Cerliponaza alfa – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brineura 150 mg roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Brineura zawiera 150 mg cerliponazy alfa* w 5 ml roztworu. Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 30 mg cerliponazy alfa. *Wytwarzanej w komórkach jajnika ssaka, chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 17,4 mg sodu w 5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Roztwór klarowny do lekko opalizującego i bezbarwny do barwy bladożółtej, który może czasami zawierać cienkie, półprzezroczyste włókna, lub nieprzezroczyste cząstki.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brineura jest wskazany do leczenia ceroidolipofuscynozy neuronalnej typu 2 (CLN2) choroba, znanej również jako niedobór tripeptydylo-peptydazy 1 (TPP1).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Brineura może być podawany wyłącznie przez odpowiednio przeszkolony personel medyczny, znający techniki podawania leków do komory mózgowej, w placówkach opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg cerliponazy alfa, podawanej w infuzji do komory mózgowej raz na dwa tygodnie. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat, zaleca się mniejsze dawki, patrz punkt Dzieci i młodzież. Zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych, wraz z lekami przeciwgorączkowymi lub bez, na 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji. Długotrwałe leczenie powinno być regularnie oceniane klinicznie, aby upewnić się, że korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla poszczególnych pacjentów. Dostosowanie dawki Może być konieczne rozważenie dostosowania dawki u pacjentów, którzy nie tolerują infuzji. Można zmniejszyć dawkę o 50% i (lub) zmniejszyć szybkość infuzji.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Jeśli infuzja została przerwana na skutek reakcji alergicznej, należy ją wznowić, przy czym szybkość infuzji należy zredukować do około 1/2 szybkości, przy której wystąpiła reakcja alergiczna. Infuzję należy przerwać i (lub) zwolnić szybkość infuzji u pacjentów, u których w ocenie lekarza leczącego, mógł wystąpić wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas infuzji, na podstawie objawów, takich jak bóle głowy, nudności, wymioty lub obniżenie stanu psychicznego. Te środki ostrożności są szczególnie istotne w przypadku pacjentów w wieku poniżej 3 lat. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych rozpoczynano leczenie produktem leczniczym Brineura dzieci w wieku 1 do 9 lat. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie zaproponowane dla dzieci w wieku poniżej 2 lat oszacowano na podstawie masy mózgu. Leczenie powinno opierać się na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta, dokonanej przez lekarza.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Ważne jest, aby jak najwcześniej rozpocząć leczenie u pacjentów. Dawkowanie jest zależne od wieku pacjentów w czasie leczenia i wymaga odpowiedniego dostosowywania (patrz tabela 1). Tabela 1: Dawka i objętość produktu leczniczego Brineura

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Grupy wiekowe	Całkowita dawka podawanaco drugi tydzień(mg)	Objętość roztworu produktuleczniczego Brineura (ml)
Od urodzenia do < 6 miesięcy	100	3,3
Od 6 miesięcy do < 1 roku	150	5
Od 1 roku do < 2 lat	200 (pierwsze 4 dawki)300 (kolejne dawki)	6,7 (pierwsze 4 dawki)10 (kolejne dawki)
2 lata i powyżej	300	10

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie do komory mózgowej. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki w trakcie przygotowywania i podawania. Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy podawać tylko do komory mózgowej. Wszystkie fiolki produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt leczniczy Brineura podaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) przez infuzję za pomocą wszczepionego chirurgicznie zbiornika i cewnika (urządzenie podające do komory mózgowej). Urządzenie podające do komory mózgowej należy wszczepić przed pierwszą infuzją. Wszczepione urządzenie podające do komory mózgowej powinno zapewniać dostęp do komór mózgowych w celu podania produktu leczniczego.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Po podaniu infuzji produktu leczniczego Brineura, należy użyć obliczonej ilości roztworu przepłukującego do przepłukania zestawu infuzyjnego oraz urządzenia podającego do komory mózgowej, aby podać pełną dawkę produktu leczniczego i zapewnić drożność urządzenia podającego do komory mózgowej (patrz punkt 6.6). Fiolki z produktem leczniczym i roztworem przepłukującym należy rozmrozić przed podaniem. Szybkość infuzji produktu leczniczego i roztworu przepłukującego to 2,5 ml na godzinę. Całkowity czas infuzji produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego wynosi około od 2 do 4,5 godzin, w zależności od dawki i objętości. Podanie produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej Produkt leczniczy Brineura należy podać przed roztworem przepłukującym. 1. Na linii infuzyjnej umieścić oznaczenie „Wyłącznie do infuzji do komory mózgowej”. 2.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Podłączyć strzykawkę zawierającą produkt leczniczy Brineura do przedłużenia linii infuzyjnej, jeśli jest stosowana; w innym przypadku podłączyć strzykawkę do zestawu infuzyjnego. Zestaw infuzyjny musi zawierać filtr przepływowy 0,2 µm. Patrz rys. 1 3. Wstępnie wypełnić zestaw infuzyjny produktem leczniczym Brineura. 4. Skontrolować skórę głowy pod kątem oznak nieszczelności lub usterek urządzenia podającego do komory mózgowej i potencjalnych zakażeń. Nie podawać produktu leczniczego Brineura jeżeli występują oznaki lub objawy ostrej postaci nieszczelności urządzenia podającego do komory mózgowej, awarii urządzenia lub zakażenia związanego z wyrobem (patrz punkty 4.3 i 4.4). 5. Przygotować skórę głowy do infuzji do komory mózgowej przy użyciu techniki aseptycznej zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji. 6. Włożyć igłę portu do urządzenia podającego do komory mózgowej. 7. Przyłączyć inną pustą sterylną strzykawkę (nie większą niż 3 ml) do igły portu.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Pobrać 0,5 ml do 1 ml PMR w celu sprawdzenia drożności urządzenia podającego do komór mózgowych.  Nie wprowadzać PMR z powrotem do urządzenia podającego do komory mózgowej. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować w ramach monitorowania zakażeń (patrz punkt 4.4). 8. Podłączyć zestaw infuzyjny do igły portu (patrz rysunek 1).  Zabezpieczyć sprzęt zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji. 9. Umieścić strzykawkę z produktem leczniczym Brineura w pompie infuzyjnej strzykawkowej; ustawić tempo wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.  Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, tempa i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej.  Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie. 10. Rozpocząć infuzję produktu leczniczego Brineura z szybkością 2,5 ml na godzinę. 11.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności i awarii podawania. 12. Upewnić się, że strzykawka „Brineura” w pompie infuzyjnej jest pusta po zakończeniu infuzji. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej. Pustą strzykawkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Igła portu Strzykawka Cewnik Pompa strzykawki Urządzenie do wytworzenia dostępu do komory mózgowej Zbiorniczek TYLKO DO WLEWÓW do komory mózgowej Przedłużenie linii infuzyjnej Zestaw infuzyjny z filtrem przepływowym 0,2 mikrona

