Menu

Cyprofibrat – przeciwwskazania

Cyprofibrat to lek z grupy fibratów, stosowany głównie w leczeniu zaburzeń lipidowych, takich jak wysoki poziom trójglicerydów czy mieszana hiperlipidemia. Jednak nie każdy może go przyjmować – istnieją sytuacje, w których cyprofibrat jest całkowicie przeciwwskazany lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj, w jakich przypadkach należy unikać stosowania tej substancji oraz na co zwrócić uwagę podczas terapii.

Spis treści

Cyprofibrat – co to za substancja i kiedy jej nie stosować?

Cyprofibrat to substancja czynna należąca do grupy fibratów, wykorzystywana w celu obniżenia poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi¹. Działa przede wszystkim poprzez zmniejszenie stężenia „złego” cholesterolu (LDL i VLDL), a jednocześnie może podnosić poziom „dobrego” cholesterolu (HDL), co sprzyja ochronie układu sercowo-naczyniowego¹. Cyprofibrat stosuje się, gdy inne metody, takie jak dieta czy ćwiczenia, nie przynoszą oczekiwanych efektów, lub gdy statyny nie są odpowiednie dla pacjenta².

Jednak nie każdy może przyjmować cyprofibrat. W pewnych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zakazane (przeciwwskazania bezwzględne), a w innych wymaga szczególnej ostrożności lub indywidualnej oceny ryzyka przez lekarza (przeciwwskazania względne). W niektórych sytuacjach, mimo że lek nie jest bezpośrednio przeciwwskazany, należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii³⁴.

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować cyprofibratu?

Ciąża i okres karmienia piersią – cyprofibrat nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani karmiące piersią, ponieważ może mieć niekorzystny wpływ na dziecko i nie ma wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo w tych okresach³.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – przy poważnych problemach z wątrobą stosowanie cyprofibratu może prowadzić do dalszego pogorszenia jej funkcji i poważnych powikłań³.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek – uszkodzenie nerek powoduje, że lek nie jest prawidłowo wydalany z organizmu, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych i toksyczności³.
Leczenie skojarzone z innym fibratem – przyjmowanie cyprofibratu razem z innymi lekami z tej samej grupy może znacząco zwiększyć ryzyko poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza dotyczących mięśni (np. rabdomioliza)³.
Nadwrażliwość na cyprofibrat lub inne składniki preparatu – jeśli u pacjenta wystąpiła wcześniej reakcja alergiczna na cyprofibrat lub którykolwiek składnik leku, nie należy go stosować, gdyż może dojść do poważnych reakcji uczuleniowych³.
Rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy (typu Lapp) lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy – ze względu na obecność laktozy w składzie leku, nie powinien być on stosowany u osób z tymi schorzeniami⁵.

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować cyprofibrat tylko po dokładnej ocenie?

W niektórych przypadkach cyprofibrat może być stosowany tylko po indywidualnej ocenie ryzyka przez lekarza, jeśli korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia:

Dzieci i młodzież – nie zaleca się stosowania cyprofibratu u osób poniżej 18 roku życia, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i wpływu na rozwój. Wyjątek stanowią bardzo ciężkie zaburzenia lipidowe, gdy inne metody leczenia nie są skuteczne⁵.
Zaburzenia czynności wątroby i nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu – wymagają szczególnej ostrożności i regularnej kontroli, ale nie wykluczają całkowicie stosowania leku⁴.
Jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych – wymaga dostosowania dawki leków przeciwzakrzepowych i ścisłej kontroli parametrów krzepnięcia, aby uniknąć powikłań krwotocznych⁶.

Ważne: Cyprofibrat nie powinien być stosowany razem z innymi lekami z grupy fibratów ani z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami), ponieważ takie połączenie może znacząco zwiększać ryzyko poważnych działań niepożądanych, takich jak rabdomioliza (rozpad mięśni) i mioglobinuria. Jeśli pacjent przyjmuje inne leki wpływające na poziom lipidów, konieczna jest konsultacja i indywidualna ocena przez lekarza. Objawy takie jak niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie wymagają natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi⁴⁶.

Zachowaj szczególną ostrożność – kiedy trzeba uważać podczas terapii cyprofibratem?

Nawet jeśli cyprofibrat nie jest formalnie przeciwwskazany, są sytuacje wymagające szczególnej ostrożności i regularnej kontroli:

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy – szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek, niedoczynnością tarczycy, u osób starszych (powyżej 70 lat), nadużywających alkoholu, z dziedzicznymi chorobami mięśni lub po przebytych toksycznych reakcjach na inne fibraty. W takich przypadkach należy uważnie monitorować stan pacjenta i rozważyć zmniejszenie dawki⁴.
Zaburzenia czynności wątroby – u pacjentów z problemami wątrobowymi zaleca się regularne badania krwi (co 3 miesiące w pierwszym roku terapii) i natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku znacznego wzrostu enzymów wątrobowych lub objawów cholestazy⁶.
Niedoczynność tarczycy – powinna być rozpoznana i wyrównana przed rozpoczęciem leczenia cyprofibratem, ponieważ sama może powodować zaburzenia lipidowe⁶.
Dawkowanie – nie wolno przekraczać dawki dobowej 100 mg, ponieważ ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony mięśni, rośnie wraz ze wzrostem dawki⁴.
Leczenie skojarzone z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi – wymaga zmniejszenia dawki leku przeciwzakrzepowego oraz ścisłej kontroli wskaźników krzepnięcia (INR)⁶.

Ważne:

Cyprofibrat może wywoływać poważne działania niepożądane ze strony mięśni – w tym groźną rabdomiolizę, zwłaszcza przy współistnieniu czynników ryzyka lub nieprawidłowym stosowaniu.
Podczas terapii należy regularnie monitorować czynność wątroby i nerek oraz parametry krwi.
W przypadku wystąpienia objawów takich jak bóle mięśni, osłabienie, ciemne zabarwienie moczu – leczenie należy natychmiast przerwać i zgłosić się do lekarza.
U pacjentów z rzadkimi zaburzeniami metabolizmu cukrów cyprofibrat jest przeciwwskazany ze względu na zawartość laktozy.

Tabela podsumowująca przeciwwskazania cyprofibratu

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Ciąża i karmienie piersią	Przeciwwskazane
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	Przeciwwskazane
Ciężkie zaburzenia czynności nerek	Przeciwwskazane
Leczenie skojarzone z innym fibratem	Przeciwwskazane
Nadwrażliwość na cyprofibrat lub inne składniki leku	Przeciwwskazane
Dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy	Przeciwwskazane
Dzieci i młodzież (poza wyjątkowymi przypadkami)	Należy zachować ostrożność
Zaburzenia czynności wątroby i nerek o łagodnym/umiarkowanym nasileniu	Należy zachować ostrożność
Jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych	Należy zachować ostrożność
Wiek powyżej 70 lat, niedoczynność tarczycy, nadużywanie alkoholu, choroby mięśni w wywiadzie	Należy zachować ostrożność

Cyprofibrat – kiedy warto zachować czujność?

Cyprofibrat jest skutecznym lekiem w leczeniu zaburzeń lipidowych, ale nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Nie należy go stosować w przypadku ciężkich schorzeń wątroby, nerek, w ciąży, podczas karmienia piersią czy w połączeniu z innymi fibratami. Również osoby z chorobami mięśni, starsze, z niedoczynnością tarczycy lub nadużywające alkoholu powinny być pod szczególną kontrolą podczas leczenia. Dzięki temu można ograniczyć ryzyko poważnych powikłań i skutków ubocznych, a leczenie cyprofibratem będzie bezpieczniejsze i bardziej skuteczne³⁴⁶⁵.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy cyprofibrat jest przeciwwskazany?

Cyprofibrat jest przeciwwskazany w ciąży, podczas karmienia piersią, przy ciężkich zaburzeniach wątroby i nerek, podczas leczenia innym fibratem, a także przy nadwrażliwości na składniki leku.

Czy cyprofibrat można stosować u dzieci?

Nie zaleca się stosowania cyprofibratu u dzieci i młodzieży, chyba że jest to uzasadnione bardzo ciężkimi zaburzeniami lipidowymi.

Czy cyprofibrat można łączyć ze statynami lub innymi fibratami?

Nie, połączenie cyprofibratu z innymi fibratami lub statynami zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych, szczególnie ze strony mięśni.

Jakie są najważniejsze środki ostrożności podczas leczenia cyprofibratem?

Podczas leczenia należy regularnie kontrolować czynność wątroby, nerek i parametry krwi oraz nie przekraczać zalecanej dawki dobowej 100 mg.

Interakcje cyprofibratu z innymi lekami

Cyprofibrat może wchodzić w interakcje z innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, szczególnie z innymi fibratami i statynami. Takie połączenie znacznie zwiększa ryzyko poważnych powikłań mięśniowych. W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych konieczne jest zmniejszenie ich dawki oraz częsta kontrola wskaźników krzepnięcia krwi¹².

