat (N=19)	1 do 6 lat (N=19)*
Dawka Czas trwaniainfuzji	7 mg/kg mc.30 minut	9 mg/kg mc.30 minut	12 mg/kg mc.60 minut
AUC0-24h(g×h/ml)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (g/ml)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Pozorny okrespółtrwania t1/2 (h)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
CL/mc. (ml/h/kg)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania *Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę. Otyłość Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała – BMI 25-40 kg/m 2 ) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m2) o 42%.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci. Rasa Nie stwierdzono istotnych klinicznie rożnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Zaburzenia czynności nerek Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny). W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę i ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na tej podstawie zalecane jest, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia (patrz punkt 4.2). Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Mikroskopowe zmiany w mięśniach szkieletowych były minimalne (dotyczyły około 0,05% włókienek mięśniowych) i w przypadku stosowania większych dawek towarzyszyło im zwiększenie aktywności CPK. Nie obserwowano zwłóknień ani rabdomiolizy. W zależności od czasu trwania badania, wszystkie zmiany w mięśniach, w tym zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w ciągu 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku. Nie obserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich i w mięśniu sercowym. Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (ang. lowest observable effect level, LOEL) u szczurów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg mc. (w 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ farmakokinetyka (patrz punkt 5.2) jest podobna, margines bezpieczeństwa stosowania obydwu metod podawania jest bardzo podobny. W badaniach na psach wykazano, że miopatia mięśni szkieletowych była mniejsza w przypadku podawania leku raz na dobę, niż w przypadku podawania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Wskazywałoby to na zależność występowania objawów miopatii u zwierząt od odstępów czasu między podaniem dawek. U dorosłych psów i szczurów, działanie na nerwy obwodowe obserwowano podczas stosowania dawek większych niż dawki powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od wartości C max w osoczu krwi. Zmiany w nerwach obwodowych polegały na znikomej do lekkiej degeneracji aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Zmiany te, zarówno mikroskopowe jak i czynnościowe, przemijały w ciągu 6 miesięcy po leczeniu.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa działania na nerwy obwodowe szczurów i psów na podstawie porównania stężenia maksymalnego (C max ), przy którym nie obserwowano tego działania (ang. No Observed Effect Level - NOEL), z C max występującym po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek jest odpowiednio 8 i 6 razy większy. Wyniki badań in vitro oraz niektórych badań in vivo , mających na celu objaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się jest obiektem toksycznego działania daptomycyny. Nie zidentyfikowano konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływuje daptomycyna. Obserwowano utratę i (lub) uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie jest znana. Zjawisko to nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwość mięśni.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki działające toksycznie na mięśnie szkieletowe. U noworodków psów, daptomycyna była przyczyną istotnych klinicznie objawów takich jak drgawki, sztywność mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn, co przy dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę wpływało na zmniejszenie masy ciała i ogólną kondycję organizmu oraz wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach, u których stosowano takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego zarówno obwodowego jak i ośrodkowego czy w mięśniach szkieletowych, w związku z czym mechanizm i znaczenie kliniczne działań niepożądanych jest nieznane. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu ani na płodność ani na rozwój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Daptomycyna może jednak przenikać przez barierę łożyskową ciężarnych samic szczura (patrz punkt 5.2). Nie badano przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic. Nie prowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością u gryzoni. Daptomycyna nie była mutagenna ani klastogenna w zestawie testów genotoksyczności zarówno in vivo , jak i in vitro.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas cytrynowy (solubilizator/stabilizator) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt Daptomycin Hospira jest fizycznie i chemicznie niezgodny z roztworami zawierającymi glukozę. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rekonstytucji: chemiczna i fizyczna trwałość zrekonstytuowanego roztworu leku w fiolce wynosi 12 godzin w 25°C lub do 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym wynosi 12 godzin w 25°C oraz 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. W przypadku 30-minutowej infuzji dożylnej, łączny czas przechowywania (zzrekonstytuowanego roztworu w fiolce i rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym; patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25°C (lub 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego czas przechowywania zrekontytuowanego roztworu w fiolce (patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25°C (lub 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C). Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany do użycia produkt należy zużyć natychmiast. Ten produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Jeżeli nie jest zużyty natychmiast, za czas jego przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zwykle czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczanie odbywało się w warunkach kontrolowanych i sprawdzonych aseptycznie warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła typu I o pojemności 15 ml z gumowym szarym korkiem i aluminiowym kapslem Dostępne w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 5 fiolek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dorosłym pacjentom produkt leczniczy Daptomycin może być podawany dożylnie w infuzji przez 30 minut lub we wstrzyknięciu przez 2 minuty. Dzieciom i młodzieży nie należy podawać daptomycyny w 2 minutowym wstrzyknięciu. Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat daptomycynę należy podawać dożylnie w infuzji przez 30 minut. Dzieciom w wieku poniżej 7 lat otrzymującym dawkę 9-12 mg/kg mc. daptomycynę należy podawać przez 60 minut (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przygotowanie roztworu do infuzji wymaga dodatkowego etapu rozcieńczania, jak opisano poniżej.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Daptomycin Hospira 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Produkt leczniczy Daptomycin Hospira podawany w 30 lub 60- minutowej infuzji dożylnej Stężenie produktu leczniczego Daptomycin Hospira w roztworze do infuzji wynoszące 50 mg/ml osiąga się poprzez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 7 ml roztworu chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuowany produkt jest klarowny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować produkt leczniczy Daptomycin Hospira do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej instrukcji: Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki, aby odsłonić środkowe pole gumowego korka.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu). Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5. Powoli usunąć zrekonstytuwany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do infuzji dożylnej. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór przelać do worka infuzyjnego (o typowej pojemności 50 ml) zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu (9 mg/ml). 10. Zrekonstytuwany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2. Następujące leki wykazały zgodność po dodaniu do roztworu (do wlewu dożylnego) produktu leczniczego Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina. Produkt Daptomycin Hospira podawany w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym (wyłącznie pacjentom dorosłym) Nie należy używać wody w celu rekonstytucji produktu leczniczego Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych. Produkt leczniczy Daptomycin Hospira należy rekonstytuować wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Stężenie roztworu do wstrzykiwań Daptomycin Hospira wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuowany produkt staje się przezroczysty i może zawierać kilka małych pęcherzyków lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki, aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4. Zrekonstytuowany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli usunąć zrekonstytuwany y roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9. Roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z punktem 4.2. Fiolki zawierające produkt leczniczy Daptomycin Hospira są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Daptomycin Hospira 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Produkt leczniczy Daptomycin Hospira podawany w 30 lub 60-minutowej infuzji dożylnej Stężenie produktu leczniczego Daptomycin Hospira w roztworze do infuzji wynoszące 50 mg/ml osiąga się poprzez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 10 ml roztworu chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuwany y produkt jest klarowny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować produkt leczniczy Daptomycin Hospira do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej instrukcji: Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu). Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5. Powoli usunąć zrekonstytuwany y roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do infuzji dożylnej. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór przelać do worka infuzyjnego (o typowej pojemności 50 ml) zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu (9 mg/ml). 10. Zrekonstytuwany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2. Następujące leki wykazały zgodność po dodaniu do roztworu (do wlewu dożylnego) produktu leczniczego Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina. Produkt Daptomycin Hospira podawany w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym (wyłącznie pacjentom dorosłym) Nie należy używać wody w celu rekonstytucji produktu leczniczego Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych. Produkt leczniczy Daptomycin Hospira należy rekonstytuować wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Stężenie roztworu do wstrzykiwań Daptomycin Hospira wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuowany produkt staje się przezroczysty i może zawierać kilka małych pęcherzyków lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4. Zrekonstytuwany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli usunąć zrekonstytuwany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9. Roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z punktem 4.2. Fiolki zawierające produkt leczniczy Daptomycin Hospira są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 350 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Daptomycin Hospira, 350 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Daptomycin Hospira, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Daptomycin Hospira, 350 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Każda fiolka zawiera 350 mg daptomycyny. Jeden ml roztworu po rozpuszczeniu proszku w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań zawiera 50 mg daptomycyny. Daptomycin Hospira, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg daptomycyny. Jeden ml roztworu po rozpuszczeniu proszku w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań zawiera 50 mg daptomycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Daptomycin Hospira, 350 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Liofilizat w postaci krążka lub proszku o barwie jasnożółtej do jasnobrązowej. Daptomycin Hospira, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Liofilizat w postaci krążka lub proszku o barwie jasnożółtej do jasnobrązowej.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Daptomycin Hospira jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1): - U dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (ang. complicated skin and soft-tissue infections - cSSTI). - U dorosłych pacjentów z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (ang. right sided infective endocarditis – RIE) wywołanym przez Staphylococcus aureus . Zaleca się, aby decyzję dotyczącą stosowania daptomycyny podejmować uwzględniając wrażliwość bakterii na antybiotyki i na podstawie opinii eksperta. Patrz punkty 4.4 i 5.1. - U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (ang. Staphylococcus aureus bacteraemia - SAB). U dorosłych, należy stosować w przypadku bakteriemii z równoczesnym RIE lub cSSTI, natomiast u dzieci i młodzieży w przypadku bakteriemii z równoczesnym cSSTI.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

Daptomycyna działa jedynie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, gdy podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) pewnymi rodzajami bakterii beztlenowych, daptomycyna powinna być podawana w skojarzeniu z odpowiednimi środkami przeciwbakteryjnymi. Należy stosować się do oficjalnych zaleceń dotyczących właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania W badaniach klinicznych pacjentom podawano daptomycynę w postaci infuzji trwającej nie krócej niż 30 min. Brak doświadczenia klinicznego w podawaniu pacjentom daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu. Ten sposób podania był badany jedynie u zdrowych osób. Jednak, nie było klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce oraz profilu bezpieczeństwa daptomycyny w porównaniu z tymi samymi dawkami podawanymi w 30-minutowej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.8 i 5.2). Dawkowanie Dorośli - cSSTI bez równocześnie występującej SAB: daptomycyna w dawce 4 mg/kg mc. jest podawana raz na dobę przez 7–14 dni lub do ustąpienia zakażenia (patrz punkt 5.1). - cSSTI z równocześnie występującą SAB: daptomycyna w dawce 6 mg/kg mc. jest podawana raz na dobę. Odnośnie dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz poniżej. Czas trwania leczenia może być dłuższy niż 14 dni, w zależności od szacowanego ryzyka wystąpienia powikłań u określonego pacjenta.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

- Rozpoznane lub podejrzewane RIE wywołane przez Staphylococcus aureus : daptomycyna w dawce 6 mg/kg mc. jest podawana raz na dobę. Odnośnie dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz poniżej. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z dostępnymi, oficjalnymi zaleceniami. Daptomycyna jest podawana dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). Daptomycyny nie należy podawać częściej niż raz na dobę. Stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz regularnie (co najmniej raz w tygodniu) w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Daptomycyna jest usuwana przede wszystkim przez nerki. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz tabela i przypisy zamieszczone poniżej), daptomycyna powinna być stosowana u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia [klirens kreatyniny (CrCl) < 80 ml/min] wyłącznie, jeśli uważa się, że spodziewana korzyść kliniczna przeważy potencjalne ryzyko.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Należy uważnie monitorować odpowiedź na leczenie, czynność nerek oraz aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (patrz też punkty 4.4 i 5.2). Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Tabela 1. Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w zależności od wskazania i klirensu kreatyniny

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Wskazanie do stosowania	Klirens kreatyniny	Zalecana dawka	Uwagi
cSSTI bez SAB	≥ 30 ml/min	4 mg/kg mc. raz na dobę	Patrz punkt 5.1.
	< 30 ml/min	mg/kg mc. co 48 godzin	(1, 2)
RIE lub cSSTI związane z SAB	≥ 30 ml/min	6 mg/kg mc. raz na dobę	Patrz punkt 5.1.
	< 30 ml/min	6 mg/kg mc. co 48 godzin	(1, 2)
cSSTI = powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich; SAB = bakteriemia wywołana przez S. aureusw tym wynikach z modeli farmakokinetycznych. Gdy tylko jest to możliwe, produkt leczniczy Daptomycin Hospira należy podawać po zakończeniu dializy w tym samym dniu, w którym wykonano dializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

(1) Bezpieczeństwo i skuteczność zmodyfikowanych odstępów czasu pomiędzy dawkami nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a zalecenia oparte są na danych farmakokinetycznych (ang. pharmacokinetic - PK), w tym wynikach z badań i modeli farmakokinetycznych (patrz punkty 4.4 i 5.2). (2) Dorosłym pacjentom, u których stosuje się hemodializę (ang. haemodialysis – HD) lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis – CAPD) zaleca się takie samo dostosowanie dawki, oparte na danych farmakokinetycznych uzyskanych od ochotników, Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby modyfikowania dawki daptomycyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby - klasa B w skali Child-Pugh (patrz punkt 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów daptomycyną.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Zalecane dawki należy stosować również u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz powyżej oraz punkt 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Tabela 2. Zalecane schematy dawkowania u dzieci i młodzieży w zależności od wieku oraz wskazania do stosowania

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Grupa wiekowa	Wskazanie do stosowania
cSSTI bez SAB	cSSTI z równocześnie występującym SAB
Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia	Schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
12 do 17 lat	5 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 30 minut	Do 14 dni	7 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 30 minut	(1)
7 do 11 lat	7 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 30 minut	9 mg/kg mc. raz nadobę we wlewie trwającym 30 minut

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

2 do 6 lat	9 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 60 minut		12 mg/kg mc. raz na dobę we wlewie trwającym 60 minut
1 do < 2 lat	10 mg/kg mc. raz na dobę we wlewietrwającym 60 minut	12 mg/kg mc. raz nadobę we wlewie trwającym 60 minut
cSSTI = powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich; SAB = bakteriemia wywołana przez S. aureus;(1) Minimalny czas trwania leczenia produktem leczniczym Daptomycin Hospira u dzieci i młodzieży z SAB powinien być zgodny z zauważalnym ryzykiem powikłań u danego pacjenta. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Daptomycin Hospira może być dłuższy niż 14 dni, jeśli uzasadnia to ocena ryzyka powikłań u danego pacjenta. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z SAB, średni czas trwania leczenia produktem leczniczym Daptomycin Hospira podawanym dożylnie wynosił12 dni, w zakresie od 1 do 44 dni. Czas trwania leczenia powinien być zgodny z dostępnymioficjalnymi zaleceniami.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Daptomycin Hospira jest podawany dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Daptomycin Hospira nie należy podawać częściej niż raz na dobę. Stężenie kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (co najmniej raz w tygodniu) w czasie leczenia (patrz punkt 4.4). Nie należy podawać daptomycyny dzieciom w wieku poniżej 1 roku, ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy, jak i ośrodkowy), co było obserwowane u psich noworodków (patrz punkt 5.3). Sposób podawania U dorosłych pacjentów daptomycynę podaje się w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6) w ciągu 30 minut lub we wstrzyknięciu dożylnym (patrz punkt 6.6) w ciągu 2 minut. Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat produkt leczniczy Daptomycin Hospira podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Dzieciom w wieku od 1 roku do 6 lat produkt leczniczy Daptomycin Hospira podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 60 minut (patrz punkt 6.6). Sporządzony roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed zastosowaniem , patrz punkt 6.6.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne W przypadku zidentyfikowania ogniska zakażenia innego niż cSSTI lub RIE po rozpoczęciu leczenia daptomycyną należy rozważyć wprowadzenie alternatywnego leczenia przeciwbakteryjnego, którego skuteczność w odniesieniu do określonego rodzaju występującego zakażenia(ń) została wykazana. Reakcje anafilaktyczne/nadwrażliwości Podczas stosowania daptomycyny donoszono o anafilaksji/reakcjach nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na daptomycynę, należy przerwać jego stosowanie i zastosować odpowiednie leczenie. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności daptomycyny w leczeniu zapalenia płuc. Stosowanie daptomycyny nie jest więc wskazane w leczeniu zapalenia płuc. Leczenie RIE wywołanego przez Staphylococcus aureus Dane kliniczne dotyczące stosowania daptomycyny w leczeniu RIE wywołanego przez Staphylococcus aureus są ograniczone – pochodzą od 19 dorosłych pacjentów (patrz „Skuteczność kliniczna u dorosłych” w punkcie 5.1).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (RIE) wywołanym przez Staphylococcus aureus . Nie wykazano skuteczności daptomycyny u pacjentów z zakażeniami sztucznej zastawki lub u pacjentów z lewostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus . Zakażenia głębokie U pacjentów, u których występują zakażenia głębokie, jest konieczna bezzwłoczna interwencja chirurgiczna (np.: oczyszczenie rany, usunięcie elementów prostetycznych, operacja wymiany zastawki). Zakażenia enterokokowe Brak wystarczających dowodów by wyciągnąć jakiekolwiek wnioski na temat możliwej skuteczności klinicznej daptomycyny w zakażeniach wywołanych przez enterokoki, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium . Oprócz tego, nie została określona dawka daptomycyny, która mogłaby być właściwa do leczenia zakażeń enterokokowych z bakteriemią lub bez.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki niepowodzenia w leczeniu daptomycyną enterokokowych zakażeń w powiązaniu z bakteriemią. W niektórych przypadkach niepowodzenia w leczeniu były związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę (patrz punkt 5.1). Drobnoustroje oporne Stosowanie leków przeciwbakteryjnych może sprzyjać nadmiernemu rozwojowi drobnoustrojów opornych. W razie wystąpienia nadkażenia podczas przyjmowania produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie. Biegunka związana z Clostridioides difficile (CDAD) Podczas stosowania daptomycyny zgłaszano występowanie biegunki związanej z CDAD (patrz punkt 4.8). Jeśli podejrzewa się lub potwierdzono występowanie CDAD, może być konieczne przerwanie stosowania daptomycyny i zastosowanie odpowiedniego leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z odczynnikami wykorzystywanymi podczas testów laboratoryjnych Zaobserwowano pozorne wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz zwiększoną wartość współczynnika znormalizowanego międzynarodowego (INR) w przypadku, kiedy w testach stosowano pewne odczynniki zawierające rekombinowaną tromboplastynę (patrz punkt 4.5). Fosfokinaza kreatynowa i miopatia W przebiegu leczenia daptomycyną odnotowano przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK; izoenzym mięśniowy MM) w osoczu w powiązaniu z bólami i (lub) osłabieniem mięśni oraz przypadki zapalenia mięśni, mioglobinemii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.3). W badaniach klinicznych znaczne zwiększenie aktywności CPK w osoczu (ponad 5 razy przekraczające górną granicę normy) bez objawów mięśniowych, występowało częściej u pacjentów leczonych daptomycyną (1,9%) niż u pacjentów, którym podawano leki porównawcze (0,5%).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zatem, co następuje: - Aktywność CPK w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu (przynajmniej raz w tygodniu) u wszystkich pacjentów w trakcie leczenia. - Aktywność CPK należy oznaczać częściej (np. co 2–3 dni podczas co najmniej pierwszych dwóch tygodni leczenia) u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Na przykład, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia (klirens kreatyniny < 80 ml/min; patrz również punkt 4.2), w tym pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową oraz pacjenci leczeni innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wystąpienie miopatii (np. inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami i cyklosporyną). - U pacjentów, u których aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia ponad 5-krotnie przekracza wartość górnej granicy normy, nie można wykluczyć ryzyka dalszego zwiększenia aktywności CPK w trakcie leczenia daptomycyną.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy to wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia daptomycyną i podczas podawania daptomycyny oraz monitorować tych pacjentów częściej niż raz na tydzień. - Nie należy podawać daptomycyny pacjentom leczonym innymi produktami leczniczymi, mogącymi spowodować wystąpienie miopatii, chyba, że spodziewana korzyść z terapii przewyższa ryzyko. - Podczas leczenia pacjenci powinni być regularnie badani, czy nie występują u nich jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe, mogące świadczyć o wystąpieniu miopatii. - U każdego pacjenta, u którego wystąpiły niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość, osłabienie lub skurcze, należy oznaczać aktywność CPK w osoczu co drugi dzień. Należy przerwać podawanie daptomycyny w razie wystąpienia niewyjaśnionych objawów mięśniowych, jeżeli aktywność CPK ponad 5 razy przekroczy wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa Należy przebadać pacjentów, u których występują objawy (przedmiotowe lub podmiotowe) mogące wskazywać na obwodową neuropatię w trakcie leczenia daptomycyną, i rozważyć możliwość przerwania leczenia daptomycyną (patrz punkty 4.8 i 5.3). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej jednego roku życia nie należy stosować daptomycyny, ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy jak i ośrodkowy), obserwowanego u noworodków psów (patrz punkt 5.3). Eozynofilowe zapalenie płuc W trakcie leczenia daptomycyną odnotowano przypadki wystąpienia eozynofilowego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W większości odnotowanych przypadków eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny, u pacjentów wystąpiła gorączka, duszności z hipoksyjną niewydolnością oddechową i rozproszone nacieki w płucach lub rozwijające się zapalenie płuc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków eozynofilowe zapalenie płuc wystąpiło po ponad 2 tygodniach stosowania daptomycyny i ustąpiło po zaprzestaniu stosowania daptomycyny oraz wdrożeniu leczenia steroidami. Zanotowano nawrót eozynofilowego zapalenia płuc po ponownym zastosowaniu produktu. Pacjentów, u których podczas stosowania daptomycyny wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy eozynofilowego zapalenia płuc, należy poddać szybkiej ocenie medycznej, w tym o ile jest to wskazane, w celu wyeliminowania innych przyczyn tej choroby (np. zakażenia bakteryjnego, zakażenia grzybicznego, pasożytów, innych produktów leczniczych) badaniu opłuczyn oskrzelowo- pęcherzykowych. Należy natychmiast przerwać stosowanie daptomycyny i, jeśli stosowne, rozpocząć leczenie sterydami o działaniu ogólnoustrojowym. Ciężkie skórne działania niepożądane Podczas stosowania daptomycyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Severe cutaneous adverse reactions – SCARs), w tym osutkę polekową z eozynofilią oraz objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) i wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową z zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona (SJS)) lub toksyczno martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon (patrz punkt 4.8). W momencie przypisywania produktu leczniczego pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych oraz powinni być ściśle monitorowani. W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie daptomycyny i rozważyć alternatywną metodę leczenia.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli w związku ze stosowaniem daptomycyny u pacjenta wystąpiły ciężkie skórne działania niepożądane, u pacjenta nie należy rozpoczynać ponownie leczenia daptomycyną. Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Po wprowadzeniu do obrotu daptomycyny zgłaszano cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (ang. tubulointerstitial nephritis – TIN). Pacjentów, u których podczas przyjmowania daptomycyny wystąpi gorączka, wysypka skórna, eozynofilia obwodowa i (lub) nowe lub nasilające się zaburzenia czynności nerek, należy poddać ocenie medycznej. W przypadku podejrzenia wystąpienia cewkowo- śródmiąższowego zapalenie nerek (TIN) należy natychmiast przerwać stosowanie daptomycyny i (lub) zastosować odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności nerek W trakcie leczenia daptomycyną odnotowano przypadki wystąpienia zaburzenia czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą predysponować do zwiększenia stężenia daptomycyny, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii (patrz powyżej).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostosowanie przerw między dawkami daptomycyny jest konieczne u dorosłych pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanych zmodyfikowanych odstępów czasu pomiędzy podaniem dawek leku nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych, a zalecenia oparte są głównie na danych z modeli farmakokinetycznych. U tych pacjentów daptomycynę należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Zaleca się ostrożność w podawaniu daptomycyny pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia produktem DaptomycinHospira występują już pewnego stopnia zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się również regularne kontrolowanie czynności nerek w przypadku jednoczesnego stosowania potencjalnie nefrotoksycznych produktów leczniczych, niezależnie od wyjściowego stanu czynności nerek pacjenta (patrz punkt 4.5). Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Otyłość U osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 40 kg/m 2 , ale z klirensem kreatyniny > 70 ml/min, wartość AUC 0-∞ daptomycyny była znacząco zwiększona (średnio o 42%) w porównaniu z nieotyłymi osobami z grupy kontrolnej. Brak jest wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności daptomycyny u osób bardzo otyłych, zaleca się zatem ostrożność podczas jej stosowania u tych pacjentów. Nie ma jednak danych świadczących o konieczności zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Daptomycyna nie podlega przemianom zależnym od cytochromu P450 (CYP450) lub podlega im w niewielkim stopniu. Jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450. Badania interakcji daptomycyny przeprowadzono z aztreonamem, tobramycyną, warfaryną i probenecydem. Daptomycyna nie miała wpływu na farmakokinetykę warfaryny lub probenecydu i leki te nie zmieniały farmakokinetyki daptomycyny. Aztreonam nie zmieniał w sposób znaczący farmakokinetyki daptomycyny. Pomimo, że stwierdzano niewielkie zmiany farmakokinetyki daptomycyny i tobramycyny podczas jednoczesnego stosowania daptomycyny w dawce 2 mg/kg podawanego w 30-minutowej infuzji dożylnej, zmiany te nie były znamienne statystycznie. Nie są znane interakcje między daptomycyną i tobramycyną, jeśli stosuje się zatwierdzone dawki daptomycyny.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania daptomycyny z tobramycyną. Doświadczenie związane z jednoczesnym stosowaniem daptomycyny z warfaryną jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań stosowania daptomycyny z lekami przeciwzakrzepowymi innymi niż warfaryna. U pacjentów przyjmujących daptomycynę i warfarynę należy kontrolować aktywność przeciwzakrzepową przez kilka pierwszych dni od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Daptomycin Hospira. Dane dotyczące jednoczesnego podawania daptomycyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywołać miopatię (np. inhibitory reduktazy HMG-CoA) są ograniczone. Zdarzały się jednak przypadki znacznego zwiększenia aktywności CPK i rabdomiolizy u dorosłych pacjentów leczonych jednym z takich produktów leczniczych i jednocześnie daptomycyną.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Interakcje

Zaleca się zatem, aby podczas leczenia daptomycyną w miarę możliwości, czasowo przerwać stosowanie produktów leczniczych, które mogą wywołać miopatię, chyba że korzyści z jednoczesnego leczenia tymi lekami przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi produktami, należy oznaczać aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Daptomycyna jest usuwana z ustroju głównie przez nerki, dlatego podczas skojarzonego leczenia z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową (np. NLPZ i inhibitory COX-2) stężenia daptomycyny w osoczu mogą być zwiększone. Ponadto, w skojarzonym leczeniu możliwe jest wzajemne nasilenie oddziaływania leków na nerki. Zaleca się zatem ostrożność w podawaniu daptomycyny w skojarzeniu z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pojawiały się doniesienia o wpływie daptomycyny na niektóre oznaczenia czasu protrombinowego (PT) lub wartości INR (współczynnik znormalizowany międzynarodowy – ang. international normalised ratio). Objawiało się to pozornym wydłużeniem PT i wzrostem INR. Jeżeli u pacjentów otrzymujących daptomycynę wystąpiły nieprawidłowości PT/INR, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji leku z laboratoryjnym testem in vitro . Prawdopodobieństwo błędnego wyniku można zminimalizować pobierając krew do oznaczenia PT lub INR wówczas, gdy stężenie daptomycyny w osoczu jest najmniejsze (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania daptomycyny w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Daptomycyny nie stosować w okresie ciąży, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne, tzn. gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Karmienie piersią W opisie pojedynczego przypadku u człowieka daptomycynę podawano dożylnie raz na dobę w dawce 500 mg/dobę matce karmiącej piersią przez 28 dni, w 27. dniu pobrano w ciągu 24 godzin próbki mleka. Największe zmierzone stężenie daptomycyny w mleku matki wynosiło 0,045 µg/ml, co oznacza, że stężenie to jest małe. W związku z tym, do czasu zgromadzenia większej ilości danych, należy przerwać karmienie piersią u kobiet karmiących piersią, które przyjmują daptomycynę.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu daptomycyny na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Tym niemniej, na podstawie odnotowanych działań niepożądanych można wnosić, że daptomycyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Badania kliniczne objęły 2011 osób dorosłych otrzymujących daptomycynę. W badaniach tych dawkę dobową wynoszącą 4 mg/kg mc. otrzymywało 1221 osób, z czego 1108 stanowili pacjenci a 113 zdrowi ochotnicy; dawkę dobową wynoszącą 6 mg/kg mc. otrzymywało 460 osób, z czego 304 stanowili pacjenci a 156 zdrowi ochotnicy. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, spośród 372 pacjentów, którzy otrzymali daptomycynę, 61 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 pacjentów otrzymało dawki zgodnie z schematem dawkowania dla cSSTI lub SAB (dawki dobowe w zakresie od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc.). Częstość zgłaszania działań niepożądanych (które zdaniem prowadzących badania mogły być związane, prawdopodobnie były związane lub na pewno były związane z zastosowanym produktem leczniczym) w przypadku stosowania daptomycyny i produktów porównawczych była podobna.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych [występujące często (≥ 1/100 do < 1/10)] należą: zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy, niedokrwistość, niepokój, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie, niedociśnienie, ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (ALP)), wysypka, świąd, ból kończyn, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe, działania niepożądane to nadwrażliwość, eozynofilowe zapalenie płuc (sporadycznie objawiające się jako rozwijające się zapalenie płuc), osutka polekowa z eozynofilią oraz objawami układowymi (DRESS, z ang.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms ), obrzęk naczynioruchowy i rabdomioliza. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano w okresie obejmującym leczenie i po zakończeniu leczenia. Częstość ich występowania ich określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane na podstawie badań klinicznych i doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często:	Zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydoza
Niezbyt często:	Fungemia
Częstość nieznana*:	Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często:	Niedokrwistość
Niezbyt często:	Trombocytemia, eozynofilia, zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), leukocytoza
Rzadko:	Wydłużony czas protrombinowy (PT)
Częstość nieznana*:	Małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*:	Nadwrażliwość** na podstawie sporadycznych doniesień spontanicznych, w tym między innymi obrzęk naczynioruchowy, eozynofilia płucna, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła, anafilaksja**, reakcje na infuzje, w tym następujące objawy: tachykardia, świszczący oddech, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Niezbyt często:	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej
Zaburzenia psychiczne	Często:	Niepokój, bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Często:	Zawroty głowy, bóle głowy
Niezbyt często:	Parestezje, zaburzenia smaku, drżenie, podrażnienie oka
Częstość nieznana*:	Neuropatia obwodowa**
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często:	Zawroty głowy o podłożu błędnikowym

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia serca	Niezbyt często:	Nadkomorowa tachykardia, skurcze dodatkowe
Zaburzenia naczyniowe	Często:	Nadciśnienie, niedociśnienie
Niezbyt często:	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Częstość nieznana*:	Eozynofilowe zapalenie płuc1**, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Często:	Ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie
Niezbyt często:	Niestrawność, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często:	Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby2 [zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)lub fosfatazy zasadowej (ALP)]
Rzadko:	Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często:	Wysypka, świąd
Niezbyt często:	Pokrzywka
Częstość nieznana*:	Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), osutka polekowa z eozynofilią oraz objawami układowymi (DRESS)**, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowaz zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej (SJS polekowa reakcja lub TEN)**
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często:	Ból kończyn, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK)2 w surowicy
Niezbyt często:	Zapalenie mięśni, zwiększone stężenie mioglobiny, osłabienie mięśniowe, bóle mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, skurcze mięśni
Częstość nieznana*:	Rabdomioliza3**
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często:	Zaburzenia czynności nerek, w tym częściowai całkowita niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy
Częstość nieznana*:	Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN)**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często:	Zapalenie pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często:	Odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie
Niezbyt często:	Zmęczenie, ból

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

* na podstawie doniesień po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości występowania, a zatem określona jest jako częstość nieznana. ** Patrz punkt 4.4. 1. Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (< 1/10 000). 2. W niektórych przypadkach miopatii obejmującej zwiększoną aktywność CPK i objawy ze strony mięśni, u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz, prawdopodobnie związana z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1–3 i ustępowała po odstawieniu leku. 3.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Jeśli dane kliniczne pacjentów były dostępne i można było dokonać oceny, około 50% przypadków występowało u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące powodować rabdomiolizę. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z dwóch badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych, dorosłych ochotników. Z powyższych badań wynika, że obydwa sposoby podania daptomycyny, 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne i 30-minutowa infuzja dożylna, miały podobny profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Nie stwierdzono istotnych różnic w miejscowej tolerancji lub w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. Daptomycyna jest powoli eliminowana z organizmu na drodze hemodializy (w ciągu 4 godzin jest usuwane ok. 15% podanej dawki) lub dializy otrzewnowej (ok. 11% podanej dawki jest usuwane w ciągu 48 godzin).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, inne leki antybakteryjne, kod ATC: J01XX09 Mechanizm działania Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem, działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy. Zależność farmakokinetyczna/farmakodynamiczna Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie oraz in vivo w modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC i C max /MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo w pojedynczych dawkach, u dorosłych ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 6 mg/kg mc. podawanej raz na dobę. Mechanizmy oporności Odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę, zwłaszcza w czasie leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) po długotrwałym stosowaniu leku. W szczególności zgłaszano przypadki niepowodzeń w leczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią, związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę. Mechanizm oporności na daptomycynę nie został całkowicie poznany. Stężenie graniczne (ang. breakpoints) Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae ) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/l, dla szczepów opornych > 1 mg/l.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrażliwość Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów. Tabela 4. Gatunki ogólnie wrażliwe i drobnoustroje naturalnie oporne na daptomycynę

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gatunki ogólnie wrażliwe

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Gronkowce koagulazoujemne

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Paciorkowce grupy G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Gatunki naturalnie oporne

bakterie Gram-ujemne

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym Skuteczność kliniczna u dorosłych W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria rozpoznania zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (ang. systemic inflammatory response syndrome , SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znacznych rozmiarów. Ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów należy brać pod uwagę podejmując decyzję o leczeniu daptomycyną. W randomizowanym, kontrolowanym, badaniu otwartym, w którym uczestniczyło 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (czyli co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi w kierunku Staphylococcus aureus przed otrzymaniem pierwszej dawki) 19 spośród 120 pacjentów leczonych daptomycyną spełniło kryteria rozpoznania RIE.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 19 pacjentów, 11 było zakażonych wrażliwymi na metycylinę, a 8 opornymi na metycylinę szczepami Staphylococcus aureus . Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE zostały przedstawione w poniższej tabeli. Tabela 5. Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Daptomycyna	Lek porównawczy	Różnice we wskaźnikach skutecznościterapeutycznej
	n/N (%)	n/N (%)	Wskaźniki (95%
Populacja ITT (pacjenci zaplanowani do leczenia- ang. intention to treat)
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6; 31,3)
Populacja PP (pacjenci leczeni zgodnie z protokołem badania- ang.per protocol)
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7; 44,7)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych daptomycyną, 9/53 (16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie się nie powiodło, sześciu leczono daptomycyną, a jednego pacjenta leczono wankomycyną. Pacjenci ci byli zakażeni szczepami Staphylococcus aureus , dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie leczenia lub po leczeniu (patrz „Mechanizmy oporności” powyżej). U większości pacjentów, u których z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus leczenie nie powiodło się, występowały zakażenia głębokie, a interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDS-07-03) z cSSTI wywołanym przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu: • Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; (SOC, ang. standard-of-care ), jako lek porównawczy; • Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; • Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; • Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat była leczona daptomycyną w dawce 10 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do drugorzędnych celów badania należała ocena skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik testu potwierdzającego wyleczenie (TOC, ang. test-of-cure ), zdefiniowany przez dyrektora medycznego poddanego ślepej próbie. W badaniu leczeniem objęto łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę a standardowe leczenie, potwierdzając wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT. Tabela 6. Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez sponsora

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z cSSTI
Daptomycyna n/N (%)	Lek porównawczy n/N (%)	% różnica
Populacja ITT	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
Zmodyfikowana populacja ITT	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
Populacja z oceną kliniczną	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
Populacja z oceną mikrobiologiczną (ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i w grupach standardowego leczenia, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Staphylococcus pyogenes (patrz tabela niżej; populacja ME); wskaźniki odpowiedzi wyniosły > 94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi. Tabela 7. Podsumowanie ogólnych odpowiedzi terapeutycznych, w zależności od drobnoustroju chorobotwórczego (populacja ME)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustrój chorobotwórczy	Całkowity wskaźnik powodzeniaa u dzieci i młodzieży z cSSTIn/N (%)
Daptomycyna	Lek porównawczy
Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „Eradykacja” lub „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus . Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do następujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:  Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC, jako lek porównawczy;  Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC;  Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 12 mg/kg mc. lub SOC.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa podawanej dożylnie daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Drugorzędowe cele obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez osobę oceniającą poddaną ślepej próbie (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub nie do oceny) w czasie wizyty TOC oraz odpowiedź mikrobiologiczną (powodzenie, niepowodzenie lub nie do oceny), określaną na podstawie oceny wyjściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas określania wyniku testu wyleczenia TOC. W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę, a grupami otrzymującymi standardowe leczenie. Tabela 8.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z SAB

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Daptomycyna	Lek porównawczy	%
n/N (%)	n/N (%)	różnica
Zmodyfikowana populacja ITT 46/52 (88,5%) (MITT)Zmodyfikowana populacja ITT 45/51 (88,2%)	19/24 (79,2%)17/22 (77,3%)	9,3%11,0%
z oceną mikrobiologiczną (mMITT)Populacja z oceną kliniczną (CE) 36/40 (90,0%)	9/12 (75,0%)	15,0%

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Odpowiedź mikrobiologiczna podczas testu potwierdzającego wyleczenie (TOC) w grupie otrzymującej daptomycynę oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA (populacja mMITT)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustrój chorobotwórczy	Mikrobiologiczny wskaźnik powodzenia u dzieci i młodzieży z SABn/N (%)
Daptomycyna	Lek porównawczy
Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA)	43/44 (97,7%)	19/19 (100,0%)
Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	6/7 (85,7%)	3/3 (100,0%)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka daptomycyny jest w zasadzie liniowa i niezależna od czasu w przypadku stosowania dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych zdrowym, dorosłym ochotnikom w pojedynczej dawce w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce. Daptomycyna podawana w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym również wykazała proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg mc. U zdrowych, dorosłych osób badanych, którym podano daptomycynę w 30-minutowej infuzji dożylnej lub 2- minutowym wstrzyknięciu dożylnym, wykazano porównywalną ekspozycję (AUC i C max ). Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne. Dystrybucja Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1 l/kg mc. u zdrowych, dorosłych pacjentów i była niezależna od wielkości dawki.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową. Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych, dorosłych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%. Metabolizm W badaniach in vitro daptomycyna nie była metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wskazują, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po infuzji daptomycyny znakowanej 14 C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstawie różnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie. W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, a w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania i jeden związek niezidentyfikowany. Nie określono miejsca, w którym przebiega metabolizm. Eliminacja Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak. Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC0-∞ zwiększył się o około 58% u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (wiek 18 do 30 lat). Nie stwierdzono różnic C max . Stwierdzone różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u młodzieży (w wieku od 12 do17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi były podobne jak w grupie pacjentów dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens daptomycyny u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy. Po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 2 do 6 lat były podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. daptomycyny, wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 13 do 24 miesięcy były podobne do wartości u dzieci w wieku od 2 do 6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc. Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki. Dzieci i młodzież z cSSTI Badanie 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z cSSTI spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 10. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym). Tabela 10. Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z cSSTI (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDS-07-03

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	12 do 17 lat (N=6)	7 do 11 lat (N=2)a	2 do 6 lat (N=7)	1 do < 2 lat(N=30)b
Dawka Czas trwaniainfuzji	5 mg/kg mc.30 minut	7 mg/kg mc.30 minut	9 mg/kg mc.60 minut	10 mg/kg mc.60 minut
AUC0-24h(g×h/ml)	387 (81)	438	439 (102)	466
Cmax (g/ml)	62,4 (10,4)	64,9; 74,4	81,9 (21,6)	79,2
Pozorny okrespółtrwania t1/2 (h)	5,3 (1,6)	4,6	3,8 (0,3)	5,04
CL/mc. (ml/h/kg)	13,3 (2,9)	16,0	21,4 (5,0)	21,5

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości paramertów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej a Dostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t 1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów b Analiza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym Dzieci i młodzież z SAB Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z SAB. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 11.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym). Tabela 11. Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z SAB (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDBAC-11-02

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	12 do 17 lat (N=13)	7 do 11 lat (N=19)	1 do 6 lat (N=19)*
Dawka Czas trwaniainfuzji	7 mg/kg mc.30 minut	9 mg/kg mc.30 minut	12 mg/kg mc.60 minut
AUC0-24h(g×h/ml)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (g/ml)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Pozorny okrespółtrwania t1/2 (h)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
CL/mc. (ml/h/kg)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania *Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę. Otyłość Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała – BMI 25-40 kg/m 2 ) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m2) o 42%.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci. Rasa Nie stwierdzono istotnych klinicznie rożnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Zaburzenia czynności nerek Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny). W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę i ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na tej podstawie zalecane jest, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia (patrz punkt 4.2). Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Mikroskopowe zmiany w mięśniach szkieletowych były minimalne (dotyczyły około 0,05% włókienek mięśniowych) i w przypadku stosowania większych dawek towarzyszyło im zwiększenie aktywności CPK. Nie obserwowano zwłóknień ani rabdomiolizy. W zależności od czasu trwania badania, wszystkie zmiany w mięśniach, w tym zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w ciągu 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku. Nie obserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich i w mięśniu sercowym. Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (ang. lowest observable effect level, LOEL) u szczurów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg mc. (w 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ farmakokinetyka (patrz punkt 5.2) jest podobna, margines bezpieczeństwa stosowania obydwu metod podawania jest bardzo podobny. W badaniach na psach wykazano, że miopatia mięśni szkieletowych była mniejsza w przypadku podawania leku raz na dobę, niż w przypadku podawania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Wskazywałoby to na zależność występowania objawów miopatii u zwierząt od odstępów czasu między podaniem dawek. U dorosłych psów i szczurów, działanie na nerwy obwodowe obserwowano podczas stosowania dawek większych niż dawki powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od wartości C max w osoczu krwi. Zmiany w nerwach obwodowych polegały na znikomej do lekkiej degeneracji aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Zmiany te, zarówno mikroskopowe jak i czynnościowe, przemijały w ciągu 6 miesięcy po leczeniu.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa działania na nerwy obwodowe szczurów i psów na podstawie porównania stężenia maksymalnego (C max ), przy którym nie obserwowano tego działania (ang. No Observed Effect Level - NOEL), z C max występującym po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek jest odpowiednio 8 i 6 razy większy. Wyniki badań in vitro oraz niektórych badań in vivo , mających na celu objaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się jest obiektem toksycznego działania daptomycyny. Nie zidentyfikowano konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływuje daptomycyna. Obserwowano utratę i (lub) uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie jest znana. Zjawisko to nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwość mięśni.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki działające toksycznie na mięśnie szkieletowe. U noworodków psów, daptomycyna była przyczyną istotnych klinicznie objawów takich jak drgawki, sztywność mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn, co przy dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę wpływało na zmniejszenie masy ciała i ogólną kondycję organizmu oraz wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach, u których stosowano takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego zarówno obwodowego jak i ośrodkowego czy w mięśniach szkieletowych, w związku z czym mechanizm i znaczenie kliniczne działań niepożądanych jest nieznane. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu ani na płodność ani na rozwój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Daptomycyna może jednak przenikać przez barierę łożyskową ciężarnych samic szczura (patrz punkt 5.2). Nie badano przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic. Nie prowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością u gryzoni. Daptomycyna nie była mutagenna ani klastogenna w zestawie testów genotoksyczności zarówno in vivo , jak i in vitro.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas cytrynowy (solubilizator/stabilizator) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt Daptomycin Hospira jest fizycznie i chemicznie niezgodny z roztworami zawierającymi glukozę. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rekonstytucji: chemiczna i fizyczna trwałość zrekonstytuowanego roztworu leku w fiolce wynosi 12 godzin w 25°C lub do 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym wynosi 12 godzin w 25°C oraz 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. W przypadku 30-minutowej infuzji dożylnej, łączny czas przechowywania (zzrekonstytuowanego roztworu w fiolce i rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym; patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25°C (lub 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego czas przechowywania zrekontytuowanego roztworu w fiolce (patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25°C (lub 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C). Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany do użycia produkt należy zużyć natychmiast. Ten produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Jeżeli nie jest zużyty natychmiast, za czas jego przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zwykle czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczanie odbywało się w warunkach kontrolowanych i sprawdzonych aseptycznie warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła typu I o pojemności 15 ml z gumowym szarym korkiem i aluminiowym kapslem Dostępne w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 5 fiolek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Dorosłym pacjentom produkt leczniczy Daptomycin może być podawany dożylnie w infuzji przez 30 minut lub we wstrzyknięciu przez 2 minuty. Dzieciom i młodzieży nie należy podawać daptomycyny w 2 minutowym wstrzyknięciu. Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat daptomycynę należy podawać dożylnie w infuzji przez 30 minut. Dzieciom w wieku poniżej 7 lat otrzymującym dawkę 9-12 mg/kg mc. daptomycynę należy podawać przez 60 minut (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przygotowanie roztworu do infuzji wymaga dodatkowego etapu rozcieńczania, jak opisano poniżej.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Daptomycin Hospira 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Produkt leczniczy Daptomycin Hospira podawany w 30 lub 60- minutowej infuzji dożylnej Stężenie produktu leczniczego Daptomycin Hospira w roztworze do infuzji wynoszące 50 mg/ml osiąga się poprzez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 7 ml roztworu chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuowany produkt jest klarowny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować produkt leczniczy Daptomycin Hospira do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej instrukcji: Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki, aby odsłonić środkowe pole gumowego korka.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu). Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5. Powoli usunąć zrekonstytuwany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do infuzji dożylnej. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór przelać do worka infuzyjnego (o typowej pojemności 50 ml) zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu (9 mg/ml). 10. Zrekonstytuwany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2. Następujące leki wykazały zgodność po dodaniu do roztworu (do wlewu dożylnego) produktu leczniczego Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina. Produkt Daptomycin Hospira podawany w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym (wyłącznie pacjentom dorosłym) Nie należy używać wody w celu rekonstytucji produktu leczniczego Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych. Produkt leczniczy Daptomycin Hospira należy rekonstytuować wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Stężenie roztworu do wstrzykiwań Daptomycin Hospira wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuowany produkt staje się przezroczysty i może zawierać kilka małych pęcherzyków lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki, aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4. Zrekonstytuowany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli usunąć zrekonstytuwany y roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9. Roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z punktem 4.2. Fiolki zawierające produkt leczniczy Daptomycin Hospira są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Daptomycin Hospira 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji Produkt leczniczy Daptomycin Hospira podawany w 30 lub 60-minutowej infuzji dożylnej Stężenie produktu leczniczego Daptomycin Hospira w roztworze do infuzji wynoszące 50 mg/ml osiąga się poprzez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 10 ml roztworu chlorku sodu 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuwany y produkt jest klarowny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować produkt leczniczy Daptomycin Hospira do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej instrukcji: Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu). Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5. Powoli usunąć zrekonstytuwany y roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do infuzji dożylnej. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Zrekonstytuwany roztwór przelać do worka infuzyjnego (o typowej pojemności 50 ml) zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu (9 mg/ml). 10. Zrekonstytuwany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2. Następujące leki wykazały zgodność po dodaniu do roztworu (do wlewu dożylnego) produktu leczniczego Daptomycin Hospira: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina. Produkt Daptomycin Hospira podawany w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym (wyłącznie pacjentom dorosłym) Nie należy używać wody w celu rekonstytucji produktu leczniczego Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych. Produkt leczniczy Daptomycin Hospira należy rekonstytuować wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Stężenie roztworu do wstrzykiwań Daptomycin Hospira wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Całkowicie zrekonstytuowany produkt staje się przezroczysty i może zawierać kilka małych pęcherzyków lub pianę przy brzegu fiolki. Aby przygotować Daptomycin Hospira do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Daptomycin Hospira należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości. Aby zminimalizować spienianie, NIE wstrząsać energicznie fiolką podczas lub po rekonstytucji. 1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia (jeśli zachodzi taka potrzeba, te same czynności wykonuje się w przypadku fiolki z roztworem chlorku sodu).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie POWOLI przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki bezpośrednio przez zatyczkę do fiolki. 2. Zwolnić tłok strzykawki i przed jej wyciągnięciem z fiolki odczekać, aż w strzykawce zostanie wyrównane ciśnienie. 3. Przytrzymać fiolkę za szyjkę, a następnie przechylić ją i obracać aż do całkowitej rekonstytucji produktu. 4. Zrekonstytuwany roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór produktu leczniczego Daptomycin Hospira ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej. 5.

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli usunąć zrekonstytuwany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy. 6. Odwrócić fiolkę do góry dnem, tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w roztworze w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca, tak, by pobrać z odwróconej fiolki cały roztwór. 7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych. 8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu, tak, by uzyskać żądaną dawkę. 9. Roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z punktem 4.2. Fiolki zawierające produkt leczniczy Daptomycin Hospira są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

CHPL leku Daptomycin Hospira, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 mg orytawancyny, w postaci orytawancyny difosforanu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 10 mg orytawancyny. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 1,2 mg orytawancyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tenkasi jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections , ABSSSI) u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli 1200 mg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym. Dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy oraz młodzież do <18 lat 15 mg/kg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym (maksymalnie 1200 mg). W Tabeli 1 przedstawiono dane dla konkretnych przykładów, a w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 6.6. Tabela 1: Dawka orytawancyny 15 mg/kg masy ciała: 3-godzinny wlew dożylny (stężenie 1,2 mg/ml)

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Masa ciałapacjenta (kg)

Obliczona dawka orytawancyny (mg)

Całkowita objętość wlewu(ml)

Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny (ml)

Objętość 5% roztworu glukozy (D5W)do dodania do

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

				worka IV (ml)
5	75	62,5	7,5	55
10	150	125	15	110
15	225	187,5	22,5	165
20	300	250	30	220
25	375	312,5	37,5	275
30	450	375	45	330
35	525	437,5	52,5	385
40	600	500	60	440

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę (patrz punkt 5.2), należy jednak zachować ostrożność, kiedy orytawancynę przepisuje się pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa- Pugha), jednak na podstawie parametrów farmakokinetycznych nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na orytawancynę. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania, nawet jeśli należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania orytawancyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności orytawancyny u dzieci w wieku <3 miesięcy. Sposób podawania Podanie dożylne. Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie: • mocą dawki orytawancyny; • zalecanym czasem trwania infuzji; • instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Przed podaniem należy dokładnie zapoznać się z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) oraz instrukcjami dotyczącymi rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Tenkasi 400 mg (patrz punkt 6.6). Zawartość każdej z trzech 400 mg fiolek należy najpierw rozpuścić w 40 ml sterylnej wody do wstrzykiwań (WFI). Tak przygotowane roztwory należy pobrać i dodać do 1000 ml worka do infuzji dożylnych z 5% roztworem glukozy (D5W), a następnie wykonać trwający 3 godziny wlew dożylny (patrz punkt 6.6). Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy (D5W). Do rozcieńczania nie należy stosować roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2). Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Dożylne podawanie heparyny sodowej niefrakcjonowanej jest przeciwwskazane przez okres 120 godzin (5 dni) po podaniu orytawancyny, ponieważ przez okres do 120 godzin po podaniu orytawancyny wyniki badania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą pozostać fałszywie wydłużone (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Opisano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu orytawancyny. W razie wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości podczas infuzji orytawancyny, należy natychmiast przerwać podawanie orytawancyny i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie ma dostępnych danych dotyczących reakcji krzyżowych między orytawancyną a innymi glikopeptydami, włącznie z wankomycyną. Przed zastosowaniem orytawancyny należy dokładnie wypytać o występujące wcześniej reakcje nadwrażliwości na glikopeptydy (np. wankomycynę, telawancynę). Ze względu na możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej, pacjenci z nadwrażliwością na glikopeptydy w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani w trakcie infuzji i po jej zakończeniu.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją Orytawancynę należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny, aby uniknąć reakcji związanych z infuzją. Wlewy dożylne orytawancyny mogą wywołać reakcje, takie jak nagłe zaczerwienienie skóry górnej części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Podczas stosowania orytawancyny obserwowano reakcje związane z infuzją, które charakteryzowały się bólem w klatce piersiowej, dyskomfortem w klatce piersiowej, dreszczami, drżeniem, bólem pleców, bólem szyi, dusznościami, niedotlenieniem, bólem brzucha i gorączką, również po podaniu więcej niż jednej dawki orytawancyny podczas jednego cyklu leczenia. W razie wystąpienia reakcji przerwanie lub zmniejszenie szybkości infuzji może spowodować ustąpienie tych objawów (patrz punkt 4.8). Konieczność jednoczesnego stosowania innych antybiotyków Orytawancyna działa wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W zakażeniach mieszanych, w których podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) niektórymi bakteriami beztlenowymi, orytawancynę należy stosować jednocześnie z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Jednoczesne stosowanie warfaryny Wykazano, że orytawancyna zafałszowuje wynik pomiaru (wydłuża) czasu protrombinowego (PT) i zwiększa międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) przez okres do 12 godzin. Z tego względu do 12 godzin po podaniu orytawancyny kontrola przeciwzakrzepowego działania warfaryny jest niewiarygodna. Wpływ na wyniki badań krzepliwości krwi Wykazano, że orytawancyna zaburza wyniki niektórych badań laboratoryjnych krzepliwości krwi (patrz punkt 4.3 i 4.5). Wykazano, że stwierdzane we krwi stężenia orytawancyny po podaniu pojedynczej dawki 1200 mg fałszywie wydłużają:  czas APTT do 120 godzin po podaniu,  PT i INR do 12 godzin po podaniu,  czas krzepnięcia po aktywacji (ang.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Activated Clotting Time , ACT) do 24 godzin po podaniu,  czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki ( ang. Silica Clot Time , SCT) do 18 godzin po podaniu, oraz  wyniki testu z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (ang. Dilute Russell’s Viper Venom Test , DRVVT) do 72 godzin po podaniu. Takie działanie wynika z faktu, że orytawancyna wiąże fosfolipidowe odczynniki - które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości krwi aktywują koagulację - uniemożliwiając ich działanie. W przypadku pacjentów, u których w ciągu 120 godzin po podaniu orytawancyny konieczna jest kontrola APTT, można rozważyć zastosowanie badań krzepliwości krwi niewykorzystujących fosfolipidów, to jest pomiar aktywności anty-Xa (metodą chromogenną), lub alternatywny lek przeciwzakrzepowy niewymagający monitorowania APTT. Nie wykazano wpływu orytawancyny na oznaczenie czynnika Xa metodą chromogenną, oznaczenie czasu trombinowego (ang.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Thrombin Time , TT), ani badań w kierunku małopłytkowości indukowanej podawaniem heparyny ( ang. Heparin Induced Thrombocytopenia , HIT). W badaniach in vitro orytawancyna w stężeniu o wartości 46,6 μg/ml nie wywierała wpływu na oznaczanie oporności na aktywowane białko C (ang. Activated protein C resistance , APCR). Sugeruje to, że istnieje małe prawdopodobieństwo, że orytawancyna zaburzy wyniki tego badania. Badanie APCR jest jednak badaniem wykorzystującym fosfolipidy i nie można wykluczyć, że większe stężenia orytawancyny, które mogą wystąpić podczas zastosowania klinicznego, mogłyby zaburzać wyniki tego badania. Nie zaobserwowano wpływu orytawancyny na układ krzepnięcia in vivo w badaniach nieklinicznych ani klinicznych. Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile Zgłaszano przypadki poantybiotykowego zapalenia jelit i rzekomobłoniastego zapalenia jelit podczas stosowania orytawancyny. Może mieć ono przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego ważne, aby wziąć tę możliwość pod uwagę u pacjentów, u których po podaniu orytawancyny wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie leczenia podtrzymującego z jednoczesnym leczeniem zakażenia Clostridioides difficile. Nadkażenie Stosowanie przeciwbakteryjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia dojdzie do nadkażenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Zapalenie kości i szpiku W III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI), w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano więcej przypadków zapalenia kości i szpiku niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (patrz punkt 4.8). Po podaniu orytawancyny pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia kości i szpiku.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta podejrzewa się lub rozpoznano zapalenie kości i szpiku, należy rozpocząć leczenie właściwym, alternatywnym lekiem przeciwbakteryjnym. Ropień W III fazie badań klinicznych w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano nieco więcej przypadków nowopowstałych ropni niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (odpowiednio 4,6% vs 3,4%) - patrz punkt 4.8. Jeśli dojdzie do powstania nowych ropni, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ograniczone dane kliniczne Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się do leczenia zapaleń tkanki łącznej, ropni i zakażenia ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń. Istnieją ograniczone doświadczenia w zakresie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z bakteriemią, chorobą tętnic obwodowych lub neutropenią, pacjentów z niedoborem odporności, pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z zakażeniami wywołanymi przez Streptococcus pyogenes .

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje metabolizowane z udziałem cytochromu P450 W przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników (n=16) badaniu mającym na celu wykrycie interakcji typu lek-lek badano jednoczesne podanie pojedynczej 1200 mg dawki orytawancyny z substratami kilku enzymów CYP450. Stwierdzono, że orytawancyna jest nieswoistym słabym inhibitorem (CYP2C9 i CYP2C19) lub słabym induktorem (CYP3A4 i CYP2D6) kilku izoform CYP. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniu orytawancyny jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez jeden z tych enzymów CYP450 (np. warfaryna), ponieważ ich równoczesne podanie może zwiększać (np. z substratami CYP2C9) lub zmniejszać (np. z substratami CYP2D6) stężenie produktu leczniczego o wąskim zakresie terapeutycznym.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

Pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy toksyczności lub braku skuteczności, jeśli podaje się im orytawancynę w czasie stosowania leku, którego może to dotyczyć; np. pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy krwawienia, jeżeli jednocześnie otrzymują orytawancynę i warfarynę (patrz punkt 4.4). U 36 zdrowych osób przeprowadzono badanie oceniające wpływ interakcji typu lek-lek po podaniu orytawancyny w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę S-warfaryny po jej podaniu w pojedynczej dawce. Farmakokinetykę S-warfaryny oceniano po podaniu warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg w monoterapii lub podawanej równocześnie z orytawancyną w pojedynczej dawce 1200 mg bądź 24 lub 72 godziny po jej podaniu. Wyniki badania nie wykazały wpływu orytawancyny na AUC i C max S-warfaryny.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

Interakcje lek - testy laboratoryjne (patrz punkty 4.3 i 4.4) Orytawancyna wiąże fosfolipidowe czynniki, które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości aktywują koagulację, uniemożliwiając ich działanie. Orytawancyna w stężeniu we krwi uzyskanym po jej podaniu w dawce 1200 mg, może fałszywie zwiększać wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (patrz Tabela 2). Tabela 2: Badania krzepliwości zaburzone przez orytawancynę

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

Badanie	Czas trwania zaburzeń
Czas protrombinowy (PT)Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Czas krzepnięcia po aktywacji (ACT)Czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki (SCT)Test z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella(DRVVT)	Do 12 godzinDo 12 godzinDo 120 godzinDo 24 godzinDo 18 godzinDo 72 godzin

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania orytawancyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako postępowanie zapobiegawcze, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Tenkasi w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia orytawancyną. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano, że orytawancyna przenika do mleka (w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy orytawancyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub zrezygnować z podawania produktu leczniczego Tenkasi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu orytawancyny podawanej w największych dawkach na płodność. Nie ma jednak dostępnych danych dotyczących wpływu orytawancyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tenkasi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu może wiązać się z wystąpieniem zawrotów głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były nudności, reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z infuzją oraz ból głowy. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie tkanki łącznej (1,1%). Najczęściej zgłaszanymi przyczynami przerwania leczenia były zapalenie tkanki łącznej (0,4%) i zapalenie kości i szpiku (0,3%). U pacjentek płci żeńskiej działania niepożądane zgłaszano częściej niż u pacjentów płci męskiej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane orytawancyny na podstawie łącznych danych z III fazy badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją organów i narządów.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Często	Zapalenie tkanki łącznej, ropień (na kończynie ipodskórny)
Niezbyt często	Zapalenie kości i szpiku
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Często	Niedokrwistość
Niezbyt często	Eozynofilia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często	Nadwrażliwość (patrz punkt 4.3 i 4.4), reakcja anafilaktyczna
	Częstość nieznana	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Niezbyt często	Hipoglikemia, hiperurykemia
Zaburzenia układu nerwowego
	Często	Ból głowy, zawroty głowy
	Rzadko	Drżenie*
Zaburzenia serca
	Często	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Niezbyt często	Skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność*
	Rzadko	Niedotlenienie*
Zaburzenia żołądka i jelit
	Często	Nudności, wymioty, biegunka, zaparcie
	Niezbyt często	Ból brzucha*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Często	Nieprawidłowy wynik testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginianowej)
Niezbyt często	Podwyższony poziom bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często	Pokrzywka, wysypka, świąd
	Niezbyt często	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

		krwionośnych, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, nagłe zaczerwienienie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często	Mialgia
Niezbyt często	Zapalenie pochewki ścięgna
	Rzadko	Ból pleców*, ból szyi*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Często	Reakcje w miejscu podania**
	Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej*, gorączka*
	Rzadko	Dyskomfort w klatce piersiowej*, dreszcze*

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

* Reakcje te mogą być związane z infuzją (patrz punk 4.4) ** Reakcje w miejscu podania obejmują: zapalenie żył w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wynaczynienie, stwardnienie, świąd, wysypkę, obrzęki obwodowe. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na danych z jednego badania, w którym produkt leczniczy Tenkasi otrzymało 38 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 18 lat z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych 38 pacjentów był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych. Następujące działania niepożądane niezgłoszone w Tabeli 3 u dorosłych pacjentów zaobserwowano u nie więcej niż 1 pacjenta pediatrycznego: drażliwość, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (przemijające, bezobjawowe i niezwiązane z innymi nieprawidłowościami w zapisie EKG), zapalenie okrężnicy Clostridioides difficile (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych z udziałem 3017 osób nie doszło do żadnego przypadku przypadkowego przedawkowania. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne o działaniu ogólnym, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA05 Mechanizm działania Orytawancyna ma trzy mechanizmy działania: (i) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) poprzez wiązanie z grupami peptydowymi prekursorów peptydoglikanu, (ii) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej, oraz (iii) przerywanie ciągłości bakteryjnych błon komórkowych, prowadzące do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalność błony i gwałtownej śmierci komórek. Oporność Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na wszystkie glikopeptydy, w tym orytawancynę. Oporność na orytawancynę zaobserwowano in vitro u szczepów Staphylococcus aureus opornych na wankomycynę.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznane są przypadki oporności krzyżowej pomiędzy orytawancyną a innymi antybiotykami nieglikopeptydowymi. Orytawancyna wykazuje słabsze działanie in vitro na bakterie Gram-dodatnie z rodzajów Lactobacillus , Leuconostoc i Pediococcus , które są naturalnie oporne na glikopeptydy. Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) są następujące: Tabela 4: Kryteria interpretacji badań wrażliwości na orytawancynę

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa bakterii	Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego(mg/L)
S≤	R>
Staphylococcus aureus	0,125	0,125
Streptococcus (grupy A, B, C, G)	0,25	0,25
Paciorkowce grupy Viridans (jedynie grupa S.anginosus)	0,25	0,25

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S=Wrażliwe, R=Oporne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Wykazano, że parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością orytawancyny przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, to stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) orytawancyny. Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko poniższym drobnoustrojom chorobotwórczym, które in vitro były wrażliwe na orytawancynę. Bakterie Gram-dodatnie:  Staphylococcus aureus  Streptococcus pyogenes  Streptococcus agalactiae  Streptococcus dysgalactiae  Grupa Streptococcus anginosus (należą tu S. anginosus , S. intermedius i S. constellatus ) Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym czynnikom zakaźnym Nie ustalono, jaka jest skuteczność kliniczna przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, choć badania in vitro wskazują, że ze względu na brak nabytego mechanizmu odpornościowego mogą być one wrażliwe na orytawancynę:  paciorkowce beta-hemolizujące grupy G  Clostridium perfringens  Peptostreptococcus spp .

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Tenkasi oceniano u dzieci i młodzieży z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) w jednym otwartym, wieloośrodkowym badaniu I fazy obejmującym 38 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do <18 lat, którym podawano orytawancynę. Oceniano w nim farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję dożylnego (IV) wlewu orytawancyny u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi, z powodu którego otrzymywali standardową antybiotykoterapię lub u pacjentów otrzymujących okołooperacyjną profilaktykę antybiotykową. Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w krwi od czasu (AUC); drugorzędowe punkty końcowe obejmują ocenę bezpieczeństwa i inne parametry farmakokinetyczne.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tenkasi u dzieci w wieku od 0 do <3 miesięcy w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (patrz punkt 4.2, stosowanie u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Orytawancyna w dawce do 1200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową. U pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) leczonych pojedynczą 1200 mg dawką orytawancyny, średnie (±SD) maksymalne stężenie orytawancyny (C max ) i AUC 0-72 wynosiły odpowiednio 112 (±34.5) μg/ml i 1470 (±582) μg·h/ml. Dystrybucja Orytawancyna wiąże się z białkami osocza ludzkiego w około 85%. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacuje się, że średnia całkowita objętość dystrybucji wynosi około 87,6 l, co oznacza, że orytawancyna podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. U zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę 800 mg orytawancyny, wartości (AUC 0-24 ) stężenia orytawancyny w płynie w pęcherzach skórnych stanowiły 20% stężenia w osoczu. Metabolizm Nie stwierdzono metabolitów orytawancyny w osoczu u psów ani w żółci u szczurów, którym podawano orytawancynę.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że orytawancyna nie jest metabolizowana. Eliminacja Analiza bilansu masowego u ludzi nie została przeprowadzona. U ludzi mniej niż 1% dawki odzyskano w postaci niezmienionej substancji czynnej z kału i mniej niż 5% z moczu po dwóch tygodniach zbierania, co wskazuje na powolne wydalanie orytawancyny w postaci niezmienionej. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji, obejmującej pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) otrzymujących pojedynczą dawkę 1200 mg, średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 245 godzin (14,9% CV). Szacuje się, że średni całkowity klirens wynosi 0,445 l/h (27,2 %CV). Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji stwierdzono związek między wzrostem a klirensem, w którym klirens zwiększa się wraz ze wzrostem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wzrostu.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę orytawancyny badano w III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek - CCr ≥90 ml/min (n=213), lekkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr 60-89 ml/min (n=59), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - CCr 30- 59 ml/min (n=22), oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr <30 ml/min (n=3). Analiza danych farmakokinetycznych populacji wskazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenia dotyczące dostosowania dawki.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę orytawancyny badano w badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha, n=20) i porównano z osobami zdrowymi (n=20) dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki orytawancyny u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych (PK) z III fazy badania klinicznego nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny wskazuje, że płeć, wiek, masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowania dawki w tych podgrupach. Dzieci i młodzież Analiza farmakokinetyki w populacji przedziałowej wykazała dla dawki 15 mg/kg mc średnie AUC 0-72 pochodzące z modelu, które mieściło się w docelowym zakresie dla dorosłych (965 - 2095 μg•h/mL) dla wszystkich symulowanych grup pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do <18 lat (patrz tabela 5). Tabela 5: Oparte na modelu parametry farmakokinetyczne orytawancyny [średnia (SD)] dla dzieci, młodzieży i dorosłych na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja	AUC0-72 (μg•h/mL)Średnia (SD)	Cmax (μg/mL)Średnia (SD)
Dorośli	1530 (565)	138 (31,7)
12 do <18 lat	2065,5 (408,23)	117,0 (25,09)
6 do <12 lat	1766,9 (362,66)	107,4 (22,73)
2 do <6 lat	1556,6 (319,32)	102,5 (21,11)
Od 3 miesięcy do <2 lat	1456,6 (309,24)	103,0 (21,19)

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym niepożądanym objawem podawania orytawancyny szczurom i psom była zależna od dawki kumulacja ziarnistości granulocytów kwasochłonnych w makrofagach tkanek, w tym hepatocytów, komórek nabłonkowych kory nerkowej, komórek nadnerczy i makrofagów w układzie fagocytarnym. Ziarnistości granulocytów kwasochłonnych nie pojawiały się po podaniu pojedynczej dawki. Nie odnotowano też znaczącego wpływu na czynność makrofagów in vitro przy stężeniu wewnątrzkomórkowym, jakiego można się spodziewać po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki. U szczurów i psów zaobserwowano umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej). Wykazano, że było ono odwracalne po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i psów po dwutygodniowym leczeniu wystąpiły zmiany biochemiczne związane z czynnością nerek, w tym zmniejszenie ciężaru właściwego i pH moczu oraz niewielkie zwiększenie stężenia azotu mocznika i sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny. U szczurów zaobserwowano hematopoezę pozaszpikową w śledzionie. Te wyniki badania histopatologicznego były związane z powiększeniem śledziony i zwiększeniem jej masy. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w największych dawkach niewywołujących działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level , NOAEL), była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC. U szczurów i psów bezpośrednio lub wkrótce po podaniu orytawancyny, wystąpiły histaminopodobne reakcje związane z infuzją. W badaniach na szczurach z zastosowaniem pojedynczej dawki, tego rodzaju reakcje wiązały się ze śmiertelnością samców po mniejszych dawkach niż u samic. U innych gatunków nie zaobserwowano podobnych różnic między płciami.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na noworodkach szczurów i psów trwające 30 dni, wykazały taki sam wpływ na tkanki jak u zwierząt dorosłych, w tym spowodowane działaniem orytawancyny histaminopodobne reakcje związane z infuzją. U noworodków szczurów zaobserwowano śmiertelność po nieco mniejszej dawce niż u osobników dorosłych. Standardowy zestaw badań in vivo i in vitro dotyczący potencjalnej genotoksyczności nie dostarczył żadnych klinicznie istotnych wyników. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości na zwierzętach, obejmujących obserwację całego okresu życia zwierząt, w celu ustalenia potencjalnego rakotwórczego działania orytawancyny. Orytawancyna podawana dożylnie w dawkach do 30 mg/kg mc. nie wywierała wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze samców i samic szczurów. Badania na ciężarnych samicach szczura i królika nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród i rozwój postnatalny.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ma dowodów na przenikanie orytawancyny przez łożysko u ciężarnych samic szczura. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w zakresie NOAEL, była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC. Radioaktywnie oznakowana [14C] orytawancyna po jednorazowym podaniu dożylnym karmiącym samicom szczura przenikała do mleka matki i była przyswajana przez karmione młode.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas fosforowy (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy stosować roztworu chlorku sodu do rozcieńczenia, ponieważ wykazuje niezgodność z orytawancyna w dawce 400 mg i może spowodować wytrącanie się produktu leczniczego. Innych substancji, dodatków czy innych produktów leczniczych rozpuszczonych w roztworze chlorku sodu do podania dożylnego nie należy dodawać do jednorazowych fiolek z orytawancyną, podawać jednocześnie w tym samym zestawie do wlewu dożylnego ani przez ten sam port naczyniowy. Również produkty lecznicze o zasadowym lub obojętnym pH mogą wykazywać niezgodność z orytawancyną (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 4 lata Po rekonstytucji (rozpuszczeniu) Roztwór uzyskany po rozpuszczeniu produktu leczniczego, należy natychmiast rozcieńczyć 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy w worku infuzyjnym. Po rozcieńczeniu Rozcieńczony roztwór należy wykorzystać natychmiast.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast. Jeśli lek nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Okres przechowywania po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w worku infuzyjnym nie powinien być dłuższy niż 12 godzin w temperaturze 25°C, a 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednorazowe fiolki ze szkła typu I o objętości 50 ml, z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. 3 pojedyncze fiolki w jednym pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt Tenkasi powinien być przygotowywany z zastosowaniem techniki aseptycznej.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie: • mocą dawki orytawancyny. • zalecanym czasem trwania infuzji. • instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami. Należy dokładnie zapoznać się z zalecanymi instrukcjami dla każdego produktu leczniczego. Aby przygotować pojedynczą jednorazową 1200 mg dawkę do podania dożylnego, należy rozpuścić i rozcieńczyć zawartość trzech fiolek produktu leczniczego Tenkasi 400 mg. Przed użyciem proszek należy rozpuścić w sterylnej wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat rozcieńczyć w worku infuzyjnym zawierającym 5% roztwór glukozy. Uzyskany po rozpuszczeniu proszku roztwór i rozcieńczony roztwór do infuzji powinny być przezroczyste, bezbarwne do zabarwienia jasnożółtego. Podawane parenteralnie produkty lecznicze należy obejrzeć, aby sprawdzić, czy po rekonstytucji nie zawierają stałych cząstek.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Dorośli Rekonstytucja :  Do każdej fiolki należy dodać za pomocą sterylnej strzykawki 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór o stężeniu 10 mg/mL na fiolkę.  Zaleca się ostrożne wlewanie sterylnej wody do wstrzykiwań po ściance fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia.  Każdą fiolką należy delikatnie pokręcić, aby uniknąć pienienia i upewnić się, że cały proszek rozpuścił się w roztworze. Rozcieńczanie: w celu podania dożylnego jednej dawki 1200 mg, należy rozcieńczyć zawartość trzech fiolek z rozpuszczonym proszkiem (po rekonstytucji). Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie worek infuzyjny z 5% roztworem glukozy (D5W). Do rozcieńczania nie należy używać roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2). Rozcieńczanie:  z 1000 mL worka do infuzji zawierającego 5% roztwór glukozy (D5W) pobrać i wylać 120 mL płynu;  pobrać 40 mL płynu z każdej z trzech fiolek z rozpuszczonym proszkiem (po rekonstytucji) i dodać do worka do infuzji z 5% roztworem glukozy (D5W), dzięki czemu objętość płynu w worku osiągnie 1000 mL.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Uzyskamy w ten sposób stężenie orytawancyny wynoszące 1,2 mg/mL. W celu przygotowania produktu leczniczego do podania, należy używać worka z polipropylenu lub polichlorku winylu. Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku powyżej 3 miesięcy do <18 lat) Należy obliczyć wymaganą dawkę orytawancyny na podstawie masy ciała pacjenta (jeden pojedynczy wlew 15 mg/kg mc. podany dożylnie przez 3 godziny). Należy określić liczbę fiolek orytawancyny potrzebnych pacjentowi (każda fiolka zawiera 400 mg orytawancyny w postaci orytawancyny difosforanu). Rekonstytucja :  Do każdej fiolki należy dodać za pomocą sterylnej strzykawki 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór o stężeniu 10 mg/mL na fiolkę.  Zaleca się ostrożne wlewanie wody do wstrzykiwań po ściance fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia.  Każdą fiolką należy delikatnie pokręcić, aby uniknąć pienienia i upewnić się, że cały proszek rozpuścił się w roztworze.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie: Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy (D5W) w worku infuzyjnym. Do rozcieńczania nie należy używać roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2). Rozcieńczanie: Należy pobrać wymaganą objętość orytawancyny za pomocą sterylnej strzykawki i dodać do worka do infuzji IV zawierającego 5% sterylny roztwór glukozy (D5W) (patrz tabela 6 dla konkretnego przykładu). Rozmiar worka IV zależy od całkowitej objętości podawanego wlewu. W przypadku małych objętości można użyć pompy strzykawkowej. Tabela 6: 15 mg/kg orytawancyny: 3-godzinny wlew dożylny (stężenie 1,2 mg/ml)

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciałapacjenta (kg)

Obliczona dawka orytawancyny (mg)

Całkowita objętość wlewu (ml)

Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny (ml)

Objętość 5% roztworu glukozy (D5W), do dodania doworka IV (mL)

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

5	75	62,5	7,5	55
10	150	125	15	110
15	225	187,5	22,5	165
20	300	250	30	220
25	375	312,5	37,5	275
30	450	375	45	330
35	525	437,5	52,5	385
40	600	500	60	440

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Obliczenia 1) Należy przyjąć rzeczywistą masę ciała —ZAOKRĄGLAJĄC JEJ WARTOŚĆ TYLKO DO NAJBLIŻSZEJ LICZBY CAŁKOWITEJ 2) Dawka: Masa ciała (kg) x 15 mg/kg =         mg (maksymalna dawka 1200 mg) 3) Całkowita objętość wlewu: dawka (mg) ÷1,2 mg/ml = ml 4) Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny: dawka (mg) ÷ 10 = ml 5) Objętość 5% roztworu glukozy (D5W) dodawanego do worka IV: Całkowita objętość wlewu (C) – Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny (D) =         ml Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1200 mg orytawancyny, w postaci orytawancyny difosforanu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 30 mg orytawancyny. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 4,8 mg orytawancyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2400 mg hydroksypropylobetadeksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek o barwie od białej do prawie białej lub różowej.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tenkasi jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections , ABSSSI) u dorosłych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 1200 mg podane w pojedynczej dawce w 1-godzinnym wlewie dożylnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę (patrz punkt 5.2), należy jednak zachować ostrożność, kiedy orytawancynę przepisuje się pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna (HPβCD) jest prawie wyłącznie wydalana przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe; nie oceniano jej farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa- Pugha), jednak wnioskując na podstawie parametrów farmakokinetycznych nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na orytawancynę. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania, nawet jeśli należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania orytawancyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności orytawancyny u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Podanie dożylne. Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 1200 mg i Tenkasi 400 mg), które różnią się od siebie: • mocą dawki orytawancyny; • zalecanym czasem trwania infuzji; • instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami. Przed podaniem należy dokładnie zapoznać się z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) oraz instrukcjami dotyczącymi rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg (patrz punkt 6.6). Zawartość jednej fiolki 1200 mg należy najpierw rozpuścić w 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań (WFI).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dawkowanie

Tak przygotowany roztwór należy pobrać i dodać do 250 mL worka do infuzji dożylnych z 5% roztworem glukozy (D5W) lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, a następnie wykonać trwający 1 godzinę wlew dożylny (patrz punkty 6.2 i 6.6). Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 400 mg.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Dożylne podawanie heparyny sodowej niefrakcjonowanej jest przeciwwskazane przez okres 120 godzin (5 dni) po podaniu orytawancyny, ponieważ przez okres do 120 godzin po podaniu orytawancyny wyniki badania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą pozostać fałszywie wydłużone (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Opisano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu orytawancyny. W razie wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości podczas infuzji orytawancyny, należy natychmiast przerwać podawanie orytawancyny i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie ma dostępnych danych dotyczących reakcji krzyżowych między orytawancyną a innymi glikopeptydami, włącznie z wankomycyną. Przed zastosowaniem orytawancyny należy dokładnie wypytać o występujące wcześniej reakcje nadwrażliwości na glikopeptydy (np. wankomycynę, telawancynę). Ze względu na możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej, pacjenci z nadwrażliwością na glikopeptydy w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani w trakcie infuzji i po jej zakończeniu.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją Orytawancynę należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę, aby uniknąć reakcji związanych z infuzją. Wlewy dożylne orytawancyny mogą wywołać reakcje, takie jak nagłe zaczerwienienie skóry górnej części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Podczas stosowania orytawancyny obserwowano reakcje związane z infuzją, które charakteryzowały się bólem w klatce piersiowej, dyskomfortem w klatce piersiowej, dreszczami, drżeniem, bólem pleców, bólem szyi, dusznościami, niedotlenieniem, bólem brzucha i gorączką, również po podaniu więcej niż jednej dawki orytawancyny podczas jednego cyklu leczenia. W razie wystąpienia reakcji przerwanie lub zmniejszenie szybkości infuzji może spowodować ustąpienie tych objawów (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Solubilizator HPβCD jest wydalany z moczem. Klirens HPβCD może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Znaczenie kliniczne tego odkrycia nie jest znane.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczność jednoczesnego stosowania innych antybiotyków Orytawancyna działa wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, w których podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) niektórymi bakteriami beztlenowymi, orytawancynę należy stosować jednocześnie z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Jednoczesne stosowanie warfaryny Wykazano, że orytawancyna przez okres do 12 godzin zafałszowuje (wydłuża) wynik pomiaru czasu protrombinowego (PT) i zwiększa wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Z tego względu do 12 godzin po podaniu orytawancyny kontrola przeciwzakrzepowego działania warfaryny jest niewiarygodna. Wpływ na wyniki badań krzepliwości krwi Wykazano, że orytawancyna zaburza wyniki niektórych badań laboratoryjnych krzepliwości krwi (patrz punkt 4.3 i 4.5).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykazano, że stwierdzane we krwi stężenia orytawancyny po podaniu pojedynczej dawki 1200 mg fałszywie wydłużają:  czas APTT do 120 godzin po podaniu,  PT i INR do 12 godzin po podaniu,  czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time , ACT) do 24 godzin po podaniu,  czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki ( ang. Silica Clot Time , SCT) do 18 godzin po podaniu, oraz  wyniki testu z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (ang. Dilute Russell’s Viper Venom Test , DRVVT) do 72 godzin po podaniu. Takie działanie wynika z faktu, że orytawancyna wiąże fosfolipidowe odczynniki - które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości krwi aktywują koagulację - uniemożliwiając ich działanie. W przypadku pacjentów, u których w ciągu 120 godzin po podaniu orytawancyny konieczna jest kontrola APTT, można rozważyć zastosowanie badań krzepliwości krwi niewykorzystujących fosfolipidów, to jest pomiar aktywności anty-Xa (metodą chromogenną), lub alternatywny lek przeciwzakrzepowy niewymagający monitorowania APTT.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wykazano wpływu orytawancyny na oznaczenie czynnika Xa metodą chromogenną, oznaczenie czasu trombinowego (ang. Thrombin Time , TT) ani badań w kierunku małopłytkowości indukowanej podawaniem heparyny ( ang. Heparin Induced Thrombocytopenia , HIT). W badaniach in vitro orytawancyna w stężeniu o wartości 46,6 μg/ml nie wywierała wpływu na oznaczanie oporności na aktywowane białko C (ang. Activated protein C resistance , APCR). Sugeruje to, że istnieje małe prawdopodobieństwo, że orytawancyna zaburzy wyniki tego badania. Badanie APCR jest jednak badaniem wykorzystującym fosfolipidy i nie można wykluczyć, że większe stężenia orytawancyny, które mogą wystąpić podczas zastosowania klinicznego, mogłyby zaburzać wyniki tego badania. Nie zaobserwowano wpływu orytawancyny na układ krzepnięcia in vivo w badaniach nieklinicznych ani klinicznych.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile Zgłaszano przypadki poantybiotykowego zapalenia jelit i rzekomobłoniastego zapalenia jelit podczas stosowania orytawancyny. Może mieć ono przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne, aby wziąć tę możliwość pod uwagę u pacjentów, u których po podaniu orytawancyny wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie leczenia podtrzymującego z jednoczesnym leczeniem zakażenia Clostridioides difficile. Nadkażenie Stosowanie przeciwbakteryjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia dojdzie do nadkażenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Zapalenie kości i szpiku W III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI), w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano więcej przypadków zapalenia kości i szpiku niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu orytawancyny pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia kości i szpiku. Jeśli u pacjenta podejrzewa się lub rozpoznano zapalenie kości i szpiku, należy rozpocząć leczenie właściwym, alternatywnym lekiem przeciwbakteryjnym. Ropień W III fazie badań klinicznych w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano nieco więcej przypadków nowopowstałych ropni niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (odpowiednio 4,6% vs 3,4%) - patrz punkt 4.8. Jeśli dojdzie do powstania nowych ropni, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ograniczone dane kliniczne Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się do leczenia zapaleń tkanki łącznej, ropni i zakażenia ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją ograniczone doświadczenia w zakresie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z bakteriemią, chorobą tętnic obwodowych lub neutropenią, pacjentów z niedoborem odporności, pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z zakażeniami wywołanymi przez Streptococcus pyogenes . Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 2400 mg hydroksypropylobetadeksu w każdej fiolce, co odpowiada 9,6 mg/ml.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje metabolizowane z udziałem cytochromu P450 W przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników (n=16) badaniu mającym na celu wykrycie interakcji typu lek-lek badano jednoczesne podanie pojedynczej 1200 mg dawki orytawancyny z substratami kilku enzymów CYP450. Stwierdzono, że orytawancyna jest nieswoistym słabym inhibitorem (CYP2C9 i CYP2C19) lub słabym induktorem (CYP3A4 i CYP2D6) kilku izoform CYP. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniu orytawancyny jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez jeden z tych enzymów CYP450 (np. warfaryna), ponieważ ich równoczesne podanie może zwiększać (np. z substratami CYP2C9) lub zmniejszać (np. z substratami CYP2D6) stężenie produktu leczniczego o wąskim zakresie terapeutycznym.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Interakcje

Pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy toksyczności lub braku skuteczności, jeśli podaje się im orytawancynę w czasie stosowania leku, którego może to dotyczyć; np. pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy krwawienia, jeżeli jednocześnie otrzymują orytawancynę i warfarynę (patrz punkt 4.4). U 36 zdrowych osób przeprowadzono badanie oceniające wpływ interakcji typu lek-lek po podaniu orytawancyny w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę S-warfaryny po jej podaniu w pojedynczej dawce. Farmakokinetykę S-warfaryny oceniano po podaniu warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg w monoterapii lub podawanej równocześnie z orytawancyną w pojedynczej dawce 1200 mg bądź 24 lub 72 godziny po jej podaniu. Wyniki badania nie wykazały wpływu orytawancyny na AUC i C max S-warfaryny.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Interakcje

Interakcje lek - testy laboratoryjne (patrz punkty 4.3 i 4.4) Orytawancyna wiąże fosfolipidowe czynniki, które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości aktywują koagulację, uniemożliwiając ich działanie. Orytawancyna w stężeniu we krwi uzyskanym po jej podaniu w dawce 1200 mg, może fałszywie zwiększać wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (patrz Tabela 1). Tabela 1: Badania krzepliwości zaburzone przez orytawancynę

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Interakcje

Badanie	Czas trwania zaburzeń
Czas protrombinowy (PT)Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Czas krzepnięcia po aktywacji (ACT)Czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki (SCT)Test z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella(DRVVT)	Do 12 godzinDo 12 godzinDo 120 godzinDo 24 godzinDo 18 godzinDo 72 godzin

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania orytawancyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako postępowanie zapobiegawcze, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Tenkasi w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia orytawancyną. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano, że orytawancyna przenika do mleka (w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy orytawancyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub zrezygnować z podawania produktu leczniczego Tenkasi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu orytawancyny podawanej w największych dawkach na płodność. Nie ma jednak dostępnych danych dotyczących wpływu orytawancyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tenkasi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu może wiązać się z wystąpieniem zawrotów głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były nudności, reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z infuzją oraz ból głowy. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie tkanki łącznej (1,1%). Najczęściej zgłaszanymi przyczynami przerwania leczenia były zapalenie tkanki łącznej (0,4%) i zapalenie kości i szpiku (0,3%). U pacjentek płci żeńskiej działania niepożądane zgłaszano częściej niż u pacjentów płci męskiej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane orytawancyny na podstawie łącznych danych z III fazy badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Często	Zapalenie tkanki łącznej, ropień (na kończynie ipodskórny)
Niezbyt często	Zapalenie kości i szpiku
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Często	Niedokrwistość
Niezbyt często	Eozynofilia, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często	Nadwrażliwość (patrz punkt 4.3 i 4.4), reakcja anafilaktyczna
	Częstość nieznana	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Niezbyt często	Hipoglikemia, hiperurykemia
Zaburzenia układu nerwowego
	Często	Ból głowy, zawroty głowy
	Rzadko	Drżenie*
Zaburzenia serca
	Często	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Niezbyt często	Skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność*
	Rzadko	Niedotlenienie*
Zaburzenia żołądka i jelit
	Często	Nudności, wymioty, biegunka, zaparcie
	Niezbyt często	Ból brzucha*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Często	Nieprawidłowy wynik testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginianowej)
Niezbyt często	Podwyższony poziom bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często	Pokrzywka, wysypka, świąd
	Niezbyt często	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyńkrwionośnych, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, nagłe zaczerwienienie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często	Mialgia
Niezbyt często	Zapalenie pochewki ścięgna
	Rzadko	Ból pleców*, ból szyi*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Często	Reakcje w miejscu podania**
	Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej*, gorączka*
	Rzadko	Dyskomfort w klatce piersiowej*, dreszcze*

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Działania niepożądane

* Reakcje te mogą być związane z infuzją (patrz punk 4.4) ** Reakcje w miejscu podania obejmują: zapalenie żył w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wynaczynienie, stwardnienie, świąd, wysypkę, obrzęki obwodowe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych z udziałem 3017 osób nie doszło do żadnego przypadku przypadkowego przedawkowania. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. W razie przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne o działaniu ogólnym, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA05 Mechanizm działania Orytawancyna ma trzy mechanizmy działania: (i) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) poprzez wiązanie z grupami peptydowymi prekursorów peptydoglikanu, (ii) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej, oraz (iii) przerywanie ciągłości bakteryjnych błon komórkowych, prowadzące do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalność błony i gwałtownej śmierci komórek. Oporność Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na wszystkie glikopeptydy, w tym orytawancynę. Oporność na orytawancynę zaobserwowano in vitro u szczepów Staphylococcus aureus opornych na wankomycynę.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznane są przypadki oporności krzyżowej pomiędzy orytawancyną a innymi antybiotykami nieglikopeptydowymi. Orytawancyna wykazuje słabsze działanie in vitro na bakterie Gram-dodatnie z rodzajów Lactobacillus , Leuconostoc i Pediococcus , które są naturalnie oporne na glikopeptydy. Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) są następujące: Tabela 3: Kryteria interpretacji badań wrażliwości na orytawancynę

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa bakterii	Wartości graniczne minimalnegostężenia hamującego(mg/L)
S ≤	R >
Staphylococcus aureus	0,125	0,125
Streptococcus (grupy A, B, C, G)	0,25	0,25
Paciorkowce grupy Viridans (jedynie grupa S.anginosus)	0,25	0,25

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S=Wrażliwe, R=Oporne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Wykazano, że parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością orytawancyny przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, to stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) orytawancyny. Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko poniższym drobnoustrojom chorobotwórczym, które in vitro były wrażliwe na orytawancynę. Bakterie Gram-dodatnie:  Staphylococcus aureus  Streptococcus pyogenes  Streptococcus agalactiae  Streptococcus dysgalactiae  Grupa Streptococcus anginosus (należą tu S. anginosus , S. intermedius i S. constellatus ) Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym czynnikom zakaźnym Nie ustalono, jaka jest skuteczność kliniczna przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, choć badania in vitro wskazują, że ze względu na brak nabytego mechanizmu odpornościowego mogą być one wrażliwe na orytawancynę:  paciorkowce beta-hemolizujące grupy G  Clostridium perfringens  Peptostreptococcus spp .

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tenkasi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Orytawancyna w dawce do 1200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową. U pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) leczonych pojedynczą 1200 mg dawką orytawancyny, średnie (±SD) parametrów farmakokinetycznych produktów zawierających orytawancynę (Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) zostały zaprezentowane w Tabeli 4. Tabela 4: Średnie (±SD) parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji wlewem dożylnym trwającym 1 godzinę (N= 50) oraz Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji wlewem dożylnym trwającym 3 godziny (N= 50) u pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI)

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny	Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu doinfuzji (1 godzina)Średnie (±SD)	Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (3 godziny)Średnie (±SD)
Cmax (μg/mL)	148 (±43,0)	112 (±34,5)
AUC0-72 (h•μg/mL)	1460 (±511)	1470 (±582)

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C max , Maksymalne stężenie w osoczu; AUC 0-72 , Stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od zera do 72 godzin ; SD, Odchylenie standardowe. Uwaga: dla Tenkasi 400 mg, dane odnoszą się do podania 3 fiolek x 400 mg Dystrybucja Orytawancyna wiąże się z białkami osocza ludzkiego w około 85%. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacuje się, że średnia całkowita objętość dystrybucji wynosi około 87,6 l, co oznacza, że orytawancyna podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. U zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę 800 mg orytawancyny, wartości (AUC 0-24 ) stężenia orytawancyny w płynie w pęcherzach skórnych stanowiły 20% stężenia w osoczu. Metabolizm Nie stwierdzono metabolitów orytawancyny w osoczu u psów ani w żółci u szczurów, którym podawano orytawancynę. Dodatkowo badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że orytawancyna nie jest metabolizowana.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Analiza bilansu masowego u ludzi nie została przeprowadzona. U ludzi odzyskano mniej niż 1% dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej z kału i mniej niż 5% z moczu po dwóch tygodniach zbierania, co wskazuje na powolne wydalanie orytawancyny w postaci niezmienionej. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji, obejmującej pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) otrzymujących pojedynczą dawkę 1200 mg, średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 245 godzin (14,9% CV). Szacuje się, że średni całkowity klirens wynosi 0,445 l/h (27,2 %CV). Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji stwierdzono związek między wzrostem a klirensem, w którym klirens zwiększa się wraz ze wzrostem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wzrostu.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę orytawancyny badano w III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek - CCr ≥90 ml/min (n=213), lekkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr 60-89 ml/min (n=59), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - CCr 30- 59 ml/min (n=22), oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr <30 ml/min (n=3). Analiza danych farmakokinetycznych populacji wskazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenia co do dostosowania dawki.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Substancja pomocnicza hydroksypropylobetadeks jest wydalana z moczem. Klirens hydroksypropylobetadeksu może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę orytawancyny badano w badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha, n=20) i porównano z osobami zdrowymi (n=20) dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki orytawancyny u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych (PK) z III fazy badania klinicznego nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny wskazuje, że płeć, wiek, masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowania dawki w tych podgrupach.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym niepożądanym objawem podawania orytawancyny szczurom i psom była zależna od dawki kumulacja ziarnistości granulocytów kwasochłonnych w makrofagach tkanek, w tym hepatocytów, komórek nabłonkowych kory nerkowej, komórek nadnerczy i makrofagów w układzie fagocytarnym. Ziarnistości granulocytów kwasochłonnych nie pojawiały się po podaniu pojedynczej dawki. Nie odnotowano też znaczącego wpływu na czynność makrofagów in vitro przy stężeniu wewnątrzkomórkowym, jakiego można się spodziewać po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki. U szczurów i psów zaobserwowano umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej). Wykazano, że było ono odwracalne po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i psów po dwutygodniowym leczeniu wystąpiły zmiany biochemiczne związane z czynnością nerek, w tym zmniejszenie ciężaru właściwego i pH moczu oraz niewielkie zwiększenie stężenia azotu mocznika i sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny. W nerkach szczurów obserwowano również przemijające minimalne zwyrodnienie wodniczkowe cewek nerkowych, spowodowane dobrze znanym działaniem hydroksypropylobetadeksu zawartego w składzie produktu leczniczego. U szczurów zaobserwowano hematopoezę pozaszpikową w śledzionie. Te wyniki badania histopatologicznego były związane z powiększeniem śledziony i zwiększeniem jej masy. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w największych dawkach niewywołujących działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level , NOAEL), była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC. U szczurów i psów bezpośrednio lub wkrótce po podaniu orytawancyny, wystąpiły histaminopodobne reakcje związane z infuzją.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach z zastosowaniem pojedynczej dawki, tego rodzaju reakcje wiązały się ze śmiertelnością samców po mniejszych dawkach niż u samic. U innych gatunków nie zaobserwowano podobnych różnic między płciami. Badania na noworodkach szczurów i psów trwające 30 dni, wykazały taki sam wpływ na tkanki jak u zwierząt dorosłych, w tym spowodowane działaniem orytawancyny histaminopodobne reakcje związane z infuzją. U noworodków szczurów zaobserwowano śmiertelność po nieco mniejszej dawce niż u osobników dorosłych. Standardowy zestaw badań in vivo i in vitro dotyczący potencjalnej genotoksyczności nie dostarczył żadnych klinicznie istotnych wyników. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości na zwierzętach, obejmujących obserwację całego okresu życia zwierząt, w celu ustalenia potencjalnego rakotwórczego działania orytawancyny. Orytawancyna podawana dożylnie w dawkach do 30 mg/kg mc. nie wywierała wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze samców i samic szczurów.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na ciężarnych samicach szczura i królika nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród i rozwój postnatalny. Nie ma dowodów na przenikanie orytawancyny przez łożysko u ciężarnych samic szczura. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w zakresie NOAEL, była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC. Radioaktywnie oznakowana [14C] orytawancyna po jednorazowym podaniu dożylnym karmiącym samicom szczura przenikała do mleka matki i była przyswajana przez karmione młode.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Mannitol Kwas fosforowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkty lecznicze o zasadowym lub obojętnym pH mogą wykazywać niezgodność z orytawancyną (patrz punkt 6.6). Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani roztworami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Po rekonstytucji (rozpuszczeniu) Roztwór uzyskany po rozpuszczeniu produktu leczniczego, należy natychmiast rozcieńczyć 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Po rozcieńczeniu Rozcieńczony roztwór należy wykorzystać natychmiast. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Okres przechowywania po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań w worku infuzyjnym nie powinien być dłuższy niż 4 godziny w temperaturze 25°C, a 12 godzin w temperaturze 2°C - 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednorazowe fiolki ze szkła typu I o objętości 50 ml, z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. 1 pojedyncza fiolka w jednym pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt Tenkasi powinien być przygotowywany z zastosowaniem techniki aseptycznej.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie: • mocą dawki orytawancyny; • zalecanym czasem trwania infuzji; • instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami. Należy dokładnie zapoznać się z zalecanymi instrukcjami dla każdego produktu leczniczego. Aby przygotować pojedynczą jednorazową 1200 mg dawkę do podania dożylnego, należy rozpuścić i rozcieńczyć zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg. Przed użyciem proszek należy rozpuścić w sterylnej wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat rozcieńczyć w worku infuzyjnym zawierającym 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Uzyskany po rozpuszczeniu proszku roztwór i rozcieńczony roztwór do infuzji powinny być przezroczyste, bezbarwne do zabarwienia różowego.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Podawane parenteralnie produkty lecznicze należy obejrzeć, aby sprawdzić czy po rekonstytucji nie zawierają stałych cząstek. Rekonstytucja :  Do fiolki należy dodać za pomocą sterylnej strzykawki 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór o stężeniu 30 mg/mL na fiolkę.  Zaleca się ostrożne wlewanie sterylnej wody do wstrzykiwań po ściance fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia.  Fiolką należy delikatnie pokręcić, aby uniknąć pienienia i upewnić się, że cały proszek rozpuścił się w roztworze. Rozcieńczanie: Do rozcieńczania należy stosować worek infuzyjny z 5% roztworem glukozy (D5W) lub 0,9% (9 mg/mL) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozcieńczanie:  z 250 mL worka do infuzji zawierającego 5% roztwór glukozy (D5W) lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań pobrać i wylać 40 mL płynu;  pobrać 40 mL płynu z fiolki z rozpuszczonym proszkiem (po rekonstytucji) i dodać do worka do infuzji z 5% roztworem glukozy (D5W) lub z 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, dzięki czemu objętość płynu w worku osiągnie 250 mL.

CHPL leku Tenkasi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1200 mg

Dane farmaceutyczne

Uzyskamy w ten sposób stężenie orytawancyny wynoszące 4,8 mg/mL. W celu przygotowania produktu leczniczego do podania, należy używać worka z polipropylenu lub polichlorku winylu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 400 mg.