Blinatumomab – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BLINCYTO 38,5 mikrograma proszek do sporządzania koncentratu i roztwór do przygotowania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 38,5 mikrograma blinatumomabu. Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań końcowe stężenie blinatumomabu wynosi 12,5 mikrograma/ml. Blinatumomab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu i roztwór do przygotowania roztworu do infuzji. BLINCYTO proszek (proszek do sporządzania koncentratu): proszek barwy białej lub białawej. Roztwór stabilizujący: bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty roztwór o wartości pH 7,0.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy BLINCYTO jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza doświadczonego w leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i przez niego nadzorowane. Na początku leczenia zaleca się hospitalizację pacjenta w ciągu co najmniej 9 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w drugim cyklu. Zaleca się, aby pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości lub występują obecnie klinicznie istotne zmiany patologiczne ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.4), hospitalizować przez co najmniej 14 dni pierwszego cyklu leczenia. Zaleca się hospitalizację trwającą co najmniej 2 dni podczas drugiego cyklu leczenia. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia produktem BLINCYTO podczas pierwszego cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów, podczas drugiego cyklu leczenia, stwierdzono późne występowanie pierwszych, niepożądanych zdarzeń neurologicznych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zaleca się, aby we wszystkich kolejnych cyklach leczenie było rozpoczynane lub wznawiane (np. po przerwaniu terapii na co najmniej 4 godziny) pod nadzorem fachowego personelu medycznego lub w szpitalu. Worki infuzyjne z produktem BLINCYTO należy przygotowywać tak, by podanie trwało 24 godziny, 48 godzin, 72 godziny lub 96 godzin. Patrz sposób podawania. Dawkowanie Pacjenci mogą otrzymać 2 cykle leczenia. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tygodni) podawania leku w ciągłej infuzji. Poszczególne cykle oddzielone są 14 dniowym (2-tygodniowym) okresem bez leczenia. Pacjentom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję (ang. complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR/CRh*), można podać maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej produktem BLINCYTO w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zalecana dawka (dla pacjentów ważących co najmniej 45 kg):

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Cykl 1.	2-tygodniowa przerwaw leczeniu (dni 29. - 42.)	Cykl 2. i cykle następne(dni 1. - 28.)
Dawka początkowa Dni 1. - 7.	Następna dawka Dni 8. - 28.
9 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji	28 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji	28 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków Deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia produktem BLINCYTO. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu leczenia. Przed i w trakcie leczenia produktem BLINCYTO zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Faza wstępna leczenia u pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi U pacjentów, u których odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ≥ 50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej jest > 15 000/mikrolitr, należy zastosować deksametazon (w dawce nie większej niż 24 mg/dobę).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki W stosownych przypadkach należy rozważyć czasowe lub całkowite przerwanie podawania produktu BLINCYTO, jeśli wystąpią: ciężkie (stopnia 3.) lub groźne dla życia (stopnia 4.) objawy toksyczności (patrz punkt 4.4): zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wszelkie inne znaczące klinicznie objawy toksyczności. Jeśli po wystąpieniu zdarzenia niepożądanego leczenie przerwano na czas nieprzekraczający 7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie infuzji w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed i po przerwaniu cyklu. Jeśli przerwa spowodowana zdarzeniem niepożądanym trwała dłużej niż 7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO, chyba że w tabeli poniżej podano inne zalecenia.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Stopień*	Działanie
Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza	Stopnia 3.Stopnia 4.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 mikrogramów/dobę.Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO.
Objawy	Drgawki	Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO, jeśli
neurotoksyczności		wystąpi więcej niż jeden napad drgawek.
	Stopnia 3.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO na co najmniej 3 dni,
		dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia
		1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie produktem
		BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy
		toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do
		28 mikrogramów/dobę. W przypadku wznowienia leczenia należy
		zastosować premedykację deksametazonem w dawce 24 mg,
		zmniejszanej stopniowo po 4 dniach. Jeśli objawy toksyczności
		wystąpiły w czasie stosowania dawki 9 mikrogramów/dobę lub
		nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć
		podawanie produktu BLINCYTO.
	Stopnia 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO.
Zwiększenie	Stopnia 3.	Jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie
aktywności		produktu BLINCYTO, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się
enzymów		najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie
wątrobowych		produktem BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli
		objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do
		28 mikrogramów/dobę.
	Stopnia 4.	Rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu
		BLINCYTO.
Inne znaczące	Stopnia 3.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO, dopóki ich nasilenie
klinicznie		nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie
(według oceny		wznowić leczenie produktem BLINCYTO w dawce
lekarza		9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po
prowadzącego)		7 dniach zwiększyć dawkę do 28 mikrogramów/dobę.
działania
niepożądane	Stopnia 4.	Rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu
		BLINCYTO.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

*Na podstawie klasyfikacji stopnia ciężkości wg Powszechnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.0. Objawy stopnia 3. są ciężkie, a stopnia 4. groźne dla życia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), patrz punkt 5.1. Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy parametrów farmakokinetycznych ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej przewiduje się brak wpływu początkowego stanu czynności wątroby na poziom ekspozycji na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Ważne informacje: nie wolno przepłukiwać zestawu do przetoczeń w kierunku krwiobiegu pacjenta ze względu na możliwość nieumyślnego podania dawki uderzeniowej produktu BLINCYTO. BLINCYTO należy podawać przez oddzielny kanał w cewniku. Instrukcja dotycząca postępowania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Roztwór do infuzji BLINCYTO podawany jest za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 godzin. Roztwór do infuzji BLINCYTO musi być podawany przez cewnik dożylny z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 mikrometra. Lek w dawce terapeutycznej 9 mikrogramów/dobę lub 28 mikrogramów/dobę należy podać pacjentowi we wlewie dożylnym, wstrzykując całą objętość roztworu do infuzji BLINCYTO wynoszącą 240 ml z jedną z 4 wymienionych niżej stałych prędkości i w dostosowanym do niej czasie:  10 ml/godz. w ciągu 24 godzin  5 ml/godz. w ciągu 48 godzin  3,3 ml/godz. w ciągu 72 godzin  2,5 ml/godz. w ciągu 96 godzin Czas trwania infuzji powinien określić lekarz prowadzący, uwzględniając częstość wymiany worków infuzyjnych. Podana docelowa dawka terapeutyczna produktu BLINCYTO nie zmienia się.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zmiana worków infuzyjnych Ze względu na konieczność zachowania jałowości, worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz na 96 godzin.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdarzenia neurologiczne Obserwowano zdarzenia neurologiczne, w tym zakończone zgonem. Do neurologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. (wg klasyfikacji CTCAE wersja 4.0) lub cięższych (poważne lub groźne dla życia) występujących po rozpoczęciu podawania blinatumomabu zalicza się: encefalopatię, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, splątanie i dezorientację oraz zaburzenia koordynacji i równowagi. Czas upływający od rozpoczęcia podawania blinatumomabu do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Większość tych zdarzeń ustąpiła po przerwaniu leczenia. Objawy neurotoksyczności, w tym zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z występującymi w przeszłości przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi (takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) wykazano wzrost częstości występowania incydentów neurologicznych (takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń neurologicznych u tych pacjentów wyniosła 12 dni. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których w danym momencie lub w przeszłości występowały znaczące klinicznie, nieprawidłowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza), dlatego doświadczenia związane z leczeniem tych osób są ograniczone. W tej grupie pacjentów ryzyko wystąpienia incydentów neurologicznych może być zwiększone.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania BLINCYTO u tych pacjentów należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Doświadczenia związane ze stosowaniem blinatumomabu u pacjentów z potwierdzonymi czynnymi zmianami w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) są ograniczone. Jednak w badaniach klinicznych pacjenci leczeni byli blinatumomabem po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej). Dlatego możliwe jest rozpoczęcie leczenia produktem BLINCYTO po usunięciu komórek nowotworowych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii produktem BLINCYTO wykonać badanie neurologiczne u pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. wykonując próbę pisania).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych, aby osiągnąć ich ustąpienie może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub definitywne zakończenie podawania produktu (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich przeciwdrgawkowych produktów leczniczych (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej. Zakażenia U pacjentów otrzymujących blinatumomab obserwowano występowanie poważnych zakażeń, w tym: posocznicy, zapalenia płuc, bakteriemii, zakażeń oportunistycznych oraz zakażeń w miejscu wprowadzenia cewnika. Niektóre z tych zakażeń były groźne dla życia lub śmiertelne. U pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił początkowo 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił < 2.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów z czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone. Pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Zespół uwalniania cytokin i reakcja na infuzję Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopnia ≥ 4.) u pacjentów otrzymujących BLINCYTO (patrz punkt 4.8). Do ciężkich zdarzeń niepożądanych, które mogą być przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zespołu uwalniania cytokin, zalicza się: gorączkę, osłabienie, ból głowy, niedociśnienie, podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej oraz nudności; niezbyt często zdarzenia te powodowały konieczność definitywnej rezygnacji ze stosowania produktu BLINCYTO.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił średnio 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń. Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) (np. niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano również reaktywną postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespół aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocystosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Reakcje na infuzję mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na infuzję zwykle występowały szybko, w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu wlewu. Jednak niektórzy pacjenci zgłaszali opóźnienie wystąpienia reakcji na infuzję lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów reakcji na infuzję, zwłaszcza na początku pierwszego i drugiego cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) pomocniczo w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin ważne jest, aby rozpocząć leczenie produktem BLINCYTO (1. cykl, dni 1.-7.) dawką początkową, zalecaną w punkcie 4.2. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków (stopnia ≥ 4.) zespołu rozpadu guza u pacjentów otrzymujących BLINCYTO. Aby uniknąć wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas leczenia produktem BLINCYTO, należy zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze i lecznicze, w tym intensywne nawodnienie pacjenta i podanie leków przeciwdnawych (takich jak allopurynol lub rasburykaza), zwłaszcza u pacjentów ze znaczną leukocytozą lub z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu rozpadu guza, kontrolując między innymi czynność nerek i równowagę płynów w okresie pierwszych 48 godzin po zakończeniu pierwszego wlewu. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu rozpadu guza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Neutropenia i gorączka neutropeniczna U pacjentów otrzymujących BLINCYTO obserwowano występowanie neutropenii i gorączki neutropenicznej, w tym także przypadków zagrażających życiu. Podczas podawania produktu BLINCYTO w infuzji, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 9 dni pierwszego cyklu, należy stale kontrolować parametry laboratoryjne (w tym m. in. liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w przypadku nieprawidłowości zmian zastosować odpowiednie leczenie. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Leczenie produktem BLINCYTO wiązało się z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Większość zdarzeń tego rodzaju odnotowano w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu stosowania i nie było konieczności wstrzymania leczenia ani całkowitej rezygnacji z podawania leku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie stosowania produktu BLINCYTO należy kontrolować aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), gamma-glutamylotransferazy (GGT) i stężenia bilirubiny całkowitej, szczególnie w ciągu pierwszych 48 godzin w pierwszych 2 cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki, mogące zagrażać życiu lub być zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Leczenie wysokimi dawkami steroidów może przyczynić się, w niektórych przypadkach, do wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zapalenia trzustki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do oceny stanu pacjenta można zastosować badanie fizykalne, laboratoryjną ocenę aktywności amylazy i lipazy w surowicy, obrazowanie jamy brzusznej, np. badanie USG, oraz inne odpowiednie metody diagnostyczne. W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO, a zwłaszcza u osób, u których wcześniej stosowano napromienianie czaszki i chemioterapię przeciwbiałaczkową (w tym ogólnoustrojowo metotreksat w wysokich dawkach lub cytarabinę dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych jest nieznane. Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zdarzeń należy rozważyć konsultację z neurologiem, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo- rdzeniowego, patrz punkt 4.8. Szczepienia ochronne Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa szczepień ochronnych szczepionkami zawierającymi żywe wirusy w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem BLINCYTO. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO, w trakcie leczenia i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia produktem BLINCYTO. Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganie ciąży Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia produktem BLINCYTO i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Błędne podanie leku Podczas leczenia produktem BLINCYTO zdarzały się przypadki błędnego podania leku. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania za małej dawki), należy ściśle przestrzegać instrukcji przygotowywania (w tym rekonstytucji i rozcieńczania) oraz podawania leku (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy dostarcza mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w trakcie 24-godzinnej infuzji, co oznacza, że „w zasadzie nie zawiera sodu”.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują na to, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450. W ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia produktem BLINCYTO obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze będące substratami CYP450 i nośnika o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę przyjmowanego jednocześnie produktu leczniczego.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem blinatumomabu na rozrodczość. W badaniu nad toksycznym wpływem na zarodek i płód, przeprowadzonym u myszy wykazano, że zastosowany w badaniu mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko, ale nie wywierał działania embriotoksycznego ani teratogennego (patrz punkt 5.3). U ciężarnych myszy obserwowano oczekiwane zmniejszenie liczby komórek B i T, jednakże nie badano u płodów działań hematologicznych. Nie ma danych dotyczących stosowania blinatumomabu u kobiet w ciąży. Blinatumomab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku ekspozycji w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt dojdzie do niedoboru limfocytów B spowodowanego farmakologicznymi właściwościami produktu. W konsekwencji należy skontrolować u noworodków liczbę limfocytów B, a podanie szczepionek zawierających żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba limfocytów B powróci do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne produktu, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W konsekwencji, zapobiegawczo, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia blinatumomabem i co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny wpływu stosowania blinatumomabu na płodność.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trwających 13 tygodni badaniach toksyczności u myszy prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Blinatumomab wywiera poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić: splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość występowania zaburzeń neurologicznych pacjenci otrzymujący blinatumomab powinni w czasie podawania leku powstrzymać się od wykonywania niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn. Pacjentów należy bezwzględnie poinformować o możliwości wystąpienia zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tym punkcie działania niepożądane odnotowano w podstawowym badaniu klinicznym (n = 189). Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia blinatumomabem, zalicza się: zakażenia (31,7%), incydenty neurologiczne (16,4%), neutropenię/gorączkę neutropeniczną (15,3%), zespół uwalniania cytokin (0,5%) i zespół rozpadu guza (0,5%). Najczęściej występujące działania niepożądane to: działania niepożądane związane z infuzją leku (67,2%), zakażenia (63,0%), gorączka (59,8%), ból głowy (34,4%), gorączka neutropeniczna (28%), obrzęk obwodowy (25,9%), nudności (24,3%), hipokaliemia (23,8%), zaparcie (20,6%), niedokrwistość (20,1%), kaszel (18,5%), biegunka (18,0%), drżenie (17,5%), neutropenia (17,5%), ból brzucha (16,9%), bezsenność (15,3%), zmęczenie (15,3%) i dreszcze (15,3%).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Klasy częstości występowania określono na podstawie przybliżonej wartości wskaźnika zachorowalności podanego dla każdego rodzaju działań niepożądanych w podstawowym badaniu klinicznym (n = 189). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia bakteryjnea, b Zakażenia grzybiczea, b Zakażenia wirusowea, b Zakażenia innymidrobnoustrojami chorobotwórczymib	Posocznica Zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna Niedokrwistość NeutropeniaMałopłytkowość Leukopenia	Leukocytoza Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokina	Burza cytokinowa Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia Hipomagnezemia HiperglikemiaZmniejszenie łaknienia	Hipofosfatemia Hipoalbuminemia Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Stan splątaniaa Dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżeniea Zawroty głowy	Encefalopatiaa Afazja Parestezje DrgawkiZaburzenia poznawcze Osłabienie pamięci
Zaburzenia serca		Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie		Zespół przesiąkania włośniczek
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Zaparcie Biegunka Ból brzucha Wymioty		Zapalenie trzustkia
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców Ból kończynyBóle stawów Ból kości