Monitorowanie terapii cyprofibratem

W trakcie leczenia cyprofibratem zaleca się regularne badania laboratoryjne, obejmujące kontrolę czynności wątroby (AspAT, AlAT), nerek oraz poziomu kreatyniny. Szczególnie w pierwszym roku terapii badania wątroby należy wykonywać co 3 miesiące. W przypadku wystąpienia objawów takich jak bóle mięśni, osłabienie czy ciemne zabarwienie moczu należy natychmiast skonsultować się z lekarzem³⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Cyprofibrat to lek stosowany głównie u osób dorosłych w leczeniu nieprawidłowości poziomu tłuszczów we krwi, takich jak ciężka hipertriglicerydemia czy mieszana hiperlipidemia. Jego dawkowanie jest precyzyjnie określone, a w niektórych grupach pacjentów wymaga szczególnej ostrożności i modyfikacji schematu. Sprawdź, jakie są zasady przyjmowania cyprofibratu, jak dostosować dawkę u osób starszych lub z problemami nerek, oraz w jakich sytuacjach lek jest przeciwwskazany.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Cyprofibrat to substancja czynna stosowana przede wszystkim w leczeniu zaburzeń lipidowych, która – jak każdy lek – może powodować działania niepożądane. Najczęściej mają one łagodny charakter, choć w niektórych przypadkach mogą być poważniejsze. Częstość występowania oraz rodzaj działań niepożądanych zależy od indywidualnych cech pacjenta, stosowanej dawki oraz długości terapii. Warto wiedzieć, jakie objawy mogą wystąpić, by szybko je rozpoznać i odpowiednio zareagować 1.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Cyprofibrat to substancja czynna, która pomaga obniżyć poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Działa wielokierunkowo, poprawiając profil lipidowy i wspierając ochronę układu sercowo-naczyniowego. Szybko się wchłania i długo utrzymuje swoje działanie, co pozwala na wygodne stosowanie raz na dobę.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Cyprofibrat, fenofibrat i rozuwastatyna to substancje stosowane w leczeniu zaburzeń lipidowych, takich jak podwyższony poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Choć należą do tej samej grupy leków lub są używane w podobnych wskazaniach, różnią się mechanizmem działania, bezpieczeństwem stosowania w różnych grupach pacjentów oraz możliwymi przeciwwskazaniami. Poznaj najważniejsze różnice i podobieństwa, które pomogą zrozumieć, kiedy stosuje się każdą z tych substancji oraz na co należy zwrócić szczególną uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Cyprofibrat to substancja stosowana w leczeniu zaburzeń lipidowych, która skutecznie obniża poziom „złego” cholesterolu i triglicerydów we krwi. Jednak jej stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności u niektórych grup pacjentów, zwłaszcza osób z chorobami nerek i wątroby, kobiet w ciąży oraz karmiących piersią. Warto poznać zasady bezpiecznego przyjmowania cyprofibratu i sprawdzić, na co zwrócić uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Cyprofibrat to substancja stosowana w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej, takich jak ciężka hipertriglicerydemia czy mieszana hiperlipidemia. W przypadku dzieci jej zastosowanie wymaga szczególnej ostrożności i jest ograniczone ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Dowiedz się, w jakich sytuacjach można rozważyć leczenie cyprofibratem u najmłodszych pacjentów, na co zwrócić uwagę i jakie są wytyczne dotyczące dawkowania.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Cyprofibrat to substancja czynna stosowana w leczeniu zaburzeń lipidowych, która może wpływać na codzienne funkcjonowanie, zwłaszcza podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Chociaż działania niepożądane występują rzadko, warto wiedzieć, na co zwrócić uwagę, by zachować bezpieczeństwo w codziennych sytuacjach wymagających pełnej koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Cyprofibrat jest lekiem stosowanym w celu obniżenia poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi. W przypadku kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią bezpieczeństwo jego stosowania jest szczególnie ważne, ponieważ substancja ta może wpływać na zdrowie rozwijającego się dziecka. W poniższym opisie znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące stosowania cyprofibratu w okresie ciąży i laktacji, a także podsumowanie aktualnych zaleceń opartych na oficjalnych dokumentach.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Cyprofibrat to lek stosowany w leczeniu niektórych zaburzeń lipidowych, zwłaszcza gdy inne metody nie przynoszą oczekiwanych rezultatów. Pomaga w obniżaniu poziomu „złego” cholesterolu i trójglicerydów, a jednocześnie może zwiększać poziom „dobrego” cholesterolu HDL. Szczególnie polecany jest jako wsparcie dla osób z ciężkimi zaburzeniami gospodarki lipidowej, u których inne terapie są niewystarczające lub niewskazane.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Cyprofibrat jest substancją stosowaną w leczeniu zaburzeń lipidowych, mającą wpływ na poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Choć przypadki przedawkowania cyprofibratu są bardzo rzadkie, warto wiedzieć, jakie objawy mogą się pojawić i jak należy postępować w takiej sytuacji. Brak specyficznego antidotum sprawia, że kluczowe jest szybkie wdrożenie leczenia objawowego i podtrzymującego.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LIPANOR, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg cyprofibratu (Ciprofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 185 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki. Kapsułki żelatynowe z wieczkiem w kolorze oliwkowo-zielonym i korpusem w kolorze kości słoniowej, zawierające drobny proszek w kolorze od białego do białawego.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Lipanor jest wskazane jako dodatek do diety oraz innych metod niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertriglicerydemii z małym stężeniem cholesterolu o dużej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania W przypadku jednoczesnego stosowania właściwej diety, produkt leczniczy Lipanor jest przyjmowany w długotrwałym leczeniu objawowym, którego skuteczność należy okresowo kontrolować. Dorośli: zalecana dawka to 100 mg cyprofibratu (1 kapsułka) na dobę. Nie należy stosować większej dawki (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku: Tak jak u pacjentów dorosłych, ale patrz także punkt 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg co drugą dobę. Należy uważnie monitorować pacjenta. Nie stosować cyprofibratu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ciąża lub podejrzenie ciąży oraz okres karmienia piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Leczenie skojarzone z innym fibratem. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mialgia/miopatia: Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast powiadomił lekarza, jeśli wystąpi u niego niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie siły mięśni. U tych pacjentów należy natychmiast oznaczyć aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK). Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia miopatii lub znacznego zwiększenia aktywności CPK (ponad 5-krotnie więcej niż wartość prawidłowa). Zdarzenia dotyczące mięśni wydają się być zależne od dawki, dlatego dawka dobowa nie może być większa niż 100 mg. Ryzyko miopatii może być większe w przypadku następujących czynników ryzyka: zaburzenia czynności nerek i każdy przypadek hipoalbuminemii, taki jak zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy, nadużywanie alkoholu, wiek powyżej 70 lat, dziedziczne zaburzenia dotyczące mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny w wywiadzie, toksyczne działanie na mięśnie po zastosowaniu innego fibratu (w wywiadzie).
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku innych fibratów, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy i mioglobinurii może być większe jeżeli cyprofibrat jest stosowany w skojarzeniu z innymi fibratami lub inhibitorami reduktazy HMG – CoA (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się okresowo kontrolować czynność wątroby (co 3 miesiące w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia). Leczenie cyprofibratem należy przerwać w przypadku zwiększenia aktywności AspAT i AlAT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy lub jeżeli stwierdzono cholestatyczne uszkodzenie wątroby. Ponieważ istniejąca niedoczynność tarczycy może być przyczyną wtórnej dyslipidemii, należy ją rozpoznać i wyrównać przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego. Leczenie skojarzone z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym: jednocześnie stosowany doustny lek przeciwzakrzepowy należy podawać w mniejszej dawce, określonej na podstawie INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po kilku miesiącach leczenia stężenie lipidów w surowicy nie jest zadowalająco kontrolowane, należy rozważyć zastosowanie dodatkowych lub innych metod leczenia. Ze względu na brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci oraz brak danych dotyczących wpływu na organizmy w okresie wzrostu, stosowanie cyprofibratu w tej grupie pacjentów może być rozważane jedynie w przypadku ciężkich zaburzeń lipidowych, w których leczenie cyprofibratem jest właściwe. Produkt leczniczy Lipanor zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia przeciwwskazane Inne fibraty: podobnie jak w przypadku innych fibratów, ryzyko rabdomiolizy i mioglobinurii może być większe, jeżeli cyprofibrat jest stosowany w skojarzeniu z innymi fibratami (patrz punkty 4.3 i 4.4). Skojarzenia niezalecane Inhibitory reduktazy HMG – CoA: podobnie jak w przypadku innych fibratów, ryzyko rabdomiolizy i moglobinurii może być większe, jeżeli cyprofibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG – CoA (patrz punkt 4.4). Skojarzenia wymagające zachowania ostrożności Leczenie doustnym lekiem przeciwzakrzepowym: cyprofibrat wiąże się silnie z białkami osocza i dlatego może wypierać inne leki z miejsc wiązania z białkami osocza. Wykazano, że cyprofibrat nasila działanie warfaryny, co powoduje, że jednocześnie stosowany doustny lek przeciwzakrzepowy należy podawać w mniejszej dawce, określonej na podstawie INR (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Skojarzenia, które należy wziąć pod uwagę Doustne leki przeciwcukrzycowe: cyprofibrat może nasilać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych, jednakże dostępne dane nie wskazują, że taka interakcja może mieć znaczenie kliniczne. Estrogeny: estrogeny mogą zwiększać stężenie lipidów w osoczu. Chociaż interakcja farmakodynamiczna jest możliwa, dane kliniczne nie są obecnie dostępne.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dowodów na teratogenne działanie cyprofibratu, ale obserwowano objawy toksyczności podczas stosowania dużych dawek w badaniach teratogenności na zwierzętach. Ponieważ nie ma danych dotyczących stosowania cyprofibratu u kobiet w ciąży, Lipanor jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Cyprofibrat przenika do mleka karmiących samic szczurów. Ponieważ nie ma danych dotyczących stosowania cyprofibratu w okresie karmienia piersią, Lipanor jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania cyprofibratu rzadko zgłaszano zawroty głowy, senność i zmęczenie. Należy ostrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpią u nich takie objawy.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cyprofibratu jest określona następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oraz raportowane po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej. Częstość działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu została zaklasyfikowana jako „nieznana”. Klasyfikacja układów i narządów Często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Niezbyt często: zapalenie płuc, zwłóknienie płuc Rzadko: nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha Bardzo rzadko: zaburzenia czynności wątroby obserwowane w badaniach, cholestaza, cytoliza (rozpad komórek), kamica żółciowa Nieznana: wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd, nadwrażliwość na światło, egzema, ból mięśni, miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia erekcji, zmęczenie, małopłytkowość
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszenia dotyczące przedawkowania cyprofibratu są nieliczne, ale w tych przypadkach nie stwierdzono specyficznych objawów przedawkowania. Nie istnieje specyficzne antidotum dla cyprofibratu. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Może być konieczne wykonanie płukania żołądka i wdrożenie odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Cyprofibratu nie można usunąć za pomocą dializy.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy/fibraty, kod ATC: C10AB08. Zmniejszenie stężenia cholesterolu podczas leczenia cyprofibratem jest następstwem zmniejszenia odsetka frakcji miażdżycorodnych o małej gęstości (VLDL oraz LDL) w następstwie zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Zazwyczaj następuje także zwiększenie wytwarzania cholesterolu HDL (o właściwościach ochronnych). Oba te czynniki wpływają na polepszenie dystrybucji cholesterolu w surowicy krwi. Następuje znaczne zmniejszenie wskaźnika VLDL + LDL/HDL. Wskaźnik ten jest znacznie zwiększony w przypadkach hiperlipidemii, stanowiącej podłoże miażdżycy. Podczas skutecznego leczenia długotrwałego (ze znacznym zmniejszeniem stężenia cholesterolu w surowicy krwi) może dojść do znacznego zmniejszenia, a nawet całkowitego zaniknięcia kępek żółtych (żółtaków) znajdujących się w ścięgnach oraz tworzących zmiany przypominające guzy, które stanowią złogi cholesterolu o małej gęstości poza naczyniami.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że cyprofibrat ma działanie przeciwpłytkowe oraz fibrynolityczne. Wykazano, że fibraty mogą zmniejszać częstość epizodów choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że zmniejszają śmiertelność ze wszystkich przyczyn w pierwotnej lub wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym cyprofibrat wchłania się szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje w ciągu 2 godzin po podaniu. Dystrybucja Ponieważ cyprofibrat w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, może on wypierać niektóre produkty lecznicze z ich punktów wiązania. Dlatego zaleca się skorygowanie dawki takich produktów leczniczych, szczególnie antagonistów witaminy K (patrz punkt 4.4). Okres półtrwania w osoczu Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 17 godzin. Dzięki temu produkt leczniczy można podawać raz na dobę. Metabolizm i eliminacja Cyprofibrat jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej i w postaci połączeń z kwasem glukuronowym. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek cyprofibrat nie kumuluje się w organizmie, a jego stężenia we krwi są proporcjonalnie do podanej dawki.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.
CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Laktoza Skład kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Al/PVC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 kapsułek (3 blistry po 10 kapsułek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GROFIBRAT, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg fenofibratu (Fenofibratum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 80 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki barwy białej.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Grofibrat jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka to 3 kapsułki na dobę podczas głównego posiłku, w jednej lub kilku dawkach podzielonych. Jeśli stężenie cholesterolu mimo stosowania diety pozostaje powyżej 4 g/l, dawka początkowa może wynosić 4 kapsułki na dobę. Należy stosować dawkę początkową do momentu unormowania się stężenia cholesterolu w surowicy. Gdy stężenie cholesterolu jest stałe, można zalecić dawkę 2 kapsułki na dobę, pod warunkiem, że stężenie cholesterolu będzie badane co trzy miesiące. Jeżeli stężenie lipidów ponownie się zwiększy, należy powrócić do dawki 3 kapsułki na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie standardowej dawki, z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2, dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2, należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Grofibrat nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów, możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Przez pierwsze 12 miesięcy podawania produktu leczniczego zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić produkt leczniczy, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu produktu leczniczego lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli produkt leczniczy jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG–CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką, mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Produkt leczniczy Grofibrat jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Grofibrat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 µmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 µmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych produktu leczniczego Grofibrat Produkt leczniczy Grofibrat zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne, należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy produkty lecznicze są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9 z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży produkt leczniczy Grofibrat należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu leczniczego Grofibrat.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Grofibrat nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej: Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1 000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich)* Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Kamica żółciowa (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie, nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi** Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi * W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074).
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 μmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka).
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty; kod ATC: C10AB05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu produktu leczniczego. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania produktu leczniczego. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania produktu leczniczego z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i eliminacja Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji produktu leczniczego po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży, jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z bezbarwnej folii Al/PVC w tekturowym pudełku 50 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl 200M, 200 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 200 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Produkt zawiera substancję pomocniczą o znanym działaniu: 101 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Kapsułki żelatynowe w kolorze ochry.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl 200M jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli jest to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę lub 4 kapsułek 100 mg raz na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl 200M nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2., niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się, i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl 200 M jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lipanthyl 200 M należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl 200M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl 200M.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl 200M nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl 200M do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna skrobia żelowana sodu laurylosiarczan krospowidon magnezu stearynian Skład otoczki: tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 30 kapsułek. Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl 267M, 267 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 267 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Produkt zawiera substancję pomocniczą o znanym działaniu: 135 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Twarda kapsułka żelatynowa o barwie: pomarańczowa/kość słoniowa.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl 267M jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia, powinno zostać zastosowane dodatkowe lub inne leczenie. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Jeśli jest to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dawkowanie
Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl 267M nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Kapsułkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2., niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się, i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym, powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl 267M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl 267 M. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl 267M nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny. 4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl 267M do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Interakcje
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl 267M należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl 267 M.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl 267M nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl 267M do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu DAIS (ang. Diabets Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2. i hiperlipoproteinemią (średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,57 mmol/l, trójglicerydów 2,54 mmol/l, cholesterolu LDL 3,37 mmol/l, cholesterolu HDL 1,03 mmol/l). Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl 267M, kapsułki, 267 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, skrobia żelowana, sodu laurylosiarczan, krospowidon, magnezu stearynian. Skład otoczki żelatynowej: część dolna (koloru kości słoniowej): tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna; część górna (koloru pomarańczowego): tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelatyna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 30 kapsułek. Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl Supra 160, 160 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg fenofibratu mikronizowanego (Fenofibratum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 138,4 mg laktozy jednowodnej i 0,56 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe, podłużne tabletki powlekane z napisem „160” z jednej strony.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl Supra 160 jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Należy kontrolować stężenie lipidów w surowicy krwi, aby sprawdzić skuteczność leczenia. Jeśli oczekiwany wynik nie zostanie osiągnięty po kilku (np. trzech) miesiącach leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 1 tabletka powlekana 160 mg na dobę. Pacjenci, którzy obecnie stosują kapsułki zawierające 200 mg fenofibratu (1 kapsułkę na dobę), mogą zacząć przyjmować 1 tabletkę po 160 mg na dobę bez modyfikacji dawkowania. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu lub 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl Supra 160 nie jest zalecany ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat. Sposób podawania Tabletkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponadto Lipanthyl Supra 160 nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub na produkty pochodne, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2., niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić, czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Jak w przypadku innych środków zmniejszających stężenie lipidów możliwe jest zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. W większości przypadków jest ono niewielkie, przemijające i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy). W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl Supra 160 jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Lipanthyl Supra 160 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę stężenia cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie, i zaprzestanie leczenia jednym z nich, gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P-450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P-450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Interakcje
Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, z wąskim indeksem terapeutycznym, powinni być starannie monitorowani. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl Supra 160 należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl Supra 160.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl Supra 160 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n = 2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia potencji Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD, przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p = 0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p = 0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p = 0,074).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl Supra 160 do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie, należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hipolipemizujące, leki obniżające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05. Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy wskutek aktywacji lipazy lipoproteinowej i zmniejszenia wytwarzania apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα prowadzi również do zwiększenia syntezy apolipoprotein AI i AII. Wpływ fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B i zwiększenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Badania kliniczne z fenofibratem wykazały zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, trójglicerydów od 40 do 55% i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się o 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy. Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%). W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP, również się zmniejszają podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego mniej więcej o 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią. Działanie przeciwagregacyjne fenofibratu na płytki krwi obserwowano zarówno w badaniach ze zwierzętami, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, zawierający 160 mg fenofibratu mikronizowanego, ma zwiększoną biodostępność w porównaniu z postacią fenofibratu mikronizowanego w kapsułkach. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po doustnym przyjęciu leku. Stężenie w osoczu jest stałe podczas długotrwałego przyjmowania leku. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%). Metabolizm i wydalanie Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do czynnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Fenofibrat jest wydalany głównie w moczu. Jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fenofibrat jest wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak również po podaniu wielokrotnym. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu obserwowano po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl Supra 160, tabletki powlekane, 160 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, powidon (K25), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon, sodu stearylofumaran. Skład otoczki tabletki (Opadry OY B 28920): alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantanowa. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych pakowanych w blistry z folii PVC/PE/PVDC/Al. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl NT 145, 145 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 145 mg fenofibratu (nanocząsteczki). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera: 132,00 mg laktozy jednowodnej 145,00 mg sacharozy 0,50 mg lecytyny sojowej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe, podłużne tabletki powlekane z napisem „145” z jednej strony i logo „Fournier” z drugiej.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl NT 145 jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Mieszana hiperlipidemia u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych, jako dodatek do leczenia statynami, jeżeli stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) nie są w wystarczającym stopniu kontrolowane.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dieta rozpoczęta przed leczeniem powinna być kontynuowana. Odpowiedź na leczenie należy kontrolować poprzez oznaczanie stężeń lipidów w surowicy. Jeśli spodziewana odpowiedź nie zostanie uzyskana po kilku miesiącach (np. 3 miesiące), należy rozważyć leczenie uzupełniające lub zmianę leczenia. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka to jedna tabletka zawierająca 145 mg fenofibratu raz na dobę. Pacjenci dotychczas leczeni kapsułkami o mocy 200 mg lub tabletkami o mocy 160 mg, mogą być leczeni dawką 145 mg fenofibratu bez dalszego dostosowania dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR wynosi <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu i 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Lipanthyl NT 145 nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak danych klinicznych. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletki powlekane, mogą być przyjmowane o każdej porze dnia z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2, Właściwości farmakokinetyczne). Tabletkę należy połknąć w całości i popić szklanką wody.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponadto Lipanthyl NT 145 nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub na pochodne produkty, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hipercholesterolemii, takie jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci lub alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. Wtórna hipercholesterolemia związana z leczeniem farmakologicznym może wystąpić podczas stosowania leków moczopędnych, beta-adrenolitycznych, estrogenu, progestagenu, złożonej doustnej antykoncepcji, leków immunosupresyjnych i inhibitorów proteazy. W takich wypadkach należy sprawdzić czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe jest zwiększenie stężenia lipidów spowodowane tymi substancjami leczniczymi). Czynność wątroby Tak jak w przypadku stosowania innych leków obniżających stężenie lipidów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości przypadków było to zwiększenie przemijające, niewielkiego stopnia i bezobjawowe. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej wartości trzykrotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli wystąpią objawy zapalenia wątroby (np. żółtaczka, świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne, leczenie fenofibratem należy przerwać. Trzustka Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty Przeciwwskazania i Działania niepożądane). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym wiek powyżej 70 lat, dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub w jego rodzinie, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większa. Przed rozpoczęciem leczenia należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści u tych pacjentów. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie mięśni, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczny wzrost aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl NT 145 jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Lipanthyl NT 145 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pozostawało na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywało tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać gdy stężenie kreatyniny jest o 50% powyżej górnej granicy normy.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę, jeśli to potrzebne, monitorując wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko poważnego działania toksycznego na mięśnie zwiększa się, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie powinno być stosowane z ostrożnością, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Glitazony Zgłoszono wystąpienie odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt niskie. Cytochrom P450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Interakcje
Pacjenci równocześnie leczeni fenofibratem i lekami z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6 i zwłaszcza CYP2C9 powinni być uważnie monitorowani i jeśli jest to konieczne należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl NT 145 należy stosować po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy fenofibrat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka matki. Wpływ na dziecko karmione piersią nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl NT 145.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl NT 145 nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Obserwowano następujące działania niepożądane w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu z poniżej przedstawioną częstością: Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1 000 Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zaburzenia naczyniowe: Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia), Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności aminotransferaz, Kamica żółciowa, Zapalenie wątroby, Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka), Łysienie, Nadwrażliwość na światło, Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni), Rabdomioliza Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia seksualne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie Badania diagnostyczne: Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi, Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2, zaobserwowano znamienny statystycznie wzrost liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% vs.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienny statystycznie wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074). W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Raportowano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące, jeśli jest to konieczne. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów w surowicy, zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa (ang. PPAR-α – peroxisome proliferator activated receptor type alpha). Poprzez aktywację PPAR-α, fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy przez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPAR-α zwiększa również syntezę apolipoprotein AI i AII. Powyższe działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji cholesterolu o małej i bardzo małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B, jak również do zwiększenia frakcji zawierającej lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, w wyniku modyfikacji syntezy i rozpadu frakcji VLDL, fenofibrat zwiększa klirens LDL i zmniejsza stężenie małych gęstych cząstek LDL, których stężenia są zwiększone u pacjentów o aterogennym fenotypie lipoprotein, co jest częstym zaburzeniem u pacjentów z ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej. W trakcie badań klinicznych z fenofibratem zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20% do 25%, stężenia triglicerydów od 40% do 55%, oraz zwiększenie stężenia HDL cholesterolu od 10% do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu obniża się od 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą zmniejszać ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni fenofibratem uzupełniająco do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym poziomem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne obniżenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP również ulegają obniżeniu podczas terapii fenofibratem. Działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do obniżenia stężenia kwasu moczowego o około 25%, co może stanowić dodatkową korzyść u pacjentów z dyslipidemią i hiperurykemią.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fenofibrat posiada działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co obserwowano u zwierząt jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane zawierają 145 mg nanocząsteczek fenofibratu. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 2 do 4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu u każdej osoby przyjmującej lek jest stałe podczas jego długotrwałego przyjmowania. W przeciwieństwie do uprzednich postaci fenofibratu, maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja na nanocząsteczkową postać fenofibratu jest niezależna od przyjmowanego pokarmu. W związku z tym Lipanthyl NT 145 może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badanie wpływu posiłku na stosowanie tabletki zawierającej 145 mg fenofibratu w nowej postaci u zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu na czczo lub z wysokotłuszczowym posiłkiem wykazało, że posiłek nie wpływa na ekspozycję (AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (w ponad 99%).
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do aktywnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Lek jest głównie wydalany z moczem. Lek jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest głównie wydalany w formie kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku po podaniu jednorazowym jak i po długotrwałym leczeniu. Kwas fenofibrynowy nie jest usuwany z organizmu na drodze hemodializy. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu krwi wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące badaniu nieklinicznym podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów nowotwór wątroby wystąpił po dużej dawce i był on spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u małych gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków zwierząt. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne było obserwowane po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu były obserwowane po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl NT 145, tabletki powlekane, 145 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: hypromeloza, sodu dokuzynian, sacharoza, sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna z krzemu dwutlenkiem koloidalnym, krospowidon, magnezu stearynian. Otoczka: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantan. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Termozgrzewalne blistry (przezroczysty PVC/PE/PVDC/Al) po 10 lub 14 tabletek każdy. Opakowanie tekturowe po 10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98 i 100 tabletek. Opakowania szpitalne: 280 (10×28) i 300 (10×30) tabletek. Nie wszystkie opakowania muszą być w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lipanthyl Supra 215 mg, 215 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 215,0 mg fenofibratu (Fenofibratum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera: 134,4 mg laktozy jednowodnej 2,28 mg żółcieni pomarańczowej (E110) lak 5,31 mg czerwieni Allura AC (E129) lak 0,6 mg lecytyny sojowej Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYC ZNA Tabletka powlekana Pomarańczowo-czerwone, podłużne, powlekane tabletki, z napisem „215” z jednej strony.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lipanthyl Supra 215 mg jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) w następujących przypadkach: Leczenie ciężkiej hipertrójglicerydemii z niskim stężeniem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) lub bez. Mieszana hiperlipidemia, jeżeli stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Odpowiedź na leczenie należy kontrolować poprzez oznaczanie stężeń lipidów w surowicy. Jeśli odpowiednia odpowiedź nie zostanie uzyskana po kilku miesiącach (np. 3 miesiące), należy rozważyć leczenie uzupełniające lub zmianę leczenia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka początkowa to 1 tabletka 160 mg leku Lipanthyl Supra 160 na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 215 mg na dobę, tzn. do 1 tabletki leku Lipanthyl Supra 215 mg. U pacjentów obecnie leczonych jedną kapsułką zawierającą 267 mg fenofibratu (Lipanthyl 267M) można ją zamienić na jedną tabletkę leku Lipanthyl Supra 215 mg bez uzupełniania dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dawkowanie
estimated glomerular filtration rate (eGFR)) <60 ml/min/1,73 m2 (patrz Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Fenofibratu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Jeśli eGFR wynosi od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 dawka fenofibratu nie powinna przekraczać 100 mg standardowego fenofibratu i 67 mg mikronizowanego fenofibratu podanego jeden raz na dobę. Jeśli w trakcie leczenia eGFR będzie się stale zmniejszał i spadnie do <30 ml/min/1,73 m2 należy zaprzestać leczenia fenofibratem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Lipanthyl Supra 215 mg nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak danych klinicznych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność fenofibratu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania fenofibratu u chorych poniżej 18 lat.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tabletkę należy połknąć w całości w trakcie posiłku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Niewydolność wątroby (w tym żółciowa marskość wątroby oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia funkcji wątroby). Znana choroba pęcherzyka żółciowego. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertrójglicerydemią. Uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w pkt 6.1. Ponadto Lipanthyl Supra 215 mg nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub na produkty pochodne, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wtórne przyczyny hiperlipidemii Wtórne przyczyny hiperlipidemii, takie jak: niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, choroby wątroby z zastojem żółci, leczenie farmakologiczne, alkoholizm, powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii fenofibratem. U pacjentek z hiperlipidemią przyjmujących estrogeny lub środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy sprawdzić czy hiperlipidemia jest pierwotna czy wtórna (możliwe zwiększenie stężenia lipidów spowodowane estrogenami podawanymi doustnie). Czynność wątroby Obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Przez pierwsze 12 miesięcy podawania leku zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące, następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których aktywność aminotransferaz zwiększyła się i odstawić lek, jeżeli aktywność AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) zwiększy się powyżej wartości 3-krotnego górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe. Jeśli pojawią się symptomy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka lub świąd) i rozpoznanie zostanie potwierdzone przez testy laboratoryjne leczenie fenofibratem należy przerwać. Trzustka Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie zapalenia trzustki może być wynikiem braku skutecznego leczenia u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredniego wpływu leku lub może być spowodowane wtórnie przez tworzenie się kamieni w drogach żółciowych lub złogów zatykających przewód żółciowy wspólny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
Mięśnie Po podaniu fibratów i innych leków zmniejszających stężenie lipidów donoszono o działaniu toksycznym na mięśnie, w tym o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z uszkodzeniem nerek lub bez ich uszkodzenia. Częstość wystąpienia tych zaburzeń zwiększa się u pacjentów z hipoalbuminemią i współistniejącą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których istnieją czynniki predestynujące do miopatii i (lub) rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym: wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy i spożywanie dużych ilości alkoholu, możliwość wystąpienia rozpadu mięśni prążkowanych jest większa. Należy bardzo dokładnie ocenić stosunek ryzyka i korzyści leczenia u tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Działanie toksyczne na mięśnie należy podejrzewać u pacjentów odczuwających rozsiane bóle mięśniowe, u których występuje zapalenie, kurcze, osłabienie mięśni i (lub) znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (stężenie CK przekraczające wartość 5-krotności górnej granicy normy).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim przypadku należy przerwać leczenie fenofibratem. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może się zwiększyć, jeśli lek jest stosowany z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG–CoA, zwłaszcza jeśli poprzednio występowały choroby mięśni. W związku z tym leczenie skojarzone fenofibratem i inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub innym fibratem należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką mieszaną dyslipidemią i dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, u których nie występowały wcześniej choroby mięśni i u pacjentów tych należy monitorować działanie toksyczne na mięśnie. Czynność nerek Lipanthyl Supra 215 mg jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Lipanthyl Supra 215 mg należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Dawkę należy dostosować u pacjentów z eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenofibrat nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych i może zwiększyć ryzyko krwawień. Należy zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku leczenia i następnie stopniowo dostosować dawkę. Jeśli jest to potrzebne należy monitorować wskaźnik INR (ang. International Normalised Ratio). Cyklosporyna Zgłoszono wystąpienie kilku ciężkich przypadków odwracalnej niewydolności nerek w trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i cyklosporyny. Czynność nerek u tych pacjentów musi być ściśle monitorowana, a leczenie fenofibratem należy przerwać, gdy wystąpi znacząca zmiana wyników badań laboratoryjnych. Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne fibraty Ryzyko ciężkiego działania toksycznego na mięśnie wzrasta, jeśli fibrat jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA lub innymi fibratami.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Interakcje
Tego rodzaju leczenie należy stosować ostrożnie, a pacjent powinien być monitorowany w kierunku objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4). Glitazony Zgłoszono wystąpienie kilku przypadków odwracalnego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas równoczesnego przyjmowania fenofibratu i glitazonów. Z tego powodu zaleca się kontrolę cholesterolu HDL, gdy leki te są stosowane łącznie i zaprzestanie leczenia jednym z nich gdy stężenie cholesterolu HDL jest zbyt małe. Enzymy cytochromu P – 450 Z badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wynika, że fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP1A2 cytochromu (CYP) P – 450. W stężeniu terapeutycznym są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 i słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9. Pacjenci leczeni fenofibratem i lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9 z wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Interakcje
Jeśli jest to konieczne należy dostosować dawkę leku.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Dlatego też u kobiet w ciąży Lipanthyl Supra 215 mg należy stosować po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Karmienie piersi? Brak danych o przenikaniu fenofibratu i (lub) jego metabolitów do mleka matki. Wpływ na noworodka i (lub) niemowlę nie może być wykluczony. W związku z tym nie należy stosować fenofibratu u kobiet karmiących piersią. Płodność Obserwowano u zwierząt odwracalny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność w trakcie stosowania produktu Lipanthyl Supra 215 mg.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lipanthyl Supra 215 mg nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływ ten jest nieistotny.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania fenofibratu należą zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe. Następujące działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo (n=2344) z częstością przedstawioną poniżej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częste ≥1/100, <1/10 Niezbyt częste ≥1/1000, <1/100 Rzadkie ≥1/10 000, <1/1000 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmniejszenie liczby krwinek białych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia żołądka i jelit Objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia) Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Kamica żółciowa Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość skóry (np.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
wysypka, świąd, pokrzywka) Łysienie Nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia funkcji seksualnych Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu FIELD przeprowadzonym z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2., zaobserwowano znamienne statystycznie zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% do 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów], fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione. Do działań niepożądanych, zgłaszanych w trakcie badań klinicznych dodatkowo zgłoszono spontanicznie po wprowadzeniu produktu Lipanthyl Supra 215 mg do obrotu następujące działania niepożądane. Nie można było określić precyzyjnie częstości występowania tych działań niepożądanych i zostały zakwalifikowane jako „częstość nieznana”. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rabdomioliza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa).
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie występowały objawy przedawkowania. Brak swoistej odtrutki. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie należy je leczyć objawowo i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może być usunięty na drodze hemodializy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie lipidów w surowicy, zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów, fibraty. Kod ATC: C10 AB 05 Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa (PPARα – peroxisome proliferator activated receptor type alpha). Aktywując PPARα fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα zwiększa również syntezę apolipoprotein AI i AII. Powyższe działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do zmniejszenia frakcji cholesterolu o małej i bardzo małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B jak również do zwiększenia frakcji zawierającej lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, w wyniku modyfikacji syntezy i rozpadu frakcji VLDL, fenofibrat zwiększa klirens LDL i zmniejsza stężenie małych gęstych cząstek LDL, których stężenia są często zwiększone u pacjentów o aterogennym fenotypie lipoprotein, co jest częstym zaburzeniem u pacjentów z ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej. W trakcie badań klinicznych z fenofibratem zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20 do 25%, stężenia trójglicerydów od 40 do 55%, zaś zwiększenia stężenia HDL cholesterolu od 10 do 30%. U pacjentów z hipercholesterolemią, u których stężenie LDL-cholesterolu obniża się od 20 do 35%, ogólny wpływ na cholesterol poprawia stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL; stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu, jak również stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI, które są wskaźnikami ryzyka miażdżycy.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i u pacjentów ze zwiększonym poziomem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne obniżenie tych parametrów. Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP również ulegają obniżeniu podczas terapii fenofibratem. Wykazano działanie fenofibratu zwiększające wydzielanie kwasu moczowego, prowadzące do obniżenia średniego stężenia kwasu moczowego o około 25%.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fenofibrat posiada działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co obserwowano u zwierząt, jak również w badaniach klinicznych, w których wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, zawiera 215 mg fenofibratu mikronizowanego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po upływie 4 do 5 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu u każdej osoby przyjmującej produkt leczniczy jest stałe podczas jego długotrwałego przyjmowania. Wchłanianie fenofibratu zwiększa się podczas przyjmowania leku z pokarmem. Kwas fenofibrynowy wiąże się silnie z albuminami osocza (więcej niż 99%). Po przyjęciu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazę do aktywnego metabolitu, kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem dla CYP3A4. Nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Lek jest głównie wydalany w moczu. Lek jest całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest głównie wydalany w formie kwasu fenofibrynowego i jego glukuronidowych pochodnych.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego jest niezmieniony. Badania kinetyczne wykazały brak kumulacji leku zarówno po podaniu jednorazowym jak i po długotrwałym leczeniu. Hemodializa nie powoduje usunięcia kwasu fenofibrynowego z organizmu. Okres półtrwania kwasu fenofibrynowego w osoczu krwi wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym trzy miesiące nieklinicznym badaniu podawano doustnie szczurom kwas fenofibrynowy, aktywny metabolit fenofibratu. Obserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe (głównie na bogate we włókna mięśniowe typu I, których metabolizm charakteryzuje się wolnym utlenianiem) oraz zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała. Nie obserwowano toksycznego działania na mięśnie szkieletowe przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi). Nie odnotowano działania toksycznego na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi. Odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym wystąpiły u psów leczonych przez 3 miesiące. W trakcie badania nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym przy dawce około 5 razy większej od dawki maksymalnej zalecanej dla ludzi.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badania mutagenności fenofibratu są negatywne. U myszy i szczurów w badaniach karcynogenności wystąpił nowotwór wątroby i był on spowodowany proliferacją peroksysomów. Ta zmiana występowała u gryzoni i nie była obserwowana u innych gatunków w porównywalnych dawkach. Nie ma to wpływu na stosowanie fenofibratu u ludzi. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne było obserwowane po dawce równoważnej z toksyczną dla matki. Przedłużenie okresu ciąży jak również trudności podczas porodu były obserwowane po podaniu dużych dawek. Obserwowano odwracalną hypospermię i wakuolizację jąder i niedojrzałość jajników przy podawaniu dawek wielokrotnych w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego u młodych psów. Jednakże nie obserwowano wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.
CHPL leku Lipanthyl Supra 215 mg, tabletki powlekane, 215 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu laurylosiarczan, laktoza jednowodna, powidon K25, krospowidon, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu stearylofumaran. Skład otoczki tabletki: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), talk, lecytyna sojowa, guma ksantanowa, żółcień pomarańczowa (E110) lak, czerwień Allura AC (E129) lak, indygokarmina (E132) lak. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister miękki PCV/PE/PVDC/Aluminium po 10 tabletek. Pudełka tekturowe po 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cholib 145 mg/20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 20 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Jedna tabletka powlekana zawiera 160,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy, 0,7 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)) oraz 0,17 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalna, obustronnie wypukła, jasnobrązowa tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/20 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 734 mg.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)]. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3). Równoczesne leczenie U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).  Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.  Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.  Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.  Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.  Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).  Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5- krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.5).  Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mięśnie Podczas podawania substancji, które zmniejszają stężenie lipidów, takich jak fibraty i statyny, zgłaszano działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy z niewydolnością nerek lub bez takiej niewydolności. Wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas podawania statyn i fibratów zależy od dawki każdego składnika oraz od rodzaju fibratu. Zahamowanie czynności białek transportowych Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Immunozależna miopatia martwicza (IMNM) Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM), autoimmunologicznej miopatii, związanej ze stosowaniem statyn.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Cechy kliniczne IMNM to osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię martwiczą; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Mogą być konieczne dodatkowe badania układu nerwowo-mięśniowego i badania serologiczne. Może być wymagane leczenie lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem stosowania innej statyny należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną należy monitorować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe IMNM. Sposoby zmniejszania ryzyka miopatii powodowanej przez interakcje między produktami leczniczymi Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Cholib jest podawany z innym fibratem, statyną, niacyną, kwasem fusydowym lub innymi określonymi substancjami stosowanymi równocześnie (specyficzne interakcje przedstawiono w punkcie 4.5).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Symwastatyna jest substratem transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
elbaswiru i grazoprewiru) może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki. Nie prowadzono badań dotyczących podawania elbaswiru i grazoprewiru w skojarzeniu z symwastatyną; jednakże u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoką aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższone stężenie symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu), co może częściowo wynikać z oddziaływania z lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Cholib nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Terapię statyną można ponownie zastosować siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej po intensywnym wysiłku oraz w przypadku wystąpienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia tej aktywności, ponieważ takie warunki utrudniają interpretację wyników. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), należy ją ponownie oznaczyć w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię oraz osoby, u których zwiększana jest dawka symwastatyny, należy poinformować o ryzyku miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:  pacjenci w podeszłym wieku ≥65 lat,  płeć żeńska,  zaburzenia czynności nerek,  niekontrolowana niedoczynność tarczycy,  hipoalbuminemia,  dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,  wcześniejsze występowanie toksyczności dla mięśni podczas stosowania statyny lub fibratu,  nadużywanie alkoholu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści. Zaleca się ponadto monitorowanie parametrów klinicznych. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczać aktywność kinazy kreatynowej. Zaleca się też monitorowanie parametrów klinicznych. Jeśli u pacjenta wcześniej występowały zaburzenia układu mięśniowego podczas stosowania fibratu lub statyny, terapię innym lekiem z tej grupy można rozpocząć wyłącznie pod warunkiem zachowania ostrożności. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W przypadku podejrzenia miopatii z dowolnej innej przyczyny należy przerwać leczenia. Terapię produktem leczniczym Cholib należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym planowym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego pogorszenia się stanu ogólnego pacjenta.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby U niektórych pacjentów leczonych symwastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków zwiększenia takie były przemijające, niewielkie i bezobjawowe i nie wymagały przerwania leczenia. Aktywność aminotransferaz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT), oraz aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, AlAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT), zwiększy się do poziomu ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd), a rozpoznanie zostanie potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib. Produkt leczniczy Cholib należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących znaczne ilości alkoholu. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie tej choroby może wynikać z braku skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, z indukowanego zwiększenia aktywności enzymów trzustkowych lub być wynikiem powstania kamienia lub błotka żółciowego z zatkaniem przewodu żółciowego wspólnego. Czynność nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania w zaburzeniach czynności nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 pc. (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn oraz podczas stosowania fenofibratu, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić takie objawy, jak duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dowody sugerują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o takim nasileniu, przy którym właściwe jest zastosowanie formalnego leczenia cukrzycy. Niemniej waga tego ryzyka jest mniejsza niż znaczenie ograniczenia ryzyka schorzeń naczyń wskutek stosowania statyn, dlatego to zjawisko nie powinno powodować przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7% w grupie placebo w porównaniu z 1,1% w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074). Zwiększone ryzyko żylnych epizodów zakrzepowych może wiązać się ze zwiększonym stężeniem homocysteiny, będącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, oraz z innymi nierozpoznanymi czynnikami. Nie jest jasne kliniczne znaczenie tego zjawiska, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowała zatorowość płucna. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Cholib. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib. Interakcje dotyczące monoterapii Inhibitory CYP 3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Danazol Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg. Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny. Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4. Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę. Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein) Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne statyny i fibraty Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Niacyna (kwas nikotynowy) Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię. Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Kwas fusydowy Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz również punkt 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib. Kolchicyna Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib. Antagoniści witaminy K Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Glitazony Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe. Ryfampicyna Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny. Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4. Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6. U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Interakcja między symwastatyną a fenofibratem Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje (patrz także punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Interakcje