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Rysunek 1: Schemat systemu infuzyjnego Podanie roztworu przepłukującego do komory mózgowej Roztwór przepłukujący należy podawać po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Brineura. 1. Podłączyć strzykawkę z obliczoną objętością roztworu przepłukującego do elementów infuzyjnych (patrz punkt 6.6). 2. Umieścić strzykawkę z roztworem przepłukującym w pompie infuzyjnej strzykawkowej; ustawić szybkość wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.  Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, szybkości podawania i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej strzykawkowej.  Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie. 3. Rozpocząć infuzję roztworu przepłukującego z szybkością 2,5 ml na godzinę. 4. Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności i awarii podawania. 5.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Po zakończeniu infuzji upewnić się, że umieszczona w pompie infuzyjnej strzykawka, w której był roztwór przepłukujący jest pusta. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej. 6. Wyjąć igłę portu. Zastosować delikatny ucisk i zabandażować miejsce infuzji zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji. 7. Akcesoria do infuzji, igły, niewykorzystane roztwory i inne odpady należy wyrzucić zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne na substancję czynną lub którykolwiek ze składników wymienionych w punkcie 6.1, jeśli ponowna próba jest nieudana (patrz punkt 4.4). Pacjenci z CLN2 i zastawką komorowo-otrzewnową. Nie stosować produktu leczniczego Brineura, jeśli pacjent ma objawy wskazujące na nieszczelność lub awarię urządzenia podającego do komory mózgowej lub zakażenie związane z wyrobem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Powikłania związane z urządzeniem Produkt leczniczy Brineura musi być podawany przy użyciu techniki aseptycznej w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Brineura zaobserwowano zakażenia, w tym zakażenia podkliniczne i zapalenie opon mózgowych, związane z wyrobem podającym do komory mózgowej (patrz punkt 4.8). Może występować zapalenie opon mózgowych z następującymi objawami: gorączka, ból głowy, sztywność karku, wrażliwość na światło, nudności, wymioty i zmiana stanu umysłowego. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych podawano antybiotyki, wymieniano urządzenie podające do komory mózgowej i kontynuowano stosowanie produktu leczniczego Brineura. Przed każdą infuzją, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny skontrolować skórę głowy pod kątem integralności skóry, aby upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej nie ma usterek. Częste oznaki przecieków i usterek urządzenia to obrzęk, rumień skóry głowy, wynaczynienie płynu lub wybrzuszenia skóry głowy około lub powyżej urządzenia podającego do komory mózgowej. Jednak objawy te mogą występować również w kontekście zakażeń związanych z wyrobem. Konieczna jest kontrola miejsca infuzji i drożności w celu wykrycia przecieków i (lub) usterek urządzenia podającego do komory mózgowej przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażeń związanych z wyrobem mogą nie być oczywiste, dlatego próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem. Może być konieczna konsultacja z neurochirurgiem w celu potwierdzenia integralności urządzenia. Podawanie produktu leczniczego Brineura należy przerwać w przypadku awarii urządzenia. Urządzenie dostępowe może wymagać wymiany przed kolejnymi infuzjami. Degradacja materiału zbiornika urządzenia podającego do komory mózgowej następuje po długich okresach stosowania, zgodnie ze wstępnymi wynikami badań laboratoryjnych i jak obserwowano w badaniach klinicznych po około 4 latach stosowania. W dwóch przypadkach klinicznych, urządzenie podające do komory mózgowej nie wykazywało oznak uszkodzenia podczas infuzji; jednak po usunięciu widoczna była degradacja materiału urządzeń i było to zgodne z badaniami laboratoryjnymi urządzenia podającego do komory mózgowej.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Urządzenie podające wymieniano i pacjenci wznawiali leczenie produktem leczniczym Brineura. Wymianę urządzenia podającego należy rozważyć przed upływem 4 lat regularnego podawania produktu leczniczego Brineura, jednak zawsze należy upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej jest stosowane zgodnie z instrukcjami odpowiedniego producenta wyrobu medycznego. W przypadku powikłań związanych z urządzeniem podającym do komory mózgowej, patrz zalecenia producenta urządzenia na etykiecie. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze skłonnością do powikłań w wyniku podawania produktów leczniczych do komór mózgowych, w tym pacjentów z wodogłowiem obturacyjnym. Monitorowanie kliniczne i laboratoryjne Objawy czynności życiowych powinny być monitorowane w placówce opieki zdrowotnej przed rozpoczęciem infuzji, okresowo podczas infuzji i po zakończeniu infuzji. Po zakończeniu infuzji, należy ocenić stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja może być konieczna przez dłuższy okres, jeżeli są ku temu wskazania kliniczne, zwłaszcza u pacjentów w wieku poniżej 3 lat. Należy monitorować zapis EKG podczas infuzji u pacjentów z bradykardią, zaburzeniami przewodzenia albo z wadami strukturalnymi serca w wywiadzie, gdyż u niektórych pacjentów z chorobą CLN2 mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia lub choroby serca. U pacjentów z czynnością serca w normie należy regularnie monitorować 12-kanałowy zapis EKG co 6 miesięcy. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem (patrz punkt 4.2). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania produktu leczniczego Brineura zgłaszano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności i umożliwić łatwy dostęp do pomocy medycznej podczas podawania produktu leczniczego Brineura. Jeżeli wystąpią reakcje anafilaktyczne, infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie postępowanie medyczne.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie obserwować pacjenta w trakcie i po infuzji. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zachować ostrożność przy ponownym podaniu. Zawartość sodu i potasu Produkt leczniczy zawiera 17,4 mg sodu w fiolce produktu leczniczego Brineura i roztworu płuczącego, co odpowiada 0,87% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od potasu”. Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaawansowaną progresją choroby w momencie rozpoczęcia leczenia i nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 1 roku. U noworodków integralność bariery krew-mózg może być zaburzona. U dzieci poniżej 3 lat zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy w strukturach obwodowych nie była wiązana z wyraźną zmianą profilu bezpieczeństwa (patrz punkty 4.8, 5.2).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Cerliponaza alfa jest rekombinowanym ludzkim białkiem. Ekspozycja ogólnoustrojowa jest ograniczona w wyniku podawania do komory mózgowej, zatem interakcje między cerliponazą alfa i lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania cerliponazy alfa u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad wpływem cerliponazy alfa na rozród u zwierząt. Nie wiadomo, czy cerliponaza alfa może spowodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży, ani czy może wpływać na zdolności rozrodcze. Kobiety w ciąży mogą przyjmować produkt leczniczy Brineura tylko w przypadku wyraźnej konieczności. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania cerliponazy alfa/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Brineura należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu cerliponazy alfa na płodność u ludzi lub zwierząt.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu cerliponazy alfa na zdolność prowadzenia i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tym punkcie były oceniane u 38 pacjentów z chorobą CLN2, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Brineura w badaniach klinicznych trwających do 309 tygodni lub w ramach doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęstsze (> 20%) działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych produktu leczniczego Brineura to gorączka, drgawki, małe stężenie białka w PMR, zmiany w zapisie EKG, wymioty, problemy z igłą, zakażenia związane z wyrobem i nadwrażliwość. Żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zaobserwowane działania niepożądane są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania wg.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

konwencji MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania produktu leczniczego Brineura

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie związane z wyrobema Zapalenie opon mózgowych	Bardzo często Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	NadwrażliwośćReakcja anafilaktyczna	Bardzo często Często
Zaburzenia psychiczne	Drażliwość	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego	Napady drgawekbBól głowyPleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często
Zaburzenia serca	Bradykardia	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	WymiotyZaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Pokrzywka	Często Często

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączkac RoztrzęsieniePodrażnienie w miejscu umieszczenia wyrobu medycznego	Bardzo często Często Często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie białka w PMRNieprawidłowości zapisu EKG Zmniejszone stężenie białka w PMR	Bardzo częstoBardzo często Bardzo często
Zgłoszenia dotyczące produktu	Usterki urządzenia: Nieszczelne urządzenie Problem z igłądWadliwe działanie urządzenia Niedrożność urządzeniae Pęknięcie urządzeniaPrzemieszczenie urządzeniaf	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często CzęstoNieznana

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis b Atoniczne napady padaczkowe, drgawki kloniczne, upadki, padaczka, uogólnione napady toniczno- kloniczne, padaczka miokloniczna, napady częściowe, napady małe, napady drgawkowe, napady gromadne i status epilepticus c Gorączka obejmuje łącznie preferowane terminy „gorączka” i „wzrost temperatury ciała” d Przemieszczenie się igły infuzyjnej e Zator przepływu w cewniku f W badaniach klinicznych nie stwierdzono przemieszczenia urządzenia Opis wybranych reakcji niepożądanych Drgawki Drgawki są częstym i spodziewanym objawem choroby CLN2. W badaniach klinicznych u 31 spośród 38 (82%) pacjentów leczonych cerliponazą alfa wystąpiły zdarzenia, które można zaklasyfikować według systemu MedDRA jako drgawki. Najczęściej zgłaszane zdarzenia, którym towarzyszą drgawki, to napady padaczkowe, padaczka i uogólnione napady toniczno-kloniczne. Uznano, że 4% wszystkich przypadków drgawek były związane z cerliponazą alfa.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

Ich przebieg wahał się od łagodnego do ciężkiego, stopień 1-4 wg . CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Drgawki ustały po zastosowaniu standardowych środków przeciwdrgawkowych i nie spowodowały przerwania stosowania produktu leczniczego Brineura. Nadwrażliwość Reakcje alergiczne zaobserwowano u 19 spośród 38 (50%) pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura. Ciężkie (stopień 3 wg. CTCAE) reakcje alergiczne wystąpiły u 6 pacjentów. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano leczenia. Reakcje alergiczne zaobserwowano u 5 z 8 (63%) pacjentów w wieku < 3 lat w porównaniu do 14 z 30 (47%) pacjentów w wieku≥ 3 lat. Najczęstsze objawy obejmowały gorączkę z wymiotami, pleocytozę lub drażliwość, które są niezgodne z klasyczną nadwrażliwością pochodzenia immunologicznego. Te reakcje niepożądane zaobserwowano podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji. Nie wpływały one na leczenie.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

Objawy ustąpiły z czasem lub po podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i (lub) glikokortykosteroidów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych informacji.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB17. Mechanizm działania Cerliponaza alfa jest rekombinowaną formą ludzkiej tripeptydylopeptydazy 1 (rhTPP1). Cerliponaza alfa to proteolityczny, nieaktywny proenzym (zymogen), który jest aktywowany w lizosomie. Cerliponaza alfa jest pobierana przez komórki docelowe i przenoszona do lizosomów przez niezależny od kationu receptor mannozo-6-fosforanu (Ci-MPR, znany również jako receptor M6P/IGF2). Profil glikozylacji cerliponazy alfa powoduje spójny wychwyt komórkowy i skierowanie do lizosomu w celu aktywacji. Aktywowany enzym proteolityczny (rhTPP1) rozszczepia tripeptydy z N-końca docelowego białka bez określonej swoistości substratowej. Nieodpowiednie stężenie TPP1 powoduje chorobę CLN2, która prowadzi do neurodegeneracji, utraty funkcji neurologicznych i śmierci w dzieciństwie. Immunogenność Bardzo często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

anti-drug antibodies , ADAs) w surowicy krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Jednak dane są ograniczone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Brineura oceniono w trzech otwartych badaniach klinicznych u łącznie 38 pacjentów z chorobą CLN2 w wieku od 1 do 9 lat w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z chorobą CLN2 z bazy danych choroby z naturalnym przebiegiem (grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby). W tych badaniach użyto łącznych danych skali klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy specyficznych dla tej choroby (patrz tabela 3) w celu oceny progresji choroby (określana jako wynik ML skali oceny klinicznej CLN2). Zaburzenia są klasyfikowane od 3 (zasadniczo normalny) do 0 (zaburzenia w stopniu głębokim). Maksymalna ilość punktów wynosi 6.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Każda coraz mniejsza jednostka reprezentuje etap utraty nabytych uprzednio funkcji poruszania się i mowy. Tabela 3: Skala motoryczno-językowa- Skala klinicznej oceny CLN2

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcje	Punktacja	Klasyfikacja
Ruchowe	3	Chód zasadniczo normalny. Brak wyraźnej ataksji; brak patologicznych upadków.
2	Samodzielny chód, określony jako zdolność do przejścia 10 kroków bez pomocy.Widoczna niestabilność; możliwe sporadyczne upadki.
1	Wymaga zewnętrznej pomocy przy chodzeniu lub może tylko czołgać się.
0	Nie może już chodzić lub czołgać się.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcje	Punktacja	Klasyfikacja
Mowa	3	Brak zaburzeń mowy. Zrozumiała i zasadniczo odpowiednia do wieku.Nie odnotowano jeszcze pogorszenia.
2	Mowa stała się wyraźnie nieprawidłowa: niektóre słowa są zrozumiałe, pacjent może budować krótkie zdania do komunikowania pojęć, próśb lub potrzeb. Ten wynik oznacza spadek z poprzedniego poziomu umiejętności (od indywidualnego maksimum osiągniętego przez dziecko).
1	Mało zrozumiała. Niewiele zrozumiałych słów.
0	Brak zrozumiałych słów lub odgłosów

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu podstawowym 190-201 300 mg produktu leczniczego Brineura podawano co dwa tygodnie łącznie 24 pacjentom w wieku od 3 do 9 lat w punkcie wyjściowym. Spośród nich 23 pacjentów leczono przez okres 48 tygodni (jeden pacjent wycofał się po tygodniu w wyniku niezdolności do stosowania się do procedur badania). Średni początkowy wynik ML wynosił 3,5 [(odchylenie standardowe (SD), 1,20], w zakresie od 1 do 6 punktów; nie włączono do badania pacjentów z zaawansowaną progresją choroby (kryteria włączania: postęp choroby CLN2 łagodny do umiarkowanego). Łącznie u 20 z 23 (87%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura przez 48 tygodni nie wystąpił nieodwracalny spadek o 2 punkty w porównaniu ze spodziewanym spadkiem o 2 punkty na 48 tygodni w nieleczonej populacji pacjentów (p = 0,0002, test dwumianowy przy założeniu p 0 = 0,50). Łącznie u 15 pacjentów spośród 23 (65%) nie odnotowano całościowego spadku wyniku ML, niezależnie od stanu wyjściowego.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 2 z tych 15 pacjentów odnotowano zwiększenie wyniku o jeden punkt w trakcie leczenia. U pięciu pacjentów odnotowano spadek o jeden punkt; u 3 pacjentów wystąpił spadek o 2 punkty. Wszyscy pacjenci (23) ukończyli badanie 190-201, i rozpoczęli badanie przedłużone 190-202, gdzie byli leczeni 300 mg produktu leczniczego Brineura co drugi tydzień przez całkowity czas trwania 288 tygodni. Wyniki skuteczności z badań 190-201 i 190-202 połączono i porównano z grupą kontrolną z naturalnym przebiegiem choroby, która obejmowała pacjentów spełniających kryteria włączenia do badań 190-201 i 190-202. Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku ML 0 punktów u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 23) wynosiła 272 tygodnie w porównaniu do 49 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 42) (współczynnik ryzyka 0,14, 95% CI, od 0,06 do 0,33, p <0,0001).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do osiągnięcia wyniku ML równego 0, oznaczającego całkowitą utratę możliwości chodzenia i komunikowania się, nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 109 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,01, 95% CI, od 0,00 do 0,08, p <0,0001) Analiza eksploracyjna przeżycia wykazała, że szacowany wiek zgonu w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby wynosił 10,4 roku; 95% CI, od 9,5 do 12,5 roku. W trakcie badania u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie wystąpił żaden zgon, mediana (min., maks.) wieku podczas ostatniej oceny wynosiła 10,3 (7,8; 13,1) roku (N = 23), Średnie tempo postępu choroby u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w dawce 300 mg co drugi tydzień wynosiło 0,38 punktu na 48 tygodni.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do szacowanego tempa postępu choroby 2,13 punktu na 48 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby, wyniki badań mają znaczenie statystyczne (p < 0,0001) (patrz tabela 4). Uznano, że zaobserwowany wynik leczenia ma znaczenie klinicznie w świetle choroby CLN2 z naturalnym przebiegiem u nieleczonych pacjentów. Tabela 4: Skala klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy w CLN2; 0-6 punktów: Tempo spadku w ciągu 48 tygodni (Populacja zgodna z zamiarem leczenia (Intent to Treat, ITT))

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tempo spadku (punkty/48 tygodni)a	Uczestnicy badań 190-201/202Całościowo (n = 23)	Grupa kontrolnaz naturalnym przebiegiem choroby (n = 42)	wartość pb
Średnia (odchyleniestandardowe)	0,38 (0,499)c	2,13 (0,952)c	<0,0001
Mediana	0,30	2,08
Min., max.	0,00; 2,18	0,45; 4,27
Granice 95%przedziału ufności	0,16; 0,59	1,84; 2,43

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Tempo spadku w ciągu 48 tygodni: (początkowy wynik CLN2 – końcowy wynik CLN2) / (upływ czasu w jednostkach 48 tygodni) b p-wartość w oparciu o 1 próbkę testu T porównującego tempo spadku choroby do wartości 2 c Dodatnie oceny wskazują na pogorszenie stanu klinicznego; ujemne oceny wskazują na kliniczną poprawę Szacowana średnia zmiana względem stanu wyjściowego u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do grupy kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N=42 pacjentów) wykazała ograniczenie postępu choroby i trwałość wyniku leczenia do ostatniej oceny (Tydzień 321) (patrz rysunek 2). 190-201/202 N: Historia Naturalna N: Tydzień

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyniku w skali CLN2 względem stanu wyjściowego Rysunek 2: Średnia zmiana wyniku względem stanu wyjściowego w 0–6 punktowej skali motoryczno-językowej (Grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby a pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Brineura, 300 mg co drugi tydzień) Kreski pionowe reprezentują błąd standardowy średniej Linia ciągła: badania kliniczne 190-201 i 190-202 Linia przerywana: grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby w badaniu 190-901 Pomiary wolumetryczne przy użyciu RM wykazują spowolnienie utraty objętości. W badaniu 190-203 łącznie 14 pacjentów z chorobą CLN2, w wieku od 1 do 6 lat w punkcie wyjściowym (8 spośród 14 w wieku poniżej 3 lat) leczono produktem leczniczym Brineura przez okres do 142,6 tygodnia (1 pacjent wycofał się, aby otrzymywać leczenie komercyjne), po którym nastąpił okres kontroli bezpieczeństwa trwający 24 tygodnie. Średnia (SD) wyjściowego wyniku ML wynosiła 4,6 (1,69) w zakresie od 1 do 6.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura dopasowano do grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby na podstawie wieku, wyniku motoryczno-językowego CLN2 i połączonego genotypu. Średnie (±SD) tempo spadku na skali ML wynosiło 0,15 (0,243) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 12) i 1,30 (0,857) punktu na 48 tygodni w przypadku grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 29). Występowała średnia różnica 1,15 punktu (SE 0,174), 95% CI, od 0,80 do 1,50 punktu pod względem tempa spadku między grupami; p <0,0001). Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku 0 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie została osiągnięta do czasu ostatniej oceny (Tydzień 169) w porównaniu do 103 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,091, 95% CI, od 0,021 do 0,393, p <0,0001).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wyniku ML równego 0 nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 163 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,00, 95% CI, od 0,00 do 0,00, p <0,0032). Łącznie 10 z 12 (83%) leczonych pacjentów miało spadek o mniej niż 2 punkty na skali ML od wartości wyjściowej do ostatniej oceny. Ośmiu pacjentów (67%) wykazywało brak progresji klinicznej na skali ML, dwóch (17%) straciło jeden punkt i 2 (17%) straciło 2 punkty. Żaden z leczonych pacjentów nie osiągnął wyniku ML równego zero w porównaniu do 10 spośród 29 (34%) w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby. U pacjentów w wieku poniżej 3 lat średnia (SD) tempa spadku na skali ML wynosiła 0,04 (0,101) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących leczenie (N = 8) w porównaniu do 1,09 (0,562) punktu na 48 tygodni w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 20) (różnica 1,05 punktu; p <0,0001).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu leczonych pacjentów w wieku poniżej 3 lat z wynikiem ML 6 w punkcie wyjściowym pozostało na skali ML równej 6 w ostatnim mierzonym punkcie czasowym, co oznaczało zasadniczo prawidłowy chód i język. Trzech spośród tych 7 pacjentów nie miało innych objawów choroby CLN2 w tygodniu 145 jak oceniono według skali oceny CLN2, obrazowania mózgu i działań niepożądanych, natomiast wszyscy w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby zaczęli mieć objawy. W tej grupie pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Brineura wykazywali opóźnienie wystąpienia choroby. Procedura dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę cerliponazy alfa oceniono u pacjentów z chorobą CLN2, otrzymujących infuzje do komory mózgowej w dawce 300 mg w ciągu 4,5 godzin raz na dwa tygodnie. Wszystkie parametry farmakokinetyczne były podobne po wstępnej infuzji w pierwszym dniu i po infuzjach w piątym i trzynastym tygodniu, co wskazuje na brak widocznej kumulacji lub zależnej od czasu farmakokinetyki cerliponazy alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu, gdy była podawana w dawce 300 mg raz na dwa tygodnie. Parametry farmakokinetyczne w PMR oceniono u 17 pacjentów. Podsumowano je w tabeli 5 przedstawionej poniżej. Farmakokinetykę cerliponazy alfa w osoczu oceniono u 13 pacjentów. Określono medianę T max jako 12 godzin (od rozpoczęcia infuzji), średnią C max jako 1,39 µg/ml, oraz średnią AUC 0-t jako 24,1 µg-h./ml. Nie stwierdzono zauważalnego wpływu ADA w surowicy lub PMR na farmakokinetykę osocza lub PMR.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Właściwości farmakokinetyczne w PMR po pierwszym infuzji 300 mg cerliponazy alfa do komory mózgowej (przez około 4 godziny)

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	PMR (N=17)Średnia (odchylenie standardowe)
Tmax,h	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, µg/ml	1490 (942)
AUC0-t, µg-h/ml	9510 (4130)
Vz, ml	435 (412)
CL, ml na godzinę	38,7 (19,8)
t1/2, h.	7,35 (2,90)

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

* T max wyrażony jako czas od początku ~4-godzinnej infuzji, i przedstawiony jako mediana [min, max]; wystąpił w pierwszym punkcie czasowym próbkowania po infuzji Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji cerliponazy alfa po infuzji do komory mózgowej w dawce 300 mg (V z = 435 ml) przekracza typową objętość PMR (100 ml), co sugeruje dystrybucję do tkanek poza PMR. Duże współczynniki PMR do osocza w C max i AUC 0-t (około 1000 i 400) sugerują, że większość podawanej cerliponazy alfa pozostaje w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Nie przewiduje się osiągnięcia stężeń terapeutycznych cerliponazy alfa w oku ze względu na ograniczony dostęp z PMR do zaatakowanych komórek siatkówki i obecność bariery krew-siatkówka. Eliminacja Cerliponaza alfa jest białkiem i oczekuje się jego rozpadu metabolicznego poprzez hydrolizę peptydów. W konsekwencji można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą mieć wpływu na farmakokinetykę cerliponazy alfa.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że wydalanie cerliponazy alfa przez nerki ma niewielki udział w eliminacji produktu leczniczego z organizmu. Dzieci i młodzież w wieku od 0 do 3 lat Dzieciom z CLN2 w wieku od 1 do < 2 lat (n = 2) i od 2 do < 3 lat (n = 6) podawano cerliponazę alfa według zalecanego pediatrycznego schematu dawkowania przez okres do 144 tygodni. Ekspozycja PMR mieściła się w zakresie scharakteryzowanym jako bezpieczny i skuteczny w badaniu podstawowym. Ekspozycja w osoczu u młodszych pacjentów miała tendencje do wyższych wartości niż zakres scharakteryzowany w badaniu podstawowym, jednak większa ekspozycja w osoczu nie wiązała się z wyraźnymi zmianami profilu bezpieczeństwa. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów poniżej 1 roku życia.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ograniczone dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania cerliponazy alfa pochodzą z badań toksyczności pojedynczej dawki u małp oraz badań z wielokrotnie podawanymi dawkami u jamników dla klasycznej ceroidolipofuscynozy neuronalnej typu 2 w postaci późnoniemowlęcej. Ten model choroby służył przede wszystkim do badania farmakodynamicznych i farmakokinetycznych właściwości cerliponazy alfa, jak również do oceny toksyczności substancji. Jednak wyniki badań u jamników nie pozwalają na dokonanie wiarygodnej oceny bezpieczeństwa stosowania u ludzi, ponieważ schemat stosowania infuzji cerliponazy alfa był inny i bardzo zmienny nawet w ramach tego samego badania ze względu na trudności z cewnikiem i znaczne reakcje alergiczne. Ponadto, badania te przeprowadzano bez odpowiednich grup kontrolnych. Obejmowały one bardzo małą liczbę zwierząt, którym podawano przeważnie pojedynczą dawkę.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań nieklinicznych w odniesieniu do bezpieczeństwa klinicznego cerliponazy alfa są zatem niejednoznaczne. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brineura roztwór do infuzji i roztwór przepłukujący Disodu fosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu chlorek Potasu chlorek Magnezu chlorek sześciowodny Wapnia chlorek dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Rozmrożone produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy zużyć natychmiast. Produkt leczniczy można pobrać z nieotwieranej fiolki tylko bezpośrednio przed użyciem. Jeśli nie można ich zużyć natychmiast, nieotwierane fiolki z produktem leczniczym Brineura lub roztworem przepłukującym należy przechowywać w chłodziarce (2 °C-8 °C) i zużyć w ciągu 24 godzin. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu podczas użycia przez okres do 12 godzin w temperaturze pokojowej (19 °C-25 °C).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, otwarte fiolki lub produkt leczniczy w strzykawkach należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w zamrażarce w pozycji pionowej (od -25°C do -15°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Transport fiolek Przewozić i rozprowadzać w stanie zamrożonym (od -85 °C do -15 °C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brineura roztwór do infuzji i roztwór przepłukujący Fiolka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy butylowej, z powłoką fluoropolimerową, polipropylenową nakrętką typu ,,flip-off” i aluminiowym karbowanym kapslem. Brineura ma zieloną nakrętkę; roztwór przepłukujący ma żółtą nakrętkę.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: Każde opakowanie zawiera dwie fiolki, z których każda zawiera 150 mg cerliponazy alfa w 5 ml roztworu do infuzji oraz jedną fiolkę, zawierającą 5 ml roztworu przepłukującego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Brineura należy podawać przy użyciu zestawu infuzyjnego, który uznano za fizycznie i chemicznie zgodny z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym. Produkt leczniczy Brineura należy podawać przy użyciu wymienionych poniżej urządzeń podających do komory mózgowej i komponentów jednorazowego użytku ze znakiem CE, lub ich odpowiedników. Produkt leczniczy Brineura jest zgodny z urządzeniami podającymi do komory mózgowej składającymi się z kopułki silikonowej z podstawą ze stali nierdzewnej lub polipropylenu, która jest przymocowana do silikonowego cewnika.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Brineura jest zgodny z jednorazowymi komponentami infuzyjnymi z PVC, PVC (niezawierające DEHP)/PE, polieterosulfonu (PES), polipropylenu (PP), oraz PTFE. Przygotowania do podania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego Następujące komponenty (nie wchodzą w skład zestawu) są konieczne do prawidłowego podawania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego (patrz rysunek 1 w punkcie 4.2). Wszystkie elementy zestawu infuzyjnego muszą być sterylne. Brineura i roztwór przepłukujący są dostarczane i przechowywane w postaci zamrożonej (patrz punkt 6.4).  Programowalna pompa infuzyjna strzykawkowa o odpowiednim zakresie przepływu i odpowiedniej szybkości podawania, oraz alarmy dla usterek dotyczących podawania lub niedrożności. Pompa powinna być programowalna tak, aby produkt leczniczy był podawany ze stałą szybkością 2,5 ml na godzinę  Dwie zgodne z pompą strzykawki jednorazowego użytku. Zaleca się objętość strzykawki od 10 do 20 ml.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

 Dwie jednorazowe igły do wstrzyknięć podskórnych (21 G; 25,4 mm).  Jeden zestaw infuzyjny jednorazowego użytku. W razie potrzeby można dodać pomocniczą linię infuzyjną. Zaleca się długość od 150 cm do 206 cm (nie więcej niż 400 cm), oraz średnicę wewnętrzną 0,1 cm.  Wymagany jest filtr przepływowy 0,2 μm. Filtr przepływowy może stanowić integralną część zestawu do infuzji. Filtr przepływowy powinien być umieszczony tak blisko igły portu, jak to praktycznie możliwe.  Igła do portu z atraumatycznym szlifem kaliber 22 G (gauge) lub mniej; zalecana długość to 16 mm. Patrz zalecenia producenta urządzenia podającego do komór mózgowych odnośnie do igieł do portu.  Jedna pusta, sterylna strzykawka jednorazowego użytku (do pobrania płynu mózgowo- rdzeniowego w celu sprawdzenia drożności). Rozmrozić produkt leczniczy Brineura wraz z roztworem przepłukującym Fiolki z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym należy rozmrozić w temperaturze pokojowej w ciągu około 60 minut.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy rozmrażać lub ogrzewać fiolek w jakikolwiek inny sposób. Nie wstrząsać fiolkami. Podczas rozmrażania wystąpi kondensacja. Zaleca się rozmrażanie fiolek poza opakowaniem. Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy całkowicie rozmrozić i natychmiast zużyć (patrz punkt 6.3). Nie zamrażać ponownie strzykawek lub fiolek zawierających produkt leczniczy Brineura lub roztwór przepłukujący. Sprawdzić rozmrożone fiolki z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym Należy upewnić się, że fiolki są całkowicie rozmrożone. Produkt leczniczy Brineura powinien być przezroczysty do lekko opalizującego oraz bezbarwny do blado żółtego. Fiolki z produktem leczniczym Brineura sporadycznie mogą zawierać cienkie, półprzezroczyste włókna lub nieprzezroczyste cząstki. Te naturalnie występujące cząsteczki to cerliponaza alfa. Cząstki te są usuwane przez filtr przepływowy 0,2 μm bez wykrywalnego wpływu na czystość i działanie produktu leczniczego Brineura.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór przepłukujący może zawierać cząstki, które rozpuszczą się po całkowitym rozmrożeniu fiolki. Roztwór przepłukujący powinien być przezroczysty i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeżeli jest on odbarwiony lub jeżeli występują w nim inne obce cząstki stałe. Pobieranie produktu leczniczego Brineura Oznaczyć jedną niewykorzystaną sterylną strzykawkę etykietą „Brineura” i nałożyć igłę na strzykawkę. Zdjąć zielone nasadki z obu fiolek z produktem leczniczym Brineura. Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią do wymaganej dawki objętość produktu leczniczego Brineura (patrz tabela 1 w punkcie 4.2) do sterylnej strzykawki, oznaczonej etykietką „Brineura”. Produktu leczniczego Brineura nie należy rozcieńczać. Nie należy mieszać produktu leczniczego Brineura z jakimkolwiek innym produktem leczniczym. Wyrzucić igłę i puste fiolki zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Pobieranie roztworu przepłukującego Ustalić objętość roztworu przepłukującego, która zapewni podanie całej dawki produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej. Obliczyć ilość roztworu przepłukującego przez dodanie objętości wypełnienia dla wszystkich składników zestawu infuzyjnego, włącznie z urządzeniem dostępowym. Oznaczyć jedną niewykorzystaną sterylną strzykawkę etykietą „roztwór przepłukujący” i nałożyć igłę na strzykawkę. Odkręcić żółtą nakrętkę z fiolki z roztworem przepłukującym. Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią ilość roztworu przepłukującego z fiolki do nowej sterylnej strzykawki oznaczonej etykietką „roztwór przepłukujący”. Wyrzucić igłę i fiolkę z niezużytym roztworem zgodnie z lokalnymi przepisami. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Elaprase 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 6 mg sulfatazy iduronianu. Każdy ml zawiera 2 mg sulfatazy iduronianu*. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 0,482 mmol sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * sulfatazy iduronian jest wytwarzany techniką rekombinacji DNA w ciągłej linii komórek ludzkich. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Elaprase jest wskazany do długotrwałego leczenia pacjentów z zespołem Huntera (Mukopolisacharydoza II, MPS II). Heterozygotyczne pacjentki nie brały udziału w badaniach klinicznych.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie tego produktu leczniczego powinno być nadzorowane przez lekarza lub innego pracownika służby zdrowia posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z MPS II lub innymi dziedzicznymi zaburzeniami metabolizmu. Dawkowanie Produkt leczniczy Elaprase jest podawany w dawce 0,5 mg/kg masy ciała co tydzień w postaci infuzji dożylnej trwającej 3 godziny, która może być stopniowo ograniczana do 1 godziny, jeśli nie występują reakcje związane z infuzją produktu (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. Podawanie pacjentowi infuzji w domu może być brane pod uwagę u pacjentów, którzy przez okres kilku miesięcy otrzymywali leczenie w klinice i dobrze je tolerowali. Infuzje w domu należy podawać pod nadzorem lekarza lub innego pracownika służby zdrowia.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dawka dla dzieci i młodzieży jest taka sama jak dla dorosłych i wynosi 0,5 mg/kg masy ciała tygodniowo. Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się leczeniu.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje związane z podawaniem infuzji U pacjentów leczonych sulfatazą iduronianu mogą pojawić się reakcje związane z podawaniem infuzji (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych do najczęściej występujących reakcji związanych z podawaniem infuzji należały reakcje skórne (wysypka, świąd, pokrzywka), gorączka, ból głowy, nadciśnienie i nagłe zaczerwienienie twarzy. Reakcje związane z podawaniem infuzji leczono lub łagodzono poprzez spowolnienie szybkości podawania infuzji, przerwanie infuzji lub podanie produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, kortykosteroidy w małych dawkach (prednizon i metyloprednizolon) lub nebulizację beta-agonistów. Podczas badań klinicznych żaden pacjent nie przerwał leczenia w związku z reakcją związaną z infuzją. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania infuzji u pacjentów z ciężką chorobą podstawową dróg oddechowych.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją, a infuzję należy podawać w odpowiednim otoczeniu klinicznym. Należy zachować ostrożność podczas leczenia i postępowania z takimi pacjentami poprzez ograniczenie i ścisłe monitorowanie stosowania leków przeciwhistaminowych i innych leków uspokajających. W niektórych przypadkach może być konieczne włączenie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych. U pacjentów z ostrą chorobą układu oddechowego przebiegającą z gorączką należy brać pod uwagę opóźnienie infuzji. U pacjentów wymagających suplementacji tlenu, takie leczenie powinno być łatwo dostępne podczas podawania infuzji na wypadek wystąpienia reakcji związanej z infuzją. Reakcje rzekomoanafilaktyczne i anafilaktyczne U niektórych pacjentów leczonych sulfatazą iduronianu w okresie do kilku lat od rozpoczęcia leczenia obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne i (lub) anafilaktyczne, które mogą zagrażać życiu.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Późne wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji rzekomoanafilaktycznych i (lub) anafilaktycznych obserwowano do 24 godzin po wystąpieniu reakcji początkowej. W razie wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznych i (lub) anafilaktycznych zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia i obserwacji pacjenta. W przypadku podjęcia akcji ratunkowej należy stosować się do aktualnych standardów leczenia. U pacjentów, u których reakcje rzekomoanafilaktyczne i (lub) anafilaktyczne są ciężkie lub oporne na leczenie, może być konieczny dłuższy okres obserwacji klinicznej. Należy zachować ostrożność podczas ponownego podawania sulfatazy iduronianu u pacjentów, u których wystąpiły reakcje rzekomoanafilaktyczne i (lub) anafilaktyczne. Podczas infuzji powinien być dostępny odpowiednio przeszkolony personel oraz sprzęt do resuscytacji (w tym epinefryna).

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka lub potencjalnie zagrażająca życiu nadwrażliwość, jeśli nie poddaje się leczeniu (patrz punkt 4.3), jest przeciwwskazaniem do ponownego podania produktu leczniczego. Pacjenci z całkowitą delecją/dużymi rearanżacjami genotypu U dzieci i młodzieży z całkowitą delecją/dużymi rearanżacjami genotypu istnieje duże prawdopodobieństwo powstania przeciwciał, w tym przeciwciał neutralizujących, w odpowiedzi na narażenie na sulfatazę iduronianu. U pacjentów z tym genotypem występuje większe prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych związanych z infuzją i tendencja do słabszej odpowiedzi oceniana za pomocą zmniejszenia wydalania w moczu glikozaminoglikanów, wielkości wątroby i objętości śledziony w porównaniu do pacjentów z genotypem z mutacją zmiany sensu (missense). Leczenie każdego pacjenta należy ustalić indywidualnie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera 0,482 mmol (lub 11,1 mg) sodu na fiolkę, co odpowiada 0,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji z udziałem sulfatazy iduronianu. Na podstawie metabolizmu w lizosomach komórkowych sulfataza iduronianu nie będzie uczestniczyć w interakcjach, w których pośredniczy cytochrom P450.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sulfatazy iduronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania sulfatazy iduronianu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sulfataza iduronianu przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie sulfatazy iduronianu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie sulfatazy iduronianu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców podczas badań reprodukcji prowadzonych na szczurach.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sulfataza iduronianu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zestawienie profilu bezpieczeństwa Podczas trwającego 52 tygodnie badania TKT024 II/III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nasilenie prawie wszystkich działań niepożądanych obserwowanych u 32 pacjentów leczonych sulfatazą iduronianu w podawanej co tydzień dawce wynoszącej 0,5 mg/kg mc. było łagodne lub umiarkowane. Najczęściej występowały działania związane z podawaniem infuzji. U 22 pacjentów na 32 po podaniu łącznie 1580 infuzji zgłoszono 202 reakcje związane z infuzją. W grupie otrzymującej placebo u 21 na 32 pacjentów po podaniu łącznie 1612 infuzji zgłoszono 128 reakcji związanych z infuzją. Ponieważ podczas pojedynczej infuzji może wystąpić więcej niż jedno działanie związane z infuzją, powyższe liczby prawdopodobnie zawyżają rzeczywistą liczbę działań związanych z podawaniem infuzji. Działania związane z podawaniem infuzji w grupie placebo były podobne pod względem charakteru i nasilenia do reakcji w grupie leczonej.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań związanych z podawaniem infuzji należały: reakcje skórne (wysypka, świąd, pokrzywka i rumień), gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, świszczący oddech, duszność, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności i ból w klatce piersiowej. Częstość występowania działań związanych z infuzją zmniejszała się wraz z kontynuacją leczenia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane podano w tabeli 1 wraz z informacją dotyczącą klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (  1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta określono jako częste w związku z liczbą leczonych pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu leczniczego zgłoszone dopiero po jego wprowadzeniu do obrotu są również zawarte w tabeli w grupie o częstości oznaczonej jako „częstość nieznana” (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem Elaprase odnotowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działanie niepożądane produktu leczniczego (preferowany termin)
Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
				Reakcjarzekomoanafilaktyczna i anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	Zawrotygłowy, drżenie
Zaburzenia serca
		Sinica, zaburzenia rytmu serca,częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe
	Nagłe zaczerwienienie twarzy	Nadciśnienie tętnicze,niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Świszczący oddech, duszność	Niedotlenienie, skurcz oskrzeli,kaszel	Szybki oddech
Zaburzenia żołądka i jelit
	Ból brzucha,nudności,biegunka, wymioty	Obrzmieniejęzyka, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Pokrzywka, wysypka, świąd, rumień

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działanie niepożądane produktu leczniczego (preferowany termin)
Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
		Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Gorączka, ból wklatce piersiowej	Obrzęk w miejscu podania infuzji, obrzęk twarzy, obrzękobwodowy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
	Reakcjaspowodowana podaniem infuzji

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Podczas prowadzonych badań klinicznych poważne działania niepożądane zgłoszono łącznie u 5 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 0,5 mg/kg mc. tygodniowo lub co drugi tydzień. U czterech pacjentów wystąpił epizod niedotlenienia podczas jednej lub kilku infuzji, wymagający tlenoterapii u 3 pacjentów z ciężką podstawową obturacyjną chorobą płuc (2 pacjentów z założoną wcześniej tracheotomią). Najpoważniejszy epizod, wystąpił u pacjenta, z chorobą układu oddechowego przebiegającą z gorączką i był związany z wystąpieniem niedotlenienia podczas infuzji, które spowodowało krótki napad drgawkowy. U czwartego pacjenta, u którego choroba podstawowa miała łagodniejszy charakter, objawy ustąpiły samoistnie wkrótce po przerwaniu infuzji. Takie zdarzenia nie wystąpiły ponownie podczas kolejnych infuzji, które były podawane wolniej i stosowano premedykację zwykle małymi dawkami steroidów, lekami przeciwhistaminowymi i nebulizacją beta- agonistów.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U piątego pacjenta, u którego przed leczeniem występowała choroba serca, podczas badania rozpoznano przedwczesne skurcze komorowe i zatorowość płucną. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano reakcje rzekomoanafilaktyczne i anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). U pacjentów z całkowitą delecją/dużymi rearanżacjami genotypu występuje większe prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych związanych z infuzją (patrz punkt 4.4). Immunogenność Podczas 4 badań klinicznych (TKT008, TKT018, TKT024 i TKT024EXT) u 53/107 pacjentów (50%) po pewnym czasie pojawiły się przeciwciała IgG przeciwko sulfatazie iduronianu. Ogólny odsetek przeciwciał neutralizujących wynosił 26/107 pacjentów (24%). W retrospektywnej analizie danych immunogenności z badań TKT024/024EXT, u 51% (32/63) pacjentów leczonych sulfatazą iduronianu w dawce 0,5 mg/kg mc.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

na tydzień co najmniej 1 próbka krwi miała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko sulfatazie iduronianu, a u 37% (23/63) pacjentów podczas co najmniej 3 kolejnych wizyt w trakcie badania próbki miały wynik dodatni na obecność przeciwciał. U dwudziestu jeden procent (13/63) pacjentów co najmniej jeden raz wynik na obecność przeciwciał neutralizujących był dodatni, a u 13% (8/63) pacjentów podczas co najmniej 3 kolejnych wizyt badania wynik na obecność przeciwciał neutralizujących był dodatni. W badaniu klinicznym HGT-ELA-038 oceniano immunogenność produktu leczniczego u dzieci w wieku od 16 miesięcy do 7,5 lat. Podczas badania trwającego 53 tygodnie u 67,9% (19 z 28) pacjentów co najmniej 1 próbka krwi miała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko sulfatazie iduronianu, a u 57,1% (16 z 28) podczas co najmniej trzech kolejnych wizyt badania próbki miały wynik dodatni na obecność przeciwciał.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U pięćdziesięciu czterech procent pacjentów co najmniej jeden raz wynik na obecność przeciwciał neutralizujących był dodatni, a u połowy pacjentów podczas co najmniej trzech kolejnych wizyt badania wynik na obecność przeciwciał neutralizujących był dodatni. U wszystkich pacjentów z całkowitą delecją/dużymi rearanżacjami genotypu pojawiły się przeciwciała, a u większości z nich (7/8) również wynik badania na obecność przeciwciał neutralizujących był dodatni w co najmniej 3 kolejnych badaniach. U wszystkich pacjentów z mutacją typu zmiany ramki odczytu/zmianą miejsca składania genotypu pojawiły się przeciwciała, a u 4 z 6 pacjentów podczas co najmniej 3 kolejnych wizyt badania również wynik badania na obecność przeciwciał neutralizujących był dodatni. Wynik ujemny na obecność przeciwciał występował wyłącznie u pacjentów z grupy genotypu z mutacją zmiany sensu (missense) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży generalnie były podobne do działań obserwowanych u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone informacje dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Elaprase. Dowody sugerują, że z powodu przedawkowania u niektórych pacjentów może wystąpić reakcja rzekomoanafilaktyczna (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm – enzymy, kod ATC: A16AB09 . Mechanizm działania Zespół Huntera jest chorobą związaną z chromosomem X spowodowaną niedostateczną aktywnością enzymu lizosomalnego sulfatazy-2-iduronianu (ang. Iduronate 2-sulfatase ). Sulfataza-2-iduronianu jest odpowiedzialna za katabolizm glikozoaminoglikanów (GAG): siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu na drodze rozpadu cząstek siarczanowych połączonych z oligosacharydami. W związku z brakującym lub wadliwym enzymem sulfatazy-2-iduronianu u pacjentów z chorobą Huntera, glikozaminoglikany są gromadzone progresywnie w komórkach prowadząc do ich przekrwienia, organomegalii, uszkodzenia tkanek i zaburzenia czynności układów narządowych. Sulfataza iduronianu jest oczyszczoną postacią enzymu lizosomalnego sulfatazy-2-iduronianu produkowanego w linii komórek ludzkich zapewniającego ludzką charakterystykę glikozylacji, która jest analogiczna do charakterystyki naturalnie występującego enzymu.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Sulfataza iduronianu jest wydzielana jako glikoproteina składająca się z 525 aminokwasów i zawiera 8 miejsc N-glikozylacji, które są zajmowane przez złożone, hybrydowe i o dużej zawartości mannozy typy łańcuchów oligosacharydów. Ciężar cząsteczkowy sulfatazy iduronianu wynosi około 76 kD. Leczenie pacjentów z zespołem Huntera za pomocą dożylnie podawanej sulfatazy iduronianu dostarcza egzogenny enzym do wychwytu przez lizosomy komórkowe. Reszty mannozo-6-fosforanu (M6P) na łańcuchach oligosacharydowych umożliwiają swoiste przyłączenie enzymu do receptorów M6P na powierzchni komórek prowadząc do komórkowej internalizację enzymu, ukierunkowując go do lizosomów wewnątrzkomórkowych i dalszego katabolizmu nagromadzonego GAG. Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Elaprase wykazano w trzech badaniach klinicznych: dwa randomizowane badania kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo (TKT008 i TKT024) prowadzone u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 5 lat oraz jedno otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania (HGT-ELA-038) prowadzone u dzieci w wieku od 16 miesięcy do 7,5 lat.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do dwóch randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo włączono 108 pacjentów płci męskiej z chorobą Huntera z szerokim spektrum objawów. 106 z nich kontynuowało leczenie w dwóch otwartych badaniach rozszerzonych. Badanie TKT024 Podczas trwającego 52 tygodnie randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, 96 pacjentów w wieku od 5 do 31 lat otrzymywało produkt Elaprase w dawce 0,5 mg/kg mc. podawanej co tydzień (n=32) lub w dawce 0,5 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień (n=32) lub placebo (n=32). W badaniu brali udział pacjenci z udokumentowanym niedoborem aktywności enzymu sulfatazy-2-iduronianu, odsetkiem wartości należnej FVC <80% i z różnym stopniem nasilenia choroby. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był dwuczęściowy wynik oparty na sumie stopni zmiany od poziomu wyjściowego do zakończenia badania na odcinku przebytym podczas 6 minut (6-minutowy test marszowy lub 6MWT) jako pomiar wytrzymałości i % zaplanowanej w protokole natężonej pojemności życiowej (FVC – Forced Vital Capacity).

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ten punkt końcowy w przypadku pacjentów leczonych raz w tygodniu (p=0,0049) znamiennie różnił się od pacjentów otrzymujących placebo. Przeprowadzono dodatkowe analizy korzyści klinicznych poszczególnych elementów składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, zmian bezwzględnych wartości FVC, zmian stężenia GAG w moczu, wielkości wątroby i śledziony, pomiaru natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ) i zmian masy lewej komory serca (LVM). Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Wyniki uzyskane w badaniu kluczowym z zastosowaniem dawki 0,5 mg/kg mc. na tydzień (badanie TKT024)

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	52 tygodnie leczenia0,5 mg/kg mc. tygodniowo
Marginalnie ważona (OM:obserwowany margines)średnia (BS: błąd standardowy)	Średnia różnica w porównaniu z grupą placebo (BS)	Wartość P (porównanie z placebo)
Sulfataza iduronianu	Placebo
Złożony (6MWT i %FVC)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6MWT (m)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% wartości należnejFVC	4,2 (1,6)	-0,04 (1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Objętość bezwzględna FVC (l)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Stężenie GAG w moczu (μg GAG/mgkreatyniny)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% zmiany wielkości wątroby	-25,7 (1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% zmiany wielkościśledziony	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie u 11 z 31 (36%) pacjentów z grupy leczonej raz w tygodniu w porównaniu do 5 z 31 (16%) pacjentów w grupie placebo wystąpiło zwiększenie wartości FEV 1 wynoszący przynajmniej 0,2 l po zakończeniu lub przed zakończeniem badania, wskazując na zależną od dawki poprawę choroby obturacyjnej płuc. Po zakończeniu badania u pacjentów z grupy leczonej raz w tygodniu nastąpiła średnio 15% klinicznie znamienna poprawa wartości FEV 1 . U 50% pacjentów otrzymujących leczenie raz w tygodniu stężenia GAG w moczu uległy normalizacji poniżej górnej granicy normy (określonej jako 126,6 µg GAG/mg kreatyniny). Spośród 25 pacjentów z nieprawidłowo dużą wątrobą w badaniu wyjściowym, u 80% (20 pacjentów) nastąpiło zmniejszenie wielkości wątroby do prawidłowego zakresu przed zakończeniem badania. U 3 spośród 9 pacjentów z grupy leczonej raz w tygodniu z nieprawidłowo dużą śledzioną w badaniu wyjściowym, wielkość śledziony uległa normalizacji przed zakończeniem badania.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy pacjentów w grupie leczonej raz w tygodniu (15 z 32; 47%) w badaniu wyjściowym występował przerost lewej komory serca określony jako indeks LVM  103 g/m 2 . U 6 (40%) z nich do końca badania nastąpiła normalizacja LVM. Wszyscy pacjenci otrzymywali sulfatazę iduronianu do 3,2 lat w badaniu przedłużającym badanie główne (TKT024EXT). Spośród pacjentów początkowo przydzielonych losowo do grupy otrzymującej sulfatazę iduronianu raz w tygodniu w badaniu TKT024, średnie maksymalne zwiększenie odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu wystąpiło w miesiącu 20, a średni procent wartości należnej FVC osiągał maksymalną wartość w miesiącu 16. Wśród wszystkich pacjentów, statystycznie istotne zwiększenie średnich wyników od początku leczenia (na początku badania TKT024 dla pacjentów leczonych sulfatazą iduronianu oraz na początku tygodnia 53.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dla pacjentów leczonych placebo) obserwowano w odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu w większości badanych punktów czasowych. Istotne zwiększenie wartości średnich i procentowych wynosiło odpowiednio od 13,7 m do 41,5 m (maksymalnie w miesiącu 20.) oraz od 6,4% do 13,3% (maksymalnie w miesiącu 24.). W większości badanych punktów czasowych, pacjenci z grupy leczonej raz w tygodniu w badaniu głównym TKT024 zwiększyli przebytą podczas marszu odległość w większym stopniu niż pacjenci z dwóch pozostałych grup leczniczych. Wśród wszystkich pacjentów, średni procent wartości należnej FVC wzrósł znacząco w miesiącu 16, aczkolwiek w miesiącu 36 był zbliżony do poziomu początkowego. U pacjentów z najcięższym zaburzeniem czynności płuc na początku badania (mierzonym w % wartości należnej FVC) wystąpiła najmniejsza poprawa.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotne zwiększenie objętości bezwzględnej FVC od początku leczenia obserwowano podczas większości wizyt we wszystkich grupach leczenia i w każdej z grup pacjentów wcześniej leczonych w badaniu TKT024. Średnie wartości zmian wynosiły od 0,07 l do 0,31 l, a procentowo od 6,3% do 25,5% (maksymalne – w miesiącu 30.). We wszystkich punktach czasowych, zmiany średnie i procentowe od początku leczenia były największe w grupie pacjentów leczonych w badaniu TKT024 raz w tygodniu. Podczas ostatniej wizyty stężenie GAG w moczu powróciło do poziomu poniżej górnej granicy normy u 21 spośród 31 pacjentów leczonych w badaniu TKT024 raz w tygodniu, u 24 spośród 32 pacjentów z grupy leczonej w tym badaniu raz na dwa tygodnie, oraz u 18 spośród 31 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zmiany stężenia GAG w moczu stanowiły najwcześniejszą oznakę poprawy klinicznej w leczeniu sulfatazą iduronianu, a największe zmniejszenie stężenia GAG w moczu obserwowano we wszystkich grupach leczniczych w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia; zmiany występujące od 4 do 36 miesiąca były niewielkie.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Im większe były stężenia GAG w moczu na początku badania, tym większe było zmniejszenie stężenia GAG w moczu podczas leczenia sulfatazą iduronianu. Zmniejszenie objętości wątroby i śledziony obserwowane pod koniec badania TKT024 (tydzień 53) utrzymywało się podczas badania przedłużającego badanie główne (TKT024EXT) u wszystkich pacjentów, bez względu na to, do której grupy leczniczej byli uprzednio przypisani. Objętość wątroby powróciła do normy w ciągu 24 miesięcy u 73% pacjentów (52 spośród 71), którzy mieli powiększoną wątrobę na początku badania. Ponadto, średnia objętość wątroby zmniejszyła się niemalże w maksymalnym stopniu w ciągu 8 miesięcy u wszystkich uprzednio leczonych pacjentów, przy nieznacznym powiększeniu obserwowanym w miesiącu 36. Zmniejszenie średniej objętości wątroby obserwowano bez względu na wiek, stopień zaawansowania choroby, obecność przeciwciał IgG czy przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Objętość śledziony powróciła do normy w ciągu 12 i 24 miesięcy u 9,7% pacjentów z powiększoną śledzioną, leczonych w badaniu TKT024 raz w tygodniu. Średni indeks LVMI pozostał na stabilnym poziomie podczas 36 miesięcy leczenia sulfatazą iduronianu w każdej z grup leczonych w badaniu TKT024. W retrospektywnej analizie immunogenności w badaniu TKT024 i TKT024EXT (patrz punkt 4.8), u pacjentów wykazano mutację zmiany sensu (missense) lub mutację zmiany ramki odczytu/mutację nonsensowną. Po 105 tygodniach narażenia na sulfatazę iduronianu, ani status przeciwciał, ani genotyp nie wpłynął na zmniejszenie wielkości wątroby i śledziony ani na odległość przebytą podczas testu 6-minutowego marszu lub pomiarów natężonej pojemności życiowej. U pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność przeciwciał obserwowano zmniejszenie wydalania glikozaminoglikanów z moczem w mniejszym stopniu niż u pacjentów z wynikiem ujemnym na obecność przeciwciał.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono długotrwałego wpływu pojawienia się przeciwciał u pacjentów na wyniki badań klinicznych. Badanie HGT-ELA-038 Było to otwarte, wieloośrodkowe badanie z jedną grupą leczenia otrzymującą infuzje sulfatazy iduronianu, przeprowadzone u pacjentów płci męskiej z chorobą Huntera w wieku od 16 miesięcy do 7,5 lat. Sulfataza iduronianu powodowała zmniejszenie do 60% wydalania w moczu glikozaminoglikanów oraz zmniejszenie wielkości wątroby i śledziony: wyniki były porównywalne do wyników badania TKT024. Zmniejszenia były widoczne po 18. tygodniu i utrzymywały się do 53. tygodnia. U pacjentów z wysokim mianem przeciwciał odpowiedź na leczenie sulfatazą iduronianu była słabsza w zakresie oceny wydalania z moczem glikozaminoglikanów oraz wielkości wątroby i śledziony. Analiza genotypów pacjentów w badaniu HGT-ELA-038 Pacjentów podzielono na następujące grupy: mutacja zmiany sensu (13), całkowita delecja/duże przegrupowania (8) oraz mutacje typu zmiany ramki odczytu/ zmiany miejsca składania (5).

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jeden pacjent nie został przydzielony do grupy/nie kwalifikował się do przydzielenia do grupy. Całkowita delecja/duże przegrupowania genotypu wiązały się najczęściej z pojawieniem dużego miana przeciwciał i przeciwciał neutralizujących przeciwko sulfatazie iduronianu i najczęściej wykazywały wyłączenie odpowiedzi na leczenie tym produktem leczniczym. Jednak na podstawie odpowiedzi przeciwciał lub genotypu nie było możliwe dokładne przewidywanie wyników klinicznych u poszczególnych pacjentów. Brak danych klinicznych wykazujących korzyści w zakresie neurologicznych objawów choroby. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sulfataza iduronianu jest wychwytywana przez selektywne mechanizmy za pośrednictwem receptorów obejmujące przyłączanie do receptorów mannozo-6-fosforanu. Po internalizacji przez komórki, jest zlokalizowana w lizosomach komórkowych ograniczając w ten sposób dystrybucję białka. Degradacja sulfatazy iduronianu jest uzyskana na drodze powszechnie dobrze poznanych mechanizmów hydrolizy produkujących małe peptydy i aminokwasy i w konsekwencji nie oczekuje się, aby zaburzenie czynności nerek i wątroby wpływało na farmakokinetykę sulfatazy iduronianu. Parametry farmakokinetyczne mierzone podczas pierwszej infuzji po 1. tygodniu badania TKT024 (w grupie otrzymującej 0,5 mg/kg mc. tygodniowo) i badania HGT-ELA-038 przedstawiono poniżej w tabeli 3 i tabeli 4, jako odpowiednio funkcje wieku i masy ciała. Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne po 1. tygodniu jako funkcja wieku w badaniach TKT024 i HGT-ELA-038

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

	Badanie
	HGT-ELA-038	TKT024
Wiek (lata)	1,4 do 7,5 (n=27)	5 do 11 (n=11)	12 do 18 (n=8)	> 18 (n=9)
Cmax (μg/ml) Średnia ± SD	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0-∞(min*μg/ml) Średnia ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Cl (ml/min/kg)Średnia ± SD	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ± 0,7
Vss (ml/kg)Średnia ± SD	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ± 32

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto pacjentów w badaniach TKT024 i HGT-ELA-038 podzielono na pięć kategorii według masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą: Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne po 1. tygodniu jako funkcja masy ciała w badaniach TKT024 i HGT-ELA-038

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała(kg)	<20 (n=17)	≥ 20 i < 30(n=18)	≥ 30 i < 40(n=9)	≥ 40 i < 50(n=5)	≥ 50(n=6)
Cmax (μg/ml) Średnia ± SD	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0-∞(min*μg/ml)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ± 86,2
Cl (ml/min/kg)Średnia ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (ml/kg)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) obserwowano w grupach o najmniejszej masie ciała. Ogólnie nie zaobserwowano widocznych zmian narażenia ogólnoustrojowego lub wartości klirensu sulfatazy iduronianu w zależności od wieku lub masy ciała.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz płodność u samców, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie sulfatazy iduronianu do mleka samic.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Sodu chlorek Disodu fosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po odtworzeniu postaci produktu leczniczego przez 8 godzin w temperaturze 25°C. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania produktu przed zastosowaniem, przy czym produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 5 ml (szkło typu I) z korkiem (kauczuk butylowy pokryty fluorożywicą), jednoczęściowa plomba i niebieskie wieczko. Każda fiolka zawiera 3 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedna fiolka produktu Elaprase jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia i zawiera 6 mg sulfatazy iduronianu w 3 ml roztworu. Produkt Elaprase jest przeznaczony do podawania w postaci infuzji dożylnej i należy go rozcieńczyć przed podaniem w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Zaleca się podawanie całkowitej objętości infuzji za pomocą wbudowanego filtra 0,2 µm. Produktu leczniczego Elaprase nie należy podawać we wlewie z innymi produktami leczniczymi w drenach do infuzji.

CHPL leku Elaprase, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

– Liczbę fiolek, które należy rozcieńczyć, należy określić indywidualnie na podstawie masy ciała pacjenta i zalecanej dawki 0,5 mg/kg masy ciała. – Roztworu we fiolkach nie należy używać, jeśli zmienił on barwę lub jeśli obecne są cząstki. Nie wstrząsać roztworem. – Obliczoną objętość produktu Elaprase należy pobrać z odpowiedniej liczby fiolek. – Łączną wymaganą objętość produktu Elaprase należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy zachować ostrożność, aby zapewnić jałowość przygotowanych roztworów, ponieważ produkt Elaprase nie zawiera żadnych środków konserwujących ani bakteriostatycznych. Należy stosować technikę aseptyczną. Po rozcieńczeniu należy delikatnie wymieszać roztwór, lecz nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, parestezje*
Zaburzenia serca		Częstoskurcz*,sinica*
Zaburzenia naczyniowe		Zaczerwienienie*, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność*, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości		Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból stawów, ból pleców*

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i		Dyskomfort w
stany w miejscu podania	miejscu infuzji,
	pieczenie w miejscu
	infuzji, obrzęk w
	miejscu infuzji,
	jałowy ropień w
	miejscu infuzji,
	dyskomfort w klatce
	piersiowej*,
	gorączka, dreszcze,
	zmęczenie

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.