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	GorączkaObrzęki obwodowe Dreszcze ZmęczenieBól w klatce piersiowej	Obrzęk
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninoweja Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianoweja	Zmniejszenie stężenia immunoglobulin Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (gamma- glutamylotrasferazy)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje na infuzję (i związane z nimi objawy, w tym: świszczący oddech, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, duszność, niedociśnienie inadciśnienie)

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

a Dodatkowe informacje podano w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” b Określenia HLGT w słowniku MedDRA (słownik MedDRA wersja 16.1) Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia neurologiczne W głównym badaniu klinicznym (n = 189) u 51,9% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno neurologiczne zdarzenie niepożądane (w tym zaburzenia psychiczne), głównie związane z ośrodkowym układem nerwowym. Ciężkie neurologiczne zdarzenie niepożądane i zdarzenia stopnia ≥ 3. obserwowano odpowiednio u 16,4% i 12,7% pacjentów, przy czym najczęściej występowały: encefalopatia, drżenie i stan splątania. Zgłaszano śmiertelne przypadki encefalopatii, jednak zdarzenia neurologiczne były w większości (74,5%) odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania produktu BLINCYTO. Czas upływający do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia neurologicznych zdarzeń niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Zakażenia Wśród pacjentów leczonych produktem BLINCYTO zgłaszano przypadki groźnych dla życia lub śmiertelnych (stopnia ≥ 4.) zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych. Ponadto, obserwowano reaktywację zakażeń wirusowych (np. polioma-wirusem [BK]). Na początku leczenia, u pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynosił 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, u których wynik oceny sprawności wg ECOG wyniósł < 2. Postępowanie kliniczne w przypadku zakażeń opisano w punkcie 4.4. Zespół uwalniania cytokin W głównym badaniu klinicznym (n = 189) występowanie ciężkich reakcji w postaci zespołu uwalniania cytokin zgłoszono u 0,5% pacjentów, przy czym czas do wystąpienia reakcji wynosił średnio 2 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku zespołu uwalniania cytokin opisano w punkcie 4.4. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W głównym badaniu klinicznym (n = 189) 27,5% pacjentów zgłaszało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane stopnia ≥ 3. (takie jak: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) obserwowano odpowiednio u 2,1% i 15,3% pacjentów. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosił średnio 3 dni, licząc od daty rozpoczęcia leczenia produktem BLINCYTO. Zasadniczo, hepatologiczne działania niepożądane utrzymywały się krótko i szybko ustępowały, często pomimo kontynuacji leczenia produktem BLINCYTO. Postępowanie kliniczne w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych opisano w punkcie 4.4. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki, mogące zagrażać życiu lub być zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 7,5 dnia. Postępowanie kliniczne w przypadku zapalenia trzustki opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Zgłoszono przypadki leukoencefalopatii. U pacjentów, u których w badaniach za pomocą rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej mózgu wykryto zmiany odpowiadające leukoencefalopatii, występowały jednocześnie ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: stan splątania, drżenie, zaburzenia poznawcze, encefalopatia i drgawki. Chociaż istnieje możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w badaniu głównym nie zgłoszono żadnego przypadku choroby. Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. BLINCYTO oceniano u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B w badaniu fazy I/II dotyczącym zwiększania/oceny dawki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Po podaniu dawki większej niż zalecana u dorosłych pacjentów odnotowano śmiertelny przypadek niewydolności serca w przebiegu groźnego dla życia zespołu uwalniania cytokin i zespołu rozpadu guza, patrz punkt 4.4. Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Ogólnie bezpieczeństwo było zbliżone u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i u osób w wieku poniżej 65 lat leczonych produktem BLINCYTO. Jednak pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie poważnych neurologicznych zdarzeń niepożądanych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Immunogenność W głównym badaniu klinicznym (n = 189) dodatni wynik testów na obecność przeciwciał wiążących i neutralizujących przeciwko blinatumomabowi wykazano u mniej niż 1,4% pacjentów leczonych blinatumomabem. U wszystkich pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał wiążących stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko blinatumomabowi. Obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi może mieć wpływ na farmakokinetykę blinatumomabu. W przypadku podejrzenia rozwoju przeciwciał przeciwko blinatumomabowi o działaniu istotnym klinicznie, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu przedyskutowania sposobu wykonania badań tych przeciwciał. Szczegółowe dane kontaktowe podano w punkcie 6. ulotki dołączonej do opakowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Odnotowano przypadki przedawkowania produktu BLINCYTO, w tym u jednego pacjenta, który w krótkim czasie otrzymał lek w dawce przekraczającej 133-krotnie zalecaną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu występowały działania niepożądane odpowiadające objawom obserwowanym u osób przyjmujących produkt w zalecanej dawce terapeutycznej, takie jak gorączka, drżenie i ból głowy. W razie przedawkowania należy wstrzymać podawanie leku w infuzji i monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć wznowienie leczenia produktem BLINCYTO we właściwej dawce terapeutycznej po ustąpieniu wszystkich objawów toksyczności, ale nie wcześniej niż 12 godzin po przerwaniu podawania wlewu dożylnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XC19 Mechanizm działania Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem wykorzystującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (ang. T-cell receptor, TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe. Blinatumomab jest przeciwciałem poliklonalnym, niezależnym od antygenów zgodności tkankowej (ang. human leukocyte antygen, HLA) obecnych na komórkach docelowych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+. Działanie farmakodynamiczne U badanych pacjentów obserwowano jednolitą odpowiedź immuno-farmakodynamiczną. W czasie trwającej 4 tygodnie ciągłej infuzji odpowiedź farmakodynamiczna charakteryzowała się aktywacją i początkową redystrybucją limfocytów T, szybkim zmniejszeniem liczby obwodowych limfocytów B oraz przemijającym wzrostem poziomu cytokin. Po rozpoczęciu podawania blinatumomabu w infuzji lub zwiększeniu dawki leku obserwowano redystrybucję obwodowych limfocytów T (tj.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

adhezję limfocytów T na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych i (lub) ich transmigrację w głąb tkanek). W ciągu pierwszych 1-2 dni liczba limfocytów T zmniejszała się, a następnie u większości pacjentów powracała do poziomu początkowego w ciągu 7 do 14 dni. U nielicznych chorych obserwowano wzrost liczby limfocytów T powyżej poziomu początkowego (ekspansja limfocytów T). U większości pacjentów podczas leczenia dawką ≥ 5 µg/m 2 /dobę lub ≥ 9 mikrogramów/dobę liczba obwodowych limfocytów B gwałtownie się zmniejszała do niewykrywalnego poziomu. Nie wykazano ponownego wzrostu liczby obwodowych limfocytów B w trwającym 2 tygodnie okresie przerwy (bez leku) pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia blinatumomabem. Niepełne zmniejszenie liczby limfocytów B obserwowano w przypadku podawania leku w dawkach wynoszących 0,5 µg/m 2 /dobę i 1,5 µg/m 2 /dobę oraz u nielicznych osób nieodpowiadających na leczenie wyższymi dawkami.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczano poziom cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, a także TNF-α oraz IFN-γ i stwierdzono największy wzrost stężeń IL-6, IL-10 i IFN-γ. Przemijające zwiększenie stężenia cytokin odnotowano w okresie dwóch pierwszych dni po rozpoczęciu podawania blinatumomabu w infuzji. Podczas wlewu zwiększone stężenie cytokin powróciło do stanu początkowego w ciągu 24-48 godzin. W następnych cyklach leczenia zwiększenie stężenia cytokin wystąpił u mniejszej liczby pacjentów i był on słabiej zaznaczony niż w okresie pierwszych 48 godzin pierwszego cyklu leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 225 pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B otrzymywało produkt BLINCYTO w ramach badań klinicznych. W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu fazy II produkt BLINCYTO oceniany był metodą otwartej próby u 189 pacjentów.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia (pacjenci u których wystąpił nawrót po pierwszej remisji utrzymującej się przez  12 miesięcy w przypadku pierwszej terapii ratującej lub nawrót albo choroba oporna na leczenie po pierwszej terapii ratującej, lub nawrót w ciągu 12 miesięcy po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) i posiadający  10% komórek blastycznych w szpiku kostnym). U pacjentów w ramach premedykacji stosowano obowiązkową profilaktykę płynu mózgowo rdzeniowego, polegającą na stosowaniu schematu dokanałowego wg zaleceń typowych dla instytucji lub wg zaleceń krajowych, w czasie tygodnia przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO. BLINCYTO podawany był w ciągłej infuzji.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym tygodniu pierwszego cyklu dawka początkowa wynosiła 9 mikrogramów/dobę, a następnie 28 mikrogramów/dobę przez pozostałe 3 tygodnie. W cyklu 2. i w następnych cyklach leczenia dawkę docelową wynoszącą 28 mikrogramów/dobę podawano począwszy od pierwszego dnia każdego cyklu. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa była modyfikacja dawki. Grupa leczona składała się ze 189 pacjentów, którym podano przynajmniej 1 wlew dożylny produktu BLINCYTO; średnio pacjent otrzymał 1,6 cyklu. Pacjenci odpowiadający na leczenie produktem BLINCYTO, u których później stwierdzono nawrót choroby, mogli zdecydować się na ponowną kurację produktem BLINCYTO. Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 39 lat (zakres: od 18 do 79 lat, w tym 25 pacjentów w wieku ≥ 65 lat): u 64 spośród 189 (33,9%) osób wykonano HSCT przed podaniem produktu BLINCYTO, a u 32 spośród 189 (16,9%) osób zastosowano wcześniej leczenie ratujące więcej niż 2 razy.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek remisji całkowitych/remisji całkowitych z częściową regeneracją hematopoezy (CR/CRh*) odnotowanych w ciągu 2 cykli leczenia produktem BLINCYTO. U osiemdziesięciu jeden spośród 189 (42,9%) pacjentów uzyskano CR/CRh* w ciągu 2 pierwszych cykli leczenia, przy czym w większości przypadków (64 z 81) odpowiedź na leczenie wystąpiła już w 1. cyklu. W grupie osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w ciągu 2 pierwszych cykli leczenia uzyskano CR/CRh* u 11 spośród 25 pacjentów (44,0%) (dane dotyczące bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8). U czterech pacjentów uzyskano CR w cyklach terapii konsolidacyjnej, w związku z czym odsetek CR wyniósł łącznie 35,4% (67/189; 95% CI: 28,6% - 42,7%). U trzydziestu dwóch spośród 189 (17%) pacjentów wykonano alogeniczny HSCT po uzyskaniu CR/CRh* po leczeniu produktem BLINCYTO (patrz tabela 1.) Tabela 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	n (%) n = 189	95% CI
Remisja całkowita (CR)1/Remisja całkowita z częściową regeneracją hematopoezy (CRh*)2	81 (42,9%)	[35,7% – 50,2%]
CR	63 (33,3%)	[26,7% – 40,5%]
CRh*	18 (9,5%)	[5,7% – 14,6%]
Hipoplazja lub aplazja szpiku kostnego bez komórek blastycznych3	17 (9%)	[5,3% – 14,0%]
Remisja częściowa4	5 (2,6%)	[0,9% – 6,1%]
Czas przeżycia bez nawrotu choroby5 (RFS) w przypadku CR/CRh*	5,9 miesiąca	[od 4,8 do 8,3 miesiąca]
Całkowity czas przeżycia	6,1 miesiąca	[od 4,2 do 7,5 miesiąca]
1. CR zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych w szpiku kostnym, brak oznak choroby oraz całkowitą odnowę liczby komórek krwi obwodowej [płytki krwi > 100 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 1000/μl].2. CRh* zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych w szpiku kostnym, brak oznak choroby oraz częściową odnowę liczby komórek krwi obwodowej [płytki krwi > 50 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 500/μl].3. Szpik hipoplastyczny lub aplastyczny bez komórek blastycznych zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych, brak oznak choroby i niedostateczną odnowę liczby komórek krwi obwodowej: płytki krwi ≤ 50 000/μl i (lub) ANC ≤ 500/μl.4. Częściową remisję zdefiniowano jako obecność 6% do 25% komórek blastycznych w szpiku kostnym ze zmniejszeniem ich odsetka co najmniej o 50% w stosunku do wartości początkowej.5. Nawrót choroby zdefiniowano jako nawrót hematologiczny (większa niż 5% obecność komórek blastycznych w szpiku kostnym po CR) lub nawrót pozaszpikowy.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W określonej wcześniej analizie rozpoznawczej stwierdzono również odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (ang. minimal residual disease, MRD) (zdefiniowaną jako MRD na podstawie wyniku oznaczeń metodą PCR < 1 x 10 -4 ) u 60 spośród 73 pacjentów z CR/CRh* (82,2%) zakwalifikowanych do oceny MRD. U pacjentów, u których wcześniej wykonano alogeniczny HSCT, uzyskano podobne odsetki odpowiedzi, jak u osób bez wcześniejszego HSCT. Odsetki odpowiedzi na leczenie wśród pacjentów w podeszłym wieku były zbliżone do odsetek odpowiedzi stwierdzonych wśród pacjentów młodszych; nie stwierdzono znacznej różnicy między odsetkami remisji uzyskanymi przez pacjentów leczonych wcześniej różną liczbą linii terapii ratującej. U pacjentów z pozaszpikową postacią choroby bez zajęcia OUN/bez zajęcia jąder (zdefiniowaną jako obecność co najmniej 1 zmiany o wielkości ≥ 1,5 cm) stwierdzoną w fazie przesiewowej (n = 8/189) odsetek klinicznej odpowiedzi na leczenie [25% (95% CI: 3,2-65,1)] był niższy niż u pacjentów bez cech choroby pozaszpikowej [n = 181, 43,6% (95% CI: 36,3 - 51,2)] (patrz rysunek 1.).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z najbardziej rozległymi zmianami nowotworowymi, zidentyfikowanych na podstawie początkowego odsetka komórek blastycznych w szpiku kostnym (≥ 90%) wciąż wykazywano znaczącą klinicznie odpowiedź na leczenie, przy czym odsetek CR/CRh* wyniósł u nich 21,6% (CI 12,9 – 32,7) (patrz rysunek 1.). Najlepiej na leczenie produktem BLINCYTO odpowiadali pacjenci z mniej rozległymi zmianami nowotworowymi (< 50%), a odsetek CR/CRh* wynosił u nich 72,9% (CI 59,7 – 83,6). Rysunek 1. Wykres drzewkowy przedstawiający odsetek CR/CRh* w pierwszych dwóch cyklach leczenia w badaniu MT103-211 (podstawowa grupa pacjentów wyodrębniona do analizy statystycznej)

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów, którzy osiągneli CR lub CRh* w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia w określonej podgrupie. N = całkowita liczba pacjentów w określonej podgrupie. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu BLINCYTO oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II ze zwiększaną dawką, prowadzonym metodą otwartej próby, u 36 pacjentów (osoby w wieku ≥ 18 lat z nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B po zakończeniu co najmniej terapii indukującej remisję i terapii konsolidacyjnej albo z chorobą oporną na leczenie i odsetkiem komórek blastycznych w szpiku kostnym wynoszącym > 5%, stopniem sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynoszącym ≤ 2 i oczekiwaną długością życia ≥ 12 tygodni, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) w okresie 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO, alogenicznego HSCT w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO ani nie stosowano wcześniej produktu BLINCYTO).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U piętnastu spośród 36 (41,7%) pacjentów przed podaniem produktu BLINCYTO wykonano alogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku kostnego. Odsetek CR/CRh* wyniósł 69,4% (25 spośród 36 pacjentów: 15 [41,7%; 95% CI: 25,5% - 59,2%] CR; 10 [27,8%; 95% CI: 14,2% - 45,2%] CRh*). W grupie osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) u 4 spośród 5 pacjentów (80,0%) uzyskano CR/CRh* w ciągu 2 cykli leczenia (dane dotyczące bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8). U 22 spośród 25 (88%) pacjentów z całkowitą remisją hematologiczną wykazano również odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (MRD) (zdefiniowanej jako MRD na podstawie wyniku oznaczeń metodą PCR < 1 x 10 -4 ). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 8,9 miesiąca, a mediana czasu przeżycia bez nawrotu choroby (ang. relapse-free survival, RFS) - 7,6 miesiąca. Mediana całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) wyniosła 9,8 miesiąca.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Istnieje ograniczona ilość danych na temat pacjentów z późnym, pierwszym nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B, definiowanym jako nawrót po upływie ponad 12 miesięcy od pierwszej remisji lub ponad 12 miesięcy po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych podczas pierwszej remisji. W badaniach klinicznych 88,9% (8/9) pacjentów z późnym pierwszym nawrotem choroby, definiowanym tak samo jak w indywidualnych badaniach, uzyskało CR/CRh* w trakcie dwóch pierwszych cykli leczenia; 62,5% (6/9) uzyskało odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (MRD), a u 37,5% (3/9) wykonano alogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych krwiotwórczych po zakończeniu leczenia produktem BLINCYTO. Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 17,7 miesiąca (CI 3,1 - niemożliwe do oszacowania). Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu BLINCYTO u dzieci w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 18 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wydaje się, że u dorosłych pacjentów farmakokinetyka blinatumomabu jest liniowa w zakresie dawek od 5 do 90 µg/m 2 /dobę (co odpowiada w przybliżeniu dawce 9-162 mikrogramów/dobę). Po podaniu leku w ciągłej infuzji stężenie stanu stacjonarnego w surowicy krwi (Css) osiągane było w ciągu jednego dnia i nie zmieniało się z upływem czasu. Wzrost średnich wartości Css był mniej więcej proporcjonalny do dawki w ocenianym zakresie dawek. W przypadku stosowania dawek klinicznych wynoszących 9 mikrogramów/dobę i 28 mikrogramów/dobę w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej, średnia wartość Css wynosiła odpowiednio 211 (SD 258) pg/ml i 621 (SD 502) pg/ml. Dystrybucja Szacunkowa średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) wynosiła 4,52 (SD 2,89) L po podaniu blinatumomabu w ciągłym wlewie dożylnym. Metabolizm Nie określono szlaku metabolicznego blinatumomabu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że tak jak inne leki białkowe, blinatumomab rozkładany jest w procesach katabolicznych do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Eliminacja Szacunkowa średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego po podaniu blinatumomabu w ciągłej infuzji u pacjentów otrzymujących lek podczas badań klinicznych wyniosła 2,92 (SD 2,83) L/godz. Średni okres półtrwania produktu wynosił 2,11 (SD 1,42) godziny. W przypadku podawania blinatumomabu w badanych dawkach klinicznych tylko niewielka (pomijalna) ilość leku wydalana była z moczem. Masa ciała, pole powierzchni ciała, płeć i wiek Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji, aby ocenić wpływ danych demograficznych na farmakokinetykę blinatumomabu. Wyniki analizy wskazują na to, że wiek (od 18 do 80 lat), płeć, masa ciała (od 44 do 134 kg) i pole powierzchni ciała (od 1,39 do 2,57 m 2 ) nie mają wpływu na farmakokinetykę blinatumomabu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Doświadczenie z leczeniem blinatumomabem dorosłych pacjentów ważących mniej niż 45 kg jest bardzo ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki blinatumomabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetycznych wykazano mniej więcej dwukrotną różnicę średnich wartości klirensu blinatumomabu między pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności a osobami z prawidłową czynnością nerek. Stwierdzono jednak znaczną zmienność międzyosobniczą (CV% do 95,6%), a wartości klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieściły się zasadniczo w takim samym zakresie, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przewiduje się znaczącego klinicznie wpływu czynności nerek na wyniki leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki blinatumomabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens blinatumomabu oceniano na podstawie początkowych stężeń AlAT i AspAT. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak związku między stężeniami AlAT lub AspAT a klirensem blinatumomabu. Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania nad toksycznością blinatumomabu i jego mysiego substytutu, stosowanych w powtarzanych dawkach, ujawniły spodziewaną aktywność farmakologiczną (w tym uwalnianie cytokin, zmniejszenie liczby leukocytów, wyczerpanie zapasów limfocytów B, zmniejszenie liczby limfocytów T oraz komórkowości tkanki limfoidalnej). Zmiany te cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu blinatumomabu na rozród. W przeprowadzonym u myszy badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu, mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko w ograniczonym zakresie (stosunek stężenia w surowicy płodu do stężenia w surowicy matki wyniósł < 1%) i nie wywierał toksycznego wpływu na zarodek lub płód, ani działań teratogennych. U ciężarnych samic myszy obserwowano przewidywane zmniejszenie liczby limfocytów B i T, ale nie oceniano wpływu na układ krwiotwórczy u płodów.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny związanego z leczeniem wpływu na płodność. W badaniach toksyczności prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze zwierząt.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Trehaloza dwuwodna Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Roztwór stabilizujący Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Roztwór po rekonstytucji Wykazano, że w czasie użytkowania produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2  C – 8°C lub przez 4 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 27°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji produkt powinien być natychmiast rozcieńczony, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie rozcieńczony natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczony roztwór (przygotowany w worku infuzyjnym) Wykazano, że w czasie użytkowania produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 10 dni w temperaturze 2  C – 8°C lub przez 96 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 27°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowane worki infuzyjne powinny być użyte natychmiast. Jeśli nie zostaną użyte natychmiast, za czas i warunki ich przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj worki nie powinny być przechowywane dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2  C – 8°C, jeśli proces rozcieńczania nie odbywał się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w lodówce (od 2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie produktu BLINCYTO zawiera 1 fiolkę proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz 1 fiolkę roztworu stabilizującego:  38,5 mikrograma blinatumomabu w postaci proszku w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i uszczelnieniem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip off” oraz  10 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i uszczelnieniem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip off”. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie w warunkach aseptycznych Infuzja musi być przygotowana w warunkach aseptycznych. BLINCYTO powinien być przygotowany: - przez wykwalifikowanego pracownika w warunkach aseptycznych zgodnie z zasadami dobrej praktyki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Dotyczy to zwłaszcza aseptycznej techniki przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową; - w komorze z laminarnym przepływem powietrza lub w komorze bezpieczeństwa biologicznego przy zachowaniu standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego sposobu obchodzenia się z lekami podawanymi dożylnie. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania zbyt małej dawki), ważne jest, aby ściśle przestrzegać zamieszczonej w tym punkcie instrukcji przygotowywania i podawania leku. Specjalne instrukcje ułatwiające prawidłowe przygotowanie  Roztwór stabilizujący znajduje się w opakowaniu leku BLINCYTO. Służy do stabilizacji zawartości napełnionego worka infuzyjnego przed dodaniem gotowego do podania roztworu BLINCYTO. Tego roztworu stabilizującego nie wolno używać do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Całkowita objętość roztworu BLINCYTO po rekonstytucji i rozcieńczeniu będzie większa od objętości do podawania pacjentowi (240 ml) ze względu na przewidywany ubytek roztworu w przestrzeni martwej zestawu do przetoczeń. Dzięki temu można mieć pewność, że pacjent otrzyma pełną dawkę leku BLINCYTO.  Przygotowując worek do infuzji, należy usunąć z niego całe powietrze. Jest to szczególnie istotne w przypadku użycia ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.  Aby zmniejszyć ryzyko błędnego obliczenia dawki, należy użyć określonych objętości opisanych poniżej w instrukcji rekonstytucji i rozcieńczania produktu. Inne instrukcje  Lek BLINCYTO nadaje się do użycia z workami infuzyjnymi/kasetami pompy infuzyjnej wykonanymi z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2- etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Parametry pompy infuzyjnej: pompa infuzyjna użyta do podania roztworu do infuzji BLINCYTO powinna być wyposażona w możliwość zaprogramowania, zablokowania oraz alarm. Nie należy używać pomp elastomerowych.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie roztworu do infuzji Poniżej podano specjalne instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania dla każdej dawki produktu i czasu trwania infuzji. Należy sprawdzić przepisaną dawkę leku BLINCYTO oraz czas trwania infuzji, a następnie wybrać odpowiedni sposób przygotowania produktu do podania spośród podanych niżej możliwości. Należy wykonać kolejne czynności procesu rekonstytucji leku BLINCYTO oraz przygotowania worka do infuzji. a) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. b) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

c) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. d) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. e) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. f) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. g) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. h) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. Przed przygotowaniem produktu należy upewnić się, że dostępne są wymienione niżej artykuły:

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Dawka	Czas trwania infuzji (godz.)	Prędkość infuzji (ml/godz.)	Liczba opakowań BLINCYTO
9 μg/dobę	24	10	1
48	5	1
72	3,3	1
96	2,5	2
28 μg/dobę	24	10	1
48	5	2
72	3,3	3
96	2,5	4

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Podane niżej artykuły również są wymagane, ale nie zostały uwzględnione w opakowaniu leku:  Jałowe strzykawki przeznaczone do jednorazowego użycia  Igła(-y) o rozmiarze 21-23 G (zalecane)  Woda do wstrzykiwań  Worek infuzyjny o pojemności 250 ml fabrycznie napełniony roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); o W celu maksymalnego ograniczenia liczby przeniesień roztworu w sposób aseptyczny należy używać fabrycznie napełnionych worków infuzyjnych o pojemności 250 ml. Dawkę leku BLINCYTO wylicza się na podstawie występującego zazwyczaj nadmiaru objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wynoszącej od 265 do 275 ml. o Należy używać wyłącznie worków infuzyjnych/kaset pompy infuzyjnej wykonanych z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2- etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Cewniki do infuzji wykonane z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2-etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA) z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 μm. o Należy upewnić się, że cewnik jest zgodny z pompą infuzyjną. a) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 0,83 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. b) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 1,7 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. c) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 2,5 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. d) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć dwie fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 3,3 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać 2,0 ml z jednej fiolki, a pozostałe 1,3 ml z drugiej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. e) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 2,6 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. f) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć dwie fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,2 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać 2,7 ml z jednej fiolki, a pozostałe 2,5 ml z drugiej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. g) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Wziąć trzy fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 8 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać po 2,8 ml z każdej z dwóch pierwszych fiolek, a pozostałe 2,4 ml z trzeciej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. h) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć cztery fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 10,7 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać po 2,8 ml z każdej z trzech pierwszych fiolek, a pozostałe 2,3 ml z czwartej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. Zalecenia dotyczące podawania, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yescarta 0,4 – 2 × 10 8 komórek dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Yescarta (aksykabtagen cyloleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu wektora retrowirusowego prezentującego chimerowy receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor , CAR) anty-CD19 zawierającego mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (ang. single chain variable fragment , ScFv) anty-CD19 powiązany z domeną kostymulującą CD-28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy worek do infuzji produktu Yescarta przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera aksykabtagen cyloleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kg masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 limfocytów/kg) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 × 10 8 zawieszonych w roztworze kriokonserwującym. Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy worek z produktem Yescarta zawiera 300 mg sodu oraz 3,4 ml dimetylosulfotlenku (ang. dimethyl sulfoxide , DMSO). Produkt Yescarta może zawierać resztkowe ilości gentamycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang . diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) i chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBL), który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemoimmunoterapii pierwszego rzutu lub jest na nią oporny . Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie (ang. relapsed or refractory , r/r) DLBCL i pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal large B-cell lymphoma , PMBCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego. Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu r/r chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma , FL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej trzy linie leczenia systemowego.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Yescarta musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów tym produktem leczniczym. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Dawkowanie Yescarta to produkt przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Dawkowanie

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającej dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym worku do infuzji. Docelowa dawka wynosi 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg masy ciała) z maksymalnie 2 × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Należy potwierdzić dostępność produktu Yescarta przed rozpoczęciem limfodeplecji. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna)  W zalecanych dniach, tj. 5., 4. i 3. dniu przed infuzją produktu Yescarta, należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 podawanego dożylnie i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 podawanej dożylnie. Premedykacja  Zaleca się premedykację obejmującą podanie paracetamolu w dawce 500-1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie lub równoważnego produktu leczniczego na około 1 godzinę przed infuzją produktu Yescarta, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanej z infuzją.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Dawkowanie

 Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu Yescarta. Monitorowanie  Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.  Po pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.  Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B (ang.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Dawkowanie

hepatitis B virus, HBV) oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem u pacjentów z aktywnym zakażeniem HIV, HBV lub HCV jest ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yescarta u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Yescarta jest podawany drogą infuzji dożylnej. Produktu Yescarta nie wolno naświetlać. Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z unikalnymi danymi pacjenta na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Yescarta. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Dawkowanie

W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Produkt Yescarta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania autologicznego; należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z identyfikatorami pacjenta na worku z produktem Yescarta.  Po przepłukaniu zestawu do infuzji, należy podać w infuzji całą zawartość worka z produktem Yescarta w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowywania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu Yescarta, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na gentamycynę (możliwe śladowe pozostałości). Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej .

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy bezwzględnie przestrzegać wymogów identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. Aby zapewnić identyfikowalność nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat po upłynięciu terminu ważności produktu leczniczego. Stosowanie autologiczne Produkt Yescarta jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi na worku infuzyjnym i kasecie z produktem Yescarta. Nie wolno podawać infuzji produktu Yescarta, jeśli informacja na etykiecie worka do infuzji i na kasecie dla danego pacjenta nie jest zgodna z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest produkt.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Przyczyny opóźnienia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Yescarta, podanie infuzji należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:  utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami,  czynne, niekontrolowane zakażenie,  czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus-host disease , GVHD). Monitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i(lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. Parametry życiowe i czynności narządów muszą być monitorowane w zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego. Transmisja czynnika zakaźnego Choć produkt Yescarta jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Yescarta muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz, w razie konieczności, włączyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Badania serologiczne Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta, należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2). Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Yescarta nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Choroba współistniejąca Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. W związku z tym nie określono stosunku ryzyka do korzyści leczenia produktem Yescarta dla tej populacji. Zespół uwalniania cytokin U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania produktu Yescarta bardzo często stwierdzano ciężkie przypadki CRS, w tym reakcje zagrażające życiu i prowadzące do zgonu, a czas do ich wystąpienia wynosił od 1 do 12 dni w badaniu ZUMA-1 i ZUMA-7 oraz od 1 do 11 dni w badaniu ZUMA-5 (patrz punkt 4.8). O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS przedstawionym w tabeli 1. W leczeniu CRS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, związanego z podaniem produktu Yescarta, stosowano terapię opartą na inhibitorze receptora interleukiny 6 (IL-6), takim jak tocilizumab. Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Yescarta, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu dla każdego pacjenta. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Pacjenci muszą być codziennie monitorowani w kwalifikowanej placówce klinicznej przez co najmniej 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Po upływie pierwszych 10 dni od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt Yescarta.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami w przypadkach CRS o nasileniu umiarkowanym, ciężkim lub zagrażającym życiu, jak przedstawiono w tabeli 1. Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS, należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS, należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Produktu Yescarta nie wolno podawać pacjentom, u których występuje czynne zakażenie lub choroba zapalna, dopóki stany te nie ustąpią. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi, należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki jak echokardiografia. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia podtrzymującego zgodnie z istniejącymi wskazaniami medycznymi. W przypadku pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome , HLH/MAS). Produkt Yescarta nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor , TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Yescarta. Tabela 1: Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie CRSa	Tocilizumab	Kortykosteroidy
Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie).	W razie braku poprawy po 24godzinach postępować jak w stopniu 2.	N/A
Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa 2. stopniab.	Podać tocilizumabc w dawce 8 mg/kgdożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub rośnie zapotrzebowanie na tlenoterapię.Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejną dawkę tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychsposobów leczenia CRS.	Leczenie jak w stopniu 3.,gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu.
Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen przekraczające lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia 4. stopnia.	Leczenie jak w stopniu 2.	Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. Gdy brak poprawy,zastosować leczenie jak w stopniu 4. (poniżej).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie CRSa	Tocilizumab	Kortykosteroidy
Stopień 4Objawy zagrażające życiu. Pacjent wymaga zastosowania respiratora lub ciągłej hemodializy żylno-żylnej, lub toksycznośćnarządowa 4. stopnia (z wyjątkiem hipertransaminazemii).	Leczenie jak w stopniu 2.	Podawać metyloprednizolondożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni, gdy jest poprawa - stosować leczenie jak powyżej.Rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych, gdy brak poprawylub pogorszenie stanu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

N/A = brak/nie dotyczy (a) Lee et al 2014. (b) Leczenie neurologicznych działań niepożądanych – patrz Tabela 2. (c) Szczegółowe informacje można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego tocilizumabu. Neurologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami OUN w wywiadzie, takimi jak drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe, mogą być narażeni na większe ryzyko. Zgłaszano przypadki zakończonego zgonem i ciężkiego obrzęku mózgu u pacjentów leczonych produktem Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych neurologicznych działań niepożądanych (Tabela 2).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą być monitorowani w kwalifikowanej placówce klinicznej co najmniej raz dziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznej/ICANS. Po tych pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przynajmniej przez 4 tygodnie po infuzji i natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe toksyczności neurologicznej/ICANS. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego należy koniecznie monitorować parametry życiowe i wydolność narządów. Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej musi zostać wdrożona intensywna terapia wspomagająca. Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt Yescarta. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie współistniejącego CRS) i (lub) kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych, jak przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Nasilenie neurologicznych działań niepożądanych/ICANS i algorytmy postępowania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Ocena nasilenia	Współistniejący CRS	Bez współistniejącego CRS
Stopień 2	Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu: podać deksametazon dożylniew dawce 10 mg co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje już innych kortykosteroidów.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.	Podawać deksametazon dożylnie wdawce 10 mg co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Ocena nasilenia	Współistniejący CRS	Bez współistniejącego CRS
	lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
Stopień 3	Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Dodatkowo z pierwszą dawką tocilizumabu podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg powtarzając co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.	Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj.lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
Stopień 4	Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Wraz z pierwszą dawką tocilizumabu podać metyloprednizolon dożylnie w dobowej dawce 1 000 mg oraz kontynuować podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dobowej dawce1 000 mg przez 2 kolejne dni; w przypadku poprawy stosować leczenie jak powyżej.Gdy brak poprawy, rozważyć podanie metyloprednizolonu 1 000 mg dożylnie 3 razy na dobę lub alternatywne leczenie.a	Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej1 000 mg przez 3 dni, gdy poprawa- stosować leczenie jak powyżej.Gdy brak poprawy, rozważyć podanie metyloprednizolonu1 000 mg dożylnie 3 razy na dobę lub alternatywne leczenie.a
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego(tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

a. Alternatywne leczenie obejmuje (między innymi): anakinrę, siltuksymab, ruksolitynib, cyklofosfamid, immunoglobuliny podawane dożylnie (ang. intravenous immunoglobulin , IVIG) oraz globulinę anty-tymocytarną (ang. anti-thymocyte globulin , ATG) . Zakażenia i gorączka neutropeniczna Podczas stosowania produktu Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed, w trakcie i po podaniu produktu Yescarta w infuzji oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu Yescarta u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8) i może ona występować jednocześnie z CRS.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia objawowego zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Reaktywacja HBV U pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji HBV, w niektórych przypadkach prowadzącej do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta trzeba przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku HBV, HCV i HIV. Przedłużająca się cytopenia Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Yescarta u pacjentów przez kilka tygodni może występować cytopenia. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Yescarta. Należy monitorować wyniki badań morfologii krwi po leczeniu produktem Yescarta.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Yescarta może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Yescarta. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Yescarta oraz stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą. Reakcje nadwrażliwości Po infuzji produktu Yescarta mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą być spowodowane obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Yescarta. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Yescarta mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Pacjenci muszą być monitorowani przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego wywodzącego się z limfocytów T należy koniecznie skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza, powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne, przed infuzją produktu Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Choroba bez ekspresji CD19 Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie celowane przeciwko CD19, jest ograniczone.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu Yescarta, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po uprzedniej terapii anty-CD19. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów bez ekspresji CD19 leczonych produktem Yescarta; możliwe, że pacjenci bez ekspresji CD19 mogą odnieść mniejsze korzyści w porównaniu z pacjentami z ekspresją CD19. Pacjenci, u których badanie metodą immunohistochemiczną nie wykazało ekspresji CD19, mogą nadal wykazywać ekspresję CD19 i wykazywali korzyści z leczenia produktem Yescarta. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z leczeniem pacjentów bez ekspresji CD19 produktem Yescarta. Monitorowanie długoterminowe Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów w celu lepszego poznania długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yescarta.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze (sód) Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na worek infuzyjny, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Yescarta. Żywe szczepionki Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem Yescarta. Jako środek ostrożności, podawanie żywych szczepionek nie jest zalecane przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Yescarta oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Yescarta. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przekazać zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Yescarta. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Yescarta na zwierzętach w zakresie toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy produkt Yescarta może przenikać do płodu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przedostaną się przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Yescarta, pacjentka musi się skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Yescarta. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Yescarta przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Yescarta, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Yescarta na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Yescarta ma znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wywołania zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów padaczkowych, pacjenci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich i potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie pochodzą od ogółem 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w trzech głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych (ZUMA-1, ZUMA-5 oraz ZUMA-7) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane to zdarzenia niepożądane pochodzące z głównych badań klinicznych oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, które w ocenie medycznej można w sposób uzasadniony uznać za związane ze stosowaniem aksykabtagenu cyloleucelu. Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL oraz DLBCL powstały w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-1 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy I/II, w którym 108 pacjentów otrzymywało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od masy ciała.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Opisane dane pochodzą z analizy 54-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,5 miesiąca (zakres od 0,3 do 68,2 miesiąca). Do najbardziej poważnych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (93%), encefalopatia (60%) oraz zakażenia (40%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 51% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: encefalopatia (22%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15%), zakażenia bakteryjne (6%), zakażenia wirusowe (6%), gorączka neutropeniczna (5%) i gorączka (5%). Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (31%), zakażenia nieswoistymi patogenami (19%), CRS (11%), zakażenie bakteryjne (9%), stan majaczeniowy (6%), nadciśnienie tętnicze (6%), hipotensję (6%), zwiększenie aktywności transaminaz (6%) i zakażenie wirusowe (6%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (96%), neutropenię (94%), niedokrwistość (65%) oraz małopłytkowość (56%). DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-7 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy III, w którym 170 pacjentów otrzymało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,2 miesiąca (zakres od 1,5 do 41,3 miesiąca). Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (92%), encefalopatia (49%) oraz zakażenia (45%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 54% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: CRS (17%), encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), gorączka (6%) oraz zakażenie wirusowe (5%).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Najczęściej występujące (≥ 5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: encefalopatię (19%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (95%), neutropenię (94%), niedokrwistość (41%) oraz małopłytkowość (26%). Chłoniak grudkowy po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-5 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy II, w którym 119 pacjentów z nawrotowym/opornym FL otrzymało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce zależnej od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy 24-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (77%), zakażenia (59%) oraz encefalopatia (47%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (12%), CRS (12%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (14%), zakażenia nieswoistymi patogenami (11%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (94%), neutropenię (92%), małopłytkowość (34%) oraz niedokrwistość (33%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u pacjentów narażonych na działanie produktu Yescarta w badaniach klinicznych ZUMA-1 (n=108), ZUMA-5 (n=119) oraz ZUMA-7 (n=170), a także w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Działania te są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Yescarta*

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Bardzo często	Zakażenia nieswoistymi patogenamiZakażenie wirusowe Zakażenie bakteryjne
	Często	Zakażenie grzybicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Bardzo często	Gorączka neutropeniczna#Neutropenia# Limfopenia# Leukopenia# Niedokrwistość# Małopłytkowość#
	Często	Koagulopatiaa
Zaburzenia układu immunologicznego
	Bardzo często	Zespół uwalniania cytokinZmniejszenie stężenia immunoglobulinb
	Często	Nadwrażliwość
Niezbyt często	Limfohistiocytoza hemofagocytarna**
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często	Hiponatremia#

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
		Hipofosfatemia#Hiperurykemia#***Hiperglikemia# Zmniejszone łaknieniec
	Często	Hipokaliemia# Hipokalcemia# Hipoalbuminemia# OdwodnieniedZmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
	Bardzo często	MajaczeniaeBezsenność
	Często	LękZaburzenia afektywnef
Zaburzenia układu nerwowego
	Bardzo często	EncefalopatiagDrżenieh Ból głowyiZawroty głowyj
	Często	AtaksjakDrgawki, w tym stan padaczkowy HemiparezaParaliż twarzyl Neuropatia obwodowam Mioklonie
Niezbyt często	Porażenie czterokończynoweObrzęk rdzenia kręgowego Zapalenie rdzenia kręgowego Dyskalkulia
Zaburzenia oka
	Często	Zaburzenia widzenian
Zaburzenia serca
	Bardzo często	Tachykardiao Arytmiap
	Często	Zatrzymanie akcji sercaNiewydolność sercaq
Zaburzenia naczyniowe
	Bardzo często	Niedociśnienie tętniczerNadciśnienie tętnicze
	Często	Zakrzepicar
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Bardzo często	Kaszelt
	Często	Niewydolność oddechowau HipoksjavWysięk opłucnowy Odma opłucnowa DusznośćwZapalenie błony śluzowej nosax
Zaburzenia żołądka i jelit
	Bardzo często	WymiotyBiegunkay Zaparcia Ból brzuchaz Nudności
	Często	Dysfagia****Suchość w jamie ustnejaa
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Bardzo często	Zwiększona aktywność transaminazbb
	Często	Hiperbilirubinemiacc

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Bardzo często	Wysypkadd
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
	Bardzo często	Zaburzenia ruchoweeeBól mięśniowo-szkieletowyff
	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Często	Zaburzenia czynności nerekgg
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często	GorączkahhObrzękii Zmęczeniejj Dreszcze
	Często	Ból
Niezbyt często	Niewydolność wielonarządowa

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

* Działania niepożądane leku zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1, ZUMA-5 i ZUMA-7 oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. ** Limfohistiocytozę hemofagocytarną zgłaszano w ramach CRS. *** Hiperurykemię zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 227 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1 i ZUMA-5. **** Dysfagię zgłaszano w ramach toksycznego działania na układ nerwowy i encefalopatii. # Częstość występowania na podstawie parametru laboratoryjnego w stopniu 3. lub wyższym. a. Koagulopatia obejmuje: koagulopatię, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie stężenia fibrynogenu we krwi, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, hipofibrynogenemię, zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, zmniejszenie stężenia protrombiny, wydłużony czas protrombinowy b.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Zmniejszone stężenie immunoglobulin obejmuje: zmniejszone stężenie immunoglobulin G we krwi, hipogammaglobulinemię c. Zmniejszone łaknienie obejmuje: zmniejszone łaknienie, hipofagię d. Odwodnienie obejmuje: odwodnienie, hipowolemię e. Majaczenia obejmują: majaczenia, pobudzenie, urojenia, dezorientację, omamy, niepokój psychoruchowy f. Zaburzenia afektywne obejmują: zachowanie impulsywne, zmianę nastroju, depresję, atak paniki g. Encefalopatia obejmuje: encefalopatię, agrafię, zmieniony stan świadomości, niepamięć, afazję, afonię, apraksję, zaburzenia poznawcze, stan splątania, zmniejszony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, dysgrafię, dyskinezę, dyspraksję, hipersomnię, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, ospałość, leukoencefalopatię, utratę świadomości, upośledzenie pamięci, upośledzenie psychiczne, zmiany statusu psychicznego, encefalopatię metaboliczną, neurotoksyczność, spowolnienie mowy, senność, zaburzenia mowy, stupor, encefalopatię toksyczną h.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Drżenie obejmuje: drżenie, potrząsanie głową i. Ból głowy obejmuje: ból głowy, dyskomfort w okolicy głowy, napięciowy ból głowy j. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenie, zawroty głowy k. Ataksja obejmuje: ataksję, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodzenia l. Paraliż twarzy obejmuje: paraliż twarzy, niedowład twarzy m. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, alodynię, radikulopatię szyjną, przeczulicę, niedoczulicę, radikulopatię lędźwiową, parestezje, neuropatię obwodową czuciową, porażenie nerwu strzałkowego n. Zaburzenia widzenia obejmują: upośledzenie widzenia, niedowidzenie połowicze, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia o. Tachykardia obejmuje: tachykardię, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, tachykardię zatokową p.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Arytmia obejmuje: arytmię, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardię, blok prawej odnogi pęczka Hisa, wydłużony odstęp QT w EKG, dodatkowe skurcze , zwiększone tętno, nieregularne tętno, bradykardię zatokową, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy, arytmię komorową, dodatkowe pobudzenia komorowe, tachykardię komorową q. Niewydolność serca obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność lewokomorową, zmniejszoną frakcję wyrzutową, kardiomiopatię takotsubo r. Niedociśnienie tętnicze obejmuje: niedociśnienie tętnicze, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie rozkurczowe, hipoperfuzję, niedociśnienie ortostatyczne s. Zakrzepica obejmuje: zakrzepicę, zakrzepicę żył podobojczykowych, zakrzepicę żył ramienno-głowowych, zakrzepicę żył głębokich, okluzję wyrobu, zator, zakrzepicę żył szyjnych, zator obwodowy, niedokrwienie obwodowe, zator płucny, zakrzepicę żyły śledzionowej, zakrzepicę w wyrobie t.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Kaszel obejmuje: kaszel, mokry kaszel, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych u. Niewydolność oddechowa obejmuje: niewydolność oddechową, ostrą niewydolność oddechową v. Hipoksja obejmuje: hipoksję, zmniejszoną saturację tlenem w. Duszność obejmuje: duszność, duszność wysiłkową x. Zapalenie błony śluzowej nosa obejmuje: alergiczny nieżyt nosa, wysięk z nosa y. Biegunka obejmuje: biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit ``. Ból brzucha obejmuje: ból brzucha, dyskomfort w okolicy brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha, niestrawność, dyskomfort w nadbrzuszu aa. Suchość w jamie ustnej obejmuje: suchość w jamie ustnej, suche wargi bb. Zwiększona aktywność transaminaz obejmuje: zwiększoną aktywność transaminaz, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, hipertransaminazemię cc.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

H iperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię , zwiększone stężenie bilirubiny we krwi dd. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę w miejscu podania, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, rumień, świąd, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, pokrzywkę ee. Zaburzenia ruchowe obejmują: zaburzenia ruchowe, mimowolne skurcze mięśni, sztywność mięśni, skurcze mięśni, spastyczność mięśni, nadwyrężenie mięśni, ucisk mięśni, drganie mięśni, osłabienie mięśni ff. Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów , zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, ból w boku, ból w okolicy pachwin, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, mialgię, ból szyi, chorobę zwyrodnieniową stawów, ból w kończynie gg. Zaburzenia czynności nerek obejmują: ostre uszkodzenie nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, niewydolność nerek hh. Gorączka obejmuje: hipertermię, gorączkę ii.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Obrzęk obejmuje: obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk narządów płciowych, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe, obrzmienie jj. Zmęczenie obejmuje: zmęczenie, astenię, zmniejszoną aktywność, złe samopoczucie Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 CRS wystąpił u 92% pacjentów. U ośmiu procent (8%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 3 dni (zakres od 1 do 12 dni), a mediana czasu trwania 7 dni (zakres od 2 do 58 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Nie zgłoszono żadnego przypadku CRS u pacjentów otrzymujących standardową terapię (ang. standard of care therapy , SOCT) w badaniu ZUMA-7. W badaniu ZUMA-5 CRS wystąpił u 77% pacjentów. U sześciu procent (6%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 4 dni (zakres od 1 do 11 dni), a mediana czasu trwania 6 dni (zakres od 1 do 27 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 20%) związane z CRS obejmowały: gorączkę (89%), niedociśnienie tętnicze (50%), tachykardię (47%), dreszcze (30%) oraz niedotlenienie (24%). Ciężkie działania niepożądane, które mogą być związane z CRS, obejmowały: gorączkę (12%), niedociśnienie tętnicze (5%), hipoksję (3%), arytmię (3%), niewydolność serca (2%), zmęczenie (2%), ból głowy (2%), tachykardię (2%), zatrzymanie akcji serca (1%), duszność (1%) oraz przyspieszone oddychanie (1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Neurologiczne działania niepożądane W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 63% pacjentów.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

U dwudziestu pięciu procent (25%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 75% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 6 dni (zakres od 1 do 133 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 10 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 66% pacjentów. W badaniu ZUMA-5 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 57% pacjentów. U szesnastu procent (16%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 65% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres od 1 do 177 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 14 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 60% pacjentów.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Najczęstszymi (≥ 5%) neurologicznymi działaniami niepożądanymi były: encefalopatia (51%), drżenie (28%) oraz majaczenia (14%). Ciężkie neurologiczne działania niepożądane obejmowały: encefalopatię (18%), drżenie (2%), majaczenia (2%), niedowład połowiczy (1%) oraz drgawki (1%). W badaniu ZUMA-7 encefalopatię i drżenie zgłoszono odpowiednio u 49% i 25% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z odpowiednio 8% i 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Inne neurologiczne działania niepożądane były zgłaszane rzadziej w badaniach klinicznych i obejmowały dysfagię (3%), zapalenie rdzenia kręgowego (0,2%) i porażenie czterokończynowe (0,1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 10% pacjentów po infuzji produktu Yescarta. Zakażenia wystąpiły u 48% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 19% pacjentów.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 12%, 6% i 5% pacjentów. Najczęstszym miejscem zakażenia nieswoistymi patogenami były drogi oddechowe. W badaniu ZUMA-7 gorączkę neutropeniczną i zakażenie wirusowe zgłoszono u, odpowiednio, 2% i 16% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 27% i 5% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia - patrz punkt 4.4. Przedłużająca się cytopenia Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 68%, 31% i 23% pacjentów. Przedłużająca się (utrzymująca się w dniu 30. lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u, odpowiednio, 26%, 12% i 6% pacjentów.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

W badaniu ZUMA-1, w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach, utrzymująca się neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego po dniu 93. wystąpiła u, odpowiednio, 11%, 7% i 3% pacjentów. W badaniu ZUMA-7 neutropenię i trombocytopenię stopnia 3. lub wyższego zgłoszono u, odpowiednio, 94% i 26% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 51% i 63% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłoszono u 15% pacjentów leczonych produktem Yescarta. Łącznie 36 (33%) ze 108 pacjentów w badaniu ZUMA-1 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po 54 miesiącach, 28 (16%) z 170 pacjentów w badaniu ZUMA-7 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po okresie 23,2 miesiąca, a 33 (28%) ze 119 pacjentów w badaniu ZUMA-5 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

W badaniu ZUMA-7 zmniejszenie stężenia immunoglobulin zgłoszono u 11% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4. Immunogenność Immunogenność produktu Yescarta oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. U jedenastu z 278 pacjentów (4%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał anty-FMC63 dało wynik dodatni w badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7, a u 1 pacjenta (1%) w badaniu ZUMA-7, który miał ujemny wynik badania przed leczeniem, wynik badania po leczeniu był dodatni w przesiewowym teście ELISA. Wyniki potwierdzających testów komórkowych, wykorzystujących prawidłowo złożoną oraz ulegającą ekspresji część pozakomórkową CAR (ScFv, region zawiasowy oraz łącznik), wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, którzy mieli dodatni wynik w przesiewowym teście ELISA, nie mieli przeciwciał we wszystkich badanych punktach czasowych.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka początkowej ekspansji i utrzymywanie się produktu Yescarta ani bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność produktu Yescarta. W badaniu ZUMA-5, u 13 ze 116 pacjentów (11%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał z użyciem testu ELISA dało wynik dodatni, a 2 pacjentów z wynikiem ujemnym przed rozpoczęciem leczenia miało wynik dodatni po zakończeniu leczenia. Wyniki potwierdzających testów komórkowych wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, mający dodatni wynik testu ELISA, mieli wynik ujemny w zakresie przeciwciał przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Yescarta u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Na ogół bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność były podobne jak w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat leczonych produktem Yescarta.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Działania niepożądane

Wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupach pacjentów z oceną w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 i 1 oraz według płci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu Yescarta.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL03 Mechanizm działania Yescarta, produkt stosowany w immunoterapii, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domeny kostymulujące CD28 i CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do apoptozy i nekrozy docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne Odpowiedź farmakodynamiczną oceniano po infuzji produktu Yescarta, mierząc przejściowy wzrost stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi w odstępach 4-tygodniowych.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Analizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i IL2Rα. Maksymalny wzrost stężeń był obserwowany w okresie pierwszych 14 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Analizy przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem zdarzeń neurologicznych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia po infuzji (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu markerów immunomodulujących oraz stanu zapalnego w badaniach ZUMA-1, ZUMA-7 oraz ZUMA-5. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Yescarta, należy spodziewać się okresu aplazji limfocytów B po leczeniu. W grupie 73 pacjentów w badaniu ZUMA-1, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 40% wykryto limfocyty B; aplazję limfocytów B obserwowaną u większości pacjentów na początku badania przypisano stosowanym uprzednio terapiom.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 20% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 22% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano po raz pierwszy w miesiącu 9., gdy u 56% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 77% - w miesiącu 24. W grupie 141 pacjentów w badaniu ZUMA-7, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 57% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B: u 38% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 41% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B było widoczne w miesiącu 9., gdy u 58% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 84% - w miesiącu 24.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie 113 pacjentów z FL, od których pobrano na początku badania ZUMA-5 kwalifikujące się do oceny próbki, u 75% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 40% wykryto limfocyty B w miesiącu 3. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano z upływem czasu: u 61% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 24. Obserwacja pacjentów po wystąpieniu progresji nie była wymagana, w związku z tym większość kwalifikujących się do oceny próbek stanowiły próbki od pacjentów odpowiadających na leczenie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL i DLBCL powstałe w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego (ZUMA-1) Ogółem 108 pacjentów otrzymało leczenie produktem Yescarta w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2 prowadzonym na jednej grupie pacjentów z r/r agresywnym NHL z limfocytów B.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność ustalano na podstawie badania fazy 2 obejmującego 101 pacjentów, w tym pacjentów z potwierdzonym histologicznie DLBCL (N=77), PMBCL (N=8) lub DLBCL powstałym w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego (N=16) wg klasyfikacji WHO z 2008 r. Grupa pacjentów z DLBCL w badaniu ZUMA-1 obejmowała pacjentów z nieokreślonym DLBCL, innymi podtypami DLBCL oraz HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. U czterdziestu siedmiu pacjentów oceniono obecność rearanżacji MYC, BCL-2 i BCL-6. U trzydziestu pacjentów stwierdzono DLBCL z podwójną ekspresją (nadekspresję zarówno MYC, jak i białka BCL-2), u 5 pacjentów stwierdzono HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL-2 lub BCL-6 (podwójna lub potrójna translokacja), a u 2 pacjentów stwierdzono nieokreślonego HGBL. U sześćdziesięciu sześciu pacjentów przeprowadzono klasyfikację pochodzenia komórek (podtyp wywodzący się z komórek zarodkowych [GCB] lub podtyp wywodzący się z aktywowanych limfocytów B [ABC]).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród nich, u 49 pacjentów wystąpił podtyp GCB, a u 17 – podtyp ABC. Wybrani pacjenci mieli ≥ 18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie, określana jako choroba postępująca (ang. progressive disease , PD) lub stabilna (ang. s table disease , SD), na podstawie najlepszej odpowiedzi na ostatnią linię leczenia lub progresja choroby w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT). Pacjenci oporni na chemioterapię lub tacy, u których nastąpiła wznowa choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego, z reguły nie kwalifikowali się do przeszczepiania macierzystych komórek krwiotwórczych. Zakwalifikowano tych pacjentów, u których wcześniej zastosowano przynajmniej leczenie przeciwciałem anty-CD20 i schemat leczenia zawierający antracykliny.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Mediana okresu obserwacji wynosiła 63,1 miesiąca (nadal trwa). Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Podsumowanie danych demograficznych dla badania fazy 2. ZUMA-1 (analiza obejmująca okres 12 miesięcy)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111)	Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	58 (23, 76)	58 (23, 76)
≥ 65	23%	24%
Płeć męska	69%	67%
Rasa
Biała	85%	86%
Azjatycka	4%	3%
Czarna	4%	4%
Status ECOG
ECOG 0	41%	42%
ECOG 1	59%	58%
Średnia liczba uprzednich terapii (min., maks.)	3 (1, 10)	3 (1, 10)
Pacjenci z chorobą oporną na ≥2 uprzednie linie leczenia	77%	76%
Pacjenci, u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 1 rokuod ASCT	20%	21%
Pacjenci z Międzynarodowym Indeksem Prognostycznymo wartości 3/4	46%	46%
Pacjenci z chorobą III/IV stopnia zaawansowania	85%	85%

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu podawanego dożylnie i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanej dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Zastosowanie chemioterapii pomostowej pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było niedozwolone. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Wśród 111 pacjentów, których poddano leukaferezie, 101 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Dziewięciu pacjentów nie otrzymało leczenia, głównie z powodu postępującej choroby lub ciężkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły po włączeniu do badania i przed dostarczeniem komórek. Jeden z 111 pacjentów nie otrzymał produktu z powodu niepowodzenia w procesie wytwarzania.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 14 do 51 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania infuzji wynosiła 24 dni (zakres od 16 do 73 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Populację ITT zdefiniowano jako wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, a populację mITT – jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. ORR wstępnie ustalony u pierwszych 92 leczonych pacjentów okazał się znacznie większy niż założony z odsetek wynoszący 20% (p<0,0001).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Według analizy pierwszorzędowej, na podstawie populacji mITT (minimalny okres obserwacji - 6 miesięcy), ORR wyniósł 72%, a odsetek całkowitej odpowiedzi (ang. complete response , CR) wynosił 51%, co ustaliła niezależna komisja rewizyjna. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji (Tabela 5) ORR wynosił 72%, a odsetek CR - 51%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 6,3 miesięcy). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy uzyskali CR niż u pacjentów, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie była odpowiedź częściowa (ang. partial response , PR). Z 52 pacjentów, u których wystąpiła CR, 7 pacjentów miało SD, a u 9 pacjentów występowała PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 6,5 miesiąca. Wyniki ORR dla PMBCL i DLBCL wynikłego z transformacji chłoniaka grudkowego wyniosły w obu przypadkach 88%. Odsetek CR wyniósł, odpowiednio, 75% i 56%. Z 111 pacjentów w populacji ITT, ORR wyniósł 66%, a CR – 47%.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Inne wyniki były spójne z wynikami w populacji mITT. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji opartej na populacji mITT (wyniki uzyskane od niezależnej komisji rewizyjnej) wskaźniki ORR i CR wynosiły, odpowiednio, 74% i 54%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres: od 0,8 do 12,2 miesiąca). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy osiągnęli CR, w porównaniu do pacjentów, których najlepszą odpowiedzią na leczenie była PR (Tabela 5). Spośród 55 pacjentów, u których wystąpiła CR, u 7 pacjentów wystąpiła SD, a u 10 pacjentów wystąpiła PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 12 miesiącach od infuzji produktu Yescarta. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ani mediany OS (Tabela 5). W analizie 36-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 39,1 miesiąca) mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 47 pacjentów (47%*) wciąż pozostających przy życiu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie 48-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 51,1 miesiąca), mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 43 pacjentów (44%*) wciąż pozostających przy życiu. W analizie 60-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 63,1 miesiąca) mediana całkowitego przeżycia wyniosła 25,8 miesiąca u 42 pacjentów (43%*) wciąż pozostających przy życiu. *Wartości szacunkowe wg Kaplana-Meiera dla 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego wskaźnika OS wyniosły, odpowiednio, 47%, 44% oraz 43%. 7 pacjentów otrzymało leczenie w fazie 1. badania ZUMA-1. U pięciu pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie, w tym u 4 CR. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji, u 3 pacjentów CR utrzymała się po 24 miesiącach po infuzji produktu Yescarta. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji, u tych 3 pacjentów utrzymywała się CR od 30 do 35 miesięcy po infuzji produktu Yescarta. Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie 2. badania ZUMA-1

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111)	Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
	Analiza po12 miesiącach	Analiza po24 miesiącach	Analiza po12 miesiącach	Analiza po24 miesiącach
ORR (%) [95% CI]	66 (56, 75)	68 (58, 76)	72 (62, 81)	74 (65, 82)
CR (%)	47	50	51	54
Czas trwania odpowiedzia, mediana(zakres) w miesiącach	14,0 (0,0, 17,3)	NE (0,0, 29,5)	14,0 (0,0, 17,3)	NE (0,0, 29,5)
Czas trwania odpowiedzia, CR,mediana (zakres) w miesiącach	NE (0,4, 17,3)	NE (0,4, 29,5)	NE (0,4, 17,3)	NE (0,4, 29,5)
Całkowite przeżycie (OS), mediana(miesiące) [95% CI]	17,4 (11,6,NE)	17,4 (11,6,NE)	NE (12,8, NE)	NE (12,8, NE)
OS po 6 miesiącach (%) [95% CI]	81,1 (72,5,87,2)	81,1 (72,5,87,2)	79.2 (69.9, 85.9)	79,2 (69,9,85.9)
OS po 9 miesiącach (%) [95% CI]	69,4 (59,9,77,0)	69,4 (59,9,77,0)	69,3 (59,3, 77,3)	69,3 (59,3,77,3)
OS po 12 miesiącach (%) [95% CI]	59,3 (49,6,67,8)	59,5 (49,7,67,9)	60,4 (50,2, 69,2)	60,4 (50,2,69,2)
OS po 24 miesiącach (%) [95% CI]	Nie dotyczy	47,7 (38,2,56,7)	Nie dotyczy	50,5 (40,4,59,7)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

NE, niemierzalne; (nie osiągnięto) a. Czas trwania odpowiedzi poddano ocenie w momencie SCT dla pacjentów, którzy otrzymali SCT w okresie występowania odpowiedzi na leczenie. Uwaga: Mediana obserwacji dla analizy 12-miesięcznej wyniosła 15,1 miesiąca. Mediana obserwacji dla analizy 24-miesięcznej wyniosła 27,1 miesiąca. Całkowite przeżycie oznacza czas całkowitego przeżycia od daty leukaferezy (ITT) lub infuzji produktu Yescarta (mITT) do zgonu z dowolnej przyczyny. SCHOLAR-1 Przeprowadzono retrospektywną, z poziomu pacjentów, łączną analizę wyników leczenia opornego na leczenie agresywnego NHL (N=636) (Crump et al., 2017) w celu potwierdzenia wstępnie określonego odsetka odpowiedzi w grupie kontrolnej wynoszącego 20% oraz dostarczenia historycznego kontekstu dla interpretacji wyników badania ZUMA-1. Analizą objęto pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź (SD lub PD) na ostatnią otrzymaną linię leczenia, lub u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 12 miesięcy po ASCT.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono odpowiedź i przeżycie po zastosowaniu standardowego leczenia. ORR wynosił 26% [95% CI (21, 31)], a odsetek CR wynosił 7% [95% CI (3, 15)] przy medianie OS wynoszącej 6,3 miesięcy. DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny (ZUMA-7) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z r/r chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma , LBCL) wykazano w randomizowanym, wieloośrodkowym otwartym badaniu fazy III (ZUMA-7). U pacjentów włączonych do badania rozpoznano głównie podtypy DLBCL i HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r., a wszyscy pacjenci otrzymali pierwszą linię chemioterapii zawierającą rytuksymab oraz antracyklinę. Ogółem 359 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pojedynczą infuzję produktu Yescarta lub grupy otrzymującej SOCT [zdefiniowanej jako od 2 do 3 cykli standardowej chemoimmunoterapii (rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd [ang.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

rituximab, ifosfamide, carboplatin, and etoposide, R-ICE]; rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, cisplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine , cisplatin, R-DHAP] lub rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, oksaliplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine , oxaliplatin, R-DHAX]; rytuksymab, etopozyd, metyloprednizolon, cytarabina, cisplatyna [ang. rituximab, etoposide, methylprednisolone, cytarabine , cisplatin, R-ESHAP] lub rytuksymab, gemcytabina, deksametazon, cisplatyna [ang. rituximab, gemcitabine, dexamethasone, cisplatin , R-GDP]), a następnie terapii wysokodawkowej (ang. high-dose therapy , HDT) oraz ASCT u osób z odpowiedzią na leczenie]. Randomizację stratyfikowano według odpowiedzi na terapię pierwszej linii (pierwotna oporna na leczenie choroba w porównaniu z nawrotem ≤ 6 miesięcy po terapii pierwszej linii, w porównaniu z nawrotem > 6 oraz ≤ 12 miesięcy po terapii pierwszej linii) oraz wyniku według International Prognostic Index (IPI) skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia (od 0 do 1 w porównaniu z od 2 do 3) ocenianym w momencie badań przesiewowych.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów po wcześniejszym HSCT, z wykrywalnymi komórkami nowotworowymi w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu, ze statusem wynoszącym 2 lub więcej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie. Wyłączono też pacjentów z aktywnymi lub ciężkimi zakażeniami, jednakże dopuszczono pacjentów z prostym zakażeniem układu moczowego oraz niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła, jeśli wykazywali odpowiedź na aktywne leczenie. Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg (maksymalna dawka: 2 × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie terapii pomostowej, niezmieniającej choroby i ograniczonej do kortykosteroidów, pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone u pacjentów z wysokim obciążeniem chorobą w momencie badań przesiewowych. W ogólnej populacji badania mediana wieku wyniosła 59 lat (zakres od 21 do 81 lat), 66% było płci męskiej, a 83% rasy białej. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało nawrotowy LBCL z opornością pierwotną, a u 26% pacjentów nastąpiła wznowa w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszej linii. Pacjenci mieli wynik według IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia wynoszący 0–1 (55%) lub 2–3 (45%) oraz status ECOG wynoszący 0 (54%) lub 1 (46%). Mediana czasu trwania badania wyniosła 24,9 miesiąca. Pacjenci w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz w grupie otrzymującej SOCT zostali skategoryzowani jako DLBCL nie określony inaczej (ang.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

non otherwise specified, NOS) lub bez możliwości dalszej klasyfikacji (odpowiednio 126 pacjentów i 120 pacjentów); DLBCL powstały wyniku transformacji z FL (odpowiednio 19 pacjentów oraz 27 pacjentów), HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL2 lub BCL6 (podwójna lub potrójna translokacja) (odpowiednio 31 pacjentów oraz 25 pacjentów) lub HGBL NOS (1 pacjent w grupie otrzymującej SOCT); pozostali uczestnicy zostali skategoryzowani jako: niepotwierdzony, brakujący lub inny. Spośród 180 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Yescarta 178 pacjentów poddano leukaferezie, a 170 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Spośród leczonych pacjentów 60 pacjentów (33%) otrzymało terapię pomostową z użyciem kortykosteroidów. Nie stwierdzono niepowodzeń w procesie wytwarzania. Ośmiu pacjentów (4%) nie otrzymało leczenia po przeprowadzeniu leukaferezy, głównie z powodu postępującej choroby, ciężkich zdarzeń niepożądanych lub zgonu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres od 10 do 24 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania produktu Yescarta wynosiła 26 dni (zakres od 16 do 52 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Wszystkich 170 pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta, monitorowano w placówce opieki zdrowotnej przez minimum 7 dni. Spośród 179 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej SOCT 36% pacjentów otrzymało HDT-ASCT, a 56% pacjentów otrzymało komórkową immunoterapię po braku odpowiedzi na leczenie lub wystąpieniu wznowy po randomizacji do grupy SOCT. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) oceniane przez komisję rewizyjną na podstawie zaślepionych danych. Podsumowanie wyników skuteczności w ogólnej populacji przedstawiono w tabeli 6, a krzywą Kaplana-Meiera dla EFS przedstawiono na rycinie 1.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

EFS po 24 miesiącach wynosił 40,5% [95% CI: 33,2; 47,7] w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz 16,3% [95% CI: 11,1; 22,2] w grupie otrzymującej SOCT. Mediana przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) w grupie otrzymującej produkt Yescarta wyniosła 14,7 miesiąca (95% CI: 5,4; NE) w porównaniu z 3,7 miesiąca (95% CI: 2,9; 5,3) w grupie otrzymującej SOCT [HR: 0,490 (95% CI: 0,368; 0,652)]. Obserwowana skuteczność była spójna w wybranych podgrupach, w tym odpowiedzi na terapię pierwszej linii, wyniku IPI skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia, statusu ECOG, wieku, statusu chłoniaka o podwójnej ekspresji (ang. double expressor lymphoma ) oraz podtypu HGBL. We wcześniej zaplanowanej analizie pośredniej w czasie analizy pierwotnej EFS dane dotyczące całkowitego przeżycia były niedojrzałe.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z HGBL, według laboratorium centralnego, wykazano poprawę w EFS po stosowaniu produktu Yescarta w porównaniu do SOCT [HR: 0,285 (95% CI: 0,137; 0,594)]. ORR wyniósł 81% (95% CI: 62,5%; 92,5%), a odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 48,6%; 83,3%) u pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 42% (95% CI: 23,4%; 63,1%) oraz 23% (95% CI: 9,0%; 43,6%) w grupie otrzymującej SOCT. Tabela 6: Podsumowanie wyników skuteczności dla badania ZUMA-7 (analiza pierwotna)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

	Produkt YescartaN = 180	Standardowa terapiaN = 179
Przeżycie wolne od zdarzeń
Liczba zdarzeń (%)	108 (60)	144 (80)
Mediana w miesiącach [95% CI]a	8,3 [4,5; 15,8]	2,0 [1,6; 2,8]
Stratyfikowany współczynnik ryzyka [95% CI]	0,398 [0,308; 0,514]
Stratyfikowana wartość p w teście log-rank	<0,0001
Odsetek odpowiedzi obiektywnej (%) [95% CI]	83 [77,1; 88,5]	50 [42,7; 57,8]
Iloraz szans [95% CI]	5,31 [3,08; 8,90]
Stratyfikowana wartość p w teście CMH	<0,0001
Odsetek całkowitej odpowiedzi (%)	65 [57,6; 71,9]	32 [25,6; 39,8]
Odsetek częściowej odpowiedzi (%)	18 [13,0; 24,8]	18 [12,6; 24,3]

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

CI, przedział ufności; CMH, Cochrana-Mantela-Haenszela a. Metoda Kaplana-Meiera Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu ZUMA-7

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenzurowano

+ SOCT

Mediana [95% CI

Stratyfikowany HR [95% CI]

Stratyfikowana wartość p

Axi-Cel (N = 180):

8,3 (4,5; 15,8)

0,398 (0,308; 0,514)

< 0,0001

SOCT (N = 179):

2,0 (1,6; 2,8)

Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Czas od randomizacji (miesiące) —————— Axi-Cel - SOCT Uczestnicy w grupie ryzyka A xi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0. SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 • Axi-Cel ] Rycina 2. Wykres drzewkowy dla przeżycia bez zdarzeń w wybranych podgrupach w badaniu ZUMA-7 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Podgrupa aksykabtagen cyloleucel Zdarzenie/N (%) SOCTZdarzenie/N (%) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne HR (95 % CI) Ogółem 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514) Wiek < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164, 0,465) Status ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436) Wynik IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia zgodnie z IXRS 0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269, 0,561) Odpowiedź na terapię pierwszej linii zgodnie z IXRS Nawrotowy pierwotnie oporny 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319, 0,570) Wznowa ≤ 12 miesięcy od terapii pierwszej linii 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579) Status o podwójnej ekspresji wg centralnego laboratorium Chłoniak o podwójnej ekspresji 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671) Typ choroby wg centralnego laboratorium DLBCL NOS/bez możliwości wskazania dalszej klasyfikacji 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL z lub bez aranżacji MYC oraz BCL2 i/lub BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) Lepszy aksykabtagen cyloleucel CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Lepszy SOCT CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 0,01 0,1 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 0,2 0?5 1 2 5. CI, przedział ufności; IxRS, interaktywny system odpowiedzi głosowej/internetowej Typ choroby według centralnego laboratorium został potwierdzony u 303 z 359 pacjentów, pozostali pacjenci zostali skategoryzowani przez centralne laboratorium jako niepotwierdzeni, brakujący lub inni. Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego (badanie ZUMA-5) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z FL oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2, prowadzonym w jednej grupie metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów z r/r FL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie po uprzednim podaniu co najmniej 2 linii leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować podawanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w skojarzeniu z lekiem alkilującym (monoterapia lekiem zawierającym przeciwciało anty-CD20 nie była uznawana za kwalifikującą się linię leczenia). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci ze stabilną chorobą (SD) (bez nawrotu) >1 roku od zakończenia ostatniego leczenia byli uważani za niekwalifikujących się. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową lewej komory serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami oraz pacjentów z FL stopnia 3b. Mediana rzeczywistego okresu obserwacji wynosiła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca, nadal trwa). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 7. W momencie analizy pierwotnej do badania włączonych było (tj. poddanych leukaferezie ) ogółem 122 pacjentów z FL, w tym 75 pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. W okresie pomiędzy datą odcięcia danych do analizy pierwotnej, a datą odcięcia danych do analizy z 24-miesięcznego okresu obserwacji, do badania nie włączono ani nie poddano leczeniu produktem Yescarta żadnych nowych pacjentów z FL. Tabela 7: Podsumowanie danych demograficznych pacjentów z FL dla badania ZUMA-5 (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(N = 122) Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali≥3 linie leczenia (N = 75*) Wiek (lata) Mediana (min., maks.) 60 (34, 79) 60 (34, 79) ≥ 65 30% 31% Płeć męska 60% 63% Rasa Biała 93% 93% Azjatycka 2% 4% Czarna 2% 1% Status ECOG ECOG 0 63% 59% ECOG 1 37% 41% Duża łączna masa guza zgodnie zkryteriami GELF 52% 57% Mediana liczby uprzednich terapii(min., maks.) 3 (1, 10) 4 (3, 10) Pacjenci z chorobą oporną na ≥ 2uprzednie linie leczenia 30% 24% Pacjenci z chorobą III/IV stopniazaawansowania 86% 86% Pacjenci po wcześniejszymprzeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych 25% 29% Wcześniejsze leczenie inhibitoremPI3K 26% 40% Czas do nawrotu od pierwszegozastosowania chemioterapii w skojarzeniu z lekiem anty-CD20 < 24 miesięcy 54% 51% CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Schemat podawania oraz monitorowania produktu Yescarta w badaniach ZUMA-5 i ZUMA-1 był spójny. Analiza pierwotna została wykonana, gdy przynajmniej 80 kolejno włączonych pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy od oceny pierwszej odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek CR, ORR oraz CR u pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, DOR, OS i PFS oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Trzech ze 122 pacjentów z FL włączonych do badania do momentu analizy pierwotnej nie otrzymało leczenia, głównie ze względu na niekwalifikowanie się, wcześniejsze wystąpienie CR lub zgon przed rozpoczęciem leczenia. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano, gdy przynajmniej 80 pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 24 miesiące po infuzji. Na dzień wykonania analizy po 24 miesiącach obserwacji żaden dodatkowy pacjent nie był poddany leukaferezie ani nie był leczony produktem Yescarta. Nie odnotowano niepowodzeń w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 12 dni (zakres od 10 do 37 dni), mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 13 do 72 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Yescarta wynosiła 27 dni (zakres od 19 do 330 dni). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. W momencie odcięcia danych do analizy pierwotnej do badania włączono 122 pacjentów z FL. Wśród 75 włączonych pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, ORR wyniósł 91%, a odsetek CR – 77%. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano w oparciu o 122 włączonych pacjentów z FL, z których 119 było leczonych produktem Yescarta. Wśród 122 włączonych pacjentów z FL, 75 pacjentów uprzednio otrzymało co najmniej 3 linie terapii, z ORR wynoszącym 91% i odsetkiem CR równym 77%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 3,1 miesiąca), mediana DOR wyniosła 38,6 miesiąca, a odsetek pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie wyniósł 62% w miesiącu 24. Dwudziestu dziewięciu z 75 pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, początkowo osiągnęło PR; 19 z nich w terminie późniejszym osiągnęło CR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Analiza podgrup obejmowała ORR u pacjentów, którzy byli oporni na leczenie (88%), mieli wynik FLIPI ≥ 3 (94%), dużą łączną masę guza (91%), progresję choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej immunoterapii (89%) oraz wcześniej byli leczeni inhibitorem PI3K (90%). Najważniejsze wyniki skuteczności u pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności dla wszystkich pacjentów z FL włączonych do badania ZUMA-5, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)N = 75* ORRa, (%) 91% [95% CI] (82, 96) CR, (%) 77% PR, (%) 13% Czas trwania odpowiedzib, mediana w miesiącach 38,6 [95% CI] (24,7; NE) (zakres) (0,0; 38,6) Utrzymująca się odpowiedź na leczenie (n) 42 Odsetek utrzymującej się remisjib % [95 % CI] 12 miesięcy 79,5 (67,2; 87,6) 18 miesięcy 75,5 (62,5; 84,6) 24 miesiące 67,6 (52,7; 78,7) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne CI, przedział ufności; NE, niemierzalne; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; CR, odpowiedź całkowita; PR, odpowiedź częściowa. a. Zgodnie z klasyfikacją International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), w ocenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego. b. Mierzone od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi na leczenie do daty progresji lub zgonu. * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Rycina 3. DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji poddanej leukaferezie, pacjenci z odpowiedzią obiektywną (pacjenci z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, analiza po 24 miesiącach, niezależna komisja rewizyjna) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne OCENZUROWANO ∆ FL Mediana [95% Cl] FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE] Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Czas (miesiące) —————— FL Uczestnicy w grupie ryzyka FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yescarta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Yescarta zawiera ludzkie autologiczne limfocyty T. Przewidywane pozostałości produktu to typowe produkty degradacji komórek, powstałe w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. W związku z tym oczekuje się, że podane w infuzji limfocyty CAR-T zostaną z czasem usunięte. Kinetyka komórkowa W następstwie infuzji produktu Yescarta limfocyty anty-CD19 CAR-T anty-CD19 wykazywały początkową szybką ekspansję, po której następowało zmniejszenie stężenia do osiągnięcia po 3 miesiącach poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu od 7 do 14 dni po dniu infuzji produktu Yescarta. Wiek (przedział od 21 do 80 lat) oraz płeć nie miały istotnego wpływu na AUC i C max produktu Yescarta. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 38,3 limfocytów/µl (zakres od 0,8 do 1513,7 limfocytów/μl), przez miesiąc uległa zmniejszeniu do mediany stężenia wynoszącej 2,1 limfocytów/µl (zakres od 0 do 167,4 limfocytów/μl), a w okresie 3 miesięcy po infuzji produktu Yescarta do mediany stężenia wynoszącej 0,4 limfocytów/µl (zakres od 0 do 28,4 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 25,84 limfocytów/µl (zakres od 0,04 do 1173,25 limfocytów/μl), a następnie w okresie 3 miesięcy uległa zmniejszeniu do poziomu wyjściowego u pacjentów, których można było poddać ocenie (0,35 limfocytów/μl; zakres od 0,00 do 28,44 limfocytów/μl), ale ich stężenie było nadal wykrywalne u 12 spośród 30 pacjentów, których można było poddać ocenie do upływu 24 miesięcy po leczeniu. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-5 z FL mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 37,6 limfocytów/µl (zakres od 0,5 do 1415,4 limfocytów/μl). Mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 8 dni po infuzji (zakres od 8 do 371 dni). W ciągu 3 miesięcy stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 uległy zmniejszeniu do poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego, do mediany wynoszącej 0,3 limfocytów/μl (zakres od 0 do 15,8 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=71), była o 216% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=25) (43,6 limfocytów/μl versus 20,2 limfocytów/μl). Mediana AUC 0 – 28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (N=71), wynosiła 253% odpowiadającego stężenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (N=25) (562 dni × limfocytów/μl versus 222 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=142), była o około 275% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=20) (28,9 limfocytów/μl versus 10,5 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Mediana AUC 0–28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (n=142), była o około 417% wyższa niż analogiczne stężenie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (n=20) (292,9 dni × limfocytów/μl versus 70,1 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów z FL w badaniu ZUMA-5 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie (n=112) w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali (n=5), wyniosła odpowiednio 38,0 limfocytów/μl i 31,3 limfocytów/μl. Mediana AUC 0-28 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali, wyniosła odpowiednio 454,8 limfocytów/μl • dni i 247,1 limfocytów/μl • dni. Nie prowadzono badań ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W skład produktu Yescarta wchodzą genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo, które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Yescarta. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu Yescarta na płodność, rozrodczość i rozwój. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 1 rok. Produkt Yescarta zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie może przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Yescarta trzeba przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤-150°C) i musi pozostawać zamrożony do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Yescarta musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki ludzkiej krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Yescarta musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem  Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne identity , ID) z oznaczeniami na kasecie z produktem Yescarta.  Nie wolno wyjmować worka z produktem Yescarta z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczących danego pacjenta z danymi pacjenta, któremu ten produkt ma być podawany.  Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek z produktem Yescarta z metalowej kasety.  Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka.  Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek z produktem nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (lub niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). Rozmrażanie  Umieścić worek do infuzji w drugim worku.  Rozmrozić produkt Yescarta w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie widocznego lodu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Yescarta nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny na nowym nośniku przed infuzją. Rozmrażanie trwa około 3 do 5 minut.  Po rozmrożeniu produkt Yescarta zachowuje stabilność w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, w ośrodku muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne  Produkt Yescarta jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego.  Tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta na worku z produktem Yescarta.  W celu podania produktu Yescarta zaleca się centralny dostęp żylny.  Zestaw do infuzji musi być przed infuzją przepłukany jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml).  Cała zawartość worka z produktem Yescarta musi być podana w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej,  Delikatnie masować worek podczas infuzji produktu Yescarta, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego.  Po infuzji całej zawartości worka, worek do infuzji i zestaw do infuzji trzeba przepłukać z tą samą szybkością infuzji używając od 10 do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby upewnić się, że cały produkt Yescarta został podany. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia W razie przypadkowego kontaktu należy stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Yescarta muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz odpady, które miały kontakt z produktem Yescarta (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kymriah 1,2 x 10 6 – 6 x 10 8 komórek, dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Kymriah jest immunologiczną terapią komórkową zawierającą tisagenlecleucel, autologiczne limfocyty T, zmodyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo przy użyciu wektora lentiwirusowego kodującego chimeryczny receptor antygenowy anty-CD19 (ang. chimeric antigen receptor, CAR). 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy worek infuzyjny z produktem Kymriah wykonany z kopolimeru etylenu i octanu winylu zawiera dyspersję komórek tisagenlecleucelu o zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, aby wykazywały one ekspresję chimerycznego receptora antygenowego skierowanego przeciwko CD19 (żywe limfocyty T posiadające receptor CAR) (patrz punkt 4.2). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Stężenie żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR zależy od wskazania i masy ciała pacjenta (w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej [ALL] z komórek B). Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami przeznaczonymi dla poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T, w produkcie mogą być również obecne komórki NK. Informacja o liczbie żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR/ml i całkowitej liczbie komórek zawartej w danym produkcie jest podana w dokumentacji przygotowanej dla danej serii dołączonej do produktu Kymriah. 1-3 worki infuzyjne zawierające łącznie 1,2 x 10 6 do 6 x 10 8 żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 2,43 mg sodu na ml oraz od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Dyspersja w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kymriah jest wskazany w leczeniu:  Dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu.  Dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kymriah musi być podawany w wykwalifikowanym ośrodku. Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz przeszkolonego w podawaniu i postępowaniu z pacjentami leczonymi produktem Kymriah. Przed infuzją należy upewnić się, że ośrodek dysponuje sprzętem niezbędnym do leczenia nagłych przypadków i minimum czterema dawkami tocilizumabu do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin. Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego (patrz punkt 4.4). Wytworzenie i przekazanie produktu leczniczego Kymriah zazwyczaj trwa około 3-4 tygodni. Dawkowanie Dawkowanie u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B: - Pacjenci o masie ciała 50 kg i mniejszej: 0,2 do 5 x 10 6 żywych CAR-dodatnich limfocytów T/kg masy ciała. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie - Pacjenci o masie ciała powyżej 50 kg: 0,1 do 2,5 x 10 8 żywych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z DLBCL - 0,6 do 6 x 10 8 żywych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała). Kondycjonowanie przed leczeniem (chemioterapia limfodeplecyjna) Przed infuzją produktu leczniczego Kymriah zaleca się podanie chemioterapii limfodeplecyjnej, chyba, że liczba białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) w czasie jednego tygodnia poprzedzającego infuzję wynosi ≤1 000 krwinek/μl. Zaleca się, by infuzję produktu Kymriah wykonywać po 2 do 14 dni od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność produktu Kymriah. Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a infuzją upłyną ponad 4 tygodnie, a liczba WBC wynosi >1 000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem produktu leczniczego Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie ALL z komórek B Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: - Fludarabina (30 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: - Cytarabina (500 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m 2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny). DLBCL Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: - Fludarabina (25 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m 2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: - Bendamustyna (90 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni). Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli liczba białych krwinek (WBC) u pacjenta wynosi ≤1 000 komórek/µl w czasie 1 tygodnia poprzedzającego infuzję produktu Kymriah. Premedykacja Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na infuzje zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie około 30 do 60 minut przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie Ocena kliniczna przed infuzją Leczenie produktem Kymriah należy opóźnić w niektórych grupach pacjentów podlegających ryzyku (patrz punkt 4.4). Monitorowanie pacjenta po infuzji - Pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i (lub) zdarzeń neurologicznych. - Po pierwszych 10 dniach po infuzji pacjent powinien być monitorowany według uznania lekarza. - Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież ALL z komórek B: Nie przeprowadzono formalnych badań u dzieci w wieku poniżej 3 lat. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie DLBCL : Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku ALL z komórek B : Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah w tej populacji pacjentów nie zostały ustalone. DLBCL : Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci seropozytywni z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) Brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu leczniczego Kymriah dla pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność czynnego zakażenia wirusem HBV, HCV lub HIV. Dlatego materiał pobrany podczas leukaferezy pochodzący od tych pacjentów nie będzie przyjmowany do wytworzenia produktu Kymriah. Sposób podawania Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie Środki ostrożności, jakie należy zachować przed rozpoczęciem postępowania z produktem leczniczym i jego podawaniem Ten produkt leczniczy zawiera genetycznie zmodyfikowane ludzkie komórki krwi. Z tego względu, osoby z fachowego personelu medycznego postępujące z produktem Kymriah powinny zachowywać odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawiczki i okulary ochronne), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie do infuzji Przed infuzją produktu leczniczego Kymriah należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta zgadza się z podstawowymi unikatowymi danymi pacjenta widniejącymi na worku (workach) infuzyjnym. Czas rozmrażania produktu Kymriah i podania infuzji powinien być skoordynowany. Szczegółowe informacje o oględzinach i rozmrażaniu zawartości worka do infuzji, patrz punkt 6.6. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie Należy wcześniej potwierdzić godzinę rozpoczęcia infuzji uwzględniając rozmrażanie produktu Kymriah tak, aby lek był już dostępny, gdy pacjent będzie gotowy do otrzymania infuzji. Po rozmrożeniu produktu leczniczego Kymriah i osiągnięciu przez niego temperatury pokojowej (20ºC -25ºC) należy podać go w infuzji w ciągu 30 minut, aby zachować maksymalną żywotność produktu. W czas ten wliczają się również wszelkie przerwy w infuzji. Podawanie Produkt leczniczy Kymriah należy podawać w infuzji dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością około 10 do 20 ml na minutę, przepływem grawitacyjnym. Należy podać w infuzji całą zawartość worka (worków). Do przepłukania cewnika przed infuzją i po infuzji należy używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie Po podaniu pełnej objętości produktu leczniczego Kymriah worek infuzyjny należy przepłukać 10-30 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming (podłączenie drugiego zestawu, otwarcie zacisku i grawitacyjne opróżnienie pierwszego zestawu z całej zawartości), aby upewnić się, że jak największa liczba komórek została podana w infuzji pacjentowi. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy uwzględnić przeciwwskazania do podania chemioterapii limfodeplecyjnej. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Powody opóźnienia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Kymriah, infuzję należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów: - Nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie. - Czynne, nieopanowane zakażenie. - Czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). - Istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub chłoniakiem po chemioterapii limfodeplecyjnej. Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Kymriah nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do transplantacji. Czynna białaczka lub chłoniak w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Z tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie został ustalony w tych populacjach. Zespół uwalniania cytokin Po infuzji produktu Kymriah często obserwowano zespół uwalniania cytokin, w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). W niemal wszystkich przypadkach rozwój zespołu uwalniania cytokin nastąpił w okresie od 1 do 10 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 7 dni. Objawami zespołu uwalniania cytokin mogą być: wysoka gorączka, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunka, obfite pocenie się, wysypka, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensja, encefalopatia, duszność, przyspieszony oddech oraz niedotlenienie narządów i tkanek. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Obserwowano dodatkowe działania niepożądane dotyczące układów narządów wewnętrznych, w tym przemijającą niewydolność serca i arytmię, niewydolność nerek, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz zwiększone stężenie bilirubiny. W niektórych przypadkach w kontekście zespołu uwalniania cytokin zgłaszano zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) oraz zespół hemofagocytarny/zespół aktywacji makrofaga (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów tych zdarzeń, z uwzględnieniem gorączki. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Czynniki ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych (tumour burden) przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych (tumour burden) po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub zespół uwalniania cytokin po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Czynniki ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL nie są znane. We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu. Postępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah Postępowanie z zespołem uwalniania cytokin zależy wyłącznie od objawów klinicznych i opiera się na algorytmie postępowania w zespole uwalniania cytokin przedstawionym w Tabeli 1. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Terapię opartą na lekach anty-IL-6, takich jak tocilizumab podaje się w zespole uwalniania cytokin o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim występującym w związku z produktem leczniczym Kymriah; minimum cztery dawki tocilizumabu powinny znajdować się w ośrodku oraz być dostępne do podania przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Kortykosteroidy mogą być podawane w nagłych, zagrażających życiu przypadkach. Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia sie i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak echokardiografia. W leczeniu zespołu uwalniania cytokin związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor, TNF). Tabela 1 Algorytm postępowania w zespole uwalniania cytokin CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Nasilenie zespołu uwalniania cytokin Postępowanie Zespół objawów prodromalnych: Niewielka gorączka, uczucie zmęczenia, jadłowstręt Osobista obserwacja; wykluczenie zakażenia; podanie antybiotyków zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi, jeśli wystąpi neutropenia; stosowanieleczenia objawowego. Zespół uwalniania cytokin wymagający łagodnej interwencji – jeden lub więcej z następujących objawów: Podanie leków przeciwgorączkowych, tlenu, płynów dożylnych i (lub) leków wazopresyjnych w małych dawkach, w razie konieczności. Zespół uwalniania cytokin wymagający umiarkowanej lub agresywnej interwencji - jeden lub więcejz następujących objawów:i (lub) konieczność sztucznej wentylacji W razie konieczności ponownie podać tocilizumab zachowując minimalny odstęp 8 godzin w przypadku braku poprawy klinicznej.W przypadku braku odpowiedzi na drugą dawkę tocilizumabu należy rozważyć podanie trzeciej dawki tocilizumabu lub zastosować alternatywne środki postępowania w zespole uwalniania cytokin.Należy ograniczyć się do maksymalnie 4 dawek tocilizumabu łącznie.w przypadku pogorszenia w dowolnym momencie należy podawać metyloprednizolon w początkowej dawce 2 mg/kg mc., a następnie w dawce 2 mg/kg mc. na dobę do czasu, gdy leki wazopresyjnei wysokoprzepływowa tlenoterapia nie będą już potrzebne. Następnie dawkę metyloprednizolonunależy stopniowo zmniejszać. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności  Wysoka gorączka  Niedotlenienie narządów i tkanek  Łagodna hipotensja  Niestabilność hemodynamiczna pomimo dożylnego podania płynów i podtrzymującego leczenia wazopresyjnego  Nasilenie niewydolności oddechowej, w tym nacieki płucne, zwiększenie zapotrzebowania na tlen, w tym wysokoprzepływową tlenoterapię  Szybkie pogarszanie się stanu klinicznego  Podać leki wazopresyjne w dużej dawce lub dawkach powtarzanych, tlenoterapia, sztuczna wentylacja i (lub) inne środki podtrzymujące w razie konieczności.  Podać tocilizumab. - Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg: 12 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 1 godziny - Pacjenci o masie ciała ≥30 kg: 8 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 1 godziny (maksymalna dawka 800 mg)  W przypadku braku poprawy klinicznej w ciągu 12 do 18 godzin od pierwszej dawki tocilizumabu lub Neurologiczne działania niepożądane Podczas stosowania produktu leczniczego Kymriah często występują zdarzenia neurologiczne, szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Inne objawy to: napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy. Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah i były one przemijające. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń neurologicznych wyniosła 7 dni w ALL z komórek B i w DLBCL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B i 12 dni w DLBCL. Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin. Należy monitorować pacjentów pod kątem zdarzeń neurologicznych. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy wykonać badania diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od stwierdzonej patofizjologii oraz zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami leczenia. Zakażenia i gorączka neutropeniczna Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Kymriah do czasu ustąpienia zakażenia. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Przed wykonaniem infuzji produktu leczniczego Kymriah profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji. Po infuzji produktu Kymriah u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia produktem Kymriah. Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin. Po infuzji produktu leczniczego Kymriah często obserwowano także gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności W przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych. U pacjentów, którzy po leczeniu produktem Kymriah uzyskają całkowitą remisję, małe stężenie immunoglobulin będące wynikiem leczenia może zwiększyć ryzyko zakażeń. Należy reagować na przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych dotyczących danego postępowania. Długotrwałe cytopenie U pacjentów przez kilka tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu produktem Kymriah, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu trzech miesięcy po leczeniu. Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Czynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji produktu Kymriah lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Kymriah mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Pacjenci powinni być do końca życia monitorowani pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań. Hipogammaglobulinemia U pacjentów z całkowitą remisją po infuzji produktu Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności U pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania. Żywe szczepionki Bezpieczeństwo immunizacji szczepionkami zawierającymi żywe wirusy w trakcie lub po leczeniu produktem Kymriah nie było badane. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi przez co najmniej 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem Kymriah i do czasu regeneracji immunologicznej po leczeniu produktem Kymriah (patrz punkt 4.5). Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Sporadycznie obserwowano TLS, którego nasilenie może być ciężkie. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Aby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Jednocześnie występująca choroba Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych niżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi. Wcześniejsze przeszczepienie szpiku kostnego Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Kymriah w ciągu 4 miesięcy od przyjęcia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia GVHD przez produkt leczniczy Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Leukaferezę w celu wytworzenia produktu leczniczego Kymriah należy wykonać co najmniej 12 tygodni po allogenicznym SCT. Reaktywacja HBV U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja HBV, w niektórych przypadkach powodująca piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Obecnie brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu Kymriah z materiału pobranego od pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność HBV, HCV i HIV. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Wcześniejsze leczenie lekami anty-CD19 Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kymriah, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty- CD19. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Wpływ na wyniki badań serologicznych Ze względu na ograniczony, krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu leczniczego Kymriah a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid tests, NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki. Zawartość sodu i potasu Ten produkt leczniczy zawiera od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę, co