Substancje wchodzące w interakcje Zalecenia dotyczące przepisywania
Silne inhibitory CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Pozakonazol Erytromycyna Klarytromycyna TelitromycynaInhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) NefazodonKobicystat Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Danazol Cyklosporyna Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Gemfibrozyl, inne statyny i fibraty Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczymCholib.
Amiodaron Werapamil DiltiazemAmlodypina Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.
Elbaswir Grazoprewir Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę.
Glekaprewir Pibrentaswir Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Niacyna (kwas nikotynowy) ≥1 g/dobę Unikać podawania z produktem leczniczym Cholib, chybaże korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.Monitorować wszelkie objawy podmiotowei przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni u pacjentów.
Kwas fusydowy Należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Można rozważyć czasowe przerwanie leczenia produktemleczniczym Cholib.
Sok grejpfrutowy Unikać podczas przyjmowania produktu leczniczego Cholib.
Antagoniści witaminy K Dostosować dawkę tych doustnych lekówprzeciwzakrzepowych w zależności od wartości wskaźnika INR.
Glitazony Monitorować stężenie HDL-C oraz zakończyć jednąz terapii (glitazonem lub produktem leczniczym Cholib), jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cholib Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Fenofibrat Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka. Symwastatyna Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR) podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania. Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny. Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia izarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit Często
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Zwiększona liczba płytek krwi Często
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie skóry i wyprysk Niezbyt często
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4) Bardzo często

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego. Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zmniejszone stężenie hemoglobiny,zmniejszona liczba białych krwinek Rzadko
Niedokrwistość Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko
Anafilaksja Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Cukrzyca**** Nieznana
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Bardzo rzadko
Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, depresja Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często
Parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Rzadko
Zaburzenia/utrata pamięci Rzadko
Miastenia Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Rzadko
Miastenia oczna Nieznana
Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo- zatorowa (zatorowośćpłucna, zakrzepica żył głębokich)* Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Objawy podmiotowe i przedmiotowew obrębie żołądka i jelit (ból w jamie brzusznej, nudności, wymioty,biegunka, wzdęcia) Często
Zapalenie trzustki* Niezbyt często
Zaparcia, niestrawność Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz Często
Kamica żółciowa Niezbyt często
Powikłania kamicyżółciowej (np. zapaleniepęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych,kolka żółciowa itp.) Nieznana
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Rzadko
Zapalenie wątroby, żółtaczkaNiewydolność wątroby Bardzo rzadko
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczno-rozpływna martwica naskórka itp.) Nieznana
Nadwrażliwość skóry(np. wysypka, świąd, pokrzywka) Niezbyt często
Łysienie Rzadko
Reakcje nadwrażliwości naświatło Rzadko
Zespół nadwrażliwości*** Rzadko
Polekowe zmiany liszajowate Bardzo rzadko

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu mięśniowego (np. ból mięśni, zapalenie mięśni, kurcze mięśnii osłabienie) Niezbyt często
Rabdomiolizaz niewydolnością nereklub bez niewydolności (patrz punkt 4.4) Rzadko
Miopatia** Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Tendinopatia RzadkoNieznana
Zerwanie mięśni Bardzo rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia czynności seksualnych Niezbyt często
Zaburzenia erekcji Nieznana
Ginekomastia Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Rzadko
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi(patrz punkt 4.4)***** Bardzo często
Zwiększone stężenie mocznika we krwi Rzadko
Zwiększona aktywnośćfosfatazy zasadowej we krwi Rzadko
Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi Rzadko
Zwiększone stężeniehemoglobiny glikowanej Nieznana
Zwiększone stężenie glukozy we krwi Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie trzustki * W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031). Zakrzep z zatorami * W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Miopatia ** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Zespół nadwrażliwości *** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno- mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie. Cukrzyca **** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2 , zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi ***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Cholib Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb. Fenofibrat Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Symwastatyna Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04 Mechanizm działania Fenofibrat Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII. Symwastatyna Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość. Cholib Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej. Działanie farmakodynamiczne Fenofibrat W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości. Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%. Symwastatyna Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C. Cholib Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cholib W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem. Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Od tygodnia 0 do tygodnia 12 Od tygodnia 12 do tygodnia 24
Badanie 6 tygodni okresu wstępnejterapii statyną Monoterapia statyną Fenofibrat w skojarzeniuz symwastatyną Monoterapia statyną Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną
0501 symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg
0502 symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg symwastatyna40 mg
0503 atorwastatyna 10 mg atorwastatyna 10 mg symwastatyna 20 mg atorwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg
0504 prawastatyna40 mg prawastatyna40 mg symwastatyna20 mg prawastatyna40 mg symwastatyna40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cholib 145/40 W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni. Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C. Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l) Fenofibrat 145 mg +symwastatyna 40 mg (N=221) Symwastatyna40 mg (N=219) Porównanie leczenia* Wartość p
Po 12 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19(-32,91; -23,13) <0,001
LDL-C -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24(-5,22; 2,7) 0,539
HDL-C 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46(3,83; 9,09) <0,001
Po 24 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56(-32,90; -21,80) <0,001
LDL-C -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21(-12,20; -2,21) 0,005
HDL-C 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65(1,88; 7,42) 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI). Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kowariancji (ang. analysis of covariance, ANCOVA) procentowej zmiany stężenia TC, nie-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI i fibrynogenu po 24 tygodniach leczeniaw odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Grupa leczenia N Estymatorśredniej (SD)* Porównanie leczenia* Wartość p
TC (mmol/l) Fenofibrat 145 mg + 213 -4,95 (18,59) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001
symwastatyna 40 mg 203 1,69 (20,45)
Symwastatyna 40 mg
Nie-HDL-C Fenofibrat 145 mg + 213 -7,62 (23,94) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001
(mmol/l) symwastatyna 40 mg 203 2,52 (26,42)
Symwastatyna 40 mg
Apo AI (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 5,79 (15,96) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084
symwastatyna 40 mg 194 4,02 (13,37)
Symwastatyna 40 mg
Apo B (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 -2,95 (21,88) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001
symwastatyna 40 mg 194 6,04 (26,29)
Symwastatyna 40 mg
Apo B/Apo AI Fenofibrat 145 mg + 204 -4,93 (41,66) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019
symwastatyna 40 mg 194 3,08 (26,85)
Symwastatyna 40 mg
Fibrynogen Fenofibrat 145 mg + 202 -29 (0,04) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001
(g/l) symwastatyna 40 mg 192 0,01 (0,05)
Symwastatyna 40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD). Cholib 145/20 W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD) Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD) Porównanie leczenia* Wartość p
TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001
LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Nie-HDL-C(mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD) Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD) Porównanie leczenia* Wartość p
Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrynogen (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu. Badanie dodatkowe Badanie ACCORD (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%].
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) metabolitów czynnych – kwasu fenofibrynowego i kwasu symwastatyny – po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg (ang. fixed dose combination) oraz po podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%. Średnia geometryczna maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) nieaktywnej macierzystej symwastatyny wynosiła 2,7 ng/ml w przypadku tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg i 3,9 ng/ml w przypadku podawania osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunki średnich geometrycznych i 95% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC i AUC(0–t) symwastatyny po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg oraz po jednoczesnym podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia. Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu. Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego. Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta- hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby. Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego. U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy. Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib. Fenofibrat Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu. W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC. Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki. W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom. Symwastatyna Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Butylohydroksyanizol (E320) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Skrobia żelowana (kukurydziana) Sodu dokuzynian Sacharoza Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Hypromeloza (E464) Krospowidon (E1202) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej) Kwas askorbinowy (E300) Otoczka tabletki : Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322)) Guma ksantanowa (E415) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żółcień pomarańczowa (E110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/Al Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cholib 145 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 40 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Jedna tabletka powlekana zawiera 194,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy oraz 0,8 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalna, obustronnie wypukła, ceglastoczerwona tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/40 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 840 mg.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)]. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 pc. (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3). Równoczesne leczenie U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).  Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.  Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.  Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.  Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.  Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).  Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5- krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przeciwwskazania
nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).  Równoczesne podawanie glekaprewiru, pibrentaswiru, elbaswiru lub grazoprewiru (patrz punkt 4.5).  Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną (patrz punkt 4.4).  Równoczesne podawanie amiodaronu, werapamilu, amlodypiny lub diltiazemu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mięśnie Podczas podawania substancji, które zmniejszają stężenie lipidów, takich jak fibraty i statyny, zgłaszano działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy z niewydolnością nerek lub bez takiej niewydolności. Wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas podawania statyn i fibratów zależy od dawki każdego składnika oraz od rodzaju fibratu. Zahamowanie czynności białek transportowych Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Immunozależna miopatia martwicza (IMNM) Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM), autoimmunologicznej miopatii, związanej ze stosowaniem statyn.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Cechy kliniczne IMNM to osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię martwiczą; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Mogą być konieczne dodatkowe badania układu nerwowo-mięśniowego i badania serologiczne. Może być wymagane leczenie lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem stosowania innej statyny należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną należy monitorować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe IMNM. Sposoby zmniejszania ryzyka miopatii powodowanej przez interakcje między produktami leczniczymi Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Cholib jest podawany z innym fibratem, statyną, niacyną, kwasem fusydowym lub innymi określonymi substancjami stosowanymi równocześnie (specyficzne interakcje przedstawiono w punkcie 4.5).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Symwastatyna jest substratem transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
elbaswiru i grazoprewiru) może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki. Nie prowadzono badań dotyczących podawania elbaswiru i grazoprewiru w skojarzeniu z symwastatyną; jednakże u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5). Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoką aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższone stężenie symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu), co może częściowo wynikać z oddziaływania z lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Cholib nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Terapię statyną można ponownie zastosować siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej po intensywnym wysiłku oraz w przypadku wystąpienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia tej aktywności, ponieważ takie warunki utrudniają interpretację wyników. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), należy ją ponownie oznaczyć w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Przed rozpoczęciem leczenia Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię oraz osoby, u których zwiększana jest dawka symwastatyny, należy poinformować o ryzyku miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:  pacjenci w podeszłym wieku ≥65 lat,  płeć żeńska,  zaburzenia czynności nerek,  niekontrolowana niedoczynność tarczycy,  hipoalbuminemia,  dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,  wcześniejsze występowanie toksyczności dla mięśni podczas stosowania statyny lub fibratu,  nadużywanie alkoholu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści. Zaleca się ponadto monitorowanie parametrów klinicznych. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczać aktywność kinazy kreatynowej. Zaleca się też monitorowanie parametrów klinicznych. Jeśli u pacjenta wcześniej występowały zaburzenia układu mięśniowego podczas stosowania fibratu lub statyny, terapię innym lekiem z tej grupy można rozpocząć wyłącznie pod warunkiem zachowania ostrożności. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W przypadku podejrzenia miopatii z dowolnej innej przyczyny należy przerwać leczenia. Terapię produktem leczniczym Cholib należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym planowym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego pogorszenia się stanu ogólnego pacjenta.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby U niektórych pacjentów leczonych symwastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków zwiększenia takie były przemijające, niewielkie i bezobjawowe i nie wymagały przerwania leczenia. Aktywność aminotransferaz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT), oraz aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, AlAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT), zwiększy się do poziomu ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd), a rozpoznanie zostanie potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib. Produkt leczniczy Cholib należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących znaczne ilości alkoholu. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie tej choroby może wynikać z braku skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, z indukowanego zwiększenia aktywności enzymów trzustkowych lub być wynikiem powstania kamienia lub błotka żółciowego z zatkaniem przewodu żółciowego wspólnego. Czynność nerek Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania w zaburzeniach czynności nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 pc. (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn oraz podczas stosowania fenofibratu, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić takie objawy, jak duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzyca Niektóre dowody sugerują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o takim nasileniu, przy którym właściwe jest zastosowanie formalnego leczenia cukrzycy. Niemniej waga tego ryzyka jest mniejsza niż znaczenie ograniczenia ryzyka schorzeń naczyń wskutek stosowania statyn, dlatego to zjawisko nie powinno powodować przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7% w grupie placebo w porównaniu z 1,1% w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074). Zwiększone ryzyko żylnych epizodów zakrzepowych może wiązać się ze zwiększonym stężeniem homocysteiny, będącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, oraz z innymi nierozpoznanymi czynnikami. Nie jest jasne kliniczne znaczenie tego zjawiska, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowała zatorowość płucna. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Cholib. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib. Interakcje dotyczące monoterapii Inhibitory CYP 3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Danazol Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Cyklosporyna Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg. Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny. Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4. Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę. Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein) Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inne statyny i fibraty Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Niacyna (kwas nikotynowy) Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię. Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Kwas fusydowy Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu. Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz również punkt 4.4). Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib. Kolchicyna Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib. Antagoniści witaminy K Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych. Glitazony Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe. Ryfampicyna Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny. Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4. Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6. U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Interakcja między symwastatyną a fenofibratem Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje (patrz także punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Interakcje

Substancje wchodzące w interakcje Zalecenia dotyczące przepisywania
Silne inhibitory CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Pozakonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) NefazodonKobicystat Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Danazol Cyklosporyna Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Gemfibrozyl, inne statyny i fibraty Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Amiodaron Werapamil DiltiazemAmlodypina Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib 145 mg/40 mg.
Elbaswir Grazoprewir Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib 145 mg/40 mg.
Glekaprewir Pibrentaswir Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Niacyna (kwas nikotynowy)≥1 g/dobę Unikać podawania z produktem leczniczym Cholib, chybaże korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.Monitorować wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni u pacjentów.
Kwas fusydowy Należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Możnarozważyć czasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Cholib.
Sok grejpfrutowy Unikać podczas przyjmowania produktu leczniczego Cholib.
Antagoniści witaminy K Dostosować dawkę tych doustnych lekówprzeciwzakrzepowych w zależności od wartości wskaźnika INR.
Glitazony Monitorować stężenie HDL-C oraz zakończyć jedną z terapii (glitazonem lub produktem leczniczym Cholib), jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Cholib Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Fenofibrat Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka. Symwastatyna Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR) podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania. Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny. Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit Często
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zwiększona liczba płytek krwi Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Zapalenie skóry i wyprysk Niezbyt często
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4) Bardzo często

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l. Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego. Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczbabiałych krwinek Rzadko
Niedokrwistość Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko
Anafilaksja Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Cukrzyca**** Nieznana
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Bardzo rzadko
Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, depresja Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często
Parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Rzadko
Zaburzenia/utrata pamięci Rzadko
Miastenia Nieznana
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Rzadko
Miastenia oczna Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia naczyniowe Choroba zakrzepowo- zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żyłgłębokich)* Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Śródmiąższowa choroba płuc Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Objawy podmiotowe i przedmiotowew obrębie żołądka i jelit (ból w jamiebrzusznej, nudności, wymioty, biegunka,wzdęcia) Często
Zapalenie trzustki* Niezbyt często
Zaparcia, niestrawność Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz Często
Kamica żółciowa Niezbyt często
Powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolkażółciowa itp.) Nieznana
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Rzadko
Zapalenie wątroby, żółtaczka Niewydolność wątroby Bardzo rzadko
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczno- rozpływna martwicanaskórka itp.) Nieznana
Nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka) Niezbyt często
Łysienie Rzadko
Reakcje nadwrażliwości na światło Rzadko
Zespół nadwrażliwości*** Rzadko
Polekowe zmiany liszajowate Bardzo rzadko

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane (fenofibrat) Działania niepożądane (symwastatyna) Częstość występowania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu mięśniowego (np. ból mięśni, zapalenie mięśni, kurcze mięśnii osłabienie) Niezbyt często
Rabdomiolizaz niewydolnością nereklub bez niewydolności (patrz punkt 4.4) Rzadko
Miopatia** Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Tendinopatia RzadkoNieznana
Zerwanie mięśni Bardzo rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia czynności seksualnych Niezbyt często
Zaburzenia erekcji Nieznana
Ginekomastia Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Rzadko
Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi(patrz punkt 4.4)***** Bardzo często
Zwiększone stężenie mocznika we krwi Rzadko
Zwiększona aktywnośćfosfatazy zasadowej we krwi Rzadko
Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi Rzadko
Zwiększone stężeniehemoglobiny glikowanej Nieznana
Zwiększone stężenie glukozy we krwi Nieznana

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie trzustki * W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031). Zakrzep z zatorami * W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Miopatia ** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Zespół nadwrażliwości *** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno- mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie. Cukrzyca **** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi ***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Cholib Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb. Fenofibrat Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Symwastatyna Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04 Mechanizm działania Fenofibrat Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα). Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII. Symwastatyna Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość. Cholib Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej. Działanie farmakodynamiczne Fenofibrat W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości. Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%. Symwastatyna Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C. Cholib Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cholib W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem. Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Od tygodnia 0 do tygodnia 12 Od tygodnia 12 do tygodnia 24
Badanie 6 tygodni okresuwstępnej terapii statyną Monoterapia statyną Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną Monoterapia statyną Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną
0501 symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg
0502 symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg
0503 atorwastatyna 10 mg atorwastatyna 10 mg symwastatyna 20 mg atorwastatyna 20 mg symwastatyna 40 mg
0504 prawastatyna 40 mg prawastatyna 40 mg symwastatyna 20 mg prawastatyna 40 mg symwastatyna 40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cholib 145/40 W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni. Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C. Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l) Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg (N=221) Symwastatyna 40 mg (N=219) Porównanie leczenia* Wartość p
Po 12 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19(-32,91; -23,13) <0,001
LDL-C -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24(-5,22; 2,7) 0,539
HDL-C 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46(3,83; 9,09) <0,001
Po 24 tygodniach Średnia procentowa zmiana (SD)
TG -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56(-32,90; -21,80) <0,001
LDL-C -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21(-12,20; -2,21) 0,005
HDL-C 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65(1,88; 7,42) 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI). Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kowariancji (ang. analysis of covariance, ANCOVA) procentowej zmiany stężenia TC, nie-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI i fibrynogenu po 24 tygodniach leczeniaw odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Grupa leczenia N Estymatorśredniej (SD)* Porównanie leczenia* Wartość p
TC (mmol/l) Fenofibrat 145 mg + 213 -4,95 (18,59)
symwastatyna 40 mg Symwastatyna 203 1,69 (20,45) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001
40 mg
Nie-HDL-C Fenofibrat 145 mg + 213 -7,62 (23,94)
(mmol/l) symwastatyna 40 mg Symwastatyna 203 2,52 (26,42) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001
40 mg
Apo AI (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 5,79 (15,96)
symwastatyna 40 mgSymwastatyna 194 4,02 (13,37) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084
40 mg
Apo B (g/l) Fenofibrat 145 mg + 204 -2,95 (21,88)
symwastatyna 40 mgSymwastatyna 194 6,04 (26,29) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001
40 mg
Apo B/Apo AI Fenofibrat 145 mg + 204 -4,93 (41,66)
symwastatyna 40 mg Symwastatyna 194 3,08 (26,85) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019
40 mg
Fibrynogen (g/l) Fenofibrat 145 mg + 202 -29 (0,04)
symwastatyna 40 mg Symwastatyna 192 0,01 (0,05) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001
40 mg

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD). Cholib 145/20 W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr Fenofibrat 145 mg+ symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD) Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD) Porównanie leczenia* Wartość p
TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001
LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Nie-HDL-C(mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931
Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrynogen (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001

CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu. Badanie dodatkowe Badanie ACCORD (ang.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%].
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i Cmax po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/40 mg i po podawaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 40 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%. Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia. Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu. Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego. Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta- hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby. Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego. U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się. Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy. Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85). W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu). Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia. Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib. Fenofibrat Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu. W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC. Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki. W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka. Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom. Symwastatyna Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki : Butylohydroksyanizol (E320) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Skrobia żelowana (kukurydziana) Sodu dokuzynian Sacharoza Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Hypromeloza (E464) Krospowidon (E1202) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej) Kwas askorbinowy (E300) Otoczka tabletki : Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322)) Guma ksantanowa (E415) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/Al Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Cholib, tabletki powlekane, 145 mg + 40 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pravafenix 40 mg+160 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg prawastatyny sodowej i 160 mg fenofibratu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda twarda kapsułka zawiera 19 mg laktoza jednowodna i 33,3 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Twarda kapsułka z korpusem o barwie jasnozielonej i wieczkiem o barwie oliwkowej. Zawiera woskową biało-beżową masę oraz tabletkę.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Pravafenix jest wskazany jako uzupełnienie diety oraz innych form leczenia niefarmakologicznego (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) w leczeniu hiperlipidemii mieszanej u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu krążenia w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia HDL-C, gdy stężenia cholesterolu LDL-C są odpowiednio kontrolowane podczas podczas zabiegu z prawastatyny 40 mg w monoterapii lub z inną statyną o umiarkowanej intensywności działania.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia produktem Pravafenix należy wykluczyć wtórne przyczyny dyslipidemii mieszanej i pacjenci powinni wdrożyć standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować podczas leczenia. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna kapsułka na dobę. Należy kontynuować wdrożone przed rozpoczęciem leczenia ograniczenia dietetyczne. Za pomocą oznaczania stężeń lipidów w surowicy należy monitorować odpowiedź na leczenie. Zazwyczaj leczenie produktem Pravafenix prowadzi do szybkiego obniżenia stężeń lipidów w surowicy, jeśli jednak w okresie 3 miesięcy nie uzyska się właściwej odpowiedzi, leczenie należy przerwać. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Decyzję o włączeniu leczenia produktem Pravafenix należy podjąć po ocenie czynności nerek (patrz punkt 4.4 Zaburzenia nerek i dróg moczowych).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny < 60 ml/min) stosowanie produktu leczniczego Pravafenix jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3.). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym stosowanie produktu leczniczego Pravafenix jest niewskazane, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lek jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym. Dzieci i młodzież (<18 lat) Pravafenix nie był stosowany u dzieci (< 18 lat) ze wskazaniem w dyslipidemii mieszanej (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Zalecana dawka to jedna kapsułka podczas posiłku wieczornego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dawkowanie
Ponieważ preparat Pravafenix gorzej się wchłania na czczo, należy go zawsze przyjmować z jedzeniem (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym żółciowa marskość wątroby lub czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśnione utrzymujące się podwyższone wartości testów wątrobowych (takie jak zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy) trzykrotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) (patrz punkt 4.4). – Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat). – Zaburzenia czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (określone jako szacunkowy klirens kreatyniny < 60 ml/min). – Stwierdzone uczulenie na światło lub toksyczna reakcja podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu. – Choroba pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.4). – Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią (patrz punkt 4.4). – Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przeciwwskazania
– Występowanie w przeszłości miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CK) pięciokrotnie przewyższające GGN czasie wcześniej stosowanego leczenia statynami (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Pravafenix nie są w pełni identyczne z jednoczesnym stosowaniem istniejących monoterapii przy podawaniu z posiłkiem bogatotłuszczowym lub na czczo. Nie należy zmieniać leczenia z jednocześnie podawanych osobnych preparatów fenofibratu i prawastatyny na produkt leczniczy Pravafenix (patrz punkt 5.2). Zaburzenia układu nerwowego W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Pravafenix. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Tak jak w przypadku innych substancji obniżających stężenie lipidów, podczas stosowania prawastatyny i fenofibratu występowały bóle mięśni, miopatia i w bardzo rzadkich przypadkach rabdomioliza z wtórną niewydolnością nerek lub bez niej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Rabdomioliza to ostre, potencjalnie prowadzące do śmierci schorzenie mięśni szkieletowych, które może się rozwinąć w dowolnym czasie podczas leczenia i charakteryzuje się ciężkim rozpadem mięśni, któremu towarzyszy duży wzrost stężenia CK (zazwyczaj ponad 30- lub 40-krotnie powyżej GGN), co prowadzi do mioglobinurii. Ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu fibratu i inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Miopatię należy rozważyć u każdego pacjenta z niewyjaśnionymi objawami ze strony mięśni, takimi jak ból, tkliwość, osłabienie siły mięśni lub skurcze mięśni. W takich przypadkach należy dokonać pomiaru aktywności CK (patrz niżej). Następnie przed wdrożeniem leczenia należy dokładnie ocenić potencjalny stosunek korzyści do ryzyka produktu Pravafenix i prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem toksycznego wpływu na mięśnie.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Pewne czynniki predysponujące, takie jak; wiek powyżej 70 lat, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, niedoczynność tarczycy, stwierdzony wcześniej toksyczny wpływ na mięśnie podczas stosowania statyny lub fibratu, występowanie u pacjenta lub w jego rodzinie wrodzonych chorób mięśni czy nadużywanie alkoholu mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie; u takich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego zaleca się zatem oznaczenie aktywności CK (patrz niżej). Nie podawać statyn, w tym prawastatyny, jednocześnie z postaciami kwasu fusydowego działającymi ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego działającego ogólnoustrojowo jest uznane za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia u nich jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest leczenie postacią kwasu fusydowego działającą ogólnoustrojowo długotrwale, np. w związku z leczeniem ciężkich zakażeń, konieczność podawania w skojarzeniu produktu leczniczego Pravafenix i kwasu fusydowego należy rozważać odrębnie dla każdego przypadku i prowadzić pod ścisła kontrolą lekarską. Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK. Wyjściowy poziom aktywności CK może być również przydatny jako odniesienie w przypadku jej późniejszego wzrostu podczas leczenia skojarzonego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki pomiarów aktywności CK należy interpretować w kontekście innych możliwych czynników, które mogą wywołać przejściowe uszkodzenie mięśni, takich jak nadmierny wysiłek fizyczny lub uraz mięśni, i w razie potrzeby pomiar należy powtórzyć. Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona – wyjściowo ponad pięciokrotnie przewyższa GGN – należy powtórzyć badanie po 5–7 dniach. W przypadku potwierdzenia takiego wyniku stanowczo nie należy włączać leczenia (patrz punkt 4.3). W trakcie leczenia Zaleca się rutynowe monitorowanie aktywności CK regularnie co 3 miesiące w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego, a następnie – po tym wstępnym okresie – w zależności od oceny lekarza. Pacjenci powinni zostać pouczeni o potrzebie natychmiastowego zgłaszania niewyjaśnionych bólów, tkliwości, osłabienia lub skurczów mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów należy oznaczyć aktywność CK.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wykrycia i potwierdzenia znacznie zwiększonej aktywności CK (>5 razy GGN) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pravafenix. Przerwanie leczenia należy także rozważyć w przypadku wystąpienia objawów ze strony mięśni o ciężkim nasileniu wywołujących codzienny dyskomfort (niezależnie od aktywności CK). Jeśli u takich pacjentów podejrzewa się wrodzoną chorobę mięśni, nie zaleca się ponownego włączania leczenia produktem Pravafenix. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów, u niektórych pacjentów leczonych prawastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz w stopniu umiarkowanym. W większości przypadków aktywność aminotransferaz wątrobowych powracała do wartości wyjściowej bez konieczności przerywania leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz co 3 miesiące w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia, a następnie – po tym wstępnym okresie – w zależności od oceny lekarza. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz, a jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) trzykrotnie przewyższa GGN i utrzymuje się, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pravafenix u pacjentów z rozpoznaną w przeszłości chorobą wątroby lub spożywających duże ilości alkoholu. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych prawastatyną lub fenofibratem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4.3). Występowanie tego schorzenia może wskazywać na brak skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, bezpośredni wpływ produktu leczniczego lub wtórne zjawisko wywołane przez kamicę dróg żółciowych lub wytworzenie błota cholesterolowego, co prowadzi do zatkania przewodu żółciowego wspólnego. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Pravafenix jest przeciwwskazany w zaburzeniach czynności nerek o natężeniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3). Zaleca się systematyczną ocenę szacunkowego klirensu kreatyniny na początku leczenia i co 3 miesiące w okresie pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego, a następnie – po tym wstępnym okresie – w zależności od oceny lekarza.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy przerwać, jeśli szacunkowy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min. Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano wyjątkowe przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie preparatem Pravafenix. Kamica żółciowa Fenofibrat może zwiększać wydzielanie cholesterolu w żółci, co potencjalnie prowadzi do cholestazy. Przy podejrzeniu kamicy żółciowej zaleca się badania pęcherzyka żółciowego. W przypadku wykrycia kamieni żółciowych należy przerwać leczenie produktem Pravafenix.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne W badaniu FIELD zgłoszono statystycznie istotny wzrost występowania zatorów płucnych (0,7% w grupie przyjmującej placebo w porównaniu z 1,1% w grupie leczonej fenofibratem; p=0,022) i statystycznie nieistotny wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo 1,0% – 48/4900 pacjentów) w porównaniu z fenofibratem 1,4% (67/4895); p=0,074. Zwiększone ryzyko zakrzepowych zdarzeń żylnych może mieć związek z podwyższonym stężeniem homocysteiny, co jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy oraz z innymi niewykrytymi czynnikami. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów, u których w przeszłości występowały zatory płucne. Cukrzyca Część dowodów naukowych wskazuje na to, że statyny jako grupa farmakologiczna, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, narażonych na ryzyko zachorowania na cukrzycę w przyszłości, mogą prowadzić do hiperglikemii w stopniu wymagającym formalnej opieki diabetologicznej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to jest jednak mniejsze niż korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka powikłań naczyniowych, w związku z czym nie powinno ono stanowić powodu przerwania stosowania statyn. Pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko (glikemia na czczo wynosząca 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z obowiązującymi w danym kraju wytycznymi. Jednoczesne stosowanie z glekaprewirem / pibrentaswirem Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pravafenix u pacjentów leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie prawastatyny i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie prawastatyny w osoczu i może prowadzić do zwiększenia zależnych od dawki działań niepożądanych, w tym ryzyka miopatii. Pacjenci leczeni glekaprewirem/pibrentaswirem nie powinni przekraczać dawki prawastatyny 20 mg na dobę. Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, z niedoborem laktazy typu Lapp lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt medyczny zawiera 33,3 mg sodu na kapsułkę (substancje pomocnicze i substancja czynna), co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji produktu leczniczego Pravafenix. Jednak jednoczesne stosowanie substancji czynnych u pacjentów w badaniach klinicznych nie doprowadziło do żadnych niespodziewanych interakcji. Następujące twierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych (fenofibratu i prawastatyny). Interakcje związane z prawastatyną Cholestyramina/Kolestypol Jednoczesne stosowanie doprowadziło do obniżenia o około 40–50% dostępności biologicznej prawastatyny. Kiedy prawastatyna była podawana na jedną godzinę przed przyjęciem cholestyraminy lub cztery godziny po jej przyjęciu lub na jedną godzinę przed przyjęciem kolestypolu, nie doszło do klinicznie istotnego zmniejszenia dostępności biologicznej ani działania leczniczego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie prawastatyny i cyklosporyny prowadzi do około czterokrotnego wzrostu ekspozycji układowej na prawastatynę. Jednakże u niektórych pacjentów wzrost ekspozycji na prawastatynę może być większy. Zaleca się kliniczną i biochemiczną obserwację pacjentów stosujących taką terapię skojarzoną. Produkty lecznicze metabolizowane w układzie cytochromu P450 Prawastatyna nie jest metabolizowana, w istotnym klinicznie stopniu, w układzie cytochromu P450. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez układ cytochromu P450 lub będące inhibitorami układu cytochromu P450 mogą być włączane do stałego schematu leczenia prawastatyną i nie wywołają przy tym istotnych zmian stężenia prawastatyny w osoczu, jak było to obserwowane w przypadku innych statyn. Wykazano brak istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy prawastatyną a wieloma produktami leczniczymi, zwłaszcza substratami/inhibitorami CYP3A4 np.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
diltiazemem, werapamilem, itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitorami proteazy, sokiem grejpfrutowym i inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol). W jednym z dwóch badań dotyczących interakcji pomiędzy prawastatyną a erytromycyną obserwowano statystycznie istotne zwiększenie wielkości pola pod krzywą (AUC) (70%) i C max (121%) dla prawastatyny. W podobnym badaniu z klarytromycyną obserwowano statystycznie istotne zwiększenie AUC (110%) i C max (127%). Choć zmiany te były niewielkie, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania prawastatyny z erytromycyną lub klarytromycyną. Kwas fusydowy Podawanie kwasu fusydowego działającego ogólnoustrojowo równocześnie ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna lub obie) dotąd nie został poznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzone leczenie.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Gdy wymagane jest leczenie kwasem fusydynowym działającym ogólnoustrojowo, należy przerwać podawanie prawastatyny podczas czas prowadzenia leczenia kwasem fusydynowym. Patrz także punkt 4.4. Glekaprewir/pibrentaswir Jednoczesne stosowanie prawastatyny i glekaprewiru/pibrentaswiru może zwiększać stężenie prawastatyny w osoczu i może prowadzić do zwiększenia zależnych od dawki działań niepożądanych, w tym ryzyka miopatii. Pacjenci leczeni glekaprewirem/pibrentaswirem nie powinni przekraczać dawki prawastatyny 20 mg na dobę. Dlatego stosowanie produktu leczniczego Pravafenix nie jest zalecane u tych pacjentów. Inne produkty lecznicze W badaniach dotyczących interakcji nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w zakresie dostępności biologicznej podczas stosowania prawastatyny z kwasem acetylosalicylowym, środkami zobojętniającymi kwas żółciowy (podawanymi na jedną godzinę przed przyjęciem prawastatyny), kwasem nikotynowym czy probukolem.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Interakcje związane z fenofibratem Żywice wiążące kwasy żółciowe Żywice wiążące kwasy żółciowe często zmniejszają wchłanianie produktów leczniczych, więc w przypadku ich jednoczesnego stosowania, aby nie doszło do utrudnienia wchłaniania fenofibratu, lek ten należy przyjmować na 1 godzinę przed przyjęciem żywicy lub 4–6 godzin po jej przyjęciu. Antykoagulanty doustne Fenofibrat zwiększa działanie doustnych antykoagulantów i może zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się obniżenie dawki antykoagulantu o około jedną trzecią na początku leczenia, a następnie – jeśli to konieczne – jej stopniowe dostosowanie w zależności od wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Jednak taka terapia skojarzona jest niezalecana. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i cyklosporyny zgłaszano ciężkie przypadki odwracalnych zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Dlatego u takich pacjentów należy ściśle monitorować czynność nerek i w przypadku poważnych zmian parametrów laboratoryjnych leczenie fenofibratem należy przerwać. Glitazony W trakcie równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów zgłoszono kilka przypadków paradoksalnego odwracalnego obniżenia stężenia cholesterolu HDL. W związku z tym zaleca się monitorowanie stężenia cholesterolu HDL, jeśli Pravafenix jest podawany wspólnie z glitazonem, a także przerwanie jednej z tych dwóch terapii w przypadku zbyt małego stężenia cholesterolu HDL. Interakcje z pokarmem Pravafenix należy przyjmować podczas posiłku, ponieważ pokarm zwiększa dostępność biologiczną fenofibratu (patrz punkty 4.2 i 5.2). We wszystkich badaniach klinicznych pacjentom zalecano przyjmowanie produktu Pravafenix codziennie podczas kolacji i kontynuowanie przestrzegania ograniczeń dietetycznych wdrożonych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Interakcje
Ponieważ obecne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są oparte na stosowaniu podczas posiłku z ograniczeniami dietetycznymi, zaleca się, aby produkt Pravafenix był podawany podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Pravafenix Brak danych dotyczących leczenia skojarzonego prawastatyną i fenofibratem u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny toksycznego wpływu terapii skojarzonej na reprodukcję. Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Dlatego też, z uwagi na przeciwwskazanie do stosowania prawastatyny (patrz niżej), produkt leczniczy Pravafenix jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Sól sodowa prawastatyny Prawastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży i można ją stosować u kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy prawdopodobieństwo, że pacjentka zajdzie w ciążę jest małe i pacjentka zostanie poinformowana o możliwym ryzyku. Należy zwrócić szczególną uwagę na to, aby kobiety w wieku rozrodczym właściwie rozumiały możliwe zagrożenie związane ze stosowaniem prawastatyny w okresie ciąży.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie poinformować lekarza i przerwać stosowanie prawastatyny z powodu możliwego zagrożenia dla płodu. Fenofibrat Brak danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Wykazano szkodliwy wpływ na zarodek w dawkach mieszczących się w zakresie dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Karmienie piersią Pravafenix Nie przeprowadzono badań ze stosowaniem produktu Pravafenix u zwierząt w okresie laktacji. Dlatego też, z uwagi na przeciwwskazanie do stosowania prawastatyny w okresie laktacji, produkt leczniczy Pravafenix jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Sól sodowa prawastatyny Mała ilość prawastatyny przenika do mleka ludzkiego, dlatego stosowanie prawastatyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Fenofibrat Fenofibrat przenika do mleka samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania fenofibratu i (lub0 jego metabolitów do mleka ludzkiego. Płodność W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję nie obserwowano wpływu fenofibratu ani prawastatyny na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących płodności podczas leczenia skojarzonego fenofibratem i prawastatyną.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pravafenix nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia mogą występować zawroty głowy i zaburzenia widzenia.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas terapii lekiem Pravafenix to zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zestawienie działań niepożądanych w formie tabeli W badaniach klinicznych produkt leczniczy Pravafenix zastosowano u ponad 1566 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często
Zaburzeniametabolizmui odżywiania Pogorszenie w przebiegu cukrzycy, otyłość Niezbytczęsto
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, ból głowy, parestezja Niezbyt często
Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądkai jelit Rozdęcie brzucha, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, suchość w ustach, niestrawność, odbijanie się treści żołądkowej, wzdęcia, nudności, dyskomfort w obrębie jamybrzusznej, wymioty. Często
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często
Bóle wątroby, zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej Niezbytczęsto
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Świąd, pokrzywka Niezbytczęsto
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bóle stawów, bóle pleców, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle mięśni, ból kończyn Niezbytczęsto
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenienerkowego klirensu kreatyniny, podwyższenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Osłabienie, zmęczenie, objawy grypopodobne Niezbytczęsto
Badania diagnostyczne Podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi, podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi, podwyższenie stężenia lipoprotein niskiej gęstości, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Mięśnie szkieletowe : Zgłaszano niezbyt częste przypadki wyraźnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej. W badaniach klinicznych częstość występowania istotnego zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (aktywność CK ≥ 3-krotnie powyżej GGN, ale < 5-krotnie powyżej GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Pravafenix wynosiła 1,92%. Klinicznie istotne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (aktywność CK ≥ 5-krotnie powyżej GGN, ale < 10-krotnie powyżej GGN, bez obecności objawów ze strony mięśni) obserwowano u 0,38% pacjentów leczonych produktem Pravafenix. Klinicznie istotne zwiększenie (aktywność CK ≥ 10-krotnie powyżej GGN bez objawów ze strony mięśni) obserwowano u 0,06% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pravafenix (patrz punkt 4.4). Reakcje ze strony wątroby : Zgłaszano niezbyt częste przypadki wyraźnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych produktem Pravafenix (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3-krotnie powyżej GGN, ale < 5- krotnie powyżej GGN) wynosiła 0,83%. Klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 5-krotnie powyżej GGN) obserwowano u 0,38% pacjentów leczonych produktem Pravafenix (patrz punkt 4.4). Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych preparatu złożonego o ustalonej dawce. Pravafenix zawiera prawastatynę i fenofibrat. Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających prawastatynę lub fenofibrat obserwowane w badaniach klinicznych oraz w trakcie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, które mogą potencjalnie wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Pravafenix.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o informacje zamieszczone w charakterystykach produktu leczniczego preparatów prawastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działanie niepożądane (fenofibrat) Działanie niepożądane (prawastatyna) Częstość
Zaburzenia krwii układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenieliczby krwinek białych Rzadko
Zaburzenia układunerwowego Zmęczenie i zawroty głowy Rzadko
Polineuropatia obwodowa Bardzorzadko
Miastenia Nieznana
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tymniewyraźne widzenie i podwójne widzenie) Niezbytczęsto
Miastenia oczna Nieznana
Zaburzenia naczyniowe Incydenty zakrzepowo- zatorowe (zatorowośćpłucna, zakrzepica żył głębokich)* Niezbyt często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Śródmiąższowe choroby płuc Nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Kamica żółciowa Niezbyt często
Żółtaczka, piorunująca martwicawątroby, zapalenie wątroby Bardzorzadko
Żółtaczka, powikłaniakamicy żółciowej(np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie drógżółciowych, kolka żółciowa itp.) Nieznana

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka skórna,nieprawidłowości skóry głowy/włosów (w tym łysienie) Niezbytczęsto
Zapalenie skórno-mięśniowe Bardzorzadko
Łysienie, reakcje nadwrażliwości na światło Rzadko
Wysypka liszajowa Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Zaburzenia mięśni(np. zapalenie mięśni, osłabienie mięśni) Niezbytczęsto
Zerwanie mięśni Nieznana
Rabdomioliza, której może towarzyszyć ciężka niewydolność nerek wtórna do mioglobinurii (patrz punkt 4.4); zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe. Pojedyncze przypadki zaburzeń ścięgien, czasami powikłane zerwaniem.Rumieniowy zespół toczniopodobny. Bardzo rzadko
Rabdomioliza Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia oddawania moczu (takie jak bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia częstości oddawania moczu, oddawanie moczuw nocy) Niezbyt często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Zaburzenia funkcjiseksualnych Zaburzenia funkcji seksualnych Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólne: Zmęczenie Niezbyt często
Badania diagnostyczne Podwyższenie stężenia mocznika we krwi Rzadko

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
* W badaniu FIELD (badanie z fenofibratem) będącym badaniem z randomizacją i grupą kontrolną placebo z udziałem 9795 pacjentów z cukrzycą typu 2 u pacjentów leczonych fenofibratem obserwowano statystycznie istotny wzrost przypadków zapalenia trzustki w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu zgłoszono statystycznie istotny wzrost częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie przyjmującej placebo w porównaniu z 1,1% w grupie leczonej fenofibratem; p=0,022) i statystycznie nieistotny wzrost częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0% [48/4900 pacjentów] w porównaniu z fenofibratem: 1,4% [67/4895 pacjentów]; p=0,074). Zgłaszano występowanie następujących zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny: – koszmary senne – utrata pamięci; – depresja; – wyjątkowe przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4); – cukrzyca — częstość zależy od obecności czynników ryzyka (glikemia na czczo wynosząca 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane <za pośrednictwem> <poprzez> krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Prawastatyna Zgłaszane przypadki przedawkowania były bezobjawowe i nie prowadziły do wystąpienia nieprawidłowości w wynikach testów laboratoryjnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i w razie potrzeby odpowiednie leczenie podtrzymujące. Fenofibrat Nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i w razie potrzeby odpowiednie leczenie podtrzymujące. Fenofibrat nie może zostać usunięty drogą hemodializy.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi środkami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA03 Rezultat działania farmakodynamicznego Pravafenix zawiera fenofibrat i prawastatynę, które mają różne sposoby działania i wywierają sumujące się wpływy obniżające stężenie lipidów w surowicy. Następujące twierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakodynamiczne/farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Pravafenix. Fenofibrat Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, której działanie modyfikujące stężenie lipidów u ludzi jest pobudzane poprzez aktywację receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu alfa (ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha, PPARα). W badaniach dotyczących oceny wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein wykazano obniżenie stężenia cholesterolu LDL i VLDL.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu HDL często ulega podwyższeniu. Stężenia cholesterolu LDL, VLDL i trójglicerydów obniżają się. Ogólnym skutkiem jest zmniejszenie stosunku lipoprotein niskiej i bardzo niskiej gęstości do lipoprotein wysokiej gęstości. W badaniach in vivo u myszy transgenicznych i w hodowlach hepatocytów ludzkich wykazano, że obserwowane w praktyce klinicznej właściwości fenofibratu obniżające stężenie lipidów są wynikiem aktywacji receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu α (PPARα). Poprzez ten mechanizm fenofibrat zwiększa lipolizę i eliminację cząsteczek bogatych w trójglicerydy z osocza poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszenie wytwarzania apoproteiny C-III. Aktywacja PPARα prowadzi także do zwiększenia syntezy apoprotein A-I, A-II i cholesterolu HDL.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Badanie nad lipidami „Działanie na rzecz kontroli ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z Cukrzycą” (ACCORD; ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było badaniem randomizowanym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny. Leczenie fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z leczeniem symwastatyną w monoterapii nie skutkowało żadnymi znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu poziomu cholesterolu HDL ( ≤ 34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu poziomu trójglicerydów ( ≥ 204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%). Inna analiza uprzednio określonej podgrupy wykazała, że istnieje statystycznie istotna zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037), jednak potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią i dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego. U około 20% pacjentów z hiperlipidemią stężenie kwasu moczowego w osoczu jest podwyższone, zwłaszcza u chorych z chorobą typu IV. Fenofibrat ma działanie urykozuryczne, co stanowi dodatkową korzyść u tych pacjentów. Prawastatyna Prawastatyna jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG–CoA), enzymu katalizującego wczesny etap hamowania szybkości biosyntezy cholesterolu, i wywiera swoje działanie obniżające stężenie lipidów na dwa sposoby. Po pierwsze, w drodze odwracalnego i specyficznego kompetycyjnego hamowania reduktazy HMG–CoA, wywiera małego stopnia wpływ zmniejszający syntezę cholesterolu wewnątrzkomórkowego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do wzrostu liczby receptorów LDL na powierzchni komórek i zwiększa pobudzany przez receptory katabolizm i klirens krążącego cholesterolu LDL. Po drugie, prawastatyna hamuje wytwarzanie LDL poprzez hamowanie wątrobowej syntezy cholesterolu VLDL, który jest prekursorem cholesterolu LDL. Zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z hipercholesterolemią, prawastatyna obniża stężenia następujących lipidów: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B, cholesterolu VLDL i trójglicerydów, podczas gdy stężenia cholesterolu HDL i apolipoproteiny A ulegają podwyższeniu. Pravafenix Indywidualne efekty działania prawastatyny i fenofibratu uzupełniają się. Prawastatyna jest bardziej skuteczna w obniżaniu stężeń cholesterolu LDL-C i cholesterolu całkowitego, ale wywiera tylko niewielki wpływ na stężenia trójglicerydów (TG) i cholesterolu HDL-C, podczas gdy fenofibrat jest bardzo skuteczny w obniżaniu stężenia trójglicerydów i zwiększaniu stężenia cholesterolu HDL-C, z niewielkim wpływem na stężenie cholesterolu LDL-C.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto fibraty mają właściwości modyfikujące rozmiar i gęstość cząsteczek cholesterolu LDL-C, tak że stają się one mniej aterogenne. Wykazano także, że fibraty i statyny w skojarzeniu synergistyczne zwiększają właściwości transkrypcyjne receptorów  PPAR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono cztery wieloośrodkowe badania z preparatem Pravafenix 40 mg/160 mg, prawastatyną 40 mg lub symwastatyną 20 mg. Trzy badania składały się z 12-tygodniowej fazy z randomizacją, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z aktywnie leczoną grupą kontrolną oraz z fazy przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby; jedno zaś było 24- tygodniowym badaniem prowadzonym metodą próby otwartej. Badania obejmowały łącznie 1637 pacjentów, którzy nie uzyskali właściwej odpowiedzi na monoterapię prawastatyną w dawce 40 mg lub symwastatyną w dawce 20 mg w Europie i w Stanach Zjednoczonych.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trakcie trwającego 64 tygodnie kluczowego europejskiego wieloośrodkowego badania klinicznego przeprowadzono 12 tygodniowy okres randomizowanego badania w dwóch grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z podwójnym maskowaniem. 248 pacjentów z wysokim ryzykiem choroby naczyń oraz dyslipidemią mieszaną losowo przydzielono do jednej z dwóch grup leczenia: produktem Pravafenix 40 mg/160 mg lub prawastatyną w dawce 40 mg. Randomizacją objęto jedynie pacjentów, którzy po 8 tygodniach stosowania prawastatyny w dawce 40 mg (1 tabletka raz na dobę) nie uzyskali docelowego stężenia (zgodnie z wytycznymi NCEP ATP III) cholesterolu LDL-C i trójglicerydów (LDL>100 mg/dl i TG > 150 mg/dl). Pacjentów leczonych produktem Pravafenix 40 mg/160 mg porównano z chorymi leczonymi prawastatyną w dawce 40 mg: Pravafenix istotnie obniżył stężenia cholesterolu non-HDL-C, cholesterolu LDL-C, trójglicerydów oraz istotnie podwyższył stężenie cholesterolu HDL-C w większym stopniu niż prawastatyna w dawce 40 mg (tabela).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie procentowe zmiany od stanu wyjściowego do tygodnia 12

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pravafenix 40 mg/160 mg PRAWASTATYNA40 mg Pravafenixw porównaniu
Na = 120 Na = 119 z PRAWASTATYNĄ
Średnie (%) SEb Średnie (%) SEb wartość pc
Cholesterol non- -14,1  1,78 -6,1  1,79 0,0018
Cholesterol LDL -11,7  1,75 -5,9  1,76 0,019
Cholesterol HDL(mg/dl) +6,5  1,12 +2,3  1,13 0,0089
TG (mg/dl) -22,6  4,37 -2,0  4,39 0,0010
TC (mg/dl) -9,9  1,37 -4,4  1,38 0,006
Apo A1 (g/L) +5,5  0,99 +2,8  0,97 0,058
Apo B (g/L) -12,6  1,57 -3,8  1,53 <0,0001
Apo B/Apo A1 -16,3  1,66 -6,0  1,61 <0,0001
Fibrynogen (g/l) -8,8  1,80 +1,4  1,75 <0,0001
Hs–CRP (mg/l) -1,1  0,61 +0,6  0,70 0,003

CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów leczonych produktem Pravafenix 40 mg/160 mg lub prawastatyną 40 mg raz na dobę HDL (mg/dl) (mg/dl) a Liczba pacjentów b Średnia zmiana procentowa (najmniejszy kwadrat  średniego błędu standardowego) pomiędzy wartością wyjściową mierzoną po 8 tygodniach stosowania prawastatyny 40 mg a wartością po 12 tygodniach dodatkowego leczenia produktem Pravafenix 40 mg/160 mg lub prawastatyną 40 mg c Wartość p przy porównaniu par jest istotna, jeśli wynosi <0,05 Wpływy produktu Pravafenix 40 mg/160 mg potwierdzono w podobnym, trwającym 64 tygodnie wieloośrodkowym badaniu z 12-tygodniową fazą z randomizacją i podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych w celu porównania produktu Pravafenix 40 mg/160 mg z fenofibratem 160 mg w monoterapii oraz z prawastatyną 40 mg w monoterapii u pacjentów z dyslipidemią mieszaną.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ustalono większy korzystny wpływ produktu Pravafenix 40 mg/160 mg na główne parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną 40 mg i fenofibratem 160 mg stosowanymi w monoterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Pravafenix we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaburzeniach metabolizmu lipidów i innych hiperlipidemiach (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i prawastatyny. Wchłanianie W badaniu pojedynczej dawki produkt Pravafenix okazał się równoważny biologicznie z jednocześnie podawanymi fenofibratem i prawastatyną. Jednak wyniki badania dawki wielokrotnej wskazały, że produkt nie jest równoważny biologicznie, ponieważ jego dostępność biologiczna po podaniu wielokrotnym jest o 20% niższa dla składowej fenofibratu w preparacie złożonym. Wynika to z zawartości tłuszczu w posiłku. Dlatego produkt złożony (Pravafenix) nie może być uznany za zamiennik jednocześnie stosowanych jednoskładnikowych produktów leczniczych fenofibratu i prawastatyny. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne po podaniu dawki pojedynczej produktu Pravafenix w warunkach po posiłku i na czczo. Wyniki tego badania wskazują, że pokarm ma wpływ na stopień i zakres wchłaniania produktu złożonego.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępność biologiczna kwasu fenofibrynowego jest niższa w warunkach na czczo po podaniu pojedynczej dawki produktu złożonego fenofibrat-prawastatyna 160 mg/40 mg. Zmniejszone wielkości AUC t , AUC ∞ i C max kwasu fenofibrynowego (ocena punktowa) wynoszą odpowiednio 30,94%, 10,9% i 68,71%. Dostępność biologiczna prawastatyny jest wyższa po podaniu dawki pojedynczej badanego preparatu fenofibrat/prawastatyna 160 mg/40 mg w warunkach na czczo niż po podaniu dawki pojedynczej w warunkach po posiłku. Wzrost AUC ∞ , AUC t , i C max wyniósł odpowiednio 111,88%, 114,06% i 115,28%. Podobnie jak w przypadku wielu preparatów fenofibratu zaleca się, aby preparat złożony z fenofibratem był przyjmowany podczas posiłku, ponieważ dostępność biologiczna fenofibratu jest większa podczas stosowania z posiłkiem, a skuteczność prawastatyny w obniżaniu stężenia lipidów nie zmienia się. Prawastatyna Prawastatyna jest podawana doustnie w postaci czynnej.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jest szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w surowicy po 1–1,5 godziny po przyjęciu. Przeciętnie po podaniu doustnym lek wchłania się w 34%, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 17%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym prowadzi do zmniejszenia dostępności biologicznej, ale działanie obniżające stężenie cholesterolu prawastatyny jest takie samo jak podczas przyjmowania na czczo. Po wchłonięciu 66% prawastatyny podlega wychwytowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, która jest podstawowym miejscem jej działania i podstawowym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. W badaniach in vitro wykazano, że prawastatyna jest transportowana do hepatocytów przy znacznie mniejszym poborze przez inne komórki. Biorąc pod uwagę ten znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, stężenie prawastatyny w osoczu ma jedynie niewielką wartość w przewidywaniu jej wpływu obniżającego stężenie lipidów. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podawanych dawek.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fenofibrat Po podaniu doustnym lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) w ciągu 4–5 godzin. Podczas ciągłego leczenia u danej osoby stężenie w osoczu utrzymuje się na stałym poziomie. Wchłanianie fenofibratu wzrasta przy podawaniu w czasie posiłku. Wpływ pokarmu zwiększa się wraz z zawartością tłuszczu: im większa jest zawartość tłuszczu, tym większa jest dostępność biologiczna fenofibratu. Dystrybucja Prawastatyna Około 50% krążącej prawastatyny jest związana z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 0,5 l/kg. Niewielka ilość prawastatyny przenika do mleka ludzkiego. Fenofibrat Kwas fenofibrynowy silnie wiąże się z albuminami osocza (ponad 99%). Biotransformacja i eliminacja Prawastatyna Prawastatyna nie jest w znacznym stopniu metabolizowana w układzie cytochromu P450 i nie jest również substratem ani inhibitorem glikoproteiny P, lecz raczej substratem innych białek transportowych.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 20% wstępnie podanej dawki jest wydalane z moczem, a 70% z kałem. Okres półtrwania w osoczu doustnie podanej prawastatyny wynosi od 1,5 do 2 godzin. Po podaniu dożylnym 47% dawki jest usuwane przez wydalanie nerkowe, a 53% przez wydalanie żółciowe i biotransformację. Głównym produktem rozpadu prawastatyny jest jej 3-α-hydroksy izomer. Metabolit ten wykazuje od jednej dziesiątej do jednej czterdziestej aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA produktu macierzystego. Klirens ogólnoustrojowy prawastatyny wynosi 0,81 l/h/kg, a klirens nerkowy wynosi 0,38 l/h/kg, co wskazuje na wydalanie cewkowe. Fenofibrat Nie można wykryć niezmienionego fenofibratu w osoczu, gdzie głównym metabolitem fenofibratu jest kwas fenofibrynowy. Lek jest wydalany głównie z moczem. Cały lek ulega wydaleniu praktycznie w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest głównie wydalany w postaci kwasu fenofibrynowego i w postaci sprzężonej z glukuronidem.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku całkowity klirens kwasu fenofibrynowego z osocza jest niezmieniony. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza kwasu fibrynowego wynosi około 20 godzin. W badaniach kinetyki po podaniu pojedynczej dawki i ciągłym leczeniu wykazano, że lek nie kumuluje się. Kwas fenofibrynowy nie ulega eliminacji drogą hemodializy.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania prawastatyny i fenofibratu oceniono u szczurów. Wyniki toksykologiczne badań dotyczących oceny jednoczesnego stosowania były takie same, jak te obserwowane podczas osobnego podawania prawastatyny i fenofibratu. Prawastatyna W konwencjonalnych badaniach dotyczących oceny bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym i szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykryto innych zagrożeń poza wynikającymi z farmakologicznego mechanizmu działania. W badaniach dawek wielokrotnych wykazano, że prawastatyna może pobudzać różnego stopnia działanie hepatotoksyczne i miopatię. Ogólnie rzecz biorąc, istotne wpływy na te tkanki były wyraźne jedynie w dawkach 50-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi w mg/kg lub wyższych. W przeprowadzonych in vitro i in vivo badaniach toksykologii genetycznej nie wykryto dowodów wskazujących na potencjał mutagenny.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy, w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym oceny działania rakotwórczego prawastatyny stosowanej w dawkach 250 mg i 500 mg/kg/dobę (ponad 310 razy wyższych niż maksymalna dawka w stosowana u ludzi w mg/kg), wykazano statystycznie istotny wzrost występowania nowotworów komórek wątrobowych u samców i samic oraz gruczolaków płuc tylko u samic. U szczurów, w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym oceny wpływu rakotwórczego w dawce 100 mg/kg/dobę (125 razy wyższej niż maksymalna dawka w stosowana u ludzi w mg/kg), wykazano statystycznie istotny wzrost występowania nowotworów komórek wątrobowych tylko u samców. Fenofibrat W badaniach toksyczności przewlekłej nie uzyskano odpowiednich informacji dotyczących szczególnej toksyczności fenofibratu. Badania dotyczące mutagennego wpływu fenofibratu dały wyniki negatywne. U szczurów i myszy przy wysokich dawkach wykryto guzy wątroby związane z proliferacją peroksysomów.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmiany te są specyficzne dla małych gryzoni i nie były obserwowane u innych gatunków zwierząt. Nie ma to związku ze stosowaniem w dawkach terapeutycznych u ludzi. W badaniach na myszach, szczurach i królikach nie wykryto wpływów teratogennych. Obserwowano szkodliwy wpływ na zarodek w dawkach mieszczących się w zakresie dawek toksycznych dla matek. Podczas stosowania wysokich dawek obserwowano wydłużenie czasu ciąży i trudności w czasie porodu. Nie wykryto żadnych oznak wskazujących na wpływ na płodność.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Askorbylu palmitynian Powidon K29-32 Skrobi sodowy glikolan Magnezu stearynian Talk Triacetyna Sodu wodorowęglan Lauroilo-makrogolu glicerydy Typ 1500 Hydroksypropyloceluloza Makrogol 20 000 Osłonka kapsułki Żelatyna Błękit karminowy Żelaza tlenek czarny Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister Poliamid-Aluminum-PVC/Aluminum 2 lata Butelka z HDPE 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z poliamidu-aluminium-PVC/aluminium w opakowaniu zawierającym 30, 60 i 90 kapsułek twardych. Nieprzezroczyste, białe butelki HDPE zawierające 14, 30, 60 i 90 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Pravafenix, kapsułki twarde, 40 mg + 160 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 5 mg, tabletki powlekane Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane Crestor, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 94,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 168,32 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 5 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, żółte tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „5”, druga strona gładka. 10 mg, tabletka powlekana.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. 20 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka. 40 mg, tabletka powlekana. Owalne, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „40” na drugiej stronie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. 1. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii. Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. 2. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane: u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Crestor, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Działanie na mięśnie U pacjentów leczonych produktem Crestor, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z produktem Crestor po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Crestor lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM – immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crestor. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę. Inhibitory białek transportujących Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie leku Crestor z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Produkt Crestor jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Inhibitory proteaz Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmₐₓ dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie leku Crestor oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkowania leku Crestor z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmₐₓ oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Crestor w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Crestor i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Crestor a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Crestor. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmₐₓ rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Tikagrelor Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Enzymy układu cytochromu P450 Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny Gdy konieczne jest podawanie leku Crestor równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki leku Crestor powinny zostać dostosowane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy rozpocząć od dawki leku Crestor 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową leku Crestor tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg leku Crestor przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka leku Crestor 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka leku Crestor 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki leku Crestor powyżej 20 mg. Tabela 1.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy Darolutamid 600 mg dwa razy/dobę, przez 5 dni Regorafenib 160 mg, raz/dobę, przez 14 dni Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę, przez 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, przez 10 dni 7,1-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne ↑ Welpataswir 100 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy/dobę, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑) Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑ Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑) Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz/ dobę, przez 7 dni Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 17 dni 5 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,2-krotne (↑) 20 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,1-krotne ↑ Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne ↑ Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 5 dni Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg dwa razy/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4-krotne ↑ Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑** Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14 dni 1,2-krotne ↑** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę, przez 7 dni Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni 80 mg, dawka pojedyncza 20% ↓ 20 mg, dawka pojedyncza 47% ↓ *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, a zmniejszenie – symbolem “↓”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek leku Crestor, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki Antagoniści witaminy K Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Crestor lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Crestor i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Tikagrelor Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Inne leki Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu leczniczego Crestor należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Crestor w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia preparatem Crestor pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczących wydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Crestor na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych produktu Crestor można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące po zastosowaniu produktu Crestor są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych produktem Crestor, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów. Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku Systemowa klasyfikacja narządów: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Cukrzyca¹ Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często: Małopłytkowość Rzadko: Reakcje z nadwrażliwości włącznie z obrzękiem naczynioruchowym Bardzo rzadko: Polineuropatia Upośledzenie pamięci Częstość nieznana: Depresja Neuropatia obwodowa Zaburzenia snu (w tym bezsenność oraz koszmary senne) Miastenia Systemowa klasyfikacja narządów: Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Zaparcie Nudności Ból brzucha Niezbyt często: Świąd Wysypka Pokrzywka Rzadko: Zapalenie trzustki Zwiększone stężenia aminotransferaz wątrobowych Bardzo rzadko: Żółtaczka Zapalenie wątroby Częstość nieznana: Miastenia oczna Kasz Dusność Biegunka Zespół Stevensa-Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśni Osłabienie Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczeniopodobny Zerwanie mięśnia Bóle stawów Krwiomocz Ginekomastia Choroby ścięgien, czasem powikłane zerwaniem Immunozależna miopatia martwicza Obrzęk ¹ częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3% pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych produktem Crestor, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07 Sposób działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL. Działanie farmakodynamiczne Produkt Crestor zmniejsza stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Crestor powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (tabela 3). Produkt Crestor zmniejsza również współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych) Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nie HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Produkt Crestor jest skuteczny u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L). W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie produktem Crestor w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%. Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie produktu Crestor jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania produktu Crestor 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2). W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo. Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076). W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo), zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego. Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia. Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12.1% do -21,3%. U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce powstawania cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Metabolizm Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA. Eliminacja Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i nie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C – związek transportowy w błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Liniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby. Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”). Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską. U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmₐₓ. Nie stwierdzono, jaki jest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy mających powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Polimorfizm genetyczny Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia fosforan Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) (tabletka 5 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tabletki 10 mg, 20 mg i 40 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg: Blistry z folii aluminium/aluminium. Jeden blister zawiera 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki HDPE: 30 i 100 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Crestor, 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Crestor, 20 mg: Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Crestor, 10 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. Crestor, 20 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. 1. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Crestor, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Działanie na mięśnie U pacjentów leczonych produktem Crestor, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z produktem Crestor po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Crestor lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM – immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crestor. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania na mięśnie szkieletowe produktu Crestor, jeśli był on stosowany z innymi lekami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktu Crestor. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i produktu Crestor. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu leczniczego Crestor nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Crestor i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Nie należy stosować produktu Crestor, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka). Działanie na czynność wątroby Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu Crestor, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem Crestor należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej. Rasa W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów pochodzących z Azji w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Inhibitory proteazy Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu z rytonawirem.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowania leku Crestor u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jak i możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki leku Crestor u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesne stosowanie leku Crestor z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, o ile dawkowanie leku Crestor nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Nietolerancja laktozy Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Śródmiąższowe zapalenie płuc W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Występujące objawy mogą obejmować duszności, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przeprowadzonym badaniu JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, w większości u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l. Dzieci Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat. Po dwóch latach stosowania leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badań klinicznych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Crestor i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Crestor, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę. Inhibitory białek transportujących. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie leku Crestor z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Produkt Crestor jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteaz.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie leku Crestor oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkowania leku Crestor z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmax oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Crestor w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Crestor i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Crestor a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Crestor. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Tikagrelor. Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Enzymy układu cytochromu P450. Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdy konieczne jest podawanie leku Crestor równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki leku Crestor powinny zostać dostosowane. Należy rozpocząć od dawki leku Crestor 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową leku Crestor tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg leku Crestor przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka leku Crestor 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka leku Crestor 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki leku Crestor powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy Darolutamid 600 mg dwa razy/dobę, przez 5 dni Regorafenib 160 mg, raz/dobę, przez 14 dni Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę, przez 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, przez 10 dni 7,1-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne ↑ Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotne ↑ Welpataswir 100 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy/dobę, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑) Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑ Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz/dobę, przez 11 dni Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz/ dobę, przez 7 dni Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 17 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑) 5 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,2-krotne (↑) 20 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,1-krotne ↑ Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne ↑ Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2, następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9 Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 5 dni Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg dwa razy/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4-krotne ↑ Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑** Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14 dni 1,2-krotne ↑** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę, przez 7 dni Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni 80 mg, dawka pojedyncza 20% ↓ 20 mg, dawka pojedyncza 47% ↓ *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, a zmniejszenie – symbolem “↓”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek leku Crestor, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki. Antagoniści witaminy K.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Crestor lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Crestor i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Tikagrelor. Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej. Inne leki.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu leczniczego Crestor należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Crestor w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża: Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia preparatem Crestor pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Karmienie piersią: Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na mechanizm działania produktu leczniczego Crestor, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Produkt leczniczy Crestor jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność: Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Crestor na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych produktu Crestor można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące po zastosowaniu produktu Crestor są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych produktem Crestor, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów. Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku Systemowa klasyfikacja narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Często Cukrzyca¹ Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często Małopłytkowość Reakcje z nadwrażliwości włącznie z obrzękiem naczynioruchowym Bardzo rzadko Polineuropatia Upośledzenie pamięci Częstość nieznana Depresja Neuropatia obwodowa Zaburzenia snu (w tym bezsenność oraz koszmary senne) Miastenia Systemowa klasyfikacja narządów Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Zaparcie Nudności Ból brzucha Bardzo rzadko Świąd Wysypka Pokrzywka Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zwiększone stężenia aminotransferaz wątrobowych Żółtaczka Zapalenie wątroby Miastenia oczna Kasz Duszność Biegunka Zespół Stevensa-Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni Osłabienie Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczeniopodobny Zerwanie mięśnia Bóle stawów Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ginekomastia Choroby ścięgien, czasem powikłane zerwaniem ¹ częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3% pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych produktem Crestor, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07 Sposób działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL. Działanie farmakodynamiczne Produkt Crestor zmniejsza stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Crestor powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (tabela 3). Produkt Crestor zmniejsza również współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych) Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nie HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Produkt Crestor jest skuteczny u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L). W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie produktem Crestor w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%. Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie produktu Crestor jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania produktu Crestor 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2). W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo. Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076). W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo), zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego. Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia. Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12.1% do -21,3%. U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce powstawania cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Metabolizm Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA. Eliminacja Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i nie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C – związek transportowy w błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Liniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby. Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”). Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską. U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax. Nie stwierdzono, jaki jest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy mających powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Polimorfizm genetyczny Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia fosforan Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Crestor 10 mg i 20 mg: Blistry z folii aluminium/aluminium. Jeden blister zawiera 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek. Butelki HDPE: 30 i 100 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Crestor, 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Crestor, 20 mg: Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Crestor, 10 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. Crestor, 20 mg: Tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. 1. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Crestor, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Działanie na mięśnie U pacjentów leczonych produktem Crestor, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z produktem Crestor po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Crestor lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM – immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crestor. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania na mięśnie szkieletowe produktu Crestor, jeśli był on stosowany z innymi lekami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktu Crestor. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i produktu Crestor. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu leczniczego Crestor nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Crestor i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Nie należy stosować produktu Crestor, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka). Działanie na czynność wątroby Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu Crestor, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem Crestor należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej. Rasa W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów pochodzących z Azji w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Inhibitory proteazy Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu z rytonawirem.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutek stosowania leku Crestor u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jak i możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki leku Crestor u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesne stosowanie leku Crestor z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, o ile dawkowanie leku Crestor nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Nietolerancja laktozy Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Śródmiąższowe zapalenie płuc W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Występujące objawy mogą obejmować duszności, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przeprowadzonym badaniu JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, w większości u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l. Dzieci Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat. Po dwóch latach stosowania leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badań klinicznych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Crestor i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Crestor, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę. Inhibitory białek transportujących. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie leku Crestor z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Produkt Crestor jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteaz.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie leku Crestor oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkowania leku Crestor z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmax oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Crestor w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Crestor i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Crestor a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Crestor. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Tikagrelor. Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Enzymy układu cytochromu P450. Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdy konieczne jest podawanie leku Crestor równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki leku Crestor powinny zostać dostosowane. Należy rozpocząć od dawki leku Crestor 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową leku Crestor tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg leku Crestor przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka leku Crestor 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka leku Crestor 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki leku Crestor powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy Darolutamid 600 mg dwa razy/dobę, przez 5 dni Regorafenib 160 mg, raz/dobę, przez 14 dni Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę, przez 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, przez 10 dni 7,1-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne ↑ Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza 2,9-krotne ↑ Welpataswir 100 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy/dobę, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑) Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑ Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz/dobę, przez 11 dni Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz/ dobę, przez 7 dni Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 17 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑) 5 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,2-krotne (↑) 20 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,1-krotne ↑ Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne ↑ Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2, następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9 Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 5 dni Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg dwa razy/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4-krotne ↑ Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑** Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14 dni 1,2-krotne ↑** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Schemat dawkowania rozuwastatyny Zmiana AUC dla rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę, przez 7 dni Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni 80 mg, dawka pojedyncza 20% ↓ 20 mg, dawka pojedyncza 47% ↓ *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, a zmniejszenie – symbolem “↓”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek leku Crestor, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki Antagoniści witaminy K.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Crestor lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza. Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Crestor i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Tikagrelor. Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Inne leki Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu leczniczego Crestor należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Crestor w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża: Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia preparatem Crestor pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Karmienie piersią: Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na mechanizm działania produktu leczniczego Crestor, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Produkt leczniczy Crestor jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność: Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Crestor na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych produktu Crestor można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące po zastosowaniu produktu Crestor są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych produktem Crestor, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej. Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów. Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku Systemowa klasyfikacja narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Często Cukrzyca¹ Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często Małopłytkowość Reakcje z nadwrażliwości włącznie z obrzękiem naczynioruchowym Bardzo rzadko Polineuropatia Upośledzenie pamięci Częstość nieznana Depresja Neuropatia obwodowa Zaburzenia snu (w tym bezsenność oraz koszmary senne) Miastenia Systemowa klasyfikacja narządów Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Zaparcie Nudności Ból brzucha Bardzo rzadko Świąd Wysypka Pokrzywka Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zwiększone stężenia aminotransferaz wątrobowych Żółtaczka Zapalenie wątroby Miastenia oczna Kasz Duszność Biegunka Zespół Stevensa-Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni Osłabienie Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczeniopodobny Zerwanie mięśnia Bóle stawów Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego Krwiomocz Ginekomastia Choroby ścięgien, czasem powikłane zerwaniem ¹ częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3% pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych produktem Crestor, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07 Sposób działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL. Działanie farmakodynamiczne Produkt Crestor zmniejsza stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Crestor powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (tabela 3). Produkt Crestor zmniejsza również współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych) Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nie HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Produkt Crestor jest skuteczny u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L). W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie produktem Crestor w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%. Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie produktu Crestor jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania produktu Crestor 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2). W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo. Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076). W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo), zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego. Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia. Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12.1% do -21,3%. U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce powstawania cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Metabolizm Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA. Eliminacja Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i nie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C – związek transportowy w błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Liniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby. Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”). Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską. U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax. Nie stwierdzono, jaki jest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy mających powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Polimorfizm genetyczny Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia fosforan Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Crestor 10 mg i 20 mg: Blistry z folii aluminium/aluminium. Jeden blister zawiera 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek. Butelki HDPE: 30 i 100 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Crestor, 5 mg, tabletki powlekane Crestor, 10 mg, tabletki powlekane Crestor, 20 mg, tabletki powlekane Crestor, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 94,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 91,3 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 182,6 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej. Każda tabletka zawiera 168,32 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 5 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, żółte tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „5”, druga strona gładka. 10 mg, tabletka powlekana.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „10”, druga strona gładka. 20 mg, tabletka powlekana. Okrągłe, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „20”, druga strona gładka. 40 mg, tabletka powlekana. Owalne, różowe tabletki, po jednej stronie wytłoczony napis „ZD4522” i „40” na drugiej stronie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. 1. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Crestor może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. 2. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Crestor do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Crestor w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typu polimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Crestor. Pacjenci predysponowani do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia współistniejąca Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy lek Crestor jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Crestor. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Crestor jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Crestor i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Crestor jest przeciwwskazane: u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u pacjentów z miopatią, u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5), u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Przeciwwskazania
Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Crestor, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano przemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Działanie na mięśnie U pacjentów leczonych produktem Crestor, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z produktem Crestor po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia Produkt Crestor, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Crestor lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM – immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Crestor. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę. Inhibitory białek transportujących Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie leku Crestor z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Produkt Crestor jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Inhibitory proteaz Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmₐₓ dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie leku Crestor oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkowania leku Crestor z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmₐₓ oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Crestor w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Crestor i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Crestor a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Crestor. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmₐₓ rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Tikagrelor Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Enzymy układu cytochromu P450 Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny Gdy konieczne jest podawanie leku Crestor równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki leku Crestor powinny zostać dostosowane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Należy rozpocząć od dawki leku Crestor 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową leku Crestor tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg leku Crestor przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka leku Crestor 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka leku Crestor 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki leku Crestor powyżej 20 mg. Tabela 1.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy Darolutamid 600 mg dwa razy/dobę, przez 5 dni Regorafenib 160 mg, raz/dobę, przez 14 dni Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę, przez 8 dni 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, przez 10 dni 7,1-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotne ↑ 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne ↑ Welpataswir 100 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑) Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz/dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy/dobę, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑) Teryflunomid Brak danych 2,5-krotne ↑ Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑) Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz/ dobę, przez 7 dni Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 17 dni 5 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,2-krotne (↑) 20 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,1-krotne ↑ Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg po 24 godzinach 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne ↑ Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 5 dni Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg dwa razy/dobę, przez 11 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne ↑ 10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5-krotne ↑ 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑ Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4-krotne ↑ Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ↑** Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14 dni 1,2-krotne ↑** Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę, przez 7 dni Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni 80 mg, dawka pojedyncza 20% ↓ 20 mg, dawka pojedyncza 47% ↓ *Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, a zmniejszenie – symbolem “↓”. **Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek leku Crestor, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję AUC = pole pod krzywą; Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki Antagoniści witaminy K Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Crestor lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza Jednoczesne stosowanie produktu Crestor i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Crestor i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Tikagrelor Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Inne leki Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu leczniczego Crestor należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Crestor w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia preparatem Crestor pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczących wydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Crestor na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych produktu Crestor można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące po zastosowaniu produktu Crestor są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych produktem Crestor, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów. Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku Systemowa klasyfikacja narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Często Cukrzyca¹ Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często Rzadko Małopłytkowość Reakcje z nadwrażliwości włącznie z obrzękiem naczynioruchowym Bardzo rzadko Polineuropatia Upośledzenie pamięci Częstość nieznana Depresja Neuropatia obwodowa Zaburzenia snu (w tym bezsenność oraz koszmary senne) Miastenia Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Zaparcie Nudności Ból brzucha Niezbyt często Świąd Wysypka Pokrzywka Rzadko Zapalenie trzustki Zwiększone stężenia aminotransferaz wątrobowych Bardzo rzadko Żółtaczka Zapalenie wątroby Częstość nieznana Miastenia oczna Kasz Dusznosć Biegunka Zespół Stevensa- Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból mięśni Osłabienie Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczeniopodobny Zerwanie mięśnia Bóle stawów Krwiomocz Ginekomastia Choroby ścięgien, czasem powikłane zerwaniem Immunozależna miopatia martwicza Obrzęk ¹ częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3% pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych produktem Crestor obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych produktem Crestor, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07 Sposób działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL. Działanie farmakodynamiczne Produkt Crestor zmniejsza stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Crestor powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (tabela 3). Produkt Crestor zmniejsza również współczynniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych) Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nie HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Produkt Crestor jest skuteczny u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L). W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Crestor, zwiększając dawkę w sposób wymuszony.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie produktem Crestor w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%. Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie produktu Crestor jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania produktu Crestor 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2). W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo. Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076). W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo), zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego. Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia. Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12.1% do -21,3%. U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce powstawania cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Metabolizm Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA. Eliminacja Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i nie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C – związek transportowy w błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Liniowość Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby. Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”). Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską. U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmₐₓ. Nie stwierdzono, jaki jest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy mających powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Polimorfizm genetyczny Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia fosforan Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza Triacetyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) (tabletka 5 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tabletki 10 mg, 20 mg i 40 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki HDPE: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 5 mg, 10 mg, 20 mg i 40 mg: Blistry z folii aluminium/aluminium. Jeden blister zawiera 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 lub 100 tabletek.
CHPL leku Crestor, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki HDPE: 30 i 100 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Substancje wchodzące w interakcje	Zalecenia dotyczące przepisywania
Silne inhibitory CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Pozakonazol Erytromycyna Klarytromycyna TelitromycynaInhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) NefazodonKobicystat	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Danazol Cyklosporyna	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Gemfibrozyl, inne statyny i fibraty	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczymCholib.
Amiodaron Werapamil DiltiazemAmlodypina	Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.
Elbaswir Grazoprewir	Nie przekraczać jednej dawki produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg na dobę.
Glekaprewir Pibrentaswir	Przeciwwskazanie do stosowania z produktem leczniczym Cholib.
Niacyna (kwas nikotynowy) ≥1 g/dobę	Unikać podawania z produktem leczniczym Cholib, chybaże korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.Monitorować wszelkie objawy podmiotowei przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni u pacjentów.
Kwas fusydowy	Należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Można rozważyć czasowe przerwanie leczenia produktemleczniczym Cholib.
Sok grejpfrutowy	Unikać podczas przyjmowania produktu leczniczego Cholib.
Antagoniści witaminy K	Dostosować dawkę tych doustnych lekówprzeciwzakrzepowych w zależności od wartości wskaźnika INR.
Glitazony	Monitorować stężenie HDL-C oraz zakończyć jednąz terapii (glitazonem lub produktem leczniczym Cholib), jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia izarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit	Często
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Zwiększona liczba płytek krwi	Często
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zapalenie skóry i wyprysk	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4)	Bardzo często

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane (fenofibrat)	Działania niepożądane (symwastatyna)	Częstość występowania
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Zmniejszone stężenie hemoglobiny,zmniejszona liczba białych krwinek		Rzadko
	Niedokrwistość	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość		Rzadko
	Anafilaksja	Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Cukrzyca****	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo rzadko
Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, depresja	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy		Niezbyt często
	Parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa	Rzadko
Zaburzenia/utrata pamięci	Rzadko
	Miastenia	Nieznana

		Od tygodnia 0 do tygodnia 12	Od tygodnia 12 do tygodnia 24
Badanie	6 tygodni okresu wstępnejterapii statyną	Monoterapia statyną	Fenofibrat w skojarzeniuz symwastatyną	Monoterapia statyną	Fenofibratw skojarzeniuz symwastatyną
0501	symwastatyna 20 mg	symwastatyna 40 mg	symwastatyna 20 mg	symwastatyna 40 mg	symwastatyna 40 mg
0502	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg	symwastatyna40 mg
0503	atorwastatyna 10 mg	atorwastatyna 10 mg	symwastatyna 20 mg	atorwastatyna 20 mg	symwastatyna 40 mg
0504	prawastatyna40 mg	prawastatyna40 mg	symwastatyna20 mg	prawastatyna40 mg	symwastatyna40 mg

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l)	Fenofibrat 145 mg +symwastatyna 40 mg (N=221)	Symwastatyna40 mg (N=219)	Porównanie leczenia*	Wartość p
Po 12 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-27,18 (36,18)	-0,74 (39,54)	-28,19(-32,91; -23,13)	<0,001
LDL-C	-6,34 (23,53)	-5,21 (22,01)	-1,24(-5,22; 2,7)	0,539
HDL-C	5,77 (15,97)	-0,75 (12,98)	6,46(3,83; 9,09)	<0,001
Po 24 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-22,66 (43,87)	1,81 (36,64)	-27,56(-32,90; -21,80)	<0,001
LDL-C	-3,98 (24,16)	3,07 (30,01)	-7,21(-12,20; -2,21)	0,005
HDL-C	5,08 (16,10)	0,62 (13,21)	4,65(1,88; 7,42)	0,001

Analiza kowariancji (ang. analysis of covariance, ANCOVA) procentowej zmiany stężenia TC, nie-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI i fibrynogenu po 24 tygodniach leczeniaw odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr	Grupa leczenia	N	Estymatorśredniej (SD)*	Porównanie leczenia*	Wartość p
TC (mmol/l)	Fenofibrat 145 mg +	213	-4,95 (18,59)	-6,76 (-10,31; -3,20)	<0,001
	symwastatyna 40 mg	203	1,69 (20,45)
	Symwastatyna 40 mg
Nie-HDL-C	Fenofibrat 145 mg +	213	-7,62 (23,94)	-10,33 (-14,94; -5,72)	<0,001
(mmol/l)	symwastatyna 40 mg	203	2,52 (26,42)
	Symwastatyna 40 mg
Apo AI (g/l)	Fenofibrat 145 mg +	204	5,79 (15,96)	2,34 (-0,32; 4,99)	0,084
	symwastatyna 40 mg	194	4,02 (13,37)
	Symwastatyna 40 mg
Apo B (g/l)	Fenofibrat 145 mg +	204	-2,95 (21,88)	-9,26 (-13,70; -4,82)	<0,001
	symwastatyna 40 mg	194	6,04 (26,29)
	Symwastatyna 40 mg
Apo B/Apo AI	Fenofibrat 145 mg +	204	-4,93 (41,66)	-8,29 (-15,18; -1,39)	0,019
	symwastatyna 40 mg	194	3,08 (26,85)
	Symwastatyna 40 mg
Fibrynogen	Fenofibrat 145 mg +	202	-29 (0,04)	-0,30 (-0,41; -0,19)	<0,001
(g/l)	symwastatyna 40 mg	192	0,01 (0,05)
	Symwastatyna 40 mg

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr	Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD)	Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD)	Porównanie leczenia*	Wartość p
TG (mmol/l)	-28,20 (37,31)	-4,60 (40,92)	-26,47 (-30,0; -22,78)	<0,001
LDL-C (mmol/l)	-5,64 (23,03)	-10,51 (22,98)	4,75 (2,0; 7,51)	Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l)	7,32 (15,84)	1,64 (15,76)	5,76 (3,88; 7,65)	<0,001
TC (mmol/l)	-6,00 (15,98)	-7,56 (15,77)	1,49 (-0,41; 3,38)	0,123
Nie-HDL-C(mmol/l)	-9,79 (21,32)	-9,79 (20,14)	-0,11 (-2,61; 2,39)	0,931

Procentowa zmiana stężenia TG, LDL-C i HDL-C po 12 i 24 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowejPełna analiza pacjentów
Parametr lipidowy (mmol/l)	Fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg (N=221)	Symwastatyna 40 mg (N=219)	Porównanie leczenia*	Wartość p
Po 12 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-27,18 (36,18)	-0,74 (39,54)	-28,19(-32,91; -23,13)	<0,001
LDL-C	-6,34 (23,53)	-5,21 (22,01)	-1,24(-5,22; 2,7)	0,539
HDL-C	5,77 (15,97)	-0,75 (12,98)	6,46(3,83; 9,09)	<0,001
Po 24 tygodniach	Średnia procentowa zmiana (SD)
TG	-22,66 (43,87)	1,81 (36,64)	-27,56(-32,90; -21,80)	<0,001
LDL-C	-3,98 (24,16)	3,07 (30,01)	-7,21(-12,20; -2,21)	0,005
HDL-C	5,08 (16,10)	0,62 (13,21)	4,65(1,88; 7,42)	0,001

Średnia procentowa zmiana po 12 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej Pełna analiza pacjentów
Parametr	Fenofibrat 145 mg+ symwastatyna 20 mg (N=493)Średnia (SD)	Symwastatyna 40 mg (N=505)Średnia (SD)	Porównanie leczenia*	Wartość p
TG (mmol/l)	-28,20 (37,31)	-4,60 (40,92)	-26,47 (-30,0; -22,78)	<0,001
LDL-C (mmol/l)	-5,64 (23,03)	-10,51 (22,98)	4,75 (2,0; 7,51)	Nie dotyczy
HDL-C (mmol/l)	7,32 (15,84)	1,64 (15,76)	5,76 (3,88; 7,65)	<0,001
TC (mmol/l)	-6,00 (15,98)	-7,56 (15,77)	1,49 (-0,41; 3,38)	0,123
Nie-HDL-C(mmol/l)	-9,79 (21,32)	-9,79 (20,14)	-0,11 (-2,61; 2,39)	0,931
Apo AI (g/l)	3,97 (13,15)	0,94 (13,03)	2,98 (1,42; 4,55)	<0,001
Apo B (g/l)	-6,52 (21,12)	-7,97 (17,98)	1,22 (-1,19; 3,63)	0,320
Apo B/Apo AI	-8,49 (24,42)	-7,94 (18,96)	-0,73 (-3,44; 1,97)	0,595
Fibrynogen (g/l)	-0,31 (0,70)	-0,02 (0,70)	-0,32 (-0,40; -0,24)	< 0,001

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości	Niezbyt często
Zaburzeniametabolizmui odżywiania	Pogorszenie w przebiegu cukrzycy, otyłość	Niezbytczęsto
Zaburzenia psychiczne	Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, ból głowy, parestezja	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądkai jelit	Rozdęcie brzucha, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, suchość w ustach, niestrawność, odbijanie się treści żołądkowej, wzdęcia, nudności, dyskomfort w obrębie jamybrzusznej, wymioty.	Często
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferaz.	Często
Bóle wątroby, zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej	Niezbytczęsto
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Świąd, pokrzywka	Niezbytczęsto
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	Bóle stawów, bóle pleców, zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle mięśni, ból kończyn	Niezbytczęsto
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenienerkowego klirensu kreatyniny, podwyższenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek	Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Osłabienie, zmęczenie, objawy grypopodobne	Niezbytczęsto
Badania diagnostyczne	Podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi, podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi, podwyższenie stężenia lipoprotein niskiej gęstości, zwiększenie masy ciała.	Niezbyt często

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane (fenofibrat)	Działanie niepożądane (prawastatyna)	Częstość
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenieliczby krwinek białych		Rzadko
Zaburzenia układunerwowego	Zmęczenie i zawroty głowy		Rzadko
	Polineuropatia obwodowa	Bardzorzadko
	Miastenia	Nieznana
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia (w tymniewyraźne widzenie i podwójne widzenie)	Niezbytczęsto
	Miastenia oczna	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Incydenty zakrzepowo- zatorowe (zatorowośćpłucna, zakrzepica żył głębokich)*		Niezbyt często
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Śródmiąższowe choroby płuc		Nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Kamica żółciowa		Niezbyt często
	Żółtaczka, piorunująca martwicawątroby, zapalenie wątroby	Bardzorzadko
Żółtaczka, powikłaniakamicy żółciowej(np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie drógżółciowych, kolka żółciowa itp.)		Nieznana

Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka skórna,nieprawidłowości skóry głowy/włosów (w tym łysienie)	Niezbytczęsto
	Zapalenie skórno-mięśniowe	Bardzorzadko
Łysienie, reakcje nadwrażliwości na światło		Rzadko
		Wysypka liszajowa	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	Zaburzenia mięśni(np. zapalenie mięśni, osłabienie mięśni)		Niezbytczęsto
	Zerwanie mięśni	Nieznana
	Rabdomioliza, której może towarzyszyć ciężka niewydolność nerek wtórna do mioglobinurii (patrz punkt 4.4); zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe. Pojedyncze przypadki zaburzeń ścięgien, czasami powikłane zerwaniem.Rumieniowy zespół toczniopodobny.	Bardzo rzadko
Rabdomioliza	Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)	Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:		Zaburzenia oddawania moczu (takie jak bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia częstości oddawania moczu, oddawanie moczuw nocy)	Niezbyt często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Zaburzenia funkcjiseksualnych	Zaburzenia funkcji seksualnych	Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólne:		Zmęczenie	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Podwyższenie stężenia mocznika we krwi		Rzadko

Pravafenix 40 mg/160 mg	PRAWASTATYNA40 mg	Pravafenixw porównaniu
Na = 120	Na = 119	z PRAWASTATYNĄ
Średnie (%) SEb	Średnie (%) SEb	wartość pc
Cholesterol non- -14,1  1,78	-6,1  1,79	0,0018
Cholesterol LDL -11,7  1,75	-5,9  1,76	0,019
Cholesterol HDL(mg/dl)	+6,5  1,12	+2,3  1,13	0,0089
TG (mg/dl)	-22,6  4,37	-2,0  4,39	0,0010
TC (mg/dl)	-9,9  1,37	-4,4  1,38	0,006
Apo A1 (g/L)	+5,5  0,99	+2,8  0,97	0,058
Apo B (g/L)	-12,6  1,57	-3,8  1,53	<0,0001
Apo B/Apo A1	-16,3  1,66	-6,0  1,61	<0,0001
Fibrynogen (g/l)	-8,8  1,80	+1,4  1,75	<0,0001
Hs–CRP (mg/l)	-1,1  0,61	+0,6  0,70	0,003

Cyprofibrat – przeciwwskazania

Spis treści

Cyprofibrat – co to za substancja i kiedy jej nie stosować?

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować cyprofibratu?

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować cyprofibrat tylko po dokładnej ocenie?

Zachowaj szczególną ostrożność – kiedy trzeba uważać podczas terapii cyprofibratem?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania cyprofibratu

Cyprofibrat – kiedy warto zachować czujność?

Pytania i odpowiedzi

Kiedy cyprofibrat jest przeciwwskazany?

Czy cyprofibrat można stosować u dzieci?

Czy cyprofibrat można łączyć ze statynami lub innymi fibratami?

Jakie są najważniejsze środki ostrożności podczas leczenia cyprofibratem?

Interakcje cyprofibratu z innymi lekami

Monitorowanie terapii cyprofibratem

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgInterakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgInterakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mgInterakcje

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lipanor, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Grofibrat, kapsułki, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lipanthyl 200M, kapsułki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne