Menu

Cynakalcet – przeciwwskazania

Cynakalcet to lek stosowany głównie u osób z zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforanowej, takimi jak wtórna nadczynność przytarczyc u pacjentów dializowanych oraz w leczeniu wysokiego poziomu wapnia u osób z rakiem przytarczyc lub pierwotną nadczynnością przytarczyc. Pomimo swojej skuteczności, nie każdy może go przyjmować. Warto poznać przeciwwskazania oraz sytuacje, w których stosowanie cynakalcetu wymaga szczególnej ostrożności.

Spis treści

Wprowadzenie do przeciwwskazań cynakalcetu

Cynakalcet należy do grupy leków wpływających na równowagę wapnia w organizmie. Jest stosowany przede wszystkim w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dorosłych i dzieci powyżej 3. roku życia ze schyłkową chorobą nerek, które są leczone dializami. U dorosłych bywa także wykorzystywany w leczeniu wysokiego poziomu wapnia we krwi, który występuje w raku przytarczyc lub w pierwotnej nadczynności przytarczyc, zwłaszcza gdy operacja nie jest możliwa lub niewskazana¹².

Lek ten obniża poziom parathormonu (PTH) oraz wapnia we krwi, co może być bardzo korzystne, ale u niektórych pacjentów jego stosowanie jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Przeciwwskazania dzielimy na bezwzględne (czyli takie, które całkowicie wykluczają stosowanie cynakalcetu) oraz względne (lek można podać jedynie po dokładnej ocenie ryzyka przez lekarza). Istnieją także sytuacje, w których cynakalcet nie jest przeciwwskazany, ale jego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności i regularnej kontroli.

Przeciwwskazania bezwzględne

Nadwrażliwość na cynakalcet lub którykolwiek składnik leku – osoby uczulone na substancję czynną lub na składniki pomocnicze (np. laktozę) nie powinny stosować cynakalcetu, ponieważ może to prowadzić do ciężkich reakcji alergicznych, takich jak wysypka, obrzęk, duszność czy nawet wstrząs anafilaktyczny³⁴⁵⁶.
Hipokalcemia (zbyt niskie stężenie wapnia we krwi) – cynakalcet nie może być podawany osobom, u których poziom wapnia we krwi jest poniżej dolnej granicy normy. Podanie leku w takim przypadku może prowadzić do dalszego obniżenia poziomu wapnia, co grozi poważnymi objawami, jak tężyczka (bolesne skurcze mięśni), drgawki, zaburzenia rytmu serca, a nawet zagrażające życiu powikłania³⁴⁵⁶.
Dziedziczne zaburzenia związane z laktozą – osoby z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy (np. niedobór laktazy Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować niektórych postaci cynakalcetu, które zawierają laktozę jako substancję pomocniczą, ponieważ może to prowadzić do zaburzeń trawienia, biegunek i innych powikłań związanych z nietolerancją cukrów⁷⁸⁹.

Przeciwwskazania względne

Są to sytuacje, w których stosowanie cynakalcetu wymaga bardzo dokładnej oceny przez lekarza i może być możliwe tylko po rozważeniu wszystkich korzyści i ryzyka.

Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek – cynakalcet nie jest zalecany u osób z przewlekłą chorobą nerek, które nie są dializowane. W tej grupie ryzyko poważnego obniżenia poziomu wapnia jest znacznie wyższe niż u osób dializowanych¹⁰¹¹¹².
Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjenta – jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie stosuje się do zaleceń dotyczących dawkowania, kontroli poziomu wapnia lub przyjmowania leku, rozpoczęcie lub kontynuowanie leczenia cynakalcetem nie jest wskazane. Ryzyko groźnych powikłań, zwłaszcza hipokalcemii, jest wtedy znacznie większe¹⁰¹¹¹².

Ważne dla bezpieczeństwa pacjenta:

Cynakalcet może wywołać poważne objawy związane z niskim poziomem wapnia, takie jak tężyczka, skurcze mięśni, drgawki czy zaburzenia rytmu serca.
U dzieci i młodzieży oraz dorosłych leczonych cynakalcetem zgłaszano przypadki zagrażające życiu, a nawet zakończone zgonem, związane z hipokalcemią.
Leczenie zawsze wymaga regularnej kontroli poziomu wapnia we krwi.
W przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.

Zachowaj szczególną ostrożność

Niektóre grupy pacjentów wymagają szczególnej ostrożności podczas stosowania cynakalcetu, nawet jeśli nie mają typowych przeciwwskazań.

Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG – osoby z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub przyjmujące inne leki mogące wydłużać ten odstęp powinny być monitorowane, ponieważ cynakalcet może dodatkowo wydłużyć QT i zwiększyć ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca¹³¹⁴¹⁵.
Pacjenci z chorobami serca – u osób z zaburzeniami czynności serca cynakalcet może powodować niedociśnienie (obniżenie ciśnienia krwi) lub nasilić niewydolność serca, prawdopodobnie w związku z obniżeniem poziomu wapnia¹⁶¹⁷¹⁸.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby stężenie cynakalcetu we krwi może być znacznie wyższe, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych. W tej grupie konieczna jest ścisła obserwacja i ewentualna modyfikacja dawki leku¹⁹²⁰²¹.
Pacjenci z drgawkami w wywiadzie – cynakalcet obniża próg drgawkowy, dlatego osoby, które już wcześniej miały napady drgawkowe, powinny być szczególnie uważnie monitorowane podczas leczenia¹⁶²²²³.
Jednoczesne stosowanie innych leków obniżających wapń – stosowanie cynakalcetu z innymi lekami, które także mogą obniżać poziom wapnia, wymaga bardzo częstego monitorowania, aby nie dopuścić do niebezpiecznej hipokalcemii. Nie wolno go łączyć z etelkalcetydem (innym lekiem na nadczynność przytarczyc)²⁴¹⁷¹⁸.
Adynamiczna choroba kości – jeśli podczas leczenia cynakalcetem poziom parathormonu (PTH) spadnie zbyt nisko, istnieje ryzyko rozwoju adynamicznej choroby kości. Wtedy należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie²⁴¹⁷¹⁸.

Cynakalcet a dzieci i młodzież:

Leczenie cynakalcetem u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek leczonych dializą jest możliwe, ale wymaga szczególnej ostrożności. U tej grupy wiekowej zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii, w tym zakończone zgonem. U dzieci leczenie można rozpocząć tylko wtedy, gdy standardowa terapia nie przynosi efektów i poziom wapnia jest odpowiednio wysoki. Niezwykle ważne jest regularne monitorowanie stężenia wapnia oraz ścisłe przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjenta i opiekunów²⁵¹⁰²⁶.

Tabela podsumowująca

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na cynakalcet lub substancje pomocnicze	Przeciwwskazane
Hipokalcemia (zbyt niski poziom wapnia we krwi)	Przeciwwskazane
Nietolerancja laktozy, niedobór laktazy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy	Przeciwwskazane
Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek	Należy zachować ostrożność
Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjenta	Należy zachować ostrożność
Ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. choroby serca, inne leki)	Należy zachować ostrożność
Zaburzenia czynności wątroby	Należy zachować ostrożność
Drgawki w wywiadzie	Należy zachować ostrożność
Stosowanie innych leków obniżających wapń (np. etelkalcetyd)	Należy zachować ostrożność
Ryzyko adynamicznej choroby kości	Należy zachować ostrożność

Cynakalcet – bezpieczne stosowanie wymaga regularnej kontroli

Cynakalcet to skuteczny lek dla osób z zaburzeniami gospodarki wapniowej, ale wymaga ścisłego przestrzegania przeciwwskazań oraz regularnej kontroli laboratoryjnej. Najpoważniejszym ryzykiem jest możliwość wystąpienia groźnej hipokalcemii, dlatego lek ten nie jest stosowany u osób z niskim poziomem wapnia. Dodatkowo, osoby z chorobami serca, wątroby, drgawkami w wywiadzie czy stosujące inne leki obniżające poziom wapnia powinny być szczególnie monitorowane podczas terapii. U dzieci i młodzieży cynakalcet może być używany wyłącznie wtedy, gdy inne metody leczenia nie przynoszą efektów i tylko pod ścisłą kontrolą specjalisty. Przestrzeganie zaleceń i regularne badania to klucz do bezpiecznego korzystania z cynakalcetu.³²⁵¹⁰⁷⁴¹⁴¹¹¹⁷²⁰⁸⁵¹⁵²⁶¹²²³¹⁸²¹⁹⁶.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować cynakalcetu?

Cynakalcet jest przeciwwskazany przy nadwrażliwości na substancję czynną lub składniki pomocnicze, hipokalcemii oraz u osób z nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁷.

Czy cynakalcet można stosować u dzieci?

Cynakalcet może być stosowany u dzieci powyżej 3. roku życia ze schyłkową chorobą nerek leczonych dializą, jeśli inne metody leczenia nie są skuteczne, ale wymaga to ścisłego monitorowania²⁷.

Czy cynakalcet można stosować razem z innymi lekami obniżającymi wapń?

Nie zaleca się stosowania cynakalcetu z innymi lekami obniżającymi wapń, zwłaszcza z etelkalcetydem, z powodu ryzyka ciężkiej hipokalcemii²⁴.

Co zrobić, jeśli wystąpią objawy hipokalcemii podczas leczenia cynakalcetem?

W przypadku objawów takich jak skurcze mięśni, drętwienie, drgawki lub zaburzenia rytmu serca należy natychmiast zgłosić się do lekarza¹³.

Hipokalcemia – co to znaczy?

Hipokalcemia to stan, w którym poziom wapnia we krwi jest zbyt niski. Objawy mogą obejmować mrowienie wokół ust i w palcach, skurcze i drżenie mięśni, a w cięższych przypadkach – drgawki, zaburzenia rytmu serca czy nawet utratę przytomności. Dlatego cynakalcet nigdy nie powinien być stosowany u osób z hipokalcemią³⁴⁵.

Jak monitorować bezpieczeństwo podczas terapii cynakalcetem?

Podczas leczenia cynakalcetem niezbędne jest:

Regularne badanie poziomu wapnia we krwi – szczególnie w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia i po każdej zmianie dawki²⁷²⁹²⁸.
Ocena samopoczucia i szybkie zgłaszanie lekarzowi wszelkich niepokojących objawów.
Uważne przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania i wizyt kontrolnych.

Cynakalcet a inne leki – na co uważać?

Cynakalcet nie powinien być stosowany razem z etelkalcetydem, ponieważ takie połączenie może prowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Należy też zachować ostrożność podczas stosowania innych leków obniżających poziom wapnia²⁴²⁵²⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Cynakalcet to lek stosowany przede wszystkim w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u osób ze schyłkową chorobą nerek oraz w zmniejszaniu podwyższonego poziomu wapnia u dorosłych z rakiem przytarczyc lub pierwotną nadczynnością przytarczyc. Dawkowanie cynakalcetu jest dostosowywane indywidualnie, zależnie od wieku pacjenta, masy ciała, chorób współistniejących oraz wyników badań laboratoryjnych. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje o sposobie przyjmowania cynakalcetu, częstotliwości kontroli oraz możliwych modyfikacjach dawek w różnych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Cynakalcet to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nadczynności przytarczyc. Choć jest skuteczny, jak każdy lek może wywoływać działania niepożądane. Wśród nich najczęściej pojawiają się dolegliwości ze strony układu pokarmowego, jednak mogą wystąpić także inne objawy. Ich rodzaj i nasilenie zależą od indywidualnej reakcji organizmu, dawki oraz stanu zdrowia pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Cynakalcet to substancja czynna, która odgrywa istotną rolę w leczeniu zaburzeń związanych z gospodarką wapniową organizmu. Jego mechanizm działania polega na wpływaniu na przytarczyce, co przekłada się na regulację poziomu wapnia i parathormonu we krwi. Dzięki temu cynakalcet jest stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w określonych schorzeniach, takich jak wtórna nadczynność przytarczyc czy hiperkalcemia. Poznaj, jak działa cynakalcet w organizmie, w jaki sposób jest wchłaniany i wydalany oraz jakie wnioski płyną z badań przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Cynakalcet, etelkalcetyd oraz parykalcytol to substancje czynne wykorzystywane w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializom. Mimo że ich celem jest poprawa gospodarki wapniowo-fosforanowej i kontrola poziomu parathormonu (PTH), różnią się mechanizmem działania, sposobem podania oraz zakresem stosowania. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi lekami, aby lepiej zrozumieć, kiedy i dlaczego są wykorzystywane u pacjentów z problemami nerek i zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforanowej.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Cynakalcet to lek, który pomaga regulować poziom wapnia i hormonu przytarczyc w organizmie. Jego stosowanie wymaga jednak ostrożności, zwłaszcza u dzieci, osób starszych, pacjentów z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby, a także kobiet w ciąży i karmiących piersią. Regularne badania krwi i ścisłe przestrzeganie zaleceń lekarza są kluczowe, by uniknąć poważnych powikłań, takich jak niebezpieczne obniżenie poziomu wapnia. Dowiedz się, jak bezpiecznie stosować cynakalcet i na co zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Cynakalcet jest lekiem stosowanym u dzieci z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, gdy inne metody leczenia nie przynoszą oczekiwanych efektów. Terapia wymaga szczególnej ostrożności, precyzyjnego doboru dawki i regularnej kontroli poziomu wapnia we krwi. Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w tej grupie pacjentów zależy od wielu czynników, dlatego ważne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Cynakalcet to substancja czynna stosowana głównie u osób z zaburzeniami gospodarki wapniowej. Przyjmowanie cynakalcetu może jednak wiązać się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy drgawki, które mogą znacznie ograniczyć bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. Dowiedz się, na co warto zwrócić uwagę, jeśli przyjmujesz ten lek i planujesz prowadzić samochód lub wykonywać inne czynności wymagające pełnej koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Cynakalcet to substancja czynna stosowana w leczeniu zaburzeń gospodarki wapniowej, szczególnie w przypadkach nadczynności przytarczyc. Wybór leczenia u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią jest zawsze decyzją wymagającą dokładnej analizy korzyści i potencjalnych zagrożeń dla matki i dziecka. Dostępne dane wskazują, że wiedza na temat bezpieczeństwa cynakalcetu w tych szczególnych okresach życia jest ograniczona, dlatego zalecenia dotyczące jego stosowania są bardzo ostrożne.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Cynakalcet to nowoczesna substancja czynna, która pomaga kontrolować zaburzenia związane z nieprawidłowym poziomem hormonów przytarczyc i wapnia we krwi. Jest stosowana zarówno u dorosłych, jak i dzieci w określonych przypadkach schyłkowej choroby nerek oraz w leczeniu hiperkalcemii w raku i pierwotnej nadczynności przytarczyc, gdy zabieg operacyjny nie jest możliwy. Poznaj szczegółowe wskazania oraz zasady stosowania cynakalcetu w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Cynakalcet jest lekiem, który reguluje poziom wapnia w organizmie, stosowanym głównie w leczeniu zaburzeń pracy przytarczyc. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń poziomu wapnia, objawiających się różnorodnymi dolegliwościami. Zrozumienie potencjalnych skutków przedawkowania cynakalcetu oraz zasad postępowania w takiej sytuacji jest niezwykle ważne dla bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mimpara 30 mg tabletki powlekane Mimpara 60 mg tabletki powlekane Mimpara 90 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mimpara 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,74 mg laktozy. Mimpara 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 5,47 mg laktozy. Mimpara 90 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 8,21 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mimpara 30 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 9,7 mm i szerokości 6,0 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „30” z drugiej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Mimpara 60 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 12,2 mm i szerokości 7,6 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „60” z drugiej. Mimpara 90 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 13,9 mm i szerokości 8,7 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „90” z drugiej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Mimpara może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów:  z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
 z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara. Należy posługiwać się aktualnymi zaleceniami terapeutycznymi. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki produktu Mimpara. Stężenie PTH należy kontrolować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH). Podawanie produktu Mimpara nie wpływa na związek między iPTH a biPTH.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpara (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy mierzyć w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie:

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia wpłynie dializacyjnym.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałekliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Mimpara.
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć Wstrzymać podawanie produktu Mimpara do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii.Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Mimpara.

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpara oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta. Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1 Dobowa dawka produktu Mimpara u dzieci i młodzieży

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Sucha masa ciała pacjenta (kg) Dawka początkowa (mg) Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg)
10 do < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10; i 15
≥ 12,5 do < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15; i 30
≥ 25 do < 36 5 5; 10; 15; 30; i 60
≥ 36 do < 50 5; 10; 15; 30; 60; i 90
≥ 50 do < 75 10 10; 15; 30; 60; 90; i 120
≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120; i 180

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1. do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Mimpara. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco:  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Mimpara do następnej niższej dawki.  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Mimpara i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), i, należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w normalnym w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki zmniejszające dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2 Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia dotyczące dawkowania
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lubwystąpiąkliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia. Zakończyć leczenie produktem Mimpara.*Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego orazkliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły. Rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy odniż14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należyrozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od takiej samej dawki (1 mg/dobę).

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
*W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 – 7 dni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych. Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Mimpara co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Mimpara należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Mimpara u dorosłych jest 30 mg dwa razy na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu Mimpara należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu Mimpara (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserwować w czasie zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich. Zaleca się przyjmowanie produktu Mimpara w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Produkt Mimpara jest dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci, które wymagają dawki mniejszej od 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Mimpara w postaci granulatu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U pacjentów leczonych produktem Mimpara, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania produktu Mimpara lub zmianie jego dawki należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia produktem Mimpara nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt Mimpara, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Mimpara należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Mimpara (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych produktem Mimpara, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Mimpara pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może wystąpić, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale obniżone około 1,5-krotnie poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem Mimpara, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu po 6 miesiącach leczenia obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych produktem Mimpara nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy Jednoczesne podawanie produktu Mimpara z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Mimpara może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Dane in vitro wskazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu wywołuje indukcję CYP1A2; w wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub zaprzestanie palenia tytoniu, albo jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w przypadku podawania produktu Mimpara wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnym dawkowaniu, które są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina : Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu 1 raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan : Wielokrotne podawanie dawki 50 mg cynakalcetu powodowało 11-krotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Warfaryna : Wielokrotne doustne podawanie dawki cynakalcetu nie miało wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam : Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach związanych z toksycznością u matki (patrz punkt 5.3). Produkt Mimpara należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cynakalcet jest wydzielany do mleka ludzkiego. Cynakalcet wydziela się do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Mimpara.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Mimpara może mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy były zgłaszane zawroty głowy i drgawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane oraz miały one charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie związane z nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które co najmniej z pewnym prawdopodobieństwem można powiązać z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych z rynku:

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego często* reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często jadłowstręt zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego często drgawki† zawroty głowy parestezjeból głowy
Zaburzenia serca częstość nieznana* nasilenie niewydolności serca† wydłużenie odstępu QTi komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii†
Zaburzenia naczyniowe często niedociśnienie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często zakażenie górnych dróg oddechowychduszność kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często nudności wymioty
często niestrawność biegunkaból brzuchaból w górnej części brzucha zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często ból mięśni skurcze mięśni ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często osłabienie
Badania diagnostyczne często hipokalcemia† hiperkalemia zmniejszone stężenie testosteronu†

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
† patrz punkt 4.4 * patrz punkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstości występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie można określić na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem zgłaszano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstości ich występowania nie można określić na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Mimpara powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie wywołało niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie produktu Mimpara może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na fakt, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na równowagę wapniową, Inne leki przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio obniżającym stężenie PTH poprzez podwyższanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Obniżenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n = 1136).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (liczba pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu podawania dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 5,5% 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii (n = 27) lub tylko standardową opiekę terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący towarzyszące produkty lecznicze wydłużające poprawiony skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). ≥ Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W pierwszym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem), przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu Mimpara maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie produktu Mimpara z pokarmem prowadzi do około 50–80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy dawce powyżej 200 mg wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwioobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i C max cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia wartości minimalnej po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości C max cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zmniejszenie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu Mimpara stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: W farmakokinetyce cynakalcetu nie występują żadne klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek: Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC dla cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodną niewydolnością oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami. Ze względu na fakt, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć: Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości C max i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna. Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu: Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeżeli pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4-krotnie większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpił nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał żadnego potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu wielokrotnym w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC 50 dla przenośników serotoniny i kanałów K ATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC 50 dla receptorów wapnia otrzymanych w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana żelatynizowana Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Krospowidon Stearynian magnezu Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Otoczka tabletki Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Trioctan glicerolu FD&C niebieski (E132) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aclar/PVC/PVAc/aluminium zawierający 14 tabletek. Opakowania z 14 tabletkami (1 blister), 28 tabletkami (2 blistry) i 84 tabletkami (6 blistrów) w pudełku tekturowym. Butelka z HDPE z wacikiem z bawełny oraz zabezpieczającą przed dostępem dzieci polipropylenową zakrętką z uszczelką indukcyjną, zapakowana w pudełko tekturowe. Każda butelka zawiera 30 tabletek.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mimpara 30 mg tabletki powlekane Mimpara 60 mg tabletki powlekane Mimpara 90 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mimpara 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,74 mg laktozy. Mimpara 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 5,47 mg laktozy. Mimpara 90 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 8,21 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mimpara 30 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 9,7 mm i szerokości 6,0 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „30” z drugiej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Mimpara 60 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 12,2 mm i szerokości 7,6 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „60” z drugiej. Mimpara 90 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 13,9 mm i szerokości 8,7 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „90” z drugiej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Mimpara może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów:  z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
 z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara. Należy posługiwać się aktualnymi zaleceniami terapeutycznymi. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki produktu Mimpara. Stężenie PTH należy kontrolować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH). Podawanie produktu Mimpara nie wpływa na związek między iPTH a biPTH.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpara (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy mierzyć w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie:

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia wpłynie dializacyjnym.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałekliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Mimpara.
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć Wstrzymać podawanie produktu Mimpara do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii.Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Mimpara.

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpara oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta. Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1 Dobowa dawka produktu Mimpara u dzieci i młodzieży

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Sucha masa ciała pacjenta (kg) Dawka początkowa (mg) Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg)
10 do < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10; i 15
≥ 12,5 do < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15; i 30
≥ 25 do < 36 5 5; 10; 15; 30; i 60
≥ 36 do < 50 5; 10; 15; 30; 60; i 90
≥ 50 do < 75 10 10; 15; 30; 60; 90; i 120
≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120; i 180

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1. do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Mimpara. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco:  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Mimpara do następnej niższej dawki.  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Mimpara i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), i, należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w normalnym w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki zmniejszające dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2 Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia dotyczące dawkowania
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lubwystąpiąkliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia. Zakończyć leczenie produktem Mimpara.*Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego orazkliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły. Rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy odniż14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należyrozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od takiej samej dawki (1 mg/dobę).

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
*W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 – 7 dni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych. Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Mimpara co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Mimpara należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Mimpara u dorosłych jest 30 mg dwa razy na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu Mimpara należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu Mimpara (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserwować w czasie zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich. Zaleca się przyjmowanie produktu Mimpara w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Produkt Mimpara jest dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci, które wymagają dawki mniejszej od 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Mimpara w postaci granulatu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U pacjentów leczonych produktem Mimpara, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania produktu Mimpara lub zmianie jego dawki należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia produktem Mimpara nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt Mimpara, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Mimpara należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Mimpara (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych produktem Mimpara, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Mimpara pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może wystąpić, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale obniżone około 1,5-krotnie poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem Mimpara, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu po 6 miesiącach leczenia obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych produktem Mimpara nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy Jednoczesne podawanie produktu Mimpara z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Mimpara może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Dane in vitro wskazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu wywołuje indukcję CYP1A2; w wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub zaprzestanie palenia tytoniu, albo jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w przypadku podawania produktu Mimpara wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnym dawkowaniu, które są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina : Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu 1 raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan : Wielokrotne podawanie dawki 50 mg cynakalcetu powodowało 11-krotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Warfaryna : Wielokrotne doustne podawanie dawki cynakalcetu nie miało wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam : Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach związanych z toksycznością u matki (patrz punkt 5.3). Produkt Mimpara należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cynakalcet jest wydzielany do mleka ludzkiego. Cynakalcet wydziela się do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Mimpara.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Mimpara może mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy były zgłaszane zawroty głowy i drgawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane oraz miały one charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie związane z nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które co najmniej z pewnym prawdopodobieństwem można powiązać z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych z rynku:

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego często* reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często jadłowstręt zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego często drgawki† zawroty głowy parestezjeból głowy
Zaburzenia serca częstość nieznana* nasilenie niewydolności serca† wydłużenie odstępu QTi komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii†
Zaburzenia naczyniowe często niedociśnienie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często zakażenie górnych dróg oddechowychduszność kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często nudności wymioty
często niestrawność biegunkaból brzuchaból w górnej części brzucha zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często ból mięśni skurcze mięśni ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często osłabienie
Badania diagnostyczne często hipokalcemia† hiperkalemia zmniejszone stężenie testosteronu†

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
† patrz punkt 4.4 * patrz punkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstości występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie można określić na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem zgłaszano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstości ich występowania nie można określić na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Mimpara powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie wywołało niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie produktu Mimpara może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na fakt, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na równowagę wapniową, Inne leki przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio obniżającym stężenie PTH poprzez podwyższanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Obniżenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n = 1136).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (liczba pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu podawania dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 5,5% 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii (n = 27) lub tylko standardową opiekę terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący towarzyszące produkty lecznicze wydłużające poprawiony skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). ≥ Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W pierwszym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem), przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu Mimpara maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie produktu Mimpara z pokarmem prowadzi do około 50–80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy dawce powyżej 200 mg wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwioobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i C max cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia wartości minimalnej po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości C max cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zmniejszenie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu Mimpara stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: W farmakokinetyce cynakalcetu nie występują żadne klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek: Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC dla cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodną niewydolnością oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami. Ze względu na fakt, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć: Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości C max i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna. Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu: Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeżeli pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4-krotnie większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpił nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał żadnego potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu wielokrotnym w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC 50 dla przenośników serotoniny i kanałów K ATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC 50 dla receptorów wapnia otrzymanych w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana żelatynizowana Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Krospowidon Stearynian magnezu Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Otoczka tabletki Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Trioctan glicerolu FD&C niebieski (E132) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aclar/PVC/PVAc/aluminium zawierający 14 tabletek. Opakowania z 14 tabletkami (1 blister), 28 tabletkami (2 blistry) i 84 tabletkami (6 blistrów) w pudełku tekturowym. Butelka z HDPE z wacikiem z bawełny oraz zabezpieczającą przed dostępem dzieci polipropylenową zakrętką z uszczelką indukcyjną, zapakowana w pudełko tekturowe. Każda butelka zawiera 30 tabletek.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mimpara 30 mg tabletki powlekane Mimpara 60 mg tabletki powlekane Mimpara 90 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mimpara 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,74 mg laktozy. Mimpara 60 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 5,47 mg laktozy. Mimpara 90 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 8,21 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mimpara 30 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 9,7 mm i szerokości 6,0 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „30” z drugiej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Mimpara 60 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 12,2 mm i szerokości 7,6 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „60” z drugiej. Mimpara 90 mg tabletki powlekane Jasnozielona, owalna (w przybliżeniu o długości 13,9 mm i szerokości 8,7 mm), tabletka powlekana z napisem „AMG” z jednej strony oraz „90” z drugiej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Mimpara może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów:  z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Wskazania do stosowania
 z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara. Należy posługiwać się aktualnymi zaleceniami terapeutycznymi. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki produktu Mimpara. Stężenie PTH należy kontrolować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH). Podawanie produktu Mimpara nie wpływa na związek między iPTH a biPTH.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpara (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy mierzyć w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie:

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia wpłynie dializacyjnym.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałekliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Mimpara.
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć Wstrzymać podawanie produktu Mimpara do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii.Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Mimpara.

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Mimpara oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta. Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1 Dobowa dawka produktu Mimpara u dzieci i młodzieży

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie

Sucha masa ciała pacjenta (kg) Dawka początkowa (mg) Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg)
10 do < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10; i 15
≥ 12,5 do < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15; i 30
≥ 25 do < 36 5 5; 10; 15; 30; i 60
≥ 36 do < 50 5; 10; 15; 30; 60; i 90
≥ 50 do < 75 10 10; 15; 30; 60; 90; i 120
≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120; i 180

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Mimpara, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1. do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Mimpara. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco:  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Mimpara do następnej niższej dawki.  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Mimpara i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), i, należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Mimpara. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w normalnym w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki zmniejszające dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2 Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia dotyczące dawkowania
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lubwystąpiąkliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia. Zakończyć leczenie produktem Mimpara.*Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego orazkliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły. Rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy odniż14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należyrozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od takiej samej dawki (1 mg/dobę).

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
*W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 – 7 dni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych. Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara Przejście z etelkalcetydu na produkt Mimpara i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Mimpara co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Mimpara należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Mimpara u dorosłych jest 30 mg dwa razy na dobę. Dawkę produktu Mimpara należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki produktu Mimpara. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu Mimpara należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu Mimpara (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Mimpara w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie obserwować w czasie zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich. Zaleca się przyjmowanie produktu Mimpara w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Produkt Mimpara jest dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci, które wymagają dawki mniejszej od 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Mimpara w postaci granulatu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U pacjentów leczonych produktem Mimpara, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania produktu Mimpara lub zmianie jego dawki należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia produktem Mimpara nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt Mimpara, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Mimpara należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Mimpara (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych produktem Mimpara, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Mimpara pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może wystąpić, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale obniżone około 1,5-krotnie poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem Mimpara, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu po 6 miesiącach leczenia obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych produktem Mimpara oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych produktem Mimpara nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Mimpara (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy Jednoczesne podawanie produktu Mimpara z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Mimpara nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Mimpara może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Dane in vitro wskazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu wywołuje indukcję CYP1A2; w wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub zaprzestanie palenia tytoniu, albo jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w przypadku podawania produktu Mimpara wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnym dawkowaniu, które są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina : Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu 1 raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan : Wielokrotne podawanie dawki 50 mg cynakalcetu powodowało 11-krotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Warfaryna : Wielokrotne doustne podawanie dawki cynakalcetu nie miało wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam : Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach związanych z toksycznością u matki (patrz punkt 5.3). Produkt Mimpara należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cynakalcet jest wydzielany do mleka ludzkiego. Cynakalcet wydziela się do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Mimpara.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Mimpara może mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy były zgłaszane zawroty głowy i drgawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane oraz miały one charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie związane z nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które co najmniej z pewnym prawdopodobieństwem można powiązać z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych z rynku:

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego często* reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często jadłowstręt zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego często drgawki† zawroty głowy parestezjeból głowy
Zaburzenia serca częstość nieznana* nasilenie niewydolności serca† wydłużenie odstępu QTi komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii†
Zaburzenia naczyniowe często niedociśnienie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często zakażenie górnych dróg oddechowychduszność kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często nudności wymioty
często niestrawność biegunkaból brzuchaból w górnej części brzucha zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często ból mięśni skurcze mięśni ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często osłabienie
Badania diagnostyczne często hipokalcemia† hiperkalemia zmniejszone stężenie testosteronu†

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
† patrz punkt 4.4 * patrz punkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstości występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie można określić na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem zgłaszano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstości ich występowania nie można określić na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii W trakcie stosowania produktu Mimpara po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Mimpara w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Mimpara powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie wywołało niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie produktu Mimpara może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na fakt, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na równowagę wapniową, Inne leki przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio obniżającym stężenie PTH poprzez podwyższanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Obniżenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n = 1136).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (liczba pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu podawania dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 5,5% 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii (n = 27) lub tylko standardową opiekę terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący towarzyszące produkty lecznicze wydłużające poprawiony skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). ≥ Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W pierwszym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem), przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu Mimpara maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie produktu Mimpara z pokarmem prowadzi do około 50–80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy dawce powyżej 200 mg wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwioobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i C max cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia wartości minimalnej po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości C max cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zmniejszenie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu Mimpara stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: W farmakokinetyce cynakalcetu nie występują żadne klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek: Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC dla cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodną niewydolnością oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami. Ze względu na fakt, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć: Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości C max i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna. Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu: Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeżeli pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4-krotnie większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpił nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał żadnego potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu wielokrotnym w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC 50 dla przenośników serotoniny i kanałów K ATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC 50 dla receptorów wapnia otrzymanych w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana żelatynizowana Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Krospowidon Stearynian magnezu Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Otoczka tabletki Wosk Carnauba Laktoza jednowodna Hypromeloza Dwutlenek tytanu (E171) Trioctan glicerolu FD&C niebieski (E132) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aclar/PVC/PVAc/aluminium zawierający 14 tabletek. Opakowania z 14 tabletkami (1 blister), 28 tabletkami (2 blistry) i 84 tabletkami (6 blistrów) w pudełku tekturowym. Butelka z HDPE z wacikiem z bawełny oraz zabezpieczającą przed dostępem dzieci polipropylenową zakrętką z uszczelką indukcyjną, zapakowana w pudełko tekturowe. Każda butelka zawiera 30 tabletek.
CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 90 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cinacalcet Accord, 30 mg, tabletki powlekane. Cinacalcet Accord, 60 mg tabletki powlekane. Cinacalcet Accord, 90 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 67,2 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 134,3 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 90 mg zawiera 202,0 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka 30 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 9,6-10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „30” na drugiej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletka 60 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 12,3-12,7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „60” na drugiej. Tabletka 90 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 14,05-14,45 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „90” na drugiej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Accord może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów: z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Cinacalcet Accord należy stopniowo zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Cinacalcet Accord. Należy posługiwać się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki produktu Cinacalcet Accord. Stężenie PTH, należy monitorować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Podawanie cynakalcetu nie wpływa na związek między iPTH a biPTH. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie stopniowego zwiększania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu Cinacalcet Accord. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii: Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy: Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Cinacalcet Accord. ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć: Wstrzymać podawanie produktu Cinacalcet Accord do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Cinacalcet Accord. Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Cinacalcet Accord oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu Cinacalcet Accord u dzieci i młodzieży Sucha masa ciała pacjenta (kg): 10 do < 12,5; Dawka początkowa (mg): 1; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 1; 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 12,5 do < 25; Dawka początkowa (mg): 2,5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 2,5; 5; 7,5; 10; 15 i 30 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 25 do < 36; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 5; 10; 15; 30 i 60 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 36 do < 50; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 5; 10; 15; 30; 60 i 90 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 50 do < 75; Dawka początkowa (mg): 10; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 10; 15; 30; 60; 90 i 120 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 75; Dawka początkowa (mg): 15; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 15; 30; 60; 90; 120 i 180 Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Cinacalcet Accord, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Cinacalcet Accord. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco: Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Cinacalcet Accord do następnej niższej dawki. Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Cinacalcet Accord i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Cinacalcet Accord zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Cinacalcet Accord.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki dostosowujące dawkowanie, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia: Zakończyć leczenie produktem Cinacalcet Accord.* Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego oraz kliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły: Rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Cinacalcet Accord zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od takiej samej dawki (1 mg/dobę). *W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 – 7 dni. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Accord w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Accord Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Accord i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Cinacalcet Accord co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Cinacalcet Accord należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Cinacalcet Accord u dorosłych jest 30 mg podawane dwa razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu Cinacalcet Accord należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do wartości z górnej granicy lub poniżej górnej granicy normy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki cynakalcetu, należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć zaprzestanie stosowania cynakalcetu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Accord w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Cinacalcet Accord (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich. Zaleca się przyjmowanie produktu Cinacalcet Accord w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). Produkt Cinacalcet Accord jest dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci, które wymagają dawki mniejszej od 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Cinacalcet Accord w postaci granulatu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, leczonych produktem cynakalcetu, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku Cinacalcet Accord lub zmianie jego dawki, należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia produktem Cinacalcet Accord nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt cynakalcetu, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Cinacalcet Accord należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych produktem Cinacalcet Accord, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Cinacalcet Accord pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale zmniejszone o około 1,5 raza poniżej wartości górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem cynakalcetu, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od dwukrotnego do czterokrotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia produktem cynakalcetu (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Jednoczesne podawanie produktu Cinacalcet Accord z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych leków na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Cinacalcet Accord może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. W wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Wpływ cynakalcetu na inne leki Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, z produktem Cinacalcet Accord, jeśli są one lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnie dawkowane lub jeśli są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4), zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan: wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu powodowały jedenastokrotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Warfaryna: Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Produkt Cinacalcet Accord należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Cynakalcet przenika do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Cinacalcet Accord.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawroty głowy i drgawki, mogące mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc. Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie spowodowane nudnościami i wymiotami. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych po dopuszczeniu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często* Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki† Zawroty głowy Parestezje Ból głowy Zaburzenia serca Częstość nieznana* Nasilenie niewydolności serca† Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii† Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Wymioty Często Niestrawność Biegunka Ból brzucha Ból w górnej części brzucha Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Skurcze mięśni Ból pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Hipokalcemia† Hiperkalemia Zmniejszone stężenie testosteronu† †patrz punkt 4.4 *patrz punkt c c) Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości: W trakcie stosowania produktu cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca: W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii: W trakcie stosowania produktu cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
d) Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Cinacalcet Accord w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Accord powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie wywołało niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie produktu cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy monitorować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na to, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05B X01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio zmniejszającym stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (ilość pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym chlorowodorek cynakalcetu porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynaklacetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu Cinacalcet Accord maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie produktu Cinacalcet Accord z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku stosowania dawek większych niż 200 mg, wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną kumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecznie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i Cmax cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cmax cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu odpowiednio o 33% i 70% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 I 4.4). Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpiło nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Skrobia żelowana, kukurydziana Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian Talk Otoczka tabletki (SheffCoat green L1171G23) Hypromeloza (3cP, 6cP) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Zelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132), lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierający 14, 28 lub 84 tabletki, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cinacalcet Accord, 30 mg, tabletki powlekane. Cinacalcet Accord, 60 mg tabletki powlekane. Cinacalcet Accord, 90 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 67,2 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 134,3 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 90 mg zawiera 202,0 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka 30 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 9,6-10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „30” na drugiej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletka 60 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 12,3-12,7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „60” na drugiej. Tabletka 90 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 14,05-14,45 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „90” na drugiej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Accord może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów: z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Cinacalcet Accord należy stopniowo zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Cinacalcet Accord. Należy posługiwać się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki produktu Cinacalcet Accord. Stężenie PTH, należy monitorować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Podawanie cynakalcetu nie wpływa na związek między iPTH a biPTH. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie stopniowego zwiększania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu Cinacalcet Accord. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii: Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy: Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Cinacalcet Accord. ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć: Wstrzymać podawanie produktu Cinacalcet Accord do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Cinacalcet Accord. Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Cinacalcet Accord oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu Cinacalcet Accord u dzieci i młodzieży Sucha masa ciała pacjenta (kg): 10 do < 12,5; Dawka początkowa (mg): 1; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 1; 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 12,5 do < 25; Dawka początkowa (mg): 2,5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 2,5; 5; 7,5; 10; 15 i 30 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 25 do < 36; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 5; 10; 15; 30 i 60 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 36 do < 50; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 5; 10; 15; 30; 60 i 90 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 50 do < 75; Dawka początkowa (mg): 10; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 10; 15; 30; 60; 90 i 120 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 75; Dawka początkowa (mg): 15; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 15; 30; 60; 90; 120 i 180 Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Cinacalcet Accord, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Cinacalcet Accord. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco: Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Cinacalcet Accord do następnej niższej dawki. Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Cinacalcet Accord i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Cinacalcet Accord zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Cinacalcet Accord.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki dostosowujące dawkowanie, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia: Zakończyć leczenie produktem Cinacalcet Accord.* Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego oraz kliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły: Rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Cinacalcet Accord zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od takiej samej dawki (1 mg/dobę). *W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 – 7 dni. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Accord w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Accord Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Accord i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Cinacalcet Accord co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Cinacalcet Accord należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Cinacalcet Accord u dorosłych jest 30 mg podawane dwa razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu Cinacalcet Accord należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do wartości z górnej granicy lub poniżej górnej granicy normy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki cynakalcetu, należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć zaprzestanie stosowania cynakalcetu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Accord w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Cinacalcet Accord (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich. Zaleca się przyjmowanie produktu Cinacalcet Accord w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). Produkt Cinacalcet Accord jest dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci, które wymagają dawki mniejszej od 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Cinacalcet Accord w postaci granulatu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, leczonych produktem cynakalcetu, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku Cinacalcet Accord lub zmianie jego dawki, należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia produktem Cinacalcet Accord nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt cynakalcetu, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Cinacalcet Accord należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych produktem Cinacalcet Accord, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Cinacalcet Accord pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale zmniejszone o około 1,5 raza poniżej wartości górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem cynakalcetu, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od dwukrotnego do czterokrotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia produktem cynakalcetu (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Jednoczesne podawanie produktu Cinacalcet Accord z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych leków na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Cinacalcet Accord może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. W wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Wpływ cynakalcetu na inne leki Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, z produktem Cinacalcet Accord, jeśli są one lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnie dawkowane lub jeśli są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4), zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan: wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu powodowały jedenastokrotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Warfaryna: Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Produkt Cinacalcet Accord należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Cynakalcet przenika do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Cinacalcet Accord.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawroty głowy i drgawki, mogące mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc. Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie spowodowane nudnościami i wymiotami. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych po dopuszczeniu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często* Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki† Zawroty głowy Parestezje Ból głowy Zaburzenia serca Częstość nieznana* Nasilenie niewydolności serca† Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii† Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Wymioty Często Niestrawność Biegunka Ból brzucha Ból w górnej części brzucha Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Skurcze mięśni Ból pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Hipokalcemia† Hiperkalemia Zmniejszone stężenie testosteronu† †patrz punkt 4.4 *patrz punkt c c) Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości: W trakcie stosowania produktu cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca: W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii: W trakcie stosowania produktu cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
d) Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Cinacalcet Accord w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Accord powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie wywołało niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie produktu cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy monitorować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na to, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05B X01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio zmniejszającym stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (ilość pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym chlorowodorek cynakalcetu porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynaklacetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu Cinacalcet Accord maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie produktu Cinacalcet Accord z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku stosowania dawek większych niż 200 mg, wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną kumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecznie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i Cmax cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cmax cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu odpowiednio o 33% i 70% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 I 4.4). Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpiło nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Skrobia żelowana, kukurydziana Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian Talk Otoczka tabletki (SheffCoat green L1171G23) Hypromeloza (3cP, 6cP) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Zelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132), lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierający 14, 28 lub 84 tabletki, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cinacalcet Accord, 30 mg, tabletki powlekane. Cinacalcet Accord, 60 mg tabletki powlekane. Cinacalcet Accord, 90 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 67,2 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 60 mg zawiera 134,3 mg laktozy. Każda tabletka powlekana 90 mg zawiera 202,0 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka 30 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 9,6-10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „30” na drugiej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletka 60 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 12,3-12,7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „60” na drugiej. Tabletka 90 mg Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o długości 14,05-14,45 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie oraz „90” na drugiej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych chorych ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Accord może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów: z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Wskazania do stosowania
z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu Cinacalcet Accord należy stopniowo zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu Cinacalcet Accord. Należy posługiwać się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki produktu Cinacalcet Accord. Stężenie PTH, należy monitorować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Podawanie cynakalcetu nie wpływa na związek między iPTH a biPTH. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie stopniowego zwiększania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu Cinacalcet Accord. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku, gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy spadnie poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii: Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy: Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Cinacalcet Accord. ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć: Wstrzymać podawanie produktu Cinacalcet Accord do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Cinacalcet Accord. 4.3 Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki produktu Cinacalcet Accord oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu Cinacalcet Accord u dzieci i młodzieży Sucha masa ciała pacjenta (kg): 10 do < 12,5; Dawka początkowa (mg): 1; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 1; 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 12,5 do < 25; Dawka początkowa (mg): 2,5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 2,5; 5; 7,5; 10; 15 i 30 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 25 do < 36; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 5; 10; 15; 30 i 60 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 36 do < 50; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 5; 10; 15; 30; 60 i 90 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 50 do < 75; Dawka początkowa (mg): 10; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 10; 15; 30; 60; 90 i 120 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 75; Dawka początkowa (mg): 15; Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg): 15; 30; 60; 90; 120 i 180 4.4 Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu Cinacalcet Accord, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Cinacalcet Accord. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco: Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Cinacalcet Accord do następnej niższej dawki. Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Cinacalcet Accord i, gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Cinacalcet Accord zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. 4.5 Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Cinacalcet Accord.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki dostosowujące dawkowanie, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia: Zakończyć leczenie produktem Cinacalcet Accord. Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego oraz kliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły: Rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Cinacalcet Accord zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należy rozpocząć ponowne podawanie produktu Cinacalcet Accord od takiej samej dawki (1 mg/dobę). *W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5 – 7 dni. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Accord w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
4.6 Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Accord Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Accord i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Cinacalcet Accord co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Cinacalcet Accord należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8). 4.7 Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Cinacalcet Accord u dorosłych jest 30 mg podawane dwa razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu Cinacalcet Accord należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do wartości z górnej granicy lub poniżej górnej granicy normy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki cynakalcetu, należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć zaprzestanie stosowania cynakalcetu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
4.8 Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Accord w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. 4.9 Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem Cinacalcet Accord (patrz punkty 4.4 i 5.2). 5. SPOSÓB PODAWANIA Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości, nie rozgryzając, zgniatając ani nie dzieląc ich. Zaleca się przyjmowanie produktu Cinacalcet Accord w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). Produkt Cinacalcet Accord jest dostępny także w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dzieci, które wymagają dawki mniejszej od 30 mg lub, które nie mogą połykać tabletek, powinny dostać produkt Cinacalcet Accord w postaci granulatu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, leczonych produktem cynakalcetu, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku Cinacalcet Accord lub zmianie jego dawki, należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia produktem Cinacalcet Accord nie powinno się rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano produkt cynakalcetu, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Cinacalcet Accord należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki Przypadki wystąpienia drgawek były zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych produktem Cinacalcet Accord, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Cinacalcet Accord pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale zmniejszone o około 1,5 raza poniżej wartości górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych produktem cynakalcetu, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od dwukrotnego do czterokrotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia produktem cynakalcetu (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub złym wchłanianiem glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Jednoczesne podawanie produktu Cinacalcet Accord z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych leków na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki produktu Cinacalcet Accord może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. W wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Wpływ cynakalcetu na inne leki Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6. Konieczna może być dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, z produktem Cinacalcet Accord, jeśli są one lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnie dawkowane lub jeśli są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4), zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan: wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu powodowały jedenastokrotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Warfaryna: Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Produkt Cinacalcet Accord należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Cynakalcet przenika do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Cinacalcet Accord.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawroty głowy i drgawki, mogące mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt Cinacalcet Accord (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc. Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie spowodowane nudnościami i wymiotami. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń spontanicznych po dopuszczeniu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często* Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki† Zawroty głowy Parestezje Ból głowy Zaburzenia serca Częstość nieznana* Nasilenie niewydolności serca† Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii† Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Wymioty Często Niestrawność Biegunka Ból brzucha Ból w górnej części brzucha Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Skurcze mięśni Ból pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Hipokalcemia† Hiperkalemia Zmniejszone stężenie testosteronu† c) Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości: W trakcie stosowania produktu cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca: W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii: W trakcie stosowania produktu cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
d) Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Cinacalcet Accord w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Accord powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:ndl@urpl.gov.pl
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie wywołało niepożądanych skutków. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie produktu cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy monitorować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na to, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05B X01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio zmniejszającym stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (ilość pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym chlorowodorek cynakalcetu porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynaklacetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu Cinacalcet Accord maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie produktu Cinacalcet Accord z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku stosowania dawek większych niż 200 mg, wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną kumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecznie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i Cmax cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cmax cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych produktu cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu odpowiednio o 33% i 70% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 I 4.4). Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia zaobserwowanego u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpiło nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Accord, tabletki powlekane, 90 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Skrobia żelowana, kukurydziana Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian Talk Otoczka tabletki (SheffCoat green L1171G23) Hypromeloza (3cP, 6cP) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Zelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132), lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierający 14, 28 lub 84 tabletki, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 62,08 mg laktozy jednowodnej. Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 123,97 mg laktozy jednowodnej. Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 186,05 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 6,24 x 9,93 mm, z oznakowaniem „30” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie. Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 7,97 x 12,80 mm, z oznakowaniem „60” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie. Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 9,16 x 14,48 mm, z oznakowaniem „90” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych pacjentów w schyłkowym stadium choroby nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Micalcet może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów: z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu leczniczego Micalcet należy stopniowo zwiększać co 2-4 tygodnie do dawki maksymalnej 180 mg jeden raz na dobę w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Micalcet. Należy posługiwać się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki produktu leczniczego Micalcet. Stężenie PTH, należy monitorować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Micalcet nie wpływa na związek między iPTH a biPTH. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Micalcet (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie stopniowego zwiększania dawki w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu leczniczego Micalcet. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy obniży się poniżej wartości 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują kliniczne objawy hipokalcemii: Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy: Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Micalcet. ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć: Wstrzymać podawanie produktu Micalcet do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Micalcet. Dzieci i młodzież Przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Micalcet, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 lat do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu leczniczego Micalcet u dzieci i młodzieży Sucha masa ciała pacjenta (kg): 10 do < 12,5; Dawka początkowa (mg): 1; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 1; 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 12,5 do < 25; Dawka początkowa (mg): 2,5; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 2,5; 5; 7,5; 10; 15 i 30 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 25 do < 36; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 5; 10; 15; 30 i 60 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 36 do < 50; Dawka początkowa (mg): 5; 10; 15; 30; 60 i 90 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 50 do < 75; Dawka początkowa (mg): 10; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 10; 15; 30; 60; 90 i 120 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 75; Dawka początkowa (mg): 15; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 15; 30; 60; 90; 120 i 180 Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Micalcet, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Micalcet. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco: Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Micalcet do następnej niższej dawki. Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Micalcet i ponownie rozpocząć podawanie produktu Micalcet od następnej niższej dawki, gdy wartość iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Jeżeli leczenie produktem Micalcet zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Micalcet. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub jeśli wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia: Zakończyć leczenie produktem Micalcet.* Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego oraz kliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły: Rozpocząć ponowne podawanie produktu Micalcet od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Micalcet zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę), należy rozpocząć ponowne podawanie od takiej samej dawki (1 mg/dobę). *W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu od 5 do 7 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Zamiania etelkalcetydu na produkt Micalcet Zamiana etelkalcetydu na produkt Micalcet oraz odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Micalcet co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Micalcet należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w dopuszczalnym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Micalcet u dorosłych to 30 mg podawane dwa razy na dobę. Dawkę produktu leczniczego Micalcet należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do wartości z górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy normy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu leczniczego Micalcet. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu leczniczego Micalcet należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Micalcet (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem leczniczym Micalcet (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować w całości, nie należy ich rozgryzać, zgniatać czy dzielić. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Micalcet w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). U dzieci, które wymagają podania dawek mniejszych niż 30 mg lub u pacjentów którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zastosować inną, odpowiednią postać leku dostępną na rynku.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U leczonych cynakalcetem, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowych zaburzeń rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania cynakalcetu lub zmiany jego dawki, należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia cynakalcetem nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których stężenie wapnia w surowicy (skorygowane dla albuminy) znajduje się poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano cynakalcet, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie cynakalcetem należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem lub zwiększać dawki w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o znaczeniu przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane mniejszym początkowym stężeniem wapnia i (lub) resztkową czynnością nerek. Drgawki U pacjentów leczonych cynakalcetem były zgłaszane przypadki wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest zmniejszony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych cynakalcetem, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego raportowano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przy podawaniu cynakalcetu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom otrzymującym cynakalcet nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale zmniejszone o około 1,5 raza poniżej wartości górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych cynakalcetem, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z ESRD leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od dwukrotnego do czterokrotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia cynakalcetem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza jednowodna Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Jednoczesne podawanie cynakalcetu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym cynakalcet nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet. Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie 200 mg ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 dwa razy na dobę, wywołało około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki cynakalcetu może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2; klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Wpływ inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) na stężenie cynakalcetu w osoczu nie był badany. Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze. Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Konieczna może być dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, z produktem Micalcet, jeśli są one substancjami dawkowanymi indywidualnie, o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4), zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan: Wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu zwiększały AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) 11-krotnie u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Warfaryna: Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII) warfaryny.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Cynakalcet należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Cynakalcet przenika do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania cynakalcetu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawroty głowy i drgawki, mogące mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących cynakalcet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc. Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo i w badaniach z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym do umiarkowanego nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie spowodowane nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo i w badaniach z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń po dopuszczeniu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często* Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki† Zawroty głowy Parestezje Ból głowy Zaburzenia serca Częstość nieznana* Nasilenie niewydolności serca† Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii† Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Wymioty Często Niestrawność Biegunka Ból brzucha Ból w górnej części brzucha Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Skurcze mięśni Ból pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Hipokalcemia† Hiperkalemia Zmniejszone stężenie testosteronu† †patrz punkt 4.4 *patrz punkt “Omówienie wybranych działań niepożądanych” Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca. W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii. W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Cynakalcet powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym, dorosłym pacjentom dawek zwiększanych stopniowo do dawki 300 mg raz na dobę nie wywoływało działań niepożądanych. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy monitorować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na to, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio zmniejszającym stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów z ESRD i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało produkty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P w surowicy oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia Ca x P, w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów z ESRD i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci z ESRD leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) resztkową czynnością nerek. Badanie EVOLVE (ang. EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku badania wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 25.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie o ≥ 30% stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U osiemnastu (18) spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osób badanych na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie cynakalcetu z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku stosowania dawek większych niż 200 mg, wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną kumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i Cmax cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wkrótce po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzinach po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cmax cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec przerwy między dawkami. Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie jest konieczna dodatkowe dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych samic szczurów wystąpiło nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał jakiegokolwiek potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna, bezwodna Krospowidon (typ A) Kopowidon (K-28) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki Opadry II 32K210001 Green: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Indygotyna (E132) Żelaza tlenek żółty (E 172) Opadry II 85F19250 Clear: Alkohol poliwinylowy Talk Makrogol 3350 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/ACLAR/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Wielkości opakowań: 14, 28, 84 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 62,08 mg laktozy jednowodnej. Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 123,97 mg laktozy jednowodnej. Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 186,05 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 6,24 x 9,93 mm, z oznakowaniem „30” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie. Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 7,97 x 12,80 mm, z oznakowaniem „60” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie. Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 9,16 x 14,48 mm, z oznakowaniem „90” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych pacjentów w schyłkowym stadium choroby nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Micalcet może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów: z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu leczniczego Micalcet należy stopniowo zwiększać co 2-4 tygodnie do dawki maksymalnej 180 mg jeden raz na dobę w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Micalcet. Należy posługiwać się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki produktu leczniczego Micalcet. Stężenie PTH, należy monitorować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Micalcet nie wpływa na związek między iPTH a biPTH. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Micalcet (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie stopniowego zwiększania dawki w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu leczniczego Micalcet. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy obniży się poniżej wartości 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują kliniczne objawy hipokalcemii: Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy: Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Micalcet. ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć: Wstrzymać podawanie produktu Micalcet do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Micalcet. Dzieci i młodzież Przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Micalcet, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 lat do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu leczniczego Micalcet u dzieci i młodzieży Sucha masa ciała pacjenta (kg): 10 do < 12,5; Dawka początkowa (mg): 1; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 1; 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 12,5 do < 25; Dawka początkowa (mg): 2,5; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 2,5; 5; 7,5; 10; 15 i 30 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 25 do < 36; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 5; 10; 15; 30 i 60 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 36 do < 50; Dawka początkowa (mg): 5; 10; 15; 30; 60 i 90 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 50 do < 75; Dawka początkowa (mg): 10; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 10; 15; 30; 60; 90 i 120 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 75; Dawka początkowa (mg): 15; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 15; 30; 60; 90; 120 i 180 Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Micalcet, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Micalcet. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco: Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Micalcet do następnej niższej dawki. Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Micalcet i ponownie rozpocząć podawanie produktu Micalcet od następnej niższej dawki, gdy wartość iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Jeżeli leczenie produktem Micalcet zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Micalcet. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub jeśli wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia: Zakończyć leczenie produktem Micalcet.* Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego oraz kliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły: Rozpocząć ponowne podawanie produktu Micalcet od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Micalcet zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę), należy rozpocząć ponowne podawanie od takiej samej dawki (1 mg/dobę). *W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu od 5 do 7 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Zamiania etelkalcetydu na produkt Micalcet Zamiana etelkalcetydu na produkt Micalcet oraz odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Micalcet co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Micalcet należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w dopuszczalnym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Micalcet u dorosłych to 30 mg podawane dwa razy na dobę. Dawkę produktu leczniczego Micalcet należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do wartości z górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy normy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu leczniczego Micalcet. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu leczniczego Micalcet należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Micalcet (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem leczniczym Micalcet (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować w całości, nie należy ich rozgryzać, zgniatać czy dzielić. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Micalcet w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). U dzieci, które wymagają podania dawek mniejszych niż 30 mg lub u pacjentów którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zastosować inną, odpowiednią postać leku dostępną na rynku.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U leczonych cynakalcetem, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowych zaburzeń rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania cynakalcetu lub zmiany jego dawki, należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia cynakalcetem nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których stężenie wapnia w surowicy (skorygowane dla albuminy) znajduje się poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano cynakalcet, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie cynakalcetem należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem lub zwiększać dawki w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o znaczeniu przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane mniejszym początkowym stężeniem wapnia i (lub) resztkową czynnością nerek. Drgawki U pacjentów leczonych cynakalcetem były zgłaszane przypadki wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest zmniejszony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych cynakalcetem, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego raportowano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przy podawaniu cynakalcetu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom otrzymującym cynakalcet nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale zmniejszone o około 1,5 raza poniżej wartości górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych cynakalcetem, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z ESRD leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od dwukrotnego do czterokrotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia cynakalcetem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza jednowodna Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Jednoczesne podawanie cynakalcetu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym cynakalcet nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet. Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie 200 mg ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 dwa razy na dobę, wywołało około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki cynakalcetu może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2; klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Wpływ inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) na stężenie cynakalcetu w osoczu nie był badany. Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze. Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Konieczna może być dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, z produktem Micalcet, jeśli są one substancjami dawkowanymi indywidualnie, o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4), zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan: Wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu zwiększały AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) 11-krotnie u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Warfaryna: Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII) warfaryny.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Cynakalcet należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Cynakalcet przenika do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania cynakalcetu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawroty głowy i drgawki, mogące mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących cynakalcet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc. Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo i w badaniach z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym do umiarkowanego nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie spowodowane nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo i w badaniach z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń po dopuszczeniu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często* Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki† Zawroty głowy Parestezje Ból głowy Zaburzenia serca Częstość nieznana* Nasilenie niewydolności serca† Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii† Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Wymioty Często Niestrawność Biegunka Ból brzucha Ból w górnej części brzucha Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Skurcze mięśni Ból pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Hipokalcemia† Hiperkalemia Zmniejszone stężenie testosteronu† †patrz punkt 4.4 *patrz punkt “Omówienie wybranych działań niepożądanych” Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca. W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii. W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Cynakalcet powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym, dorosłym pacjentom dawek zwiększanych stopniowo do dawki 300 mg raz na dobę nie wywoływało działań niepożądanych. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy monitorować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na to, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio zmniejszającym stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów z ESRD i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało produkty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P w surowicy oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia Ca x P, w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów z ESRD i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci z ESRD leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) resztkową czynnością nerek. Badanie EVOLVE (ang. EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku badania wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 25.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie o ≥ 30% stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U osiemnastu (18) spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osób badanych na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie cynakalcetu z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku stosowania dawek większych niż 200 mg, wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną kumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i Cmax cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wkrótce po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzinach po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cmax cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec przerwy między dawkami. Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie jest konieczna dodatkowe dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych samic szczurów wystąpiło nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał jakiegokolwiek potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna, bezwodna Krospowidon (typ A) Kopowidon (K-28) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki Opadry II 32K210001 Green: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Indygotyna (E132) Żelaza tlenek żółty (E 172) Opadry II 85F19250 Clear: Alkohol poliwinylowy Talk Makrogol 3350 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/ACLAR/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Wielkości opakowań: 14, 28, 84 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci cynakalcetu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 62,08 mg laktozy jednowodnej. Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 123,97 mg laktozy jednowodnej. Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 186,05 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Micalcet, 30 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 6,24 x 9,93 mm, z oznakowaniem „30” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie. Micalcet, 60 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 7,97 x 12,80 mm, z oznakowaniem „60” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie. Micalcet, 90 mg, tabletki powlekane Jasnozielona, owalna, tabletka powlekana o wymiarach 9,16 x 14,48 mm, z oznakowaniem „90” z jednej strony oraz gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych pacjentów w schyłkowym stadium choroby nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą. Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Micalcet może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów: z rakiem przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Wskazania do stosowania
z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę produktu leczniczego Micalcet należy stopniowo zwiększać co 2-4 tygodnie do dawki maksymalnej 180 mg jeden raz na dobę w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Micalcet. Należy posługiwać się aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki produktu leczniczego Micalcet. Stężenie PTH, należy monitorować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio-intact PTH (biPTH).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Micalcet nie wpływa na związek między iPTH a biPTH. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone i monitorowane oraz powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Micalcet (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie stopniowego zwiększania dawki w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu leczniczego Micalcet. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy obniży się poniżej wartości 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i (lub) wystąpią objawy hipokalcemii zalecane jest następujące postępowanie: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują kliniczne objawy hipokalcemii: Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy: Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Micalcet. ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć: Wstrzymać podawanie produktu Micalcet do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii. Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Micalcet. Dzieci i młodzież Przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Micalcet, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 lat do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu leczniczego Micalcet u dzieci i młodzieży Sucha masa ciała pacjenta (kg): 10 do < 12,5; Dawka początkowa (mg): 1; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 1; 2,5; 5; 7,5; 10 i 15 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 12,5 do < 25; Dawka początkowa (mg): 2,5; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 2,5; 5; 7,5; 10; 15 i 30 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 25 do < 36; Dawka początkowa (mg): 5; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 5; 10; 15; 30 i 60 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 36 do < 50; Dawka początkowa (mg): 5; 10; 15; 30; 60 i 90 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 50 do < 75; Dawka początkowa (mg): 10; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 10; 15; 30; 60; 90 i 120 Sucha masa ciała pacjenta (kg): ≥ 75; Dawka początkowa (mg): 15; Dostępne wielkości pozostałych dawek (mg): 15; 30; 60; 90; 120 i 180 Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Micalcet, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki produktu Micalcet. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco: Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Micalcet do następnej niższej dawki. Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie produktu Micalcet i ponownie rozpocząć podawanie produktu Micalcet od następnej niższej dawki, gdy wartość iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Jeżeli leczenie produktem Micalcet zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania produktu Micalcet. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w zakresie normy. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii: Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lub jeśli wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia. Zalecenia: Zakończyć leczenie produktem Micalcet. Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego oraz kliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Zalecenia: Rozpocząć ponowne podawanie produktu Micalcet od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Micalcet zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej. Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę), należy rozpocząć ponowne podawanie od takiej samej dawki (1 mg/dobę). *W przypadku zakończenia podawania dawki, skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu od 5 do 7 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych. Zamiana etelkalcetydu na produkt Micalcet Zamiana etelkalcetydu na produkt Micalcet oraz odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Micalcet co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Micalcet należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w dopuszczalnym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Micalcet u dorosłych to 30 mg podawane dwa razy na dobę. Dawkę produktu leczniczego Micalcet należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do wartości z górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy normy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki produktu leczniczego Micalcet. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki produktu leczniczego Micalcet należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Micalcet (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dawkowanie
Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia produktem leczniczym Micalcet (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować w całości, nie należy ich rozgryzać, zgniatać czy dzielić. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Micalcet w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2). U dzieci, które wymagają podania dawek mniejszych niż 30 mg lub u pacjentów którzy nie są w stanie połykać tabletek, należy zastosować inną, odpowiednią postać leku dostępną na rynku.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U leczonych cynakalcetem, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowych zaburzeń rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania cynakalcetu lub zmiany jego dawki, należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia cynakalcetem nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których stężenie wapnia w surowicy (skorygowane dla albuminy) znajduje się poniżej dolnej granicy normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano cynakalcet, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie cynakalcetem należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem lub zwiększać dawki w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o znaczeniu przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane mniejszym początkowym stężeniem wapnia i (lub) resztkową czynnością nerek. Drgawki U pacjentów leczonych cynakalcetem były zgłaszane przypadki wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest zmniejszony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy należy dokładnie monitorować u pacjentów leczonych cynakalcetem, szczególnie u pacjentów, u których poprzednio występowały drgawki. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego raportowano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, w których związek ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność przy podawaniu cynakalcetu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom otrzymującym cynakalcet nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale zmniejszone o około 1,5 raza poniżej wartości górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych cynakalcetem, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z ESRD leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od dwukrotnego do czterokrotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia cynakalcetem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza jednowodna Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze obniżające stężenie wapnia w surowicy. Jednoczesne podawanie cynakalcetu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym cynakalcet nie powinno się podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet. Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie 200 mg ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 dwa razy na dobę, wywołało około dwukrotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki cynakalcetu może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2; klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Wpływ inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) na stężenie cynakalcetu w osoczu nie był badany. Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia: Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer: Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol: Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze. Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Konieczna może być dostosowanie dawek leków stosowanych jednocześnie, z produktem Micalcet, jeśli są one substancjami dawkowanymi indywidualnie, o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4), zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan: Wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu zwiększały AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) 11-krotnie u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Warfaryna: Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII) warfaryny.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Interakcje
Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam: Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Cynakalcet należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy cynakalcet przenika do mleka ludzkiego. Cynakalcet przenika do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania cynakalcetu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawroty głowy i drgawki, mogące mieć poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących cynakalcet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc. Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo i w badaniach z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym do umiarkowanego nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie spowodowane nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo i w badaniach z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i zgłoszeń po dopuszczeniu do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często* Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki† Zawroty głowy Parestezje Ból głowy Zaburzenia serca Częstość nieznana* Nasilenie niewydolności serca† Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii† Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Zakażenie górnych dróg oddechowych Duszność Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Wymioty Często Niestrawność Biegunka Ból brzucha Ból w górnej części brzucha Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśni Skurcze mięśni Ból pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie Badania diagnostyczne Często Hipokalcemia† Hiperkalemia Zmniejszone stężenie testosteronu† †patrz punkt 4.4 *patrz punkt ”Omówienie wybranych działań niepożądanych” Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca. W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii. W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Cynakalcet powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym, dorosłym pacjentom dawek zwiększanych stopniowo do dawki 300 mg raz na dobę nie wywoływało działań niepożądanych. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy monitorować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na to, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio zmniejszającym stężenie PTH poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów z ESRD i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało produkty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P w surowicy oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia Ca x P, w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów z ESRD i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci z ESRD leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) resztkową czynnością nerek. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku badania wynosiła 9,9 (0,5) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 25. do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 17 do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie o ≥ 30% stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W jednym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U osiemnastu (18) spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osób badanych na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie cynakalcetu z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku stosowania dawek większych niż 200 mg, wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną kumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i Cmax cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wkrótce po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzinach po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości Cmax cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec przerwy między dawkami. Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie jest konieczna dodatkowe dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. W celu określenia wpływu charakterystyk demograficznych została wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2. Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych samic szczurów wystąpiło nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał jakiegokolwiek potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana, kukurydziana Krzemionka koloidalna, bezwodna Krospowidon (typ A) Kopowidon (K-28) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki Opadry II 32K210001 Green: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Indygotyna (E132) Żelaza tlenek żółty (E 172) Opadry II 85F19250 Clear: Alkohol poliwinylowy Talk Makrogol 3350 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/ACLAR/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Wielkości opakowań: 14, 28, 84 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Micalcet, tabletki powlekane, 90 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cinacalcet Mylan, 30 mg, tabletki powlekane Cinacalcet Mylan, 60 mg, tabletki powlekane Cinacalcet Mylan, 90 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cinacalcet Mylan, 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 30 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Cinacalcet Mylan, 60 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 60 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Cinacalcet Mylan, 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg cynakalcetu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Cinacalcet Mylan, 30 mg, tabletki powlekane Zielona, owalna, dwuwypukła, o ściętych krawędziach tabletka powlekana, o wymiarach 10,0 mm x 6,4 mm, z wytłoczonym „M” po jednej i „CI30” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Cinacalcet Mylan, 60 mg, tabletki powlekane Zielona, owalna, dwuwypukła, o ściętych krawędziach tabletka powlekana, o wymiarach 12,5 mm x 8,0 mm, z wytłoczonym „M” po jednej i „CI60” po drugiej stronie tabletki. Cinacalcet Mylan, 90 mg, tabletki powlekane Zielona, owalna, dwuwypukła, o ściętych krawędziach tabletka powlekana, o wymiarach 14,3 mm x 9,0 mm, z wytłoczonym „M” po jednej i „CI90” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (ang. hyperparathyroidism – HPT) u dorosłych pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) leczonych długotrwale dializą Dzieci i młodzież Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku 3 lat i starszych ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą, u których wtórna nadczynność przytarczyc nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Mylan może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1). Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc u dorosłych Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów:  z rakiem przytarczyc  z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których ze względu na stężenie wapnia w surowicy krwi (według odpowiednich wytycznych dotyczących leczenia) wskazana byłaby paratyreoidektomia (operacja usunięcia przytarczyc), ale u których wykonanie takiego zabiegu jest klinicznie niewłaściwe lub jest przeciwwskazane.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Wtórna nadczynność przytarczyc: Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 30 mg raz na dobę. Dawkę cynakalcetu należy zwiększać co 2-4 tygodnie w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (ang. parathyroid hormone – PTH) u dializowanych pacjentów, czyli 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) w teście intact PTH (iPTH). Maksymalna dawka wynosi 180 mg raz na dobę. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej 12 godzin po podaniu cynakalcetu. Należy posługiwać się aktualnymi zaleceniami terapeutycznymi. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki cynakalcetu. Stężenie PTH należy kontrolować mniej więcej co 1-3 miesiące w okresie leczenia podtrzymującego. Do pomiaru stężenia PTH można wykorzystywać test intact PTH (iPTH) lub bio- intact PTH (biPTH). Podawanie cynakalcetu nie wpływa na związek między iPTH a biPTH.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Należy mierzyć i monitorować skorygowane stężenie wapnia w surowicy. Przed podaniem pierwszej dawki cynakalcetu stężenie to powinno być równe lub większe od dolnej granicy zakresu normy (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia może się różnić w zależności od metod stosowanych przez lokalne laboratorium. Stężenie wapnia w surowicy powinno być często kontrolowane w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki cynakalcetu. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, stężenie wapnia w surowicy należy mierzyć w przybliżeniu raz w miesiącu. W przypadku gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy zmniejszy się poniżej 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) i (lub) pojawią się objawy hipokalcemii, zaleca się następujący sposób postępowania:

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii Zalecenia
< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) i > 7,5 mg/dL(1,9 mmol/L) lub występują kliniczne objawy hipokalcemii Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) i > 7,5 mg/dL(1,9 mmol/L) lub występują kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężeniawapnia w surowicy Zmniejszyć dawkę lub odstawić cynakalcet.
≤ 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) lub utrzymują się objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć Wstrzymać podawanie cynakalcetu do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii.Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę cynakalcetu.

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej przed podaniem pierwszej dawki cynakalcetu oraz powinno być dokładnie monitorowane (patrz punkt 4.4). Zakres normy stężenia wapnia zależy od metod stosowanych przez lokalne laboratorium oraz od wieku dziecka/pacjenta. Zalecana początkowa dawka dla dzieci w wieku ≥ 3 do < 18 lat wynosi ≤ 0,20 mg/kg raz na dobę, na podstawie suchej masy ciała (patrz tabela 1). W celu uzyskania pożądanego poziomu iPTH dawka może zostać zwiększona. Dawka powinna być zwiększana kolejno poprzez dostępne wielkości (patrz tabela 1) nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Dawka może zostać zwiększona do dawki maksymalnej wynoszącej 2,5 mg/kg/dobę, nie przekraczając całkowitej dawki dobowej wynoszącej 180 mg. Tabela 1. Dobowa dawka produktu Cinacalcet Mylan u dzieci i młodzieży

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Sucha masa ciała pacjenta (kg) Dawka początkowa (mg) Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg)
10 do < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10; i 15
≥ 12,5 do < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15; i 30
≥ 25 do < 36 5 5; 10; 15; 30; i 60
≥ 36 do < 50 5; 10; 15; 30; 60; i 90
≥ 50 do < 75 10 10; 15; 30; 60; 90; i 120
≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120; i 180

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
U dzieci, które wymagają dawki mniejszej niż 30 mg lub które nie mogą połykać tabletek, należy stosować produkty cynakalcetu w innej odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Dostosowanie dawki na podstawie poziomów PTH Poziomy PTH powinny być oceniane co najmniej 12 godzin po podaniu cynakalcetu, wartość iPTH powinna być mierzona w okresie od 1. do 4. tygodnia po rozpoczęciu lub modyfikacji dawki cynakalcetu. Modyfikacja dawki na podstawie iPTH powinna wyglądać następująco:  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę cynakalcetu do następnej niższej dawki.  Jeżeli wartość iPTH wynosi < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy przerwać podawanie cynakalcetu i gdy iPTH wyniesie > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), należy rozpocząć ponowne podawanie cynakalcetu od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie cynakalcetem zostało przerwane na okres dłuższy niż 14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy powinno być mierzone w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia lub modyfikacji dawkowania cynakalcetu. Po ustaleniu dawki podtrzymującej zalecane jest cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy. Stężenie wapnia w surowicy u dzieci i młodzieży powinno być utrzymywane w normalnym zakresie. W przypadku zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy lub w przypadku wystąpienia objawów hipokalcemii, należy zastosować odpowiednie kroki zmniejszające dostosowujące dawkę, patrz tabela 2 poniżej: Tabela 2. Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 3 do < 18 lat

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawyhipokalcemii Zalecenia dotyczące dawkowania
Skorygowane stężenie wapniaw surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowegolubjeżeli wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężeniawapnia. Zakończyć leczenie cynakalcetem.*Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
Skorygowane stężenie wapniaw surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego orazkliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły. Rozpocząć ponowne podawanie cynakalcetu od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie cynakalcetem zostało przerwane na okres dłuższy niż14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę), należy rozpocząć ponowne podawanie cynakalcetu od takiejsamej dawki (1 mg/dobę).

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
*W przypadku zakończenia podawania dawki skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu 5–7 dni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cinacalcet Mylan w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak wystarczających danych. Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Mylan Przejście z etelkalcetydu na produkt Cinacalcet Mylan i odpowiedni okres eliminacji leku z ustroju nie zostały przebadane z udziałem pacjentów. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie etelkalcetydu, nie należy rozpoczynać podawania produktu Cinacalcet Mylan co najmniej do momentu ukończenia trzech kolejnych sesji hemodializy, po których należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem podawania produktu Cinacalcet Mylan należy upewnić się, że stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc: Dorośli i osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Zalecaną dawką początkową produktu Cinacalcet Mylan u dorosłych jest 30 mg dwa razy na dobę. Dawkę cynakalcetu należy stopniowo zwiększać co 2 do 4 tygodni według następującego schematu: 30 mg dwa razy na dobę, 60 mg dwa razy na dobę, 90 mg dwa razy na dobę oraz 90 mg trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od potrzeb, w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej granicy normy lub poniżej górnej granicy. Dawka maksymalna stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg cztery razy na dobę. Stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki cynakalcetu. Po ustaleniu wielkości dawki podtrzymującej, stężenie wapnia należy oznaczać co 2 do 3 miesięcy. Po osiągnięciu maksymalnej dawki cynakalcetu należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Jeżeli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć odstawienie cynakalcetu (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej. Jednak pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani podczas okresu zwiększania dawki oraz kontynuacji leczenia cynakalcetem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w całości i nie należy ich rozgryzać, kruszyć lub dzielić. Zaleca się przyjmowanie produktu Cinacalcet Mylan w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż badania wykazały, iż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie wapnia w surowicy U pacjentów leczonych cynakalcetem, dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również wydłużać odstęp QT, co może powodować wtórne do hipokalcemii wystąpienie komorowego zaburzenia rytmu serca. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT i komorowego zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych cynakalcetem (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka powodującymi wydłużenie odstępu QT, np. u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na fakt, że cynakalcet obniża stężenie wapnia w surowicy, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii (patrz punkt 4.2). W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania cynakalcetu lub zmianie jego dawki należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy. Dorośli Leczenia cynakalcetem nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których stężenie wapnia w surowicy (po uwzględnieniu stężenia albumin) jest poniżej normy. U dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którym podawano cynakalcet, około 30% pacjentów miało przynajmniej raz wartość stężenia wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Dzieci i młodzież Leczenie produktem Cinacalcet Mylan należy rozpocząć w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci w wieku ≥ 3 lat ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą tylko w przypadku, gdy choroba nie jest odpowiednio kontrolowana terapią standardową, a skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2), a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w trakcie leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i (lub) ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy, dawkowania i sposobu podawania. Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wykazały, że u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe (stężenie wapnia w surowicy < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/1]) w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem, co może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Drgawki U pacjentów leczonych cynakalcetem zgłaszano przypadki wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.8). Próg wystąpienia drgawek jest obniżony ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Dlatego należy dokładnie monitorować skorygowane stężenie wapnia w surowicy u pacjentów leczonych cynakalcetem, szczególnie u pacjentów z drgawki w wywiadzie. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca U pacjentów z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego zgłaszano przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca, których związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem cynakalcetu nie mógł być całkowicie wykluczony.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.8). Podawanie z innymi lekami Należy zachować ostrożność przy podawaniu cynakalcetu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie wapnia w surowicy. Należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjentom przyjmującym cynakalcet nie należy podawać etelkalcetydu. Jednoczesne stosowanie może doprowadzić do ciężkiej hipokalcemii. Ogólne Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeżeli stężenie PTH pozostaje długotrwale obniżone o około 1,5 raza poniżej górnej granicy normy podczas oznaczania iPTH. Jeżeli stężenie PTH spadnie poniżej zalecanego pożądanego zakresu u pacjentów leczonych cynakalcetem, należy zmniejszyć dawkę produktu i (lub) witaminy D lub przerwać leczenie. Stężenie testosteronu U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami, stężenie wolnego testosteronu obniżyło się średnio o 31,3% u pacjentów leczonych cynakalcetem oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo po 6 miesiącach leczenia. Otwarte badanie, które było kontynuacją powyższego wykazało, że u pacjentów leczonych cynakalcetem nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu ani wolnego, ani całkowitego w ciągu 3 lat trwania badania. Kliniczne znaczenie takiego zmniejszenia stężenia testosteronu jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość od 2- do 4-krotnego zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Childa-Pugha), pacjenci ci powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia cynakalcetem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze zmniejszające stężenie wapnia w surowicy Jednoczesne podawanie cynakalcetu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie wapnia w surowicy może doprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom przyjmującym cynakalcet nie należy podawać etelkalcetydu (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na cynakalcet Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, 200 mg 2 razy na dobę, wywołało około 2-krotne zwiększenie stężenia cynakalcetu. Dostosowanie dawki cynakalcetu może być konieczne, jeżeli pacjent otrzymujący go rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnego inhibitora (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) bądź induktora (np. ryfampicyna) tego enzymu. Dane in vitro wykazują, że cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
W wyniku analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u palaczy tytoniu niż u osób niepalących. Nie wiadomo jak na stężenie cynakalcetu w osoczu wpływają silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Dostosowanie dawki może być konieczne, jeżeli pacjent zacznie palić lub rzuci palenie albo, jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2. Węglan wapnia Jednoczesne podawanie węglanu wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Sewelamer Jednoczesne podawanie sewelameru (2400 mg 3 razy na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Pantoprazol Jednoczesne podawanie pantoprazolu (80 mg na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. Wpływ cynakalcetu na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym P450 2D6 (CYP2D6): Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w przypadku podawania cynakalcetu wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i indywidualnym dawkowaniu, które są metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina). Dezypramina Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu 1 raz na dobę i 50 mg dezypraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego metabolizowanego głównie przez CYP2D6, znacząco (3,6-krotnie; 90% CI 3,0; 4,4) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Dekstrometorfan Wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu zwiększały AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (metabolizowanego głównie przez CYP2D6) 11-krotnie u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6. Warfaryna Wielokrotne dawki doustne cynakalcetu nie miały wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Brak wpływu cynakalcetu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu pacjentom wskazuje, że cynakalcet nie jest induktorem CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi. Midazolam Jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z podawanym doustnie midazolamem (2 mg), który jest substratem dla CYP3A4 i CYP3A5, nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu. Dane te sugerują, że cynakalcet nie wpływałby na farmakokinetykę takich grup leków, które metabolizowane są przez CYP3A4 i CYP3A5. Należą do nich m. in. leki immunosupresyjne, w tym cyklosporyna i takrolimus.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania cynakalcetu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. W badaniach na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono objawów toksyczności dla zarodków i płodów, z wyjątkiem zmniejszenia masy ciała płodu u szczurów w dawkach związanych z toksycznością u matki (patrz punkt 5.3). Produkt Cinacalcet Mylan należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cynakalcet jest wydzielany do mleka ludzkiego. Cynakalcet wydziela się do mleka karmiących szczurów (wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu). Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania produktu Cinacalcet Mylan.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu cynakalcetu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci otrzymujący cynakalcet zgłaszali zawroty głowy i drgawki, co może mieć duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Wtórna nadczynność przytarczyc, rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc Na podstawie dostępnych danych dotyczących pacjentów otrzymujących cynakalcet w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty. Nudności i wymioty były o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz miały charakter przemijający u większości pacjentów. Przerwanie leczenia w wyniku wystąpienia działań niepożądanych było głównie związane z nudnościami i wymiotami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, rozważone jako co najmniej możliwie związane z leczeniem cynakalcetem, występujące w badaniach kontrolowanych placebo z jednym ramieniem leczenia zostały opisane poniżej na podstawie wiarygodnej oceny związku przyczynowo-skutkowego za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych na podstawie kontrolowanych badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów wg MedDR Bardzo często Często Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania jadłowstręt zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego drgawki† zawroty głowy parestezjeból głowy
Zaburzenia serca nasilenie niewydolności serca*†wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wynikuhipokalcemii*†
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zakażenie górnych dróg oddechowychdyspnoea kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty niestrawność biegunkaból brzucha

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

ból w górnej części brzuchazaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni skurcze mięśni ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie
Badania diagnostyczne hipokalcemia† hiperkalaemia zmniejszone stężenie testosteronu†

CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
* patrz punkt o pis wybranych działań niepożądanych † patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki, nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Niedociśnienie i (lub) nasilenie niewydolności serca W trakcie nadzorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu go do obrotu, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca leczonych cynakalcetem raportowano pojedyncze, idiosynkratyczne przypadki niedociśnienia i (lub) nasilenia niewydolności serca. Częstość ich występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii W trakcie stosowania cynakalcetu po wprowadzeniu go do obrotu zidentyfikowano działania niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca w wyniku hipokalcemii, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym (patrz punkt 5.1). Wśród wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących cynakalcet w badaniach klinicznych u 19 pacjentów (24,1%; 64,5 na 100 pacjento-lat) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w postaci hipokalcemii.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono zgon uczestniczącego w nim pacjenta z powodu ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Produkt Cinacalcet Mylan powinien być stosowany u dzieci i młodzieży tylko, jeżeli oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dializowanym dorosłym pacjentom dawek do 300 mg raz na dobę nie powodowało działań niepożądanych. W badaniu klinicznym dobowa dawka w wysokości 3,9 mg/kg została przepisana pacjentowi pediatrycznemu, leczonemu długotrwale dializą i wywołało to łagodny ból brzucha, nudności i wymioty. Przedawkowanie cynakalcetu może prowadzić do hipokalcemii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy obserwować ze względu na ryzyko wystąpienia hipokalcemii oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na fakt, że cynakalcet w znacznym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje wpływające na homeostazę wapnia, substancje przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX01. Mechanizm działania Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym bezpośrednio obniżającym stężenie PTH poprzez podwyższanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Obniżenie stężenia PTH pociąga za sobą zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami. Wtórna nadczynność przytarczyc Dorośli Przeprowadzone zostały trzy, 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametry demograficzne i początkowe były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH w 3 badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed przystąpieniem do badania, zaś > 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były zgodne we wszystkich 3 badaniach. W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (ilość pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet zmniejszał stężenie iPTH i iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie znacznie niższe w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane uzyskane z badań klinicznych u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują na to, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami. U pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednak skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wykazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek leczeni cynakalcetem. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i (lub) diurezą resztkową. Badanie EVOLVE (ang.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu, tj. nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i mlodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD), leczonych długotrwale dializą było oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24‑tygodniowego okresu podawania dostosowywania dawki, po którym następowała 6‑tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30‑tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat). Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. Odsetek pacjentów, u których został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) wyniósł 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet (patrz punkt 4.8). Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii (n = 27) lub tylko standardową opiekę terapię (n = 28).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnia wartość (SD) stężenia iPTH na początku badania wynosiła 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. Średnia wartość (SD) skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na początku wynosiła 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 9,8 (0,6) mg/dl w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę terapię. 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu i średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP. Badanie 3. było 26‑tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący towarzyszące produkty lecznicze wydłużające poprawiony skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2–5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Powyżej 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu. Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc W pierwszym badaniu 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U osiemnastu (18) spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W innym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynaklacetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie cynakalcetu w osoczu występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Na podstawie porównania poszczególnych badań bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osobników na czczo oceniono na około 20-25%. Podawanie cynakalcetu z pokarmem prowadzi do około 50-80% zwiększenia dostępności biologicznej cynakalcetu. Zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy dawce powyżej 200 mg wchłanianie uległo wysyceniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność. Dystrybucja Duża objętość dystrybucji (około 1000 litrów) wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji. Cynakalcet wiąże się z białkami osocza w około 97% i w minimalnym stopniu rozmieszcza się w krwinkach czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmiejsza się w sposób dwufazowy.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany w ciągu 7 dni z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie. Metabolizm Cynakalcet jest metabolizowany przez liczne enzymy, głównie przez CYP3A4 i CYP1A2 (udział CYP1A2 nie został opisany klinicznie). Główne metabolity znajdujące się w krwioobiegu są nieaktywne. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, lecz nie jest ani inhibitorem innych enzymów CYP w stężeniach osiąganych klinicznie, m.in. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów przez nerki stanowiło dominującą drogę eliminacji radioaktywności.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 80% dawki było odzyskiwane w moczu oraz 15% w kale. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i C max cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg raz na dobę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaraz po podaniu produktu stężenie PTH zmniejsza się, aż do osiągnięcia nadiru po 2 do 6 godzin po podaniu, co odpowiada osiągnięciu wartości C max cynakalcetu. Dlatego, kiedy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu produktu, a następnie zahamowanie stężenia PTH utrzymuje się na w miarę stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych cynakalcetu stężenie PTH było mierzone pod koniec okresu dawkowania. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie występują żadne klinicznie istotne różnice spowodowane wiekiem w farmakokinetyce cynakalcetu.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny do profilu u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby Łagodna niewydolność wątroby nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, średnia wartość AUC dla cynakalcetu była około 2 razy większa u pacjentów z łagodną niewydolnością oraz około 4 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością. Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o odpowiednio 33% i 70% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami. Ze względu na fakt, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Ponieważ dawki dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę cynakalcetu badano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat ze schyłkową chorobą nerek, poddawanych dializie. Po doustnym podaniu raz na dobę pojedynczej i wielokrotnych dawek cynakalcetu, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości C max i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów dorosłych. W celu określenia wpływu charakterystyki demograficznej wykonano populacyjną analizę farmakokinetyczną. Analiza ta wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu. Palenie tytoniu Klirens cynakalcetu u palaczy jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu za pośrednictwem CYP1A2.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeżeli pacjent rzuci palenie lub zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może się zmienić i może okazać się konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki ludzkiej we wtórnej HPT (180 mg na dobę), nie wywierał działania teratogennego u królików. Nieteratogenna dawka u szczurów była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę (margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek). U ciężarnych szczurów wystąpił nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cynakalcet nie wykazywał żadnego potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Na podstawie badań toksykologicznych można stwierdzić, iż marginesy bezpieczeństwa są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych. Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po podaniu dawki wielokrotnej w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach, ale nie obserwowano ich u psów i małp oraz w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni w wyniku hipokalcemii. W badaniach in vitro wartości IC 50 dla przenośników serotoniny i kanałów K ATP były odpowiednio 7- krotnie i 12-krotnie większe niż EC 50 dla receptorów wapnia otrzymanych w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych badań jest nieznane, aczkolwiek nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach zaobserwowano: drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy, wymioty, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy czerwonych krwinek, nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości, odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich i histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom). Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC. Ekspozycja ta jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Powidon Krospowidon (typu A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Indygokarminy lak glinowy (E132) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania <oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji> Cinacalcet Mylan, 30 mg, 60 mg i 90 mg, tabletki powlekane Blistry PVC/PVdC/Alu zawierające 28 tabletek powlekanych oraz perforowane blistry z pojedynczą dawką zawierające 28 x 1 i 30 x 1 tabletek oraz 84 x 1 tabletki.
CHPL leku Cinacalcet Mylan, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Cinacalcet Mylan, 30 mg, tabletki powlekane Butelki HDPE z zakretką z polipropylenu (PP) z zabezpieczonym wewnętrznym szczelnym zamknięciem zawierające 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 2,5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Parsabiv jest wskazany do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (WNP) u hemodializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka etelkalcetydu to 5 mg, podawane we wstrzyknięciu bezpośrednim (bolusie) 3 razy w tygodniu. Przed podaniem pierwszej dawki produktu Parsabiv, zwiększeniem dawki lub wznowieniem podawania produktu po wstrzymaniu dawkowania, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być co najmniej w dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz także informacje dotyczące dostosowania dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy). Produktu Parsabiv nie należy podawać częściej niż 3 razy w tygodniu. Zwiększanie dawki Dawki produktu Parsabiv należy dostosować indywidualnie w zakresie od 2,5 mg do 15 mg. Dawkę można zwiększyć o 2,5 mg lub 5 mg nie częściej niż raz na 4 tygodnie, maksymalnie do dawki wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu, w celu osiągnięcia pożądanego docelowego stężenia hormonu przytarczyc (PTH).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia PTH Stężenie PTH należy oznaczać po upływie 4 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv oraz mniej więcej co 1-3 miesiące w czasie leczenia podtrzymującego. Dostosowanie dawki może być konieczne w dowolnym momencie w trakcie leczenia, w tym w fazie leczenia podtrzymującego. Jeśli stężenie PTH jest mniejsze niż 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu na pewien czas. Jeśli po zmniejszeniu dawki stężenie PTH nie powróci do wartości większej niż 100 pg/ml, dawkowanie należy przerwać. U pacjentów, u których przerwano dawkowanie należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w mniejszej dawce po powrocie stężenia PTH do wartości > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) oraz skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą do wartości ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli ostatnia dawka podana pacjentowi wynosiła 2,5 mg, można wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce 2,5 mg, jeśli stężenie PTH jest większe niż 300 pg/ml (31,8 pmol/l) i ostatnio oznaczone stężenie skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą wynosiło ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Dodatkowe zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku małego stężenia wapnia podano w tabeli poniżej. Parsabiv może być stosowany w ramach schematu leczenia uwzględniającego podawanie związków wiążących fosforany i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, jeśli wskazane (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv. Po ustaleniu schematu leczenia podtrzymującego u pacjenta skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać mniej więcej co 4 tygodnie.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych stężenie wapnia całkowitego w surowicy oznaczano za pomocą modułowych analizatorów firmy Roche. Dolna granica zakresu prawidłowych wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy wynosiła 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). W innych metodach oznaczeń laboratoryjnych punkty odcięcia dla dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych mogą być inne. W przypadku znaczącego zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych i (lub) wystąpienia objawów hipokalcemii zaleca się następujący sposób postępowania:
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*: Zalecenia
< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) oraz≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l)
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
 W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych: – należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia, związków wiążących fosforany zawierających wapń i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo zwiększyć ich dawki; – należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym; – należy rozważyć zmniejszenie dawki Parsabiv.

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*: Zalecenia
< 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub objawy hipokalcemii ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpienia objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).(2,08 mmol/l) i ustąpieniu objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać podawanie produktu Parsabiv do czasu uzyskania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy  W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych: – należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia, związków wiążących fosforany zawierających wapń i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo zwiększyć ich dawki; – należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.  Należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce mniejszej o 5 mg od podanej ostatnio dawki. Jeśli pacjentowi podano ostatnio dawkę 2,5 mg lub 5 mg, należy wznowić leczenie dawką 2,5 mg po uzyskaniu skorygowanego stężenia wapnia w surowicy ≥ 8,3 mg/dl * Stężenie wapnia całkowitego oznaczano za pomocą modułowego analizatora firmy Roche. W przypadku, gdy stężenie albumin jest mniejsze niż 4 g/dl, [Ca całkowity skorygowany (mg/dl) = Ca całkowity aktualny (mg/dl) + (4 – stężenie albumin [g/dl]) *0,8.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z cynakalcetu na etelkalcetyd Etelkalcetyd można zacząć stosować u pacjentów dopiero po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki cynakalcetu i ustabilizowania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie odpowiadającym co najmniej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 5.1). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną sesję hemodializy, nie należy podawać żadnych pominiętych dawek. Parsabiv należy podać w tej samej dawce podczas następnej sesji hemodializy. Jeśli pomijano dawki dłużej niż przez 2 tygodnie, wtedy Parsabiv należy podać w dawce 5 mg (lub 2,5 mg, jeśli taką dawkę podano ostatnio pacjentowi) i zwiększać dawkę do momentu osiągnięcia pożądanej wartości docelowej PTH. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etelkalcetydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Parsabiv podaje się do linii żylnej obwodu dializatora na zakończenie sesji hemodializy podczas procedury płukania wstecznego krwi (ang. rinse-back) lub dożylnie po zakończeniu procedury płukania wstecznego krwi. W przypadku podawania produktu podczas procedury płukania wstecznego krwi, po wstrzyknięciu należy podać co najmniej 150 ml objętości płuczącej. Jeśli zakończono procedurę płukania wstecznego krwi, a Parsabiv nie został podany, można go wstrzyknąć dożylnie, a następnie podać co najmniej 10 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Produktu leczniczego Parsabiv nie należy rozcieńczać. Produkty lecznicze przeznaczone do podania drogą pozajelitową należy przed podaniem obejrzeć i sprawdzić, czy nie zawierają zanieczyszczeń stałych lub nie zmieniły zabarwienia.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie należy podawać produktu Parsabiv, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Nie należy rozpoczynać leczenia etelkalcetydem, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3). Do możliwych objawów hipokalcemii zalicza się parestezje, bóle mięśni, skurcze mięśni i drgawki. Etelkalcetyd powoduje zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy, dlatego pacjentom należy zalecić, aby w przypadku zauważenia objawów hipokalcemii zwrócili się o pomoc medyczną. Pacjentów należy również monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki etelkalcetydu, a następnie oznaczać co 4 tygodnie w trakcie leczenia.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie znaczącego klinicznie zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy należy zastosować środki mające na celu zwiększenie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2). Komorowe zaburzenia rytmu serca i wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy może spowodować wydłużenie odstępu QT prowadzące potencjalnie do wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia etelkalcetydem należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, u pacjentów, u których w przeszłości wykazano wydłużenie odstępu QT, u pacjentów, u których w rodzinie występował zespół wydłużonego odstępu QT lub stwierdzono nagły zgon sercowy, a także inne zaburzenia predysponujące do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia arytmii komorowej. Drgawki U pacjentów leczonych etelkalcetydem zgłaszano przypadki występowania drgawek (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy próg drgawkowy może być obniżony. W trakcie leczenia etelkalcetydem należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaburzenia drgawkowe. Nasilenie niewydolności serca Zmniejszenie wydolności mięśnia sercowego, hipotensja i zastoinowa niewydolność serca mogą wiązać się z istotnym zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie w trakcie leczenia etelkalcetydem (patrz punkt 4.2), które może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Podawanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność, podając etelkalcetyd pacjentom otrzymującym jakiekolwiek inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie wapnia w surowicy. Należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom otrzymującym etelkalcetyd nie należy podawać cynakalcetu. Jednoczesne podawanie obu produktów może spowodować wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Adynamiczna choroba kości Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeśli stężenie PTH jest długotrwale zmniejszone poniżej 100 pg/ml. Jeśli stężenie PTH zmniejszy się poniżej zalecanej wartości docelowej, należy zmniejszyć dawkę pochodnych sterolowych witaminy D i (lub) etelkalcetydu albo przerwać leczenie. Po przerwaniu leczenie można wznowić, podając mniejszą dawkę, aby utrzymać stężenie PTH w docelowym zakresie (patrz punkt 4.2). Immunogenność W badaniach klinicznych u 7,1% pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych etelkalcetydem nie dłużej niż przez 6 miesięcy wykazano obecność przeciwciał wiążących, a u 80,3% tych osób już wcześniej wykryto przeciwciała.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z wcześniejszą obecnością przeciwciał lub powstaniem przeciwciał skierowanych przeciwko etelkalcetydowi nie wiązały się żadne zmiany profilu farmakokinetycznego, odpowiedzi klinicznej ani profilu bezpieczeństwa. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z etelkalcetydem nie jest znane. W warunkach in vitro etelkalcetyd nie hamował ani nie indukował aktywności enzymów CYP450. Nie był także substratem w procesach metabolicznych zachodzących przy udziale enzymów CYP450. W warunkach in vitro etelkalcetyd nie był substratem białek będących transporterami wypływu i wychwytu; etelkalcetyd nie był także inhibitorem zwykłych białek transportujących. Podawanie innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie wapnia w surowicy (np. cynakalcetu i denosumabu) jednocześnie z etelkalcetydem może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom otrzymującym etelkalcetyd nie należy podawać cynakalcetu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania etelkalcetydu u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu Parsabiv w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy etelkalcetyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące szczurów wskazują na to, że etelkalcetyd przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy raczej zaprzestać stosowania produktu Parsabiv / przerwać terapię. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu etelkalcetydu na płodność u ludzi.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Parsabiv nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pewne potencjalne objawy hipokalcemii mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bardzo częste działania niepożądane produktu Parsabiv to zmniejszenie stężenia wapnia we krwi (64%), wymioty (13%), skurcze mięśni (12%), biegunka (11%) i nudności (11%). U większości pacjentów były one słabo nasilone lub umiarkowanie ciężkie i miały charakter przemijający. Głównymi działaniami niepożądanymi stanowiącymi przyczynę rezygnacji z leczenia były: małe stężenie wapnia we krwi, nudności i wymioty. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej sklasyfikowano w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie stężenia wapnia we krwi1, 4
Często Hipokalcemia1, 5Hiperkaliemia2 Hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Parestezje3
Niezbyt często Drgawki6
Zaburzenia serca Często Nasilenie niewydolności serca1 Wydłużenie odstępu QT1

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często NudnościWymioty Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni
Często Ból mięśni

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Działania niepożądane
1 Patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Hiperkaliemia obejmuje preferowane określenia: hiperkaliemia i zwiększenie stężenia potasu we krwi. 3. Parestezje obejmują preferowane określenia: parestezje i niedoczulica. 4. Bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia poniżej 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub istotne klinicznie bezobjawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy mieszczące się w zakresie od 7,5 do < 8,3 mg/dl (1,88 < 2,08 mmol/l) (wymagające leczenia). 5. Objawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). 6. Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W większości przypadków bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia we krwi i objawowa hipokalcemia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono przynajmniej raz skorygowane stężenie wapnia w surowicy < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) i < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Działania niepożądane
W tych badaniach 1% pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv i 0% pacjentów z grupy placebo przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego jakim było małe stężenie wapnia w surowicy. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych objawów hipokalcemii oraz monitorowania stężenia wapnia w surowicy, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2. Wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o > 60 milisekund w stosunku do wartości początkowej (1,2% Parsabiv; 0% placebo). Częstość występowania maksymalnego wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 milisekund ocenianego po rozpoczęciu badania przed dializą wyniosła 4,8% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,9% w grupie placebo.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Działania niepożądane
Nasilenie niewydolności serca W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo częstość występowania zweryfikowanych przypadków zastoinowej niewydolności serca wymagających hospitalizacji wyniosła 2,2% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,2% w grupie placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie etelkalcetydu może prowadzić do hipokalcemii – bezobjawowej lub z towarzyszącymi objawami klinicznymi i może wymagać leczenia. W przypadku przedawkowania należy sprawdzić stężenie wapnia w surowicy i obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.4) oraz zastosować odpowiednie środki (patrz punkt 4.2). Parsabiv jest usuwany w czasie dializy, jednak nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania. W badaniach klinicznych produkt podawano bezpiecznie u pacjentów hemodializowanych w pojedynczych dawkach wynoszących do 60 mg i w dawkach wielokrotnych wynoszących maksymalnie do 22,5 mg 3 razy w tygodniu, na zakończenie sesji dializy.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, preparaty przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX04 Mechanizm działania Głównym czynnikiem regulującym wydzielanie PTH jest receptor wykrywający wapń (receptor wapniowy) znajdujący się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycowego. Etelkalcetyd jest syntetycznym peptydem kalcymimetycznym powodującym zmniejszenie wydzielania PTH w wyniku wiązania z receptorem rozpoznającym wapń i jego aktywacji. Zmniejszenie stężenia PTH wiąże się z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia wapnia i fosforanów w surowicy. Działanie farmakodynamiczne Po jednorazowym podaniu dożylnym 5 mg etelkalcetydu w bolusie, odnotowano szybkie zmniejszenie stężenia PTH w ciągu 30 minut po wstrzyknięciu, przy czym maksymalne zmniejszenia stężenia PTH utrzymywało się przez 1 godzinę zanim nastąpił powrót do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień i czas utrzymywania się redukcji stężenia PTH zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki. Zmniejszenie stężenia PTH korelowało ze stężeniem etelkalcetydu w osoczu u pacjentów hemodializowanych. Skutki zmniejszenia stężenia PTH utrzymywały się w całym trwającym 6 miesięcy okresie dawkowania, w którym etelkalcetyd podawany był dożylnie w bolusie 3 razy w tygodniu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania z grupą kontrolną placebo Przeprowadzono dwa trwające 6 miesięcy badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięli udział pacjenci z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek hemodializowani 3 razy w tygodniu (n = 1023). Pacjentom podawano Parsabiv lub placebo w dawce początkowej wynoszącej 5 mg 3 razy w tygodniu na zakończenie sesji hemodializy, a następnie dawkę zwiększano do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu co 4 tygodnie do 17.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia badania w celu osiągnięcia docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła 20,4 mg (6,8 mg na jedno podanie). U pacjentów z mniejszym stężeniem PTH w fazie przesiewowej zazwyczaj wymagane były mniejsze dawki produktu (mediana średniej dawki tygodniowej wynosiła odpowiednio 15,0 mg, 21,4 mg, 27,1 mg u pacjentów ze stężeniem PTH w fazie przesiewowej < 600 pg/ml, od 600 do ≤ 1000 pg/ml i > 1000 pg/ml). Stężenie wapnia w płynie dializacyjnym utrzymywane było na poziomie ≥ 2,25 mEq/l. W każdym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności (okres oceny skuteczności, zdefiniowanym jako okres liczony od 20. do 27. tygodnia włącznie) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów ze średnim stężeniem PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności oraz procentowa zmiana stężenia PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy i fosforanów oraz zmiana iloczynu skorygowanego stężenia wapnia i fosforu (indeks Ca × P) w okresie oceny skuteczności w stosunku do wartości początkowych. W każdym badaniu dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były podobne w obydwu grupach. Średni wiek pacjentów w tych 2 badaniach wyniósł 58,2 roku (zakres od 21 do 93 lat). Średnie (SE) początkowe stężenie PTH w tych 2 badaniach wyniosło 846,9 (21,8) pg/ml i 835,9 (21,0) pg/ml odpowiednio w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie placebo, przy czym u około 21% uczestników włączonych do obydwu badań początkowe stężenie PTH było większe niż 1000 pg/ml.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas hemodializoterapii przed przystąpieniem do badania wyniósł 5,4 roku, 68% pacjentów w momencie przystąpienia do badania otrzymywało pochodne sterolowe witaminy D, a 83% pacjentów otrzymywało związki wiążące fosforany. W obydwu badaniach wykazano, że Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH, zmniejszając jednocześnie stężenie wapnia, fosforanów oraz indeks Ca × P. Wyniki dotyczące wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych były istotne statystycznie i zgodne w obydwu badaniach, co potwierdzają dane przedstawione w tabeli 2. Tabela 2. Wpływ produktu Parsabiv na stężenie PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy, stężenie fosforanów i indeks Ca × P w trwających 6 miesięcy badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parsabiv (n = 254) Placebo (n = 254) Parsabiv (n = 255) Placebo (n = 260)
PTHPacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o> 30%, n (%)Pacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano stężenie PTH ≤ 300 pg/ml, n (%) Średnia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) 188 (74,0)a126 (49,6)a–55,11 (1,94)a 21 (8,3)13 (5,1)13,00 (2,81) 192 (75,3)a136 (53,3)a–57,39 (1,91)a 25 (9,6)12 (4,6)13,72 (2,50)
Skorygowane stężenie wapnia w surowicyŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) –7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) –6,69 (0,55)a 0,58 (0,29)
Stężenie fosforanówŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) –7,71 (2,16)b –1,31 (1,42) –9,63 (1,61)a –1,60 (1,42)
Ca × PŚrednia procentowa zmiana wokresie oceny skuteczności, % (SE) –14,34 (2,06)a –0,19 (1,44) –15,84 (1,57)a –1,06 (1,42)

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a p < 0,001 w porównaniu z placebo b p = 0,003 w porównaniu z placebo Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH niezależnie od tego, jakie było początkowe stężenie PTH, ile trwała dializoterapia i czy pacjent otrzymywał pochodne sterolowe witaminy D. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PTH w fazie przesiewowej prawdopodobieństwo uzyskania stężenia PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności było większe. Stosowanie produktu Parsabiv wiązało się ze zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu tkanki kostnej (frakcja kostna fosfatazy zasadowej i C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I) oraz czynnika wzrostu fibroblastów 23 (badawcze punkty końcowe) na zakończenie badania (27. tydzień) w porównaniu z placebo. Badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie Trwające 6 miesięcy badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczyło porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv z cynakalcetem u 683 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat dawkowania produktu Parsabiv był zbliżony do schematu stosowanego w badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo (początkowa dawka wynosiła 5 mg; dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie w zakresie od 2,5 mg do 5 mg do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu). Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 30 mg na dobę. Dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie o 30 mg lub 60 mg w stosunku do dawki uprzednio stosowanej, aż do dawki maksymalnej 180 mg na dobę, zgodnie z zaleceniami podanymi w charakterystyce produktu leczniczego cynakalcet. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu leczniczego Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła 15 mg (5,0 mg na jedno podanie), a dawka cynakalcetu wynosiła 360,0 mg (51,4 mg na jedno podanie). Pierwszorzędowym punktem końcowym był równoważny efekt dla odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności (od 20. do 27. tygodnia) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych ocenianych kolejno pod względem wykazania przewagi należały: odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% i > 30% w stosunku do wartości początkowej oraz średnia tygodniowa liczba dni, w których występowały nudności lub wymioty, w okresie pierwszych 8 tygodni. Średnie (SE) początkowe stężenie PTH wynosiło odpowiednio 1092,12 (33,8) i 1138,71 (38,2) pg/ml w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie stosującej cynakalcet. Dane demograficzne i inne początkowe cechy pacjentów były podobne, jak w badaniach z grupą kontrolną placebo. Parsabiv nie ustępował cynakalcetowi pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego i okazał się lepszy niż cynakalcet pod względem drugorzędowych punktów końcowych, czyli odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej (68,2% Parsabiv i 57,7% cynakalcet; p = 0,004); oraz odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% w stosunku do wartości początkowej (52,4% Parsabiv i 40,2% cynakalcet; p = 0,001).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami dotyczących drugorzędowego punktu końcowego, czyli średniej tygodniowej liczby dni, w których występują wymioty lub nudności, w okresie pierwszych 8 tygodni. Badanie dotyczące zmiany schematu leczenia Wyniki badania, w którym oceniano zmiany skorygowanego stężenia wapnia w surowicy po zmianie leczenia cynakalcetem na leczenie produktem Parsabiv, wskazują na to, że stosowanie produktu Parsabiv podawanego w dawce początkowej 5 mg można bezpiecznie rozpocząć po upływie 7 dni od daty zakończenia leczenia cynakalcetem pod warunkiem, że skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Przedłużenie badania z otwartą próbą Przeprowadzono trwającą 52 tygodnie fazę przedłużenia badania z jednym ramieniem leczenia stanowiącą uzupełnienie opisanego powyżej badania z grupą kontrolną placebo i badania dotyczącego zmiany schematu leczenia w celu sporządzenia charakterystyki skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv u 891 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy uczestnicy otrzymywali Parsabiv w dawce początkowej wynoszącej 5 mg trzy razy w tygodniu. Dawkę produktu Parsabiv można było zwiększyć w tygodniu 5., 9., 17., 25., 33., 41. i 49., maksymalnie do 15 mg w celu uzyskania docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml, przy skorygowanym stężeniu wapnia w surowicy utrzymującym się na stałym poziomie. Pod koniec badania trwającego 52 tygodnie wykazano, że stosowanie produktu Parsabiv nie wiąże się z żadnymi nowymi zagrożeniami bezpieczeństwa, a wyniki leczenia utrzymują się, o czym świadczyło zmniejszenie stężenia PTH przed dializą o > 30% w stosunku do wartości początkowej u 2/3 pacjentów. Ponadto, Parsabiv spowodował zmniejszenie stężenia PTH przed dializą do ≤ 300 pg/ml u ponad 50% pacjentów, a także zmniejszenie średniego stężenia PTH, skorygowanego stężenia wapnia, skorygowanego stężenia wapnia × P (Ca × P) oraz stężenia fosforanów w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Parsabiv w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadczynności przytarczyc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 796 l. Etelkalcetyd wiąże się w przeważającej części z albuminą osocza za pomocą odwracalnego wiązania kowalencyjnego. Stopień wiązania z białkami osocza za pomocą wiązań niekowalencyjnych jest mały, a wskaźnik frakcji niezwiązanej wynosi 0,53. Stosunek stężeń etelkalcetydu [ 14 C] we krwi i w osoczu wynosi 0,6. Metabolizm Etelkalcetyd nie jest metabolizowany przy udziale enzymów CYP450. Etelkalcetyd jest metabolizowany we krwi w reakcji odwracalnej wymiany mostków dwusiarczkowych z endogennymi grupami tiolowymi, w wyniku której powstają głównie formy sprzężone z albuminą osocza. Stężenie produktów biotransformacji w osoczu było około pięciokrotnie większe niż stężenie etelkalcetydu, a zmiany stężeń tych produktów zachodzące z upływem czasu były zbliżone do zmian stężenia etelkalcetydu.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywność głównego produktu biostransformacji (związanego z albuminą) była minimalna w warunkach in vitro . Eliminacja Trzykrotne w ciągu tygodnia podanie produktu dożylnie na zakończenie sesji hemodializy wiązało się z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 dni. Etelkalcetyd jest szybko usuwany z organizmu u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast u osób z przewlekłą chorobą nerek wymagających hemodializ etelkalcetyd usuwany był głównie podczas hemodializy. Etelkalcetyd był usuwany skutecznie, przy czym wartość klirensu hemodializy wynosiła 7,66 l/godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki etelkalcetydu znakowanego izotopem radioaktywnym u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc około 60% podanego etelkalcetydu [ 14 C] odzyskano w płynie dializacyjnym, a około 7% odzyskano łącznie w moczu i kale w okresie pobierania próbek trwającym 175 dni.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wewnątrzosobnicza zmienność klirensu ogólnoustrojowego u tych pacjentów wynosiła około 70%. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka etelkalcetydu jest liniowa i nie zmienia się z upływem czasu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (od 5 mg do 60 mg) i dawek wielokrotnych (od 2,5 mg do 20 mg) u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w przypadku podawania etelkalcetydu dożylnie 3 razy w tygodniu na koniec każdej sesji hemodializy trwającej 3–4 godziny, stężenie leku w osoczu osiągnęło poziom zbliżony do stanu stacjonarnego 4 tygodnie po podaniu dawki, przy czym współczynnik akumulacji stanowił 2-3-krotność. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki etelkalcetydu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Opisano parametry farmakokinetyczne etelkalcetydu u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Etelkalcetyd jest przeznaczony dla hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała, płeć, wiek, rasa Nie obserwowano różnic parametrów farmakokinetycznych związanych z masą ciała, płcią, wiekiem ani rasą u badanych dorosłych pacjentów.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach przewidywany efekt farmakologiczny zmniejszenie stężenia PTH i wapnia we krwi obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy z towarzyszącym drżeniem, drgawkami i zmianami związanymi ze stresem obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Etelkalcetyd wykazywał działanie mutagenne w niektórych szczepach bakterii (Ames), ale w badaniach genotoksyczności u ssaków w warunkach in vitro i in vivo lek nie okazał się genotoksyczny i dlatego uważa się, że nie ma działania genotoksycznego u ludzi. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów nie stwierdzono zmian nowotworowych związanych z podawaniem etelkalcetydu, gdy ekspozycja była 0,4-krotnie większe niż ekspozycja na dawki lecznicze.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano wpływu etelkalcetydu na płodność szczurów u osobników płci męskiej i żeńskiej, gdy ekspozycja u zwierząt była maksymalnie 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze u pacjentów otrzymujących etelkalcetyd w dawce wynoszącej 15 mg trzy razy w tygodniu. Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, gdy ekspozycja u zwierząt w okresie organogenezy była maksymalnie 1,8– do 4,3-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze. W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono minimalne zwiększenie okołoporodowej śmiertelności potomstwa, opóźnienie akcji porodowej i przemijające osłabienie wzrostu pourodzeniowego związane z toksycznym wpływem hipokalcemii na matkę, drżeniem oraz zmniejszeniem masy ciała i spożycia pokarmu przez matkę, gdy ekspozycja była 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach u szczurów wykazano, że etelkalcetyd [ 14 C] wydzielany jest do mleka samic w stężeniu zbliżonym do stężenia osoczowego.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas bursztynowy Woda do wstrzykiwań Kwas solny (w celu dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po wyjęciu z lodówki:  Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez łącznie 7 dni, jeśli jest przechowywany w oryginalnym opakowaniu. Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania.  Po wyjęciu z oryginalnego opakowania Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez 4 godziny, jeśli jest zabezpieczony przed bezpośrednim dostępem promieniowania słonecznego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowania zawierające 1, 6, 12 i 42 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 2,5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Parsabiv jest wskazany do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (WNP) u hemodializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka etelkalcetydu to 5 mg, podawane we wstrzyknięciu bezpośrednim (bolusie) 3 razy w tygodniu. Przed podaniem pierwszej dawki produktu Parsabiv, zwiększeniem dawki lub wznowieniem podawania produktu po wstrzymaniu dawkowania, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być co najmniej w dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz także informacje dotyczące dostosowania dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy). Produktu Parsabiv nie należy podawać częściej niż 3 razy w tygodniu. Zwiększanie dawki Dawki produktu Parsabiv należy dostosować indywidualnie w zakresie od 2,5 mg do 15 mg. Dawkę można zwiększyć o 2,5 mg lub 5 mg nie częściej niż raz na 4 tygodnie, maksymalnie do dawki wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu, w celu osiągnięcia pożądanego docelowego stężenia hormonu przytarczyc (PTH).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia PTH Stężenie PTH należy oznaczać po upływie 4 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv oraz mniej więcej co 1-3 miesiące w czasie leczenia podtrzymującego. Dostosowanie dawki może być konieczne w dowolnym momencie w trakcie leczenia, w tym w fazie leczenia podtrzymującego. Jeśli stężenie PTH jest mniejsze niż 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu na pewien czas. Jeśli po zmniejszeniu dawki stężenie PTH nie powróci do wartości większej niż 100 pg/ml, dawkowanie należy przerwać. U pacjentów, u których przerwano dawkowanie należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w mniejszej dawce po powrocie stężenia PTH do wartości > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) oraz skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą do wartości ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli ostatnia dawka podana pacjentowi wynosiła 2,5 mg, można wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce 2,5 mg, jeśli stężenie PTH jest większe niż 300 pg/ml (31,8 pmol/l) i ostatnio oznaczone stężenie skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą wynosiło ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Dodatkowe zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku małego stężenia wapnia podano w tabeli poniżej. Parsabiv może być stosowany w ramach schematu leczenia uwzględniającego podawanie związków wiążących fosforany i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, jeśli wskazane (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv. Po ustaleniu schematu leczenia podtrzymującego u pacjenta skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać mniej więcej co 4 tygodnie.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych stężenie wapnia całkowitego w surowicy oznaczano za pomocą modułowych analizatorów firmy Roche. Dolna granica zakresu prawidłowych wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy wynosiła 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). W innych metodach oznaczeń laboratoryjnych punkty odcięcia dla dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych mogą być inne. W przypadku znaczącego zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych i (lub) wystąpienia objawów hipokalcemii zaleca się następujący sposób postępowania:
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*: Zalecenia
< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) oraz≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l)
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
 W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych: – należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia, związków wiążących fosforany zawierających wapń i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo zwiększyć ich dawki; – należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym; – należy rozważyć zmniejszenie dawki Parsabiv.

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*: Zalecenia
< 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub objawy hipokalcemii ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpienia objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).(2,08 mmol/l) i ustąpieniu objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać podawanie produktu Parsabiv do czasu uzyskania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy  W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych: – należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia, związków wiążących fosforany zawierających wapń i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo zwiększyć ich dawki; – należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.  Należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce mniejszej o 5 mg od podanej ostatnio dawki. Jeśli pacjentowi podano ostatnio dawkę 2,5 mg lub 5 mg, należy wznowić leczenie dawką 2,5 mg po uzyskaniu skorygowanego stężenia wapnia w surowicy ≥ 8,3 mg/dl * Stężenie wapnia całkowitego oznaczano za pomocą modułowego analizatora firmy Roche. W przypadku, gdy stężenie albumin jest mniejsze niż 4 g/dl, [Ca całkowity skorygowany (mg/dl) = Ca całkowity aktualny (mg/dl) + (4 – stężenie albumin [g/dl]) *0,8.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z cynakalcetu na etelkalcetyd Etelkalcetyd można zacząć stosować u pacjentów dopiero po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki cynakalcetu i ustabilizowania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie odpowiadającym co najmniej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 5.1). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną sesję hemodializy, nie należy podawać żadnych pominiętych dawek. Parsabiv należy podać w tej samej dawce podczas następnej sesji hemodializy. Jeśli pomijano dawki dłużej niż przez 2 tygodnie, wtedy Parsabiv należy podać w dawce 5 mg (lub 2,5 mg, jeśli taką dawkę podano ostatnio pacjentowi) i zwiększać dawkę do momentu osiągnięcia pożądanej wartości docelowej PTH. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etelkalcetydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Parsabiv podaje się do linii żylnej obwodu dializatora na zakończenie sesji hemodializy podczas procedury płukania wstecznego krwi (ang. rinse-back) lub dożylnie po zakończeniu procedury płukania wstecznego krwi. W przypadku podawania produktu podczas procedury płukania wstecznego krwi, po wstrzyknięciu należy podać co najmniej 150 ml objętości płuczącej. Jeśli zakończono procedurę płukania wstecznego krwi, a Parsabiv nie został podany, można go wstrzyknąć dożylnie, a następnie podać co najmniej 10 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Produktu leczniczego Parsabiv nie należy rozcieńczać. Produkty lecznicze przeznaczone do podania drogą pozajelitową należy przed podaniem obejrzeć i sprawdzić, czy nie zawierają zanieczyszczeń stałych lub nie zmieniły zabarwienia.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie należy podawać produktu Parsabiv, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Nie należy rozpoczynać leczenia etelkalcetydem, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3). Do możliwych objawów hipokalcemii zalicza się parestezje, bóle mięśni, skurcze mięśni i drgawki. Etelkalcetyd powoduje zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy, dlatego pacjentom należy zalecić, aby w przypadku zauważenia objawów hipokalcemii zwrócili się o pomoc medyczną. Pacjentów należy również monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki etelkalcetydu, a następnie oznaczać co 4 tygodnie w trakcie leczenia.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie znaczącego klinicznie zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy należy zastosować środki mające na celu zwiększenie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2). Komorowe zaburzenia rytmu serca i wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy może spowodować wydłużenie odstępu QT prowadzące potencjalnie do wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia etelkalcetydem należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, u pacjentów, u których w przeszłości wykazano wydłużenie odstępu QT, u pacjentów, u których w rodzinie występował zespół wydłużonego odstępu QT lub stwierdzono nagły zgon sercowy, a także inne zaburzenia predysponujące do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia arytmii komorowej. Drgawki U pacjentów leczonych etelkalcetydem zgłaszano przypadki występowania drgawek (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy próg drgawkowy może być obniżony. W trakcie leczenia etelkalcetydem należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaburzenia drgawkowe. Nasilenie niewydolności serca Zmniejszenie wydolności mięśnia sercowego, hipotensja i zastoinowa niewydolność serca mogą wiązać się z istotnym zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie w trakcie leczenia etelkalcetydem (patrz punkt 4.2), które może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Podawanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność, podając etelkalcetyd pacjentom otrzymującym jakiekolwiek inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie wapnia w surowicy. Należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom otrzymującym etelkalcetyd nie należy podawać cynakalcetu. Jednoczesne podawanie obu produktów może spowodować wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Adynamiczna choroba kości Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeśli stężenie PTH jest długotrwale zmniejszone poniżej 100 pg/ml. Jeśli stężenie PTH zmniejszy się poniżej zalecanej wartości docelowej, należy zmniejszyć dawkę pochodnych sterolowych witaminy D i (lub) etelkalcetydu albo przerwać leczenie. Po przerwaniu leczenie można wznowić, podając mniejszą dawkę, aby utrzymać stężenie PTH w docelowym zakresie (patrz punkt 4.2). Immunogenność W badaniach klinicznych u 7,1% pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych etelkalcetydem nie dłużej niż przez 6 miesięcy wykazano obecność przeciwciał wiążących, a u 80,3% tych osób już wcześniej wykryto przeciwciała.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z wcześniejszą obecnością przeciwciał lub powstaniem przeciwciał skierowanych przeciwko etelkalcetydowi nie wiązały się żadne zmiany profilu farmakokinetycznego, odpowiedzi klinicznej ani profilu bezpieczeństwa. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z etelkalcetydem nie jest znane. W warunkach in vitro etelkalcetyd nie hamował ani nie indukował aktywności enzymów CYP450. Nie był także substratem w procesach metabolicznych zachodzących przy udziale enzymów CYP450. W warunkach in vitro etelkalcetyd nie był substratem białek będących transporterami wypływu i wychwytu; etelkalcetyd nie był także inhibitorem zwykłych białek transportujących. Podawanie innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie wapnia w surowicy (np. cynakalcetu i denosumabu) jednocześnie z etelkalcetydem może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom otrzymującym etelkalcetyd nie należy podawać cynakalcetu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania etelkalcetydu u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu Parsabiv w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy etelkalcetyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące szczurów wskazują na to, że etelkalcetyd przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy raczej zaprzestać stosowania produktu Parsabiv / przerwać terapię. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu etelkalcetydu na płodność u ludzi.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Parsabiv nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pewne potencjalne objawy hipokalcemii mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bardzo częste działania niepożądane produktu Parsabiv to zmniejszenie stężenia wapnia we krwi (64%), wymioty (13%), skurcze mięśni (12%), biegunka (11%) i nudności (11%). U większości pacjentów były one słabo nasilone lub umiarkowanie ciężkie i miały charakter przemijający. Głównymi działaniami niepożądanymi stanowiącymi przyczynę rezygnacji z leczenia były: małe stężenie wapnia we krwi, nudności i wymioty. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej sklasyfikowano w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie stężenia wapnia we krwi1, 4
Często Hipokalcemia1, 5Hiperkaliemia2 Hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Parestezje3
Niezbyt często Drgawki6
Zaburzenia serca Często Nasilenie niewydolności serca1 Wydłużenie odstępu QT1

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często NudnościWymioty Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni
Często Ból mięśni

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Działania niepożądane
1 Patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Hiperkaliemia obejmuje preferowane określenia: hiperkaliemia i zwiększenie stężenia potasu we krwi. 3. Parestezje obejmują preferowane określenia: parestezje i niedoczulica. 4. Bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia poniżej 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub istotne klinicznie bezobjawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy mieszczące się w zakresie od 7,5 do < 8,3 mg/dl (1,88 < 2,08 mmol/l) (wymagające leczenia). 5. Objawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). 6. Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W większości przypadków bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia we krwi i objawowa hipokalcemia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono przynajmniej raz skorygowane stężenie wapnia w surowicy < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) i < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Działania niepożądane
W tych badaniach 1% pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv i 0% pacjentów z grupy placebo przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego jakim było małe stężenie wapnia w surowicy. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych objawów hipokalcemii oraz monitorowania stężenia wapnia w surowicy, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2. Wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o > 60 milisekund w stosunku do wartości początkowej (1,2% Parsabiv; 0% placebo). Częstość występowania maksymalnego wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 milisekund ocenianego po rozpoczęciu badania przed dializą wyniosła 4,8% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,9% w grupie placebo.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Działania niepożądane
Nasilenie niewydolności serca W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo częstość występowania zweryfikowanych przypadków zastoinowej niewydolności serca wymagających hospitalizacji wyniosła 2,2% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,2% w grupie placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie etelkalcetydu może prowadzić do hipokalcemii – bezobjawowej lub z towarzyszącymi objawami klinicznymi i może wymagać leczenia. W przypadku przedawkowania należy sprawdzić stężenie wapnia w surowicy i obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.4) oraz zastosować odpowiednie środki (patrz punkt 4.2). Parsabiv jest usuwany w czasie dializy, jednak nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania. W badaniach klinicznych produkt podawano bezpiecznie u pacjentów hemodializowanych w pojedynczych dawkach wynoszących do 60 mg i w dawkach wielokrotnych wynoszących maksymalnie do 22,5 mg 3 razy w tygodniu, na zakończenie sesji dializy.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, preparaty przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX04 Mechanizm działania Głównym czynnikiem regulującym wydzielanie PTH jest receptor wykrywający wapń (receptor wapniowy) znajdujący się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycowego. Etelkalcetyd jest syntetycznym peptydem kalcymimetycznym powodującym zmniejszenie wydzielania PTH w wyniku wiązania z receptorem rozpoznającym wapń i jego aktywacji. Zmniejszenie stężenia PTH wiąże się z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia wapnia i fosforanów w surowicy. Działanie farmakodynamiczne Po jednorazowym podaniu dożylnym 5 mg etelkalcetydu w bolusie, odnotowano szybkie zmniejszenie stężenia PTH w ciągu 30 minut po wstrzyknięciu, przy czym maksymalne zmniejszenia stężenia PTH utrzymywało się przez 1 godzinę zanim nastąpił powrót do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień i czas utrzymywania się redukcji stężenia PTH zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki. Zmniejszenie stężenia PTH korelowało ze stężeniem etelkalcetydu w osoczu u pacjentów hemodializowanych. Skutki zmniejszenia stężenia PTH utrzymywały się w całym trwającym 6 miesięcy okresie dawkowania, w którym etelkalcetyd podawany był dożylnie w bolusie 3 razy w tygodniu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania z grupą kontrolną placebo Przeprowadzono dwa trwające 6 miesięcy badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięli udział pacjenci z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek hemodializowani 3 razy w tygodniu (n = 1023). Pacjentom podawano Parsabiv lub placebo w dawce początkowej wynoszącej 5 mg 3 razy w tygodniu na zakończenie sesji hemodializy, a następnie dawkę zwiększano do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu co 4 tygodnie do 17.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia badania w celu osiągnięcia docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła 20,4 mg (6,8 mg na jedno podanie). U pacjentów z mniejszym stężeniem PTH w fazie przesiewowej zazwyczaj wymagane były mniejsze dawki produktu (mediana średniej dawki tygodniowej wynosiła odpowiednio 15,0 mg, 21,4 mg, 27,1 mg u pacjentów ze stężeniem PTH w fazie przesiewowej < 600 pg/ml, od 600 do ≤ 1000 pg/ml i > 1000 pg/ml). Stężenie wapnia w płynie dializacyjnym utrzymywane było na poziomie ≥ 2,25 mEq/l. W każdym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności (okres oceny skuteczności, zdefiniowanym jako okres liczony od 20. do 27. tygodnia włącznie) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów ze średnim stężeniem PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności oraz procentowa zmiana stężenia PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy i fosforanów oraz zmiana iloczynu skorygowanego stężenia wapnia i fosforu (indeks Ca × P) w okresie oceny skuteczności w stosunku do wartości początkowych. W każdym badaniu dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były podobne w obydwu grupach. Średni wiek pacjentów w tych 2 badaniach wyniósł 58,2 roku (zakres od 21 do 93 lat). Średnie (SE) początkowe stężenie PTH w tych 2 badaniach wyniosło 846,9 (21,8) pg/ml i 835,9 (21,0) pg/ml odpowiednio w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie placebo, przy czym u około 21% uczestników włączonych do obydwu badań początkowe stężenie PTH było większe niż 1000 pg/ml.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas hemodializoterapii przed przystąpieniem do badania wyniósł 5,4 roku, 68% pacjentów w momencie przystąpienia do badania otrzymywało pochodne sterolowe witaminy D, a 83% pacjentów otrzymywało związki wiążące fosforany. W obydwu badaniach wykazano, że Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH, zmniejszając jednocześnie stężenie wapnia, fosforanów oraz indeks Ca × P. Wyniki dotyczące wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych były istotne statystycznie i zgodne w obydwu badaniach, co potwierdzają dane przedstawione w tabeli 2. Tabela 2. Wpływ produktu Parsabiv na stężenie PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy, stężenie fosforanów i indeks Ca × P w trwających 6 miesięcy badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parsabiv (n = 254) Placebo (n = 254) Parsabiv (n = 255) Placebo (n = 260)
PTHPacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o> 30%, n (%)Pacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano stężenie PTH ≤ 300 pg/ml, n (%) Średnia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) 188 (74,0)a126 (49,6)a–55,11 (1,94)a 21 (8,3)13 (5,1)13,00 (2,81) 192 (75,3)a136 (53,3)a–57,39 (1,91)a 25 (9,6)12 (4,6)13,72 (2,50)
Skorygowane stężenie wapnia w surowicyŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) –7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) –6,69 (0,55)a 0,58 (0,29)
Stężenie fosforanówŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) –7,71 (2,16)b –1,31 (1,42) –9,63 (1,61)a –1,60 (1,42)
Ca × PŚrednia procentowa zmiana wokresie oceny skuteczności, % (SE) –14,34 (2,06)a –0,19 (1,44) –15,84 (1,57)a –1,06 (1,42)

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a p < 0,001 w porównaniu z placebo b p = 0,003 w porównaniu z placebo Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH niezależnie od tego, jakie było początkowe stężenie PTH, ile trwała dializoterapia i czy pacjent otrzymywał pochodne sterolowe witaminy D. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PTH w fazie przesiewowej prawdopodobieństwo uzyskania stężenia PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności było większe. Stosowanie produktu Parsabiv wiązało się ze zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu tkanki kostnej (frakcja kostna fosfatazy zasadowej i C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I) oraz czynnika wzrostu fibroblastów 23 (badawcze punkty końcowe) na zakończenie badania (27. tydzień) w porównaniu z placebo. Badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie Trwające 6 miesięcy badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczyło porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv z cynakalcetem u 683 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat dawkowania produktu Parsabiv był zbliżony do schematu stosowanego w badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo (początkowa dawka wynosiła 5 mg; dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie w zakresie od 2,5 mg do 5 mg do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu). Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 30 mg na dobę. Dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie o 30 mg lub 60 mg w stosunku do dawki uprzednio stosowanej, aż do dawki maksymalnej 180 mg na dobę, zgodnie z zaleceniami podanymi w charakterystyce produktu leczniczego cynakalcet. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu leczniczego Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła 15 mg (5,0 mg na jedno podanie), a dawka cynakalcetu wynosiła 360,0 mg (51,4 mg na jedno podanie). Pierwszorzędowym punktem końcowym był równoważny efekt dla odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności (od 20. do 27. tygodnia) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych ocenianych kolejno pod względem wykazania przewagi należały: odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% i > 30% w stosunku do wartości początkowej oraz średnia tygodniowa liczba dni, w których występowały nudności lub wymioty, w okresie pierwszych 8 tygodni. Średnie (SE) początkowe stężenie PTH wynosiło odpowiednio 1092,12 (33,8) i 1138,71 (38,2) pg/ml w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie stosującej cynakalcet. Dane demograficzne i inne początkowe cechy pacjentów były podobne, jak w badaniach z grupą kontrolną placebo. Parsabiv nie ustępował cynakalcetowi pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego i okazał się lepszy niż cynakalcet pod względem drugorzędowych punktów końcowych, czyli odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej (68,2% Parsabiv i 57,7% cynakalcet; p = 0,004); oraz odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% w stosunku do wartości początkowej (52,4% Parsabiv i 40,2% cynakalcet; p = 0,001).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami dotyczących drugorzędowego punktu końcowego, czyli średniej tygodniowej liczby dni, w których występują wymioty lub nudności, w okresie pierwszych 8 tygodni. Badanie dotyczące zmiany schematu leczenia Wyniki badania, w którym oceniano zmiany skorygowanego stężenia wapnia w surowicy po zmianie leczenia cynakalcetem na leczenie produktem Parsabiv, wskazują na to, że stosowanie produktu Parsabiv podawanego w dawce początkowej 5 mg można bezpiecznie rozpocząć po upływie 7 dni od daty zakończenia leczenia cynakalcetem pod warunkiem, że skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Przedłużenie badania z otwartą próbą Przeprowadzono trwającą 52 tygodnie fazę przedłużenia badania z jednym ramieniem leczenia stanowiącą uzupełnienie opisanego powyżej badania z grupą kontrolną placebo i badania dotyczącego zmiany schematu leczenia w celu sporządzenia charakterystyki skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv u 891 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy uczestnicy otrzymywali Parsabiv w dawce początkowej wynoszącej 5 mg trzy razy w tygodniu. Dawkę produktu Parsabiv można było zwiększyć w tygodniu 5., 9., 17., 25., 33., 41. i 49., maksymalnie do 15 mg w celu uzyskania docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml, przy skorygowanym stężeniu wapnia w surowicy utrzymującym się na stałym poziomie. Pod koniec badania trwającego 52 tygodnie wykazano, że stosowanie produktu Parsabiv nie wiąże się z żadnymi nowymi zagrożeniami bezpieczeństwa, a wyniki leczenia utrzymują się, o czym świadczyło zmniejszenie stężenia PTH przed dializą o > 30% w stosunku do wartości początkowej u 2/3 pacjentów. Ponadto, Parsabiv spowodował zmniejszenie stężenia PTH przed dializą do ≤ 300 pg/ml u ponad 50% pacjentów, a także zmniejszenie średniego stężenia PTH, skorygowanego stężenia wapnia, skorygowanego stężenia wapnia × P (Ca × P) oraz stężenia fosforanów w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Parsabiv w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadczynności przytarczyc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 796 l. Etelkalcetyd wiąże się w przeważającej części z albuminą osocza za pomocą odwracalnego wiązania kowalencyjnego. Stopień wiązania z białkami osocza za pomocą wiązań niekowalencyjnych jest mały, a wskaźnik frakcji niezwiązanej wynosi 0,53. Stosunek stężeń etelkalcetydu [ 14 C] we krwi i w osoczu wynosi 0,6. Metabolizm Etelkalcetyd nie jest metabolizowany przy udziale enzymów CYP450. Etelkalcetyd jest metabolizowany we krwi w reakcji odwracalnej wymiany mostków dwusiarczkowych z endogennymi grupami tiolowymi, w wyniku której powstają głównie formy sprzężone z albuminą osocza. Stężenie produktów biotransformacji w osoczu było około pięciokrotnie większe niż stężenie etelkalcetydu, a zmiany stężeń tych produktów zachodzące z upływem czasu były zbliżone do zmian stężenia etelkalcetydu.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywność głównego produktu biostransformacji (związanego z albuminą) była minimalna w warunkach in vitro . Eliminacja Trzykrotne w ciągu tygodnia podanie produktu dożylnie na zakończenie sesji hemodializy wiązało się z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 dni. Etelkalcetyd jest szybko usuwany z organizmu u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast u osób z przewlekłą chorobą nerek wymagających hemodializ etelkalcetyd usuwany był głównie podczas hemodializy. Etelkalcetyd był usuwany skutecznie, przy czym wartość klirensu hemodializy wynosiła 7,66 l/godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki etelkalcetydu znakowanego izotopem radioaktywnym u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc około 60% podanego etelkalcetydu [ 14 C] odzyskano w płynie dializacyjnym, a około 7% odzyskano łącznie w moczu i kale w okresie pobierania próbek trwającym 175 dni.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wewnątrzosobnicza zmienność klirensu ogólnoustrojowego u tych pacjentów wynosiła około 70%. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka etelkalcetydu jest liniowa i nie zmienia się z upływem czasu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (od 5 mg do 60 mg) i dawek wielokrotnych (od 2,5 mg do 20 mg) u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w przypadku podawania etelkalcetydu dożylnie 3 razy w tygodniu na koniec każdej sesji hemodializy trwającej 3–4 godziny, stężenie leku w osoczu osiągnęło poziom zbliżony do stanu stacjonarnego 4 tygodnie po podaniu dawki, przy czym współczynnik akumulacji stanowił 2-3-krotność. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki etelkalcetydu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Opisano parametry farmakokinetyczne etelkalcetydu u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Etelkalcetyd jest przeznaczony dla hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała, płeć, wiek, rasa Nie obserwowano różnic parametrów farmakokinetycznych związanych z masą ciała, płcią, wiekiem ani rasą u badanych dorosłych pacjentów.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach przewidywany efekt farmakologiczny zmniejszenie stężenia PTH i wapnia we krwi obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy z towarzyszącym drżeniem, drgawkami i zmianami związanymi ze stresem obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Etelkalcetyd wykazywał działanie mutagenne w niektórych szczepach bakterii (Ames), ale w badaniach genotoksyczności u ssaków w warunkach in vitro i in vivo lek nie okazał się genotoksyczny i dlatego uważa się, że nie ma działania genotoksycznego u ludzi. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów nie stwierdzono zmian nowotworowych związanych z podawaniem etelkalcetydu, gdy ekspozycja była 0,4-krotnie większe niż ekspozycja na dawki lecznicze.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano wpływu etelkalcetydu na płodność szczurów u osobników płci męskiej i żeńskiej, gdy ekspozycja u zwierząt była maksymalnie 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze u pacjentów otrzymujących etelkalcetyd w dawce wynoszącej 15 mg trzy razy w tygodniu. Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, gdy ekspozycja u zwierząt w okresie organogenezy była maksymalnie 1,8– do 4,3-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze. W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono minimalne zwiększenie okołoporodowej śmiertelności potomstwa, opóźnienie akcji porodowej i przemijające osłabienie wzrostu pourodzeniowego związane z toksycznym wpływem hipokalcemii na matkę, drżeniem oraz zmniejszeniem masy ciała i spożycia pokarmu przez matkę, gdy ekspozycja była 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach u szczurów wykazano, że etelkalcetyd [ 14 C] wydzielany jest do mleka samic w stężeniu zbliżonym do stężenia osoczowego.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas bursztynowy Woda do wstrzykiwań Kwas solny (w celu dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po wyjęciu z lodówki:  Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez łącznie 7 dni, jeśli jest przechowywany w oryginalnym opakowaniu. Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania.  Po wyjęciu z oryginalnego opakowania Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez 4 godziny, jeśli jest zabezpieczony przed bezpośrednim dostępem promieniowania słonecznego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowania zawierające 1, 6, 12 i 42 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 2,5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 5 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg etelkalcetydu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Każdy mililitr zawiera 5 mg etelkalcetydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Parsabiv jest wskazany do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (WNP) u hemodializowanych dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka etelkalcetydu to 5 mg, podawane we wstrzyknięciu bezpośrednim (bolusie) 3 razy w tygodniu. Przed podaniem pierwszej dawki produktu Parsabiv, zwiększeniem dawki lub wznowieniem podawania produktu po wstrzymaniu dawkowania, skorygowane stężenie wapnia w surowicy powinno być co najmniej w dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz także informacje dotyczące dostosowania dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy). Produktu Parsabiv nie należy podawać częściej niż 3 razy w tygodniu. Zwiększanie dawki Dawki produktu Parsabiv należy dostosować indywidualnie w zakresie od 2,5 mg do 15 mg. Dawkę można zwiększyć o 2,5 mg lub 5 mg nie częściej niż raz na 4 tygodnie, maksymalnie do dawki wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu, w celu osiągnięcia pożądanego docelowego stężenia hormonu przytarczyc (PTH).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki na podstawie stężenia PTH Stężenie PTH należy oznaczać po upływie 4 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv oraz mniej więcej co 1-3 miesiące w czasie leczenia podtrzymującego. Dostosowanie dawki może być konieczne w dowolnym momencie w trakcie leczenia, w tym w fazie leczenia podtrzymującego. Jeśli stężenie PTH jest mniejsze niż 100 pg/ml (10,6 pmol/l), należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu na pewien czas. Jeśli po zmniejszeniu dawki stężenie PTH nie powróci do wartości większej niż 100 pg/ml, dawkowanie należy przerwać. U pacjentów, u których przerwano dawkowanie należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w mniejszej dawce po powrocie stężenia PTH do wartości > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) oraz skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą do wartości ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli ostatnia dawka podana pacjentowi wynosiła 2,5 mg, można wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce 2,5 mg, jeśli stężenie PTH jest większe niż 300 pg/ml (31,8 pmol/l) i ostatnio oznaczone stężenie skorygowanego stężenia wapnia w surowicy przed dializą wynosiło ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Dodatkowe zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku małego stężenia wapnia podano w tabeli poniżej. Parsabiv może być stosowany w ramach schematu leczenia uwzględniającego podawanie związków wiążących fosforany i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, jeśli wskazane (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki na podstawie stężenia wapnia w surowicy Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki produktu Parsabiv. Po ustaleniu schematu leczenia podtrzymującego u pacjenta skorygowane stężenie wapnia w surowicy należy oznaczać mniej więcej co 4 tygodnie.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych stężenie wapnia całkowitego w surowicy oznaczano za pomocą modułowych analizatorów firmy Roche. Dolna granica zakresu prawidłowych wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy wynosiła 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). W innych metodach oznaczeń laboratoryjnych punkty odcięcia dla dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych mogą być inne. W przypadku znaczącego zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych i (lub) wystąpienia objawów hipokalcemii zaleca się następujący sposób postępowania:
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*: Zalecenia
< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) oraz≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l)
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
 W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych: – należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia, związków wiążących fosforany zawierających wapń i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo zwiększyć ich dawki; – należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym; – należy rozważyć zmniejszenie dawki Parsabiv.

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*: Zalecenia
< 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub objawy hipokalcemii ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpienia objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).(2,08 mmol/l) i ustąpieniu objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
 Należy przerwać podawanie produktu Parsabiv do czasu uzyskania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy  W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych: – należy rozpocząć podawanie suplementów wapnia, związków wiążących fosforany zawierających wapń i (lub) pochodnych sterolowych witaminy D, albo zwiększyć ich dawki; – należy zwiększyć stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.  Należy wznowić podawanie produktu Parsabiv w dawce mniejszej o 5 mg od podanej ostatnio dawki. Jeśli pacjentowi podano ostatnio dawkę 2,5 mg lub 5 mg, należy wznowić leczenie dawką 2,5 mg po uzyskaniu skorygowanego stężenia wapnia w surowicy ≥ 8,3 mg/dl * Stężenie wapnia całkowitego oznaczano za pomocą modułowego analizatora firmy Roche. W przypadku, gdy stężenie albumin jest mniejsze niż 4 g/dl, [Ca całkowity skorygowany (mg/dl) = Ca całkowity aktualny (mg/dl) + (4 – stężenie albumin [g/dl]) *0,8.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z cynakalcetu na etelkalcetyd Etelkalcetyd można zacząć stosować u pacjentów dopiero po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki cynakalcetu i ustabilizowania skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie odpowiadającym co najmniej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 5.1). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną sesję hemodializy, nie należy podawać żadnych pominiętych dawek. Parsabiv należy podać w tej samej dawce podczas następnej sesji hemodializy. Jeśli pomijano dawki dłużej niż przez 2 tygodnie, wtedy Parsabiv należy podać w dawce 5 mg (lub 2,5 mg, jeśli taką dawkę podano ostatnio pacjentowi) i zwiększać dawkę do momentu osiągnięcia pożądanej wartości docelowej PTH. Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etelkalcetydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Parsabiv podaje się do linii żylnej obwodu dializatora na zakończenie sesji hemodializy podczas procedury płukania wstecznego krwi (ang. rinse-back) lub dożylnie po zakończeniu procedury płukania wstecznego krwi. W przypadku podawania produktu podczas procedury płukania wstecznego krwi, po wstrzyknięciu należy podać co najmniej 150 ml objętości płuczącej. Jeśli zakończono procedurę płukania wstecznego krwi, a Parsabiv nie został podany, można go wstrzyknąć dożylnie, a następnie podać co najmniej 10 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Produktu leczniczego Parsabiv nie należy rozcieńczać. Produkty lecznicze przeznaczone do podania drogą pozajelitową należy przed podaniem obejrzeć i sprawdzić, czy nie zawierają zanieczyszczeń stałych lub nie zmieniły zabarwienia.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie należy podawać produktu Parsabiv, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Nie należy rozpoczynać leczenia etelkalcetydem, jeśli skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3). Do możliwych objawów hipokalcemii zalicza się parestezje, bóle mięśni, skurcze mięśni i drgawki. Etelkalcetyd powoduje zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy, dlatego pacjentom należy zalecić, aby w przypadku zauważenia objawów hipokalcemii zwrócili się o pomoc medyczną. Pacjentów należy również monitorować, czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.2). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 1 tygodnia od daty rozpoczęcia leczenia lub dostosowania dawki etelkalcetydu, a następnie oznaczać co 4 tygodnie w trakcie leczenia.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie znaczącego klinicznie zmniejszenia skorygowanego stężenia wapnia w surowicy należy zastosować środki mające na celu zwiększenie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2). Komorowe zaburzenia rytmu serca i wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy może spowodować wydłużenie odstępu QT prowadzące potencjalnie do wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia etelkalcetydem należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, u pacjentów, u których w przeszłości wykazano wydłużenie odstępu QT, u pacjentów, u których w rodzinie występował zespół wydłużonego odstępu QT lub stwierdzono nagły zgon sercowy, a także inne zaburzenia predysponujące do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia arytmii komorowej. Drgawki U pacjentów leczonych etelkalcetydem zgłaszano przypadki występowania drgawek (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy próg drgawkowy może być obniżony. W trakcie leczenia etelkalcetydem należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaburzenia drgawkowe. Nasilenie niewydolności serca Zmniejszenie wydolności mięśnia sercowego, hipotensja i zastoinowa niewydolność serca mogą wiązać się z istotnym zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie w trakcie leczenia etelkalcetydem (patrz punkt 4.2), które może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Podawanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi Należy zachować ostrożność, podając etelkalcetyd pacjentom otrzymującym jakiekolwiek inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie wapnia w surowicy. Należy ściśle monitorować stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom otrzymującym etelkalcetyd nie należy podawać cynakalcetu. Jednoczesne podawanie obu produktów może spowodować wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Adynamiczna choroba kości Adynamiczna choroba kości może rozwinąć się, jeśli stężenie PTH jest długotrwale zmniejszone poniżej 100 pg/ml. Jeśli stężenie PTH zmniejszy się poniżej zalecanej wartości docelowej, należy zmniejszyć dawkę pochodnych sterolowych witaminy D i (lub) etelkalcetydu albo przerwać leczenie. Po przerwaniu leczenie można wznowić, podając mniejszą dawkę, aby utrzymać stężenie PTH w docelowym zakresie (patrz punkt 4.2). Immunogenność W badaniach klinicznych u 7,1% pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych etelkalcetydem nie dłużej niż przez 6 miesięcy wykazano obecność przeciwciał wiążących, a u 80,3% tych osób już wcześniej wykryto przeciwciała.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Z wcześniejszą obecnością przeciwciał lub powstaniem przeciwciał skierowanych przeciwko etelkalcetydowi nie wiązały się żadne zmiany profilu farmakokinetycznego, odpowiedzi klinicznej ani profilu bezpieczeństwa. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z etelkalcetydem nie jest znane. W warunkach in vitro etelkalcetyd nie hamował ani nie indukował aktywności enzymów CYP450. Nie był także substratem w procesach metabolicznych zachodzących przy udziale enzymów CYP450. W warunkach in vitro etelkalcetyd nie był substratem białek będących transporterami wypływu i wychwytu; etelkalcetyd nie był także inhibitorem zwykłych białek transportujących. Podawanie innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie wapnia w surowicy (np. cynakalcetu i denosumabu) jednocześnie z etelkalcetydem może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Pacjentom otrzymującym etelkalcetyd nie należy podawać cynakalcetu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania etelkalcetydu u kobiet w ciąży lub ilość tych danych jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu Parsabiv w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy etelkalcetyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane dotyczące szczurów wskazują na to, że etelkalcetyd przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy raczej zaprzestać stosowania produktu Parsabiv / przerwać terapię. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu etelkalcetydu na płodność u ludzi.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Parsabiv nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pewne potencjalne objawy hipokalcemii mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bardzo częste działania niepożądane produktu Parsabiv to zmniejszenie stężenia wapnia we krwi (64%), wymioty (13%), skurcze mięśni (12%), biegunka (11%) i nudności (11%). U większości pacjentów były one słabo nasilone lub umiarkowanie ciężkie i miały charakter przemijający. Głównymi działaniami niepożądanymi stanowiącymi przyczynę rezygnacji z leczenia były: małe stężenie wapnia we krwi, nudności i wymioty. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej sklasyfikowano w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie stężenia wapnia we krwi1, 4
Często Hipokalcemia1, 5Hiperkaliemia2 Hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Parestezje3
Niezbyt często Drgawki6
Zaburzenia serca Często Nasilenie niewydolności serca1 Wydłużenie odstępu QT1

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często NudnościWymioty Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Skurcze mięśni
Często Ból mięśni

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
1 Patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Hiperkaliemia obejmuje preferowane określenia: hiperkaliemia i zwiększenie stężenia potasu we krwi. 3. Parestezje obejmują preferowane określenia: parestezje i niedoczulica. 4. Bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia poniżej 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub istotne klinicznie bezobjawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy mieszczące się w zakresie od 7,5 do < 8,3 mg/dl (1,88 < 2,08 mmol/l) (wymagające leczenia). 5. Objawowe zmniejszenie skorygowanego stężenia Ca w surowicy < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). 6. Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W większości przypadków bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia we krwi i objawowa hipokalcemia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono przynajmniej raz skorygowane stężenie wapnia w surowicy < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) i < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
W tych badaniach 1% pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv i 0% pacjentów z grupy placebo przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego jakim było małe stężenie wapnia w surowicy. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych objawów hipokalcemii oraz monitorowania stężenia wapnia w surowicy, patrz odpowiednio punkty 4.4 i 4.2. Wydłużenie odstępu QT w następstwie hipokalcemii W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej produktem Parsabiv w porównaniu z pacjentami z grupy placebo stwierdzono maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o > 60 milisekund w stosunku do wartości początkowej (1,2% Parsabiv; 0% placebo). Częstość występowania maksymalnego wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 milisekund ocenianego po rozpoczęciu badania przed dializą wyniosła 4,8% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,9% w grupie placebo.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Nasilenie niewydolności serca W połączonych badaniach z grupą kontrolną placebo częstość występowania zweryfikowanych przypadków zastoinowej niewydolności serca wymagających hospitalizacji wyniosła 2,2% w grupie leczonej produktem Parsabiv i 1,2% w grupie placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie etelkalcetydu może prowadzić do hipokalcemii – bezobjawowej lub z towarzyszącymi objawami klinicznymi i może wymagać leczenia. W przypadku przedawkowania należy sprawdzić stężenie wapnia w surowicy i obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy hipokalcemii (patrz punkt 4.4) oraz zastosować odpowiednie środki (patrz punkt 4.2). Parsabiv jest usuwany w czasie dializy, jednak nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania. W badaniach klinicznych produkt podawano bezpiecznie u pacjentów hemodializowanych w pojedynczych dawkach wynoszących do 60 mg i w dawkach wielokrotnych wynoszących maksymalnie do 22,5 mg 3 razy w tygodniu, na zakończenie sesji dializy.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, preparaty przeciwprzytarczycowe. Kod ATC: H05BX04 Mechanizm działania Głównym czynnikiem regulującym wydzielanie PTH jest receptor wykrywający wapń (receptor wapniowy) znajdujący się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycowego. Etelkalcetyd jest syntetycznym peptydem kalcymimetycznym powodującym zmniejszenie wydzielania PTH w wyniku wiązania z receptorem rozpoznającym wapń i jego aktywacji. Zmniejszenie stężenia PTH wiąże się z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia wapnia i fosforanów w surowicy. Działanie farmakodynamiczne Po jednorazowym podaniu dożylnym 5 mg etelkalcetydu w bolusie, odnotowano szybkie zmniejszenie stężenia PTH w ciągu 30 minut po wstrzyknięciu, przy czym maksymalne zmniejszenia stężenia PTH utrzymywało się przez 1 godzinę zanim nastąpił powrót do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień i czas utrzymywania się redukcji stężenia PTH zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki. Zmniejszenie stężenia PTH korelowało ze stężeniem etelkalcetydu w osoczu u pacjentów hemodializowanych. Skutki zmniejszenia stężenia PTH utrzymywały się w całym trwającym 6 miesięcy okresie dawkowania, w którym etelkalcetyd podawany był dożylnie w bolusie 3 razy w tygodniu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania z grupą kontrolną placebo Przeprowadzono dwa trwające 6 miesięcy badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięli udział pacjenci z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek hemodializowani 3 razy w tygodniu (n = 1023). Pacjentom podawano Parsabiv lub placebo w dawce początkowej wynoszącej 5 mg 3 razy w tygodniu na zakończenie sesji hemodializy, a następnie dawkę zwiększano do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu co 4 tygodnie do 17.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia badania w celu osiągnięcia docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła 20,4 mg (6,8 mg na jedno podanie). U pacjentów z mniejszym stężeniem PTH w fazie przesiewowej zazwyczaj wymagane były mniejsze dawki produktu (mediana średniej dawki tygodniowej wynosiła odpowiednio 15,0 mg, 21,4 mg, 27,1 mg u pacjentów ze stężeniem PTH w fazie przesiewowej < 600 pg/ml, od 600 do ≤ 1000 pg/ml i > 1000 pg/ml). Stężenie wapnia w płynie dializacyjnym utrzymywane było na poziomie ≥ 2,25 mEq/l. W każdym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności (okres oceny skuteczności, zdefiniowanym jako okres liczony od 20. do 27. tygodnia włącznie) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów ze średnim stężeniem PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności oraz procentowa zmiana stężenia PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy i fosforanów oraz zmiana iloczynu skorygowanego stężenia wapnia i fosforu (indeks Ca × P) w okresie oceny skuteczności w stosunku do wartości początkowych. W każdym badaniu dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były podobne w obydwu grupach. Średni wiek pacjentów w tych 2 badaniach wyniósł 58,2 roku (zakres od 21 do 93 lat). Średnie (SE) początkowe stężenie PTH w tych 2 badaniach wyniosło 846,9 (21,8) pg/ml i 835,9 (21,0) pg/ml odpowiednio w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie placebo, przy czym u około 21% uczestników włączonych do obydwu badań początkowe stężenie PTH było większe niż 1000 pg/ml.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas hemodializoterapii przed przystąpieniem do badania wyniósł 5,4 roku, 68% pacjentów w momencie przystąpienia do badania otrzymywało pochodne sterolowe witaminy D, a 83% pacjentów otrzymywało związki wiążące fosforany. W obydwu badaniach wykazano, że Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH, zmniejszając jednocześnie stężenie wapnia, fosforanów oraz indeks Ca × P. Wyniki dotyczące wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych były istotne statystycznie i zgodne w obydwu badaniach, co potwierdzają dane przedstawione w tabeli 2. Tabela 2. Wpływ produktu Parsabiv na stężenie PTH, skorygowane stężenie wapnia w surowicy, stężenie fosforanów i indeks Ca × P w trwających 6 miesięcy badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parsabiv (n = 254) Placebo (n = 254) Parsabiv (n = 255) Placebo (n = 260)
PTHPacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o> 30%, n (%)Pacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano stężenie PTH ≤ 300 pg/ml, n (%) Średnia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) 188 (74,0)a126 (49,6)a–55,11 (1,94)a 21 (8,3)13 (5,1)13,00 (2,81) 192 (75,3)a136 (53,3)a–57,39 (1,91)a 25 (9,6)12 (4,6)13,72 (2,50)
Skorygowane stężenie wapnia w surowicyŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) –7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) –6,69 (0,55)a 0,58 (0,29)
Stężenie fosforanówŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE) –7,71 (2,16)b –1,31 (1,42) –9,63 (1,61)a –1,60 (1,42)
Ca × PŚrednia procentowa zmiana wokresie oceny skuteczności, % (SE) –14,34 (2,06)a –0,19 (1,44) –15,84 (1,57)a –1,06 (1,42)

CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a p < 0,001 w porównaniu z placebo b p = 0,003 w porównaniu z placebo Parsabiv powodował zmniejszenie stężenia PTH niezależnie od tego, jakie było początkowe stężenie PTH, ile trwała dializoterapia i czy pacjent otrzymywał pochodne sterolowe witaminy D. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem PTH w fazie przesiewowej prawdopodobieństwo uzyskania stężenia PTH ≤ 300 pg/ml w okresie oceny skuteczności było większe. Stosowanie produktu Parsabiv wiązało się ze zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu tkanki kostnej (frakcja kostna fosfatazy zasadowej i C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I) oraz czynnika wzrostu fibroblastów 23 (badawcze punkty końcowe) na zakończenie badania (27. tydzień) w porównaniu z placebo. Badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie Trwające 6 miesięcy badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczyło porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv z cynakalcetem u 683 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat dawkowania produktu Parsabiv był zbliżony do schematu stosowanego w badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo (początkowa dawka wynosiła 5 mg; dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie w zakresie od 2,5 mg do 5 mg do dawki maksymalnej wynoszącej 15 mg 3 razy w tygodniu). Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 30 mg na dobę. Dawkę tę zwiększano co 4 tygodnie o 30 mg lub 60 mg w stosunku do dawki uprzednio stosowanej, aż do dawki maksymalnej 180 mg na dobę, zgodnie z zaleceniami podanymi w charakterystyce produktu leczniczego cynakalcet. Mediana średniej tygodniowej dawki produktu leczniczego Parsabiv w okresie oceny skuteczności wynosiła 15 mg (5,0 mg na jedno podanie), a dawka cynakalcetu wynosiła 360,0 mg (51,4 mg na jedno podanie). Pierwszorzędowym punktem końcowym był równoważny efekt dla odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności (od 20. do 27. tygodnia) uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych ocenianych kolejno pod względem wykazania przewagi należały: odsetek pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% i > 30% w stosunku do wartości początkowej oraz średnia tygodniowa liczba dni, w których występowały nudności lub wymioty, w okresie pierwszych 8 tygodni. Średnie (SE) początkowe stężenie PTH wynosiło odpowiednio 1092,12 (33,8) i 1138,71 (38,2) pg/ml w grupie leczonej produktem Parsabiv i w grupie stosującej cynakalcet. Dane demograficzne i inne początkowe cechy pacjentów były podobne, jak w badaniach z grupą kontrolną placebo. Parsabiv nie ustępował cynakalcetowi pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego i okazał się lepszy niż cynakalcet pod względem drugorzędowych punktów końcowych, czyli odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 30% w stosunku do wartości początkowej (68,2% Parsabiv i 57,7% cynakalcet; p = 0,004); oraz odsetka pacjentów, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie średniego stężenia PTH o > 50% w stosunku do wartości początkowej (52,4% Parsabiv i 40,2% cynakalcet; p = 0,001).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami dotyczących drugorzędowego punktu końcowego, czyli średniej tygodniowej liczby dni, w których występują wymioty lub nudności, w okresie pierwszych 8 tygodni. Badanie dotyczące zmiany schematu leczenia Wyniki badania, w którym oceniano zmiany skorygowanego stężenia wapnia w surowicy po zmianie leczenia cynakalcetem na leczenie produktem Parsabiv, wskazują na to, że stosowanie produktu Parsabiv podawanego w dawce początkowej 5 mg można bezpiecznie rozpocząć po upływie 7 dni od daty zakończenia leczenia cynakalcetem pod warunkiem, że skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Przedłużenie badania z otwartą próbą Przeprowadzono trwającą 52 tygodnie fazę przedłużenia badania z jednym ramieniem leczenia stanowiącą uzupełnienie opisanego powyżej badania z grupą kontrolną placebo i badania dotyczącego zmiany schematu leczenia w celu sporządzenia charakterystyki skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu Parsabiv u 891 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy uczestnicy otrzymywali Parsabiv w dawce początkowej wynoszącej 5 mg trzy razy w tygodniu. Dawkę produktu Parsabiv można było zwiększyć w tygodniu 5., 9., 17., 25., 33., 41. i 49., maksymalnie do 15 mg w celu uzyskania docelowego stężenia PTH ≤ 300 pg/ml, przy skorygowanym stężeniu wapnia w surowicy utrzymującym się na stałym poziomie. Pod koniec badania trwającego 52 tygodnie wykazano, że stosowanie produktu Parsabiv nie wiąże się z żadnymi nowymi zagrożeniami bezpieczeństwa, a wyniki leczenia utrzymują się, o czym świadczyło zmniejszenie stężenia PTH przed dializą o > 30% w stosunku do wartości początkowej u 2/3 pacjentów. Ponadto, Parsabiv spowodował zmniejszenie stężenia PTH przed dializą do ≤ 300 pg/ml u ponad 50% pacjentów, a także zmniejszenie średniego stężenia PTH, skorygowanego stężenia wapnia, skorygowanego stężenia wapnia × P (Ca × P) oraz stężenia fosforanów w stosunku do wartości początkowej.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Parsabiv w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadczynności przytarczyc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 796 l. Etelkalcetyd wiąże się w przeważającej części z albuminą osocza za pomocą odwracalnego wiązania kowalencyjnego. Stopień wiązania z białkami osocza za pomocą wiązań niekowalencyjnych jest mały, a wskaźnik frakcji niezwiązanej wynosi 0,53. Stosunek stężeń etelkalcetydu [ 14 C] we krwi i w osoczu wynosi 0,6. Metabolizm Etelkalcetyd nie jest metabolizowany przy udziale enzymów CYP450. Etelkalcetyd jest metabolizowany we krwi w reakcji odwracalnej wymiany mostków dwusiarczkowych z endogennymi grupami tiolowymi, w wyniku której powstają głównie formy sprzężone z albuminą osocza. Stężenie produktów biotransformacji w osoczu było około pięciokrotnie większe niż stężenie etelkalcetydu, a zmiany stężeń tych produktów zachodzące z upływem czasu były zbliżone do zmian stężenia etelkalcetydu.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywność głównego produktu biostransformacji (związanego z albuminą) była minimalna w warunkach in vitro . Eliminacja Trzykrotne w ciągu tygodnia podanie produktu dożylnie na zakończenie sesji hemodializy wiązało się z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 dni. Etelkalcetyd jest szybko usuwany z organizmu u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast u osób z przewlekłą chorobą nerek wymagających hemodializ etelkalcetyd usuwany był głównie podczas hemodializy. Etelkalcetyd był usuwany skutecznie, przy czym wartość klirensu hemodializy wynosiła 7,66 l/godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki etelkalcetydu znakowanego izotopem radioaktywnym u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc około 60% podanego etelkalcetydu [ 14 C] odzyskano w płynie dializacyjnym, a około 7% odzyskano łącznie w moczu i kale w okresie pobierania próbek trwającym 175 dni.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wewnątrzosobnicza zmienność klirensu ogólnoustrojowego u tych pacjentów wynosiła około 70%. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka etelkalcetydu jest liniowa i nie zmienia się z upływem czasu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (od 5 mg do 60 mg) i dawek wielokrotnych (od 2,5 mg do 20 mg) u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w przypadku podawania etelkalcetydu dożylnie 3 razy w tygodniu na koniec każdej sesji hemodializy trwającej 3–4 godziny, stężenie leku w osoczu osiągnęło poziom zbliżony do stanu stacjonarnego 4 tygodnie po podaniu dawki, przy czym współczynnik akumulacji stanowił 2-3-krotność. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki etelkalcetydu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Opisano parametry farmakokinetyczne etelkalcetydu u hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Etelkalcetyd jest przeznaczony dla hemodializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała, płeć, wiek, rasa Nie obserwowano różnic parametrów farmakokinetycznych związanych z masą ciała, płcią, wiekiem ani rasą u badanych dorosłych pacjentów.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach przewidywany efekt farmakologiczny zmniejszenie stężenia PTH i wapnia we krwi obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy z towarzyszącym drżeniem, drgawkami i zmianami związanymi ze stresem obserwowano po ekspozycji podobnej do ekspozycji na dawki lecznicze. Skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Etelkalcetyd wykazywał działanie mutagenne w niektórych szczepach bakterii (Ames), ale w badaniach genotoksyczności u ssaków w warunkach in vitro i in vivo lek nie okazał się genotoksyczny i dlatego uważa się, że nie ma działania genotoksycznego u ludzi. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów nie stwierdzono zmian nowotworowych związanych z podawaniem etelkalcetydu, gdy ekspozycja była 0,4-krotnie większe niż ekspozycja na dawki lecznicze.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano wpływu etelkalcetydu na płodność szczurów u osobników płci męskiej i żeńskiej, gdy ekspozycja u zwierząt była maksymalnie 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze u pacjentów otrzymujących etelkalcetyd w dawce wynoszącej 15 mg trzy razy w tygodniu. Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, gdy ekspozycja u zwierząt w okresie organogenezy była maksymalnie 1,8– do 4,3-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze. W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono minimalne zwiększenie okołoporodowej śmiertelności potomstwa, opóźnienie akcji porodowej i przemijające osłabienie wzrostu pourodzeniowego związane z toksycznym wpływem hipokalcemii na matkę, drżeniem oraz zmniejszeniem masy ciała i spożycia pokarmu przez matkę, gdy ekspozycja była 1,8-krotnie większa niż ekspozycja na dawki lecznicze.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach u szczurów wykazano, że etelkalcetyd [ 14 C] wydzielany jest do mleka samic w stężeniu zbliżonym do stężenia osoczowego.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas bursztynowy Woda do wstrzykiwań Kwas solny (w celu dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po wyjęciu z lodówki:  Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez łącznie 7 dni, jeśli jest przechowywany w oryginalnym opakowaniu. Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania.  Po wyjęciu z oryginalnego opakowania Parsabiv zachowuje trwałość maksymalnie przez 4 godziny, jeśli jest zabezpieczony przed bezpośrednim dostępem promieniowania słonecznego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Parsabiv 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Parsabiv 5 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Parsabiv 10 mg roztwór do wstrzykiwań Fiolka przeznaczona do jednorazowego użycia (ze szkła typu I) z korkiem (z elastomeru laminowanego fluoropolimerem) i aluminiową uszczelką z przeciwpyłową osłoną typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowania zawierające 1, 6, 12 i 42 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Parsabiv, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paricalcitol Fresenius, 2 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań Paricalcitol Fresenius, 5 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Paricalcitol Fresenius, 2 mikrogramy/ml Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mikrogramy parykalcytolu. Paricalcitol Fresenius, 5 mikrogramów/ml Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mikrogramów parykalcytolu. 2 ml roztworu do wstrzykiwań zawierają 10 mikrogramów parykalcytolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: etanol (11% v/v) i glikol propylenowy (39% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny. Nie zawiera widocznych cząstek.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Paricalcitol Fresenius jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania i leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium 5, poddawanych hemodializie.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli 1) Dawkę początkową należy obliczyć na podstawie wyjściowego stężenia parathormonu (PTH): Dawkę początkową parykalcytolu oblicza się na podstawie następującego wzoru: Początkowe stężenie natywnego PTH („intact PTH”) w pmol/l Dawka początkowa (mikrogramy) = 8 LUB Początkowe stężenie natywnego PTH („intact PTH”) w pg/ml Dawka początkowa (mikrogramy) = 80 i podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) nie częściej niż co drugi dzień w dowolnym momencie podczas dializy. 2. Maksymalna bezpieczna dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 40 mikrogramów. Dostosowanie dawki Obecnie uważa się, że docelowy zakres stężeń PTH u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie powinien przekraczać 1,5 do 3 razy górnej granicy normy u osób bez mocznicy, 15,9 do 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) dla natywnego PTH.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Dawkowanie
Osiągnięcie odpowiednich fizjologicznych wartości docelowych wymaga dokładnego monitorowania i indywidualnego dostosowania dawki. W przypadku wystąpienia hiperkalcemii lub utrzymującego się zwiększonego iloczynu skorygowanego Ca x P powyżej 5,2 mmol/l (65 mg/dl), dawkę leku należy zmniejszyć lub przerwać podawanie do czasu normalizacji tych parametrów. Następnie należy wznowić podawanie parykalcytolu w mniejszej dawce. Może być konieczne zmniejszenie dawek, gdy stężenie PTH zmniejsza się w odpowiedzi na leczenie. W tabeli poniżej podano wskazówki odnośnie dostosowywania dawki leku: Proponowane schematy dostosowywania dawki Stężenie iPTH w stosunku do wartości początkowych Dostosowanie dawki parykalcytolu Bez zmian lub zwiększone – Zwiększyć o 2 do 4 mikrogramów Zmniejszone o < 30% – Nie zmieniać Zmniejszone o ≥ 30%, ≤ 60% – Nie zmieniać Zmniejszone o > 60% – Zmniejszyć o 2 do 4 mikrogramów iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml) Po ustaleniu dawki, stężenie wapnia i fosforanu w surowicy należy oznaczać co najmniej raz w miesiącu.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Dawkowanie
Zaleca się oznaczanie stężenia iPTH w surowicy co trzy miesiące. W okresie dostosowywania dawki parykalcytolu może być wymagane częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych. Uszkodzenie wątroby Stężenia niezwiązanego parykalcytolu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są podobne do obserwowanych u zdrowych osób i w tej populacji pacjentów nie ma konieczności zmiany dawki. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież (0 – 18 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Paricalcitol Fresenius u dzieci. Brak danych dotyczących stosowania parykalcytolu u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Wyniki obecnie dostępnych badań dotyczących dzieci opisano w punkcie 5.1, ale nie można określić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Doświadczenie w stosowaniu parykalcytolu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, uzyskane w badaniach III fazy, jest ograniczone. W badaniach tych nie zaobserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do młodszych pacjentów. Sposób podawania Podawanie dożylne. Paricalcitol Fresenius podawany jest przez dostęp naczyniowy do hemodializy.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zatrucie witaminą D. Hiperkalcemia.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadmierne zahamowanie parathormonu może spowodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy i prowadzić do choroby metabolicznej kości. W celu uzyskania właściwych fizjologicznych wartości docelowych wymagane jest monitorowanie pacjenta oraz dostosowywanie dawki indywidualnie. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hiperkalcemia, a pacjent przyjmuje lek wiążący fosforany, zawierający wapń, dawkę należy zmniejszyć lub przerwać podawanie leku wiążącego fosforany zawierającego wapń. Przewlekła hiperkalcemia może wiązać się z uogólnionym wapnieniem naczyń i innych tkanek miękkich. Fosforan lub produkty lecznicze pochodne witaminy D nie powinny być przyjmowane jednocześnie z parykalcytolem ze względu na zwiększone ryzyko hiperkalcemii i podwyższenia iloczynu Ca x P (patrz: punkt 4.5).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy i dlatego należy zachować ostrożność, gdy glikozydy naparstnicy przepisywane są jednocześnie z parykalcytolem (patrz: punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, gdy parykalcytol podawany jest jednocześnie z ketokonazolem (patrz: punkt 4.5). Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera 11% v/v etanolu (alkoholu). Paricalcitol Fresenius 2 mikrogramy/ml Dawka 40 mikrogramów tego leku podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 25 mg/kg, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o ok. 4,2 mg/100 ml. Jest szkodliwy dla osób z chorobą alkoholową (patrz punkty 2 i 4.2). Należy to wziąć pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią oraz u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Paricalcitol Fresenius 5 mikrogramów/ml Dawka 40 mikrogramów tego leku podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 10 mg/kg, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 1,7 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, wzrost stężenia alkoholu we krwi (BAC) wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Paricalcitol Fresenius 2 mikrogramy/ml Ten lek zawiera 8,1 g glikolu propylenowego w maksymalnej dawce 40 mikrogramów, co odpowiada 404 mg/ml. Należy to wziąć pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią oraz u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub chorobą nerek.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Paricalcitol Fresenius 5 mikrogramów/ml Ten lek zawiera 3,2 g glikolu propylenowego w maksymalnej dawce 40 mikrogramów, co odpowiada 404 mg/ml.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z parykalcytolem we wstrzyknięciach. Przeprowadzono natomiast badania interakcji między ketokonazolem a parykalcytolem w kapsułkach. Ketokonazol jest niespecyficznym inhibitorem kilku enzymów cytochromu P450. Dane uzyskane in vivo i in vitro sugerują, że ketokonazol może wchodzić w interakcję z enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm parykalcytolu i innych analogów witaminy D. Należy zachować ostrożność podczas podawania parykalcytolu razem z ketokonazolem (patrz: punkt 4.4). Wpływ wielokrotnych dawek ketokonazolu podawanego w dawce 200 mg, dwa razy na dobę przez 5 dni na farmakokinetykę parykalcytolu w kapsułkach oceniano w badaniach u zdrowych osób. Jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało nieznaczne zmiany Cmax parykalcytolu oraz około dwukrotne zwiększenie AUC0-∞.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Interakcje
Średni okres półtrwania parykalcytolu wynosił 17 godzin, gdy stosowano ketokonazol, w porównaniu do 9,8 godzin w przypadku leczenia samym parykalcytolem. Wyniki tego badania wskazują, że po doustnym podaniu parykalcytolu jest mało prawdopodobne, aby w wyniku interakcji z ketokonazolem AUC0-∞ parykalcytolu zwiększyło się więcej niż dwukrotnie. Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, potęguje toksyczne działanie glikozydów naparstnicy i dlatego należy zachować ostrożność, gdy preparaty zawierające glikozydy naparstnicy przepisywane są jednocześnie z parykalcytolem (patrz: punkt 4.4). Jednocześnie z parykalcytolem nie należy przyjmować fosforanu lub pochodnych witaminy D, z powodu zwiększonego ryzyka hiperkalcemii i podwyższenia iloczynu Ca x P (patrz: punkt 4.4). Duże dawki preparatów zawierających wapń lub tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć ryzyko hiperkalcemii. Jednocześnie z preparatami witaminy D nie należy przyjmować preparatów zawierających magnez (np.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Interakcje
leków zobojętniających sok żołądkowy), ponieważ może wystąpić hipermagnezemia. Nie należy długotrwale podawać preparatów zawierających glin (np. leków zobojętniających sok żołądkowy, leków wiążących fosforany) z produktami leczniczymi zawierającymi witaminę D, ponieważ mogą zwiększyć się stężenia glinu we krwi i wystąpić może toksyczne działanie glinu na kości.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania parykalcytolem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz: punkt 5.3). Produkt leczniczy Paricalcitol Fresenius nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy parykalcytol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie parykalcytolu/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Paricalcitol Fresenius, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność: Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu parykalcytolu na płodność (patrz: punkt 5.3).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po podaniu parykalcytolu mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz: punkt 4.8).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych II/III/IV fazy uczestniczyło około 600 pacjentów leczonych parykalcytolem. Łącznie u 6% pacjentów leczonych tym lekiem wystąpiły działania niepożądane. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem parykalcytolem, występującym u 4,7% pacjentów, była hiperkalcemia. Hiperkalcemia zależy od nadmiernego obniżenia stężenia PTH i można ją ograniczyć do minimum przez odpowiednie dostosowanie dawki leku. Zdarzenia niepożądane przedstawione w tabeli Zdarzenia niepożądane zarówno kliniczne, jak i stwierdzane w badaniach laboratoryjnych, o przynajmniej możliwym związku ze stosowaniem parykalcytolu, przedstawione są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, działania niepożądanego oraz częstości jego występowania.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Działania niepożądane
Stosuje się następujące kategorie częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Sepsa, zapalenie płuc, zakażenie, zapalenie gardła, zakażenie pochwy, grypa – Niezbyt często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Rak piersi – Niezbyt często Zaburzenia dotyczące krwi i układu chłonnego: Niedokrwistość, leukopenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych – Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość – Niezbyt często Obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka – Nieznana Zaburzenia endokrynologiczne: Niedoczynność przytarczyc – Często Nadczynność przytarczyc – Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hiperkalcemia, hiperfosfatemia – Często Hiperkaliemia, hipokalcemia, jadłowstręt – Niezbyt często Zaburzenia psychiczne: Stan splątania, stan majaczeniowy, depersonalizacja, pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, nerwowość – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Bóle głowy, zaburzenie smaku – Często Śpiączka, udar mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, omdlenie, drgawki kloniczne mięśni, niedoczulica, parestezje, zawroty głowy – Niezbyt często Zaburzenia oka: Jaskra, zapalenie spojówek – Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika: Zaburzenia ucha – Niezbyt często Zaburzenia serca: Zatrzymanie akcji serca, zaburzenia rytmu serca, trzepotanie przedsionków – Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze – Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Obrzęk płuc, astma, duszność, krwawienie z nosa, kaszel – Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit: Krwotok z odbytnicy, zapalenie okrężnicy, biegunka, zapalenie żołądka, niestrawność, utrudnienie połykania, ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe – Niezbyt często Krwawienie z przewodu pokarmowego – Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd – Często Pęcherzowe zapalenie skóry, łysienie, nadmierne owłosienie, wysypka, nadmierna potliwość – Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów, sztywność stawów, ból pleców, drżenia mięśni, ból mięśni – Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bóle piersi, zaburzenia erekcji – Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zaburzenia chodu, obrzęki, obrzęki obwodowe, dolegliwości bólowe, ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, ból w klatce piersiowej, pogorszenie stanu ogólnego, astenia, złe samopoczucie, pragnienie – Niezbyt często Badania diagnostyczne: Wydłużenie czasu krwawienia, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego, zmniejszenie masy ciała – Niezbyt często Częstości działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu nie mogą być oszacowane i zostały przedstawione jako „nieznane”.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, PL- 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zanotowano żadnego przypadku przedawkowania. Przedawkowanie parykalcytolu może prowadzić do hiperkalcemii, hiperkalciurii, hiperfosfatemii i nadmiernego zahamowania PTH (patrz: punkt 4.4). W przypadku przedawkowania, należy monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy) i informować o nich lekarza. Gdy to wskazane, należy zastosować odpowiednie leczenie. Parykalcytol nie jest w istotnym stopniu usuwany drogą dializy. Leczenie pacjentów z istotną klinicznie hiperkalcemią polega na natychmiastowym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia parykalcytolem oraz na stosowaniu diety o niskiej zawartości wapnia, odstawieniu preparatów uzupełniających wapń, uruchomieniu pacjenta, wyrównaniu zaburzeń równowagi płynów i elektrolitów, ocenie nieprawidłowości w zapisie EKG (niezwykle istotne u pacjentów otrzymujących glikozydy naparstnicy) oraz stosowaniu hemodializy lub dializy otrzewnowej z użyciem płynu dializacyjnego niezawierającego wapnia, gdy jest to uzasadnione.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Przedawkowanie
Jeśli stężenie wapnia w surowicy powróci do normy, można wznowić podawanie parykalcytolu w mniejszej dawce. Jeśli utrzymuje się znacznie podwyższone stężenie wapnia w surowicy, można rozważyć różne działania terapeutyczne. Obejmują one zastosowanie leków, takich jak fosforany i kortykosteroidy oraz środki wymuszające diurezę. Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań zawiera 39% (v/v) glikolu propylenowego, który jest substancją pomocniczą. Informowano o pojedynczych przypadkach depresyjnego działania na ośrodkowy układ nerwowy, hemolizy i kwasicy mleczanowej w wyniku toksycznego działania podawanych dużych dawek glikolu propylenowego. Nie należy spodziewać się takiego działania podczas podawania produktu Paricalcitol Fresenius, ponieważ glikol propylenowy jest usuwany podczas dializy. Należy jednak brać pod uwagę ryzyko działania toksycznego w przypadkach przedawkowania.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Homeostaza wapnia, środki przeciwprzytarczycowe kod ATC: H05BX02 Mechanizm działania Parykalcytol jest syntetycznym analogiem kalcytriolu, wykazującym biologiczną aktywność witaminy D, z modyfikacjami łańcucha bocznego (D2) i pierścienia A (19-nor). W odróżnieniu od kalcytriolu, parykalcytol jest wybiórczym aktywatorem receptorów witaminy D (ang. vitamin D receptor-VDR). Parykalcytol wybiórczo aktywuje VDR w przytarczycach, ale nie aktywuje VDR w jelicie i w mniejszym stopniu działa na resorpcję kości. Parykalcytol aktywuje również receptory wrażliwe na wapń (ang. calcium sensing receptor- CaSR) w przytarczycach. W wyniku tego parykalcytol zmniejsza stężenie parathormonu (PTH), hamując proliferację przytarczyc oraz zmniejszając syntezę i wydzielanie PTH, przy minimalnym wpływie na stężenia wapnia i fosforu.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parykalcytol może działać bezpośrednio na komórki kostne, powodując utrzymanie objętości kości i zwiększając powierzchnię podlegającą mineralizacji. Korekta nieprawidłowego stężenia PTH wraz z normalizacją homeostazy wapnia i fosforu może zapobiegać lub leczyć metaboliczną chorobę kości, związaną z przewlekłą chorobą nerek. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność parykalcytolu do wstrzykiwań badano w trwającym 12 tygodni randomizowanym, z podwójną ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 29 pacjentów w wieku 5-19 lat ze schyłkową chorobą nerek, poddawanych hemodializom. Sześciu najmłodszych pacjentów leczonych parykalcytolem w ramach badania było w wieku 5-12 lat. Początkowa dawka parykalcytolu wynosiła 0,04 mikrograma/kg m.c. trzy razy w tygodniu, ustalona na podstawie początkowego stężenia iPTH mniejszego niż 500 pg/ml lub 0,08 mikrograma/kg m.c. trzy razy w tygodniu, gdy początkowe stężenie iPTH wynosiło ≥ 500 pg/ml.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę parykalcytolu dostosowywano, zwiększając ją o 0,04 mikrograma/kg m.c., uwzględniając stężenia w surowicy iPTH i wapnia oraz wartość Ca x P. Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów leczonych parykalcytolem oraz 14% pacjentów otrzymujących placebo uczestniczyło w badaniu do jego zakończenia. U 60% pacjentów w grupie otrzymującej parykalcytol stwierdzono dwukrotnie następujące kolejno po sobie zmniejszenie początkowego stężenia iPTH o 30% w porównaniu do 21% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U 71% pacjentów otrzymujących placebo przerwano badanie z powodu nadmiernego zwiększenia stężenia iPTH. U żadnego z pacjentów z grupy otrzymującej parykalcytol i z grupy otrzymującej placebo nie wystąpiła hiperkalcemia. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 5 lat.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetykę parykalcytolu badano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, wymagających hemodializy. Parykalcytol podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. W ciągu dwóch godzin po podaniu dawek wynoszących od 0,04 do 0,24 ug/kg m.c. stężenie parykalcytolu szybko się zmniejszało. Następnie stężenie parykalcytolu zmniejszało się w sposób logarytmiczno-liniowy, a średni okres półtrwania wynosił około 15 godzin. Po wielokrotnym podaniu nie obserwowano kumulacji parykalcytolu. In vitro stwierdzono, że parykalcytol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,9%). W zakresie stężeń od l do 100 ng/ml nie stwierdzono wysycenia wiązania. Biotransformacja W moczu i kale wykryto kilka nieznanych metabolitów, przy czym w moczu nie wykryto parykalcytolu. Metabolity nie zostały scharakteryzowane ani zidentyfikowane. Łącznie metabolity te stanowiły 51% radioaktywnych substancji w moczu i 59% w kale.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne parykalcytolu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (dawka 0,24 mikrograma g/kg m.c.) Cmax(5 minut po wstrzyknięciu): 1850±664 (pg/ml) AUC 0-∞: 27382±8230 (pg•hml) CL: 0,72±0,24 (l/h) Vss: 6±2 (1) Eliminacja U zdrowych osób, którym podano pojedynczą dawkę 0,16 μg/kg m.c. 3H-parykalcytolu we wstrzyknięciu dożylnym (n=4), radioaktywność stwierdzona w osoczu pochodziła z leku macierzystego. Główną drogą eliminacji parykalcytolu było wydalanie z żółcią. W kale oznaczono 74% dawki radioaktywnej, a w moczu jedynie 16%. Szczególne populacje Płeć, rasa i wiek: U badanych dorosłych pacjentów nie stwierdzono różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce w zależności od rasy.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Uszkodzenie wątroby: Stężenia niezwiązanego parykalcytolu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby są podobne do obserwowanych u zdrowych osób, dlatego u tych pacjentów nie jest konieczna zmiana dawkowania. Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u gryzoni i psów po podaniu wielokrotnym istotne działania były na ogół przypisywane kalcemicznej aktywności parykalcytolu. Do działań, które nie były wyraźnie związane z hiperkalcemią, zaliczono zmniejszenie liczby białych krwinek i zanik grasicy u psów oraz zmienione wartości kaolinowo-kefalinowego czasu krzepnięcia (zwiększone u psów, zmniejszone u szczurów). Zmian w liczbie białych krwinek nie obserwowano w badaniach klinicznych parykalcytolu. Parykalcytol nie wpływał na płodność u szczurów płci męskiej i żeńskiej, nie było także dowodów na występowanie działania teratogennego u szczurów i królików. Duże dawki innych preparatów witaminy D, podawane zwierzętom w okresie ciąży, powodowały powstawanie ciężkich wad rozwojowych u płodów.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów wykazano, że parykalcytol podawany w dawkach toksycznych dla matek, wpływał na zdolność do życia płodów oraz przyczyniał się do istotnego zwiększenia około urodzeniowej i pourodzeniowej śmiertelności noworodków. Nie wykazano potencjalnego działania genotoksycznego parykalcytolu w zestawie badań in vitro i in vivo. Badania działania rakotwórczego, przeprowadzone na gryzoniach, nie wskazywały na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podawane dawki i (lub) narażenie układowe na parykalcytol były nieco większe niż dawki lecznicze i (lub) narażenie ogólnoustrojowe.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Glikol propylenowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Glikol propylenowy wchodzi w interakcje z heparyną i neutralizuje jej działanie. Paricalcitol Fresenius zawiera glikol propylenowy jako substancję pomocniczą i dlatego należy go podawać przez inny dostęp niż heparynę. 6.3 Okres ważności 2 lata. Zużyć natychmiast po otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda szklana ampułka typu I zawiera 1 ml lub 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Każda szklana fiolka typu I zawiera 1 ml lub 2 ml roztworu do wstrzykiwań.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 2 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
Lek Paricalcitol Fresenius występuje w następujących opakowaniach: Paricalcitol Fresenius, 2 mikrogramy/ml: 1 ampułka (1 ml) 5 ampułek (1 ml) 1 fiolka (1 ml) 5 fiolek (1 ml) Paricalcitol Fresenius, 5 mikrogramów/ml: 1 ampułka (1 ml) 5 ampułek (1 ml) 1 ampułka (2 ml) 5 ampułek (2 ml) 1 fiolka (1 ml) 5 fiolek (1 ml) 1 fiolka (2 ml) 5 fiolek (2 ml) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Produkty lecznicze do stosowania pozajelitowego należy przed podaniem dokładnie obejrzeć, aby wykluczyć obecność cząstek lub zmianę barwy roztworu. Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paricalcitol Fresenius, 2 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań Paricalcitol Fresenius, 5 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Paricalcitol Fresenius, 2 mikrogramy/ml Jeden ml roztoru do wstrzykiwań zawiera 2 mikrogramy parykalcytolu. Paricalcitol Fresenius, 5 mikrogramów/ml Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mikrogramów parykalcytolu. 2 ml roztworu do wstrzykiwań zawierają 10 mikrogramów parykalcytolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: etanol (11% v/v) i glikol propylenowy (39% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny. Nie zawiera widocznych cząstek.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Paricalcitol Fresenius jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania i leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium 5, poddawanych hemodializie.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli 1) Dawkę początkową należy obliczyć na podstawie wyjściowego stężenia parathormonu (PTH): Dawkę początkową parykalcytolu oblicza się na podstawie następującego wzoru: Początkowe stężenie natywnego PTH („intact PTH”) w pmol/l Dawka początkowa (mikrogramy) = 8 LUB Początkowe stężenie natywnego PTH („intact PTH”) w pg/ml Dawka początkowa (mikrogramy) = 80 i podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) nie częściej niż co drugi dzień w dowolnym momencie podczas dializy. 2) Maksymalna bezpieczna dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 40 mikrogramów. Dostosowanie dawki Obecnie uważa się, że docelowy zakres stężeń PTH u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie powinien przekraczać 1,5 do 3 razy górnej granicy normy u osób bez mocznicy, 15,9 do 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) dla natywnego PTH.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Dawkowanie
Osiągnięcie odpowiednich fizjologicznych wartości docelowych wymaga dokładnego monitorowania i indywidualnego dostosowania dawki. W przypadku wystąpienia hiperkalcemii lub utrzymującego się zwiększonego iloczynu skorygowanego Ca x P powyżej 5,2 mmol/l (65 mg/dl), dawkę leku należy zmniejszyć lub przerwać podawanie do czasu normalizacji tych parametrów. Następnie należy wznowić podawanie parykalcytolu w mniejszej dawce. Może być konieczne zmniejszenie dawek, gdy stężenie PTH zmniejsza się w odpowiedzi na leczenie. W tabeli poniżej podano wskazówki odnośnie dostosowywania dawki leku: Proponowane schematy dostosowywania dawki Stężenie iPTH w stosunku do wartości początkowych Dostosowanie dawki parykalcytolu Bez zmian lub zwiększone – Zwiększyć o 2 do 4 mikrogramów Zmniejszone o < 30% – Nie zmieniać Zmniejszone o ≥ 30%, ≤ 60% – Nie zmieniać Zmniejszone o > 60% – Zmniejszyć o 2 do 4 mikrogramów iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml) Po ustaleniu dawki, stężenie wapnia i fosforanu w surowicy należy oznaczać co najmniej raz w miesiącu.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Dawkowanie
Zaleca się oznaczanie stężenia iPTH w surowicy co trzy miesiące. W okresie dostosowywania dawki parykalcytolu może być wymagane częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych. Uszkodzenie wątroby Stężenia niezwiązanego parykalcytolu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są podobne do obserwowanych u zdrowych osób i w tej populacji pacjentów nie ma konieczności zmiany dawki. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież (0 – 18 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Paricalcitol Fresenius u dzieci. Brak danych dotyczących stosowania parykalcytolu u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Wyniki obecnie dostępnych badań dotyczących dzieci opisano w punkcie 5.1, ale nie można określić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Doświadczenie w stosowaniu parykalcytolu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, uzyskane w badaniach III fazy, jest ograniczone. W badaniach tych nie zaobserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do młodszych pacjentów. Sposób podawania Podawanie dożylne. Paricalcitol Fresenius podawany jest przez dostęp naczyniowy do hemodializy.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zatrucie witaminą D. Hiperkalcemia.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadmierne zahamowanie parathormonu może spowodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy i prowadzić do choroby metabolicznej kości. W celu uzyskania właściwych fizjologicznych wartości docelowych wymagane jest monitorowanie pacjenta oraz dostosowywanie dawki indywidualnie. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hiperkalcemia, a pacjent przyjmuje lek wiążący fosforany, zawierający wapń, dawkę należy zmniejszyć lub przerwać podawanie leku wiążącego fosforany zawierającego wapń. Przewlekła hiperkalcemia może wiązać się z uogólnionym wapnieniem naczyń i innych tkanek miękkich. Fosforan lub produkty lecznicze pochodne witaminy D nie powinny być przyjmowane jednocześnie z parykalcytolem ze względu na zwiększone ryzyko hiperkalcemii i podwyższenia iloczynu Ca x P (patrz: punkt 4.5).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy i dlatego należy zachować ostrożność, gdy glikozydy naparstnicy przepisywane są jednocześnie z parykalcytolem (patrz: punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, gdy parykalcytol podawany jest jednocześnie z ketokonazolem (patrz: punkt 4.5).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z parykalcytolem we wstrzyknięciach. Przeprowadzono natomiast badania interakcji między ketokonazolem a parykalcytolem w kapsułkach. Ketokonazol jest niespecyficznym inhibitorem kilku enzymów cytochromu P450. Dane uzyskane in vivo i in vitro sugerują, że ketokonazol może wchodzić w interakcję z enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm parykalcytolu i innych analogów witaminy D. Należy zachować ostrożność podczas podawania parykalcytolu razem z ketokonazolem (patrz: punkt 4.4). Wpływ wielokrotnych dawek ketokonazolu podawanego w dawce 200 mg, dwa razy na dobę przez 5 dni na farmakokinetykę parykalcytolu w kapsułkach oceniano w badaniach u zdrowych osób. Jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało nieznaczne zmiany Cmax parykalcytolu oraz około dwukrotne zwiększenie AUC0-∞.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Interakcje
Średni okres półtrwania parykalcytolu wynosił 17 godzin, gdy stosowano ketokonazol, w porównaniu do 9,8 godzin w przypadku leczenia samym parykalcytolem. Wyniki tego badania wskazują, że po doustnym podaniu parykalcytolu jest mało prawdopodobne, aby w wyniku interakcji z ketokonazolem AUC0-∞ parykalcytolu zwiększyło się więcej niż dwukrotnie. Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, potęguje toksyczne działanie glikozydów naparstnicy i dlatego należy zachować ostrożność, gdy preparaty zawierające glikozydy naparstnicy przepisywane są jednocześnie z parykalcytolem (patrz: punkt 4.4). Jednocześnie z parykalcytolem nie należy przyjmować fosforanu lub pochodnych witaminy D, z powodu zwiększonego ryzyka hiperkalcemii i podwyższenia iloczynu Ca x P (patrz: punkt 4.4). Duże dawki preparatów zawierających wapń lub tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć ryzyko hiperkalcemii. Jednocześnie z preparatami witaminy D nie należy przyjmować preparatów zawierających magnez (np.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Interakcje
leków zobojętniających sok żołądkowy), ponieważ może wystąpić hipermagnezemia. Nie należy długotrwale podawać preparatów zawierających glin (np. leków zobojętniających sok żołądkowy, leków wiążących fosforany) z produktami leczniczymi zawierającymi witaminę D, ponieważ mogą zwiększyć się stężenia glinu we krwi i wystąpić może toksyczne działanie glinu na kości.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania parykalcytolem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz: punkt 5.3). Produkt leczniczy Paricalcitol Fresenius nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy parykalcytol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie parykalcytolu/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Paricalcitol Fresenius, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność: Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu parykalcytolu na płodność (patrz: punkt 5.3).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po podaniu parykalcytolu mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz: punkt 4.8).
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych II/III/IV fazy uczestniczyło około 600 pacjentów leczonych parykalcytolem. Łącznie u 6% pacjentów leczonych tym lekiem wystąpiły działania niepożądane. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem parykalcytolem, występującym u 4,7% pacjentów, była hiperkalcemia. Hiperkalcemia zależy od nadmiernego obniżenia stężenia PTH i można ją ograniczyć do minimum przez odpowiednie dostosowanie dawki leku. Zdarzenia niepożądane przedstawione w tabeli Zdarzenia niepożądane zarówno kliniczne, jak i stwierdzane w badaniach laboratoryjnych, o przynajmniej możliwym związku ze stosowaniem parykalcytolu, przedstawione są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, działania niepożądanego oraz częstości jego występowania.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Działania niepożądane
Stosuje się następujące kategorie częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) bardzo rzadko (< 1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Sepsa, zapalenie płuc, zakażenie, zapalenie gardła, zakażenie pochwy, grypa – Niezbyt często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Rak piersi – Niezbyt często Zaburzenia dotyczące krwi i układu chłonnego: Niedokrwistość, leukopenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych – Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość – Niezbyt często Obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka – Nieznana Zaburzenia endokrynologiczne: Niedoczynność przytarczyc – Często Nadczynność przytarczyc – Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hiperkalcemia, hiperfosfatemia – Często Hiperkaliemia, hipokalcemia, jadłowstręt – Niezbyt często Zaburzenia psychiczne: Stan splątania, stan majaczeniowy, depersonalizacja, pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, nerwowość – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Bóle głowy, zaburzenie smaku – Często Śpiączka, udar mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, omdlenie, drgawki kloniczne mięśni, niedoczulica, parestezje, zawroty głowy – Niezbyt często Zaburzenia oka: Jaskra, zapalenie spojówek – Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika: Zaburzenia ucha – Niezbyt często Zaburzenia serca: Zatrzymanie akcji serca, zaburzenia rytmu serca, trzepotanie przedsionków – Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze – Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Obrzęk płuc, astma, duszność, krwawienie z nosa, kaszel – Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit: Krwotok z odbytnicy, zapalenie okrężnicy, biegunka, zapalenie żołądka, niestrawność, utrudnienie połykania, ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe – Niezbyt często Krwawienie z przewodu pokarmowego – Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd – Często Pęcherzowe zapalenie skóry, łysienie, nadmierne owłosienie, wysypka, nadmierna potliwość – Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból stawów, sztywność stawów, ból pleców, drżenia mięśni, ból mięśni – Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bóle piersi, zaburzenia erekcji – Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zaburzenia chodu, obrzęki, obrzęki obwodowe, dolegliwości bólowe, ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, ból w klatce piersiowej, pogorszenie stanu ogólnego, astenia, złe samopoczucie, pragnienie – Niezbyt często Badania diagnostyczne: Wydłużenie czasu krwawienia, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego, zmniejszenie masy ciała – Niezbyt często Częstości działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu nie mogą być oszacowane i zostały przedstawione jako „nieznane”.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzenia działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, PL- 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zanotowano żadnego przypadku przedawkowania. Przedawkowanie parykalcytolu może prowadzić do hiperkalcemii, hiperkalciurii, hiperfosfatemii i nadmiernego zahamowania PTH (patrz: punkt 4.4). W przypadku przedawkowania, należy monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy) i informować o nich lekarza. Gdy to wskazane, należy zastosować odpowiednie leczenie. Parykalcytol nie jest w istotnym stopniu usuwany drogą dializy. Leczenie pacjentów z istotną klinicznie hiperkalcemią polega na natychmiastowym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia parykalcytolem oraz na stosowaniu diety o niskiej zawartości wapnia, odstawieniu preparatów uzupełniających wapń, uruchomieniu pacjenta, wyrównaniu zaburzeń równowagi płynów i elektrolitów, ocenie nieprawidłowości w zapisie EKG (niezwykle istotne u pacjentów otrzymujących glikozydy naparstnicy) oraz stosowaniu hemodializy lub dializy otrzewnowej z użyciem płynu dializacyjnego niezawierającego wapnia, gdy jest to uzasadnione.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Przedawkowanie
Jeśli stężenie wapnia w surowicy powróci do normy, można wznowić podawanie parykalcytolu w mniejszej dawce. Jeśli utrzymuje się znacznie podwyższone stężenie wapnia w surowicy, można rozważyć różne działania terapeutyczne. Obejmują one zastosowanie leków, takich jak fosforany i kortykosteroidy oraz środki wymuszające diurezę. Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań zawiera 39% (v/v) glikolu propylenowego, który jest substancją pomocniczą. Informowano o pojedynczych przypadkach depresyjnego działania na ośrodkowy układ nerwowy, hemolizy i kwasicy mleczanowej w wyniku toksycznego działania podawanych dużych dawek glikolu propylenowego. Nie należy spodziewać się takiego działania podczas podawania produktu Paricalcitol Fresenius, ponieważ glikol propylenowy jest usuwany podczas dializy. Należy jednak brać pod uwagę ryzyko działania toksycznego w przypadkach przedawkowania.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Homeostaza wapnia, środki przeciwprzytarczycowe kod ATC: H05BX02 Mechanizm działania Parykalcytol jest syntetycznym analogiem kalcytriolu, wykazującym biologiczną aktywność witaminy D, z modyfikacjami łańcucha bocznego (D2) i pierścienia A (19-nor). W odróżnieniu od kalcytriolu, parykalcytol jest wybiórczym aktywatorem receptorów witaminy D (ang. vitamin D receptor-VDR). Parykalcytol wybiórczo aktywuje VDR w przytarczycach, ale nie aktywuje VDR w jelicie i w mniejszym stopniu działa na resorpcję kości. Parykalcytol aktywuje również receptory wrażliwe na wapń (ang. calcium sensing receptor- CaSR) w przytarczycach. W wyniku tego parykalcytol zmniejsza stężenie parathormonu (PTH), hamując proliferację przytarczyc oraz zmniejszając syntezę i wydzielanie PTH, przy minimalnym wpływie na stężenia wapnia i fosforu.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parykalcytol może działać bezpośrednio na komórki kostne, powodując utrzymanie objętości kości i zwiększając powierzchnię podlegającą mineralizacji. Korekta nieprawidłowego stężenia PTH wraz z normalizacją homeostazy wapnia i fosforu może zapobiegać lub leczyć metaboliczną chorobę kości, związaną z przewlekłą chorobą nerek. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność parykalcytolu do wstrzykiwań badano w trwającym 12 tygodni randomizowanym, z podwójną ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 29 pacjentów w wieku 5-19 lat ze schyłkową chorobą nerek, poddawanych hemodializom. Sześciu najmłodszych pacjentów leczonych parykalcytolem w ramach badania było w wieku 5-12 lat. Początkowa dawka parykalcytolu wynosiła 0,04 mikrograma/kg m.c. trzy razy w tygodniu, ustalona na podstawie początkowego stężenia iPTH mniejszego niż 500 pg/ml lub 0,08 mikrograma/kg m.c. trzy razy w tygodniu, gdy początkowe stężenie iPTH wynosiło ≥ 500 pg/ml.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę parykalcytolu dostosowywano, zwiększając ją o 0,04 mikrograma/kg m.c., uwzględniając stężenia w surowicy iPTH i wapnia oraz wartość Ca x P. Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów leczonych parykalcytolem oraz 14% pacjentów otrzymujących placebo uczestniczyło w badaniu do jego zakończenia. U 60% pacjentów w grupie otrzymującej parykalcytol stwierdzono dwukrotnie następujące kolejno po sobie zmniejszenie początkowego stężenia iPTH o 30% w porównaniu do 21% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U 71% pacjentów otrzymujących placebo przerwano badanie z powodu nadmiernego zwiększenia stężenia iPTH. U żadnego z pacjentów z grupy otrzymującej parykalcytol i z grupy otrzymującej placebo nie wystąpiła hiperkalcemia. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 5 lat.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetykę parykalcytolu badano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, wymagających hemodializy. Parykalcytol podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. W ciągu dwóch godzin po podaniu dawek wynoszących od 0,04 do 0,24 ug/kg m.c. stężenie parykalcytolu szybko się zmniejszało. Następnie stężenie parykalcytolu zmniejszało się w sposób logarytmiczno-liniowy, a średni okres półtrwania wynosił około 15 godzin. Po wielokrotnym podaniu nie obserwowano kumulacji parykalcytolu. In vitro stwierdzono, że parykalcytol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,9%). W zakresie stężeń od 1 do 100 ng/ml nie stwierdzono wysycenia wiązania. Biotransformacja W moczu i kale wykryto kilka nieznanych metabolitów, przy czym w moczu nie wykryto parykalcytolu. Metabolity nie zostały scharakteryzowane ani zidentyfikowane. Łącznie metabolity te stanowiły 51% radioaktywnych substancji w moczu i 59% w kale.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne parykalcytolu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (dawka 0,24 mikrograma/kg m.c.) Cmax (5 minut po wstrzyknięciu): 1850±664 (pg/ml) AUC 0-∞: 27382±8230 (pg•hml) CL: 0,72±0,24 (l/h) Vss: 6±2 (l) Eliminacja U zdrowych osób, którym podano pojedynczą dawkę 0,16 μg/kg m.c. 3H-parykalcytolu we wstrzyknięciu dożylnym (n=4), radioaktywność stwierdzona w osoczu pochodziła z leku macierzystego. Główną drogą eliminacji parykalcytolu było wydalanie z żółcią. W kale oznaczono 74% dawki radioaktywnej, a w moczu jedynie 16%. Szczególne populacje Płeć, rasa i wiek: U badanych dorosłych pacjentów nie stwierdzono różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce w zależności od rasy.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Uszkodzenie wątroby: Stężenia niezwiązanego parykalcytolu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby są podobne do obserwowanych u zdrowych osób, dlatego u tych pacjentów nie jest konieczna zmiana dawkowania. Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u gryzoni i psów po podaniu wielokrotnym istotne działania były na ogół przypisywane kalcemicznej aktywności parykalcytolu. Do działań, które nie były wyraźnie związane z hiperkalcemią, zaliczono zmniejszenie liczby białych krwinek i zanik grasicy u psów oraz zmienione wartości kaolinowo-kefalinowego czasu krzepnięcia (zwiększone u psów, zmniejszone u szczurów). Zmian w liczbie białych krwinek nie obserwowano w badaniach klinicznych parykalcytolu. Parykalcytol nie wpływał na płodność u szczurów płci męskiej i żeńskiej, nie było także dowodów na występowanie działania teratogennego u szczurów i królików. Duże dawki innych preparatów witaminy D, podawane zwierzętom w okresie ciąży, powodowały powstawanie ciężkich wad rozwojowych u płodów.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów wykazano, że parykalcytol podawany w dawkach toksycznych dla matek, wpływał na zdolność do życia płodów oraz przyczyniał się do istotnego zwiększenia około-urodzeniowej i pourodzeniowej śmiertelności noworodków. Nie wykazano potencjalnego działania genotoksycznego parykalcytolu w zestawie badań in vitro i in vivo. Badania działania rakotwórczego, przeprowadzone na gryzoniach, nie wskazywały na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podawane dawki i (lub) narażenie układowe na parykalcytol były nieco większe niż dawki lecznicze i (lub) narażenie ogólnoustrojowe.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Glikol propylenowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Glikol propylenowy wchodzi w interakcje z heparyną i neutralizuje jej działanie. Paricalcitol Fresenius zawiera glikol propylenowy jako substancję pomocniczą i dlatego należy go podawać przez inny dostęp niż heparynę. 6.3 Okres ważności 2 lata. Zużyć natychmiast po otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda szklana ampułka typu I zawiera 1 ml lub 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Każda szklana fiolka typu I zawiera 1 ml lub 2 ml roztworu do wstrzykiwań.
CHPL leku Paricalcitol Fresenius, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
Lek Paricalcitol Fresenius występuje w następujących opakowaniach: Paricalcitol Fresenius, 2 mikrogramy/ml: 1 ampułka (1 ml) 5 ampułek (1 ml) 1 fiolka (1 ml) 5 fiolek (1 ml) Paricalcitol Fresenius, 5 mikrogramów/ml: 1 ampułka (1 ml) 5 ampułek (1 ml) 1 ampułka (2 ml) 5 ampułek (2 ml) 1 fiolka (1 ml) 5 fiolek (1 ml) 1 fiolka (2 ml) 5 fiolek (2 ml) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Produkty lecznicze do stosowania pozajelitowego należy przed podaniem dokładnie obejrzeć, aby wykluczyć obecność cząstek lub zmianę barwy roztworu. Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii	Zalecenia
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałe kliniczne objawy hipokalcemii	Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia wpłynie dializacyjnym.
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) i > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy występują trwałekliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężenia wapnia w surowicy	Zmniejszyć lub wstrzymać dawkę produktu Mimpara.
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) lub, gdy utrzymują się trwałe objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć	Wstrzymać podawanie produktu Mimpara do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii.Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę produktu Mimpara.

Sucha masa ciała pacjenta (kg)	Dawka początkowa (mg)	Dostępne wielkości kolejnych dawek (mg)
10 do < 12,5	1	1; 2,5; 5; 7,5; 10; i 15
≥ 12,5 do < 25	2,5	2,5; 5; 7,5; 10; 15; i 30
≥ 25 do < 36	5	5; 10; 15; 30; i 60
≥ 36 do < 50	5; 10; 15; 30; 60; i 90
≥ 50 do < 75	10	10; 15; 30; 60; 90; i 120
≥ 75	15	15; 30; 60; 90; 120; i 180

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii	Zalecenia dotyczące dawkowania
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego lubwystąpiąkliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężenia wapnia.	Zakończyć leczenie produktem Mimpara.*Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
Skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego orazkliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły.	Rozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie produktem Mimpara zostało przerwane na okres dłuższy odniż14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę) należyrozpocząć ponowne podawanie produktu Mimpara od takiej samej dawki (1 mg/dobę).

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	często*	reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	jadłowstręt zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego	często	drgawki† zawroty głowy parestezjeból głowy
Zaburzenia serca	częstość nieznana*	nasilenie niewydolności serca† wydłużenie odstępu QTi komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii†
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawy hipokalcemii	Zalecenia
< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) i > 7,5 mg/dL(1,9 mmol/L) lub występują kliniczne objawy hipokalcemii	Na podstawie oceny klinicznej w celu zwiększenia stężenia wapnia w surowicy można podawać związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D i (lub) modyfikować stężenie wapnia w płynie dializacyjnym.

< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) i > 7,5 mg/dL(1,9 mmol/L) lub występują kliniczne objawy hipokalcemii, pomimo prób zwiększenia stężeniawapnia w surowicy	Zmniejszyć dawkę lub odstawić cynakalcet.
≤ 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) lub utrzymują się objawy hipokalcemii, a dawki witaminy D nie można zwiększyć	Wstrzymać podawanie cynakalcetu do czasu, aż stężenie wapnia w surowicy osiągnie wartość 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) i (lub) ustąpią objawy hipokalcemii.Ponowne leczenie należy rozpocząć stosując kolejną, najmniejszą dawkę cynakalcetu.

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub kliniczne objawyhipokalcemii	Zalecenia dotyczące dawkowania
Skorygowane stężenie wapniaw surowicy jest na lub poniżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowegolubjeżeli wystąpią kliniczne objawy hipokalcemii niezależnie od stężeniawapnia.	Zakończyć leczenie cynakalcetem.*Podawać suplementy wapnia, związki wiążące fosforany zawierające wapń, sterole witaminy D – zgodnie z klinicznymi wskazaniami.
Skorygowane stężenie wapniaw surowicy jest powyżej dolnej granicy normy dla danego przedziału wiekowego orazkliniczne objawy hipokalcemii ustąpiły.	Rozpocząć ponowne podawanie cynakalcetu od następnej niższej dawki. Jeżeli leczenie cynakalcetem zostało przerwane na okres dłuższy niż14 dni, należy rozpocząć ponowne podawanie od zalecanej dawki początkowej.Jeżeli przed przerwaniem leczenia pacjent otrzymywał najmniejszą możliwą dawkę (1 mg/dobę), należy rozpocząć ponowne podawanie cynakalcetu od takiejsamej dawki (1 mg/dobę).

Klasyfikacja układówi narządów wg MedDR	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje nadwrażliwości*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		jadłowstręt zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego		drgawki† zawroty głowy parestezjeból głowy
Zaburzenia serca			nasilenie niewydolności serca†wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wynikuhipokalcemii†
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		zakażenie górnych dróg oddechowychdyspnoea kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności wymioty	niestrawność biegunkaból brzucha

		ból w górnej części brzuchazaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśni skurcze mięśni ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		osłabienie
Badania diagnostyczne		hipokalcemia† hiperkalaemia zmniejszone stężenie testosteronu†

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*:	Zalecenia
< 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) oraz≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l)

Skorygowane stężenie wapnia w surowicy lub objawykliniczne hipokalcemii*:	Zalecenia
< 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) lub objawy hipokalcemii	≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i ustąpienia objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).(2,08 mmol/l) i ustąpieniu objawów hipokalcemii (jeśli są obecne).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana	Nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie stężenia wapnia we krwi1, 4
Często	Hipokalcemia1, 5Hiperkaliemia2 Hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy Parestezje3
Niezbyt często	Drgawki6
Zaburzenia serca	Często	Nasilenie niewydolności serca1 Wydłużenie odstępu QT1

	Badanie 1	Badanie 2
Parsabiv (n = 254)	Placebo (n = 254)	Parsabiv (n = 255)	Placebo (n = 260)
PTHPacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano zmniejszenie stężenia PTH o> 30%, n (%)Pacjenci, u których w okresie oceny skuteczności uzyskano stężenie PTH ≤ 300 pg/ml, n (%) Średnia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE)	188 (74,0)a126 (49,6)a–55,11 (1,94)a	21 (8,3)13 (5,1)13,00 (2,81)	192 (75,3)a136 (53,3)a–57,39 (1,91)a	25 (9,6)12 (4,6)13,72 (2,50)
Skorygowane stężenie wapnia w surowicyŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE)	–7,29 (0,53)a	1,18 (0,29)	–6,69 (0,55)a	0,58 (0,29)
Stężenie fosforanówŚrednia procentowa zmiana w okresie oceny skuteczności, %(SE)	–7,71 (2,16)b	–1,31 (1,42)	–9,63 (1,61)a	–1,60 (1,42)
Ca × PŚrednia procentowa zmiana wokresie oceny skuteczności, % (SE)	–14,34 (2,06)a	–0,19 (1,44)	–15,84 (1,57)a	–1,06 (1,42)

Cynakalcet – przeciwwskazania

Spis treści

Wprowadzenie do przeciwwskazań cynakalcetu

Przeciwwskazania bezwzględne

Przeciwwskazania względne

Zachowaj szczególną ostrożność

Tabela podsumowująca

Cynakalcet – bezpieczne stosowanie wymaga regularnej kontroli

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować cynakalcetu?

Czy cynakalcet można stosować u dzieci?

Czy cynakalcet można stosować razem z innymi lekami obniżającymi wapń?

Co zrobić, jeśli wystąpią objawy hipokalcemii podczas leczenia cynakalcetem?

Hipokalcemia – co to znaczy?

Jak monitorować bezpieczeństwo podczas terapii cynakalcetem?

Cynakalcet a inne leki – na co uważać?

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgInterakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Mimpara, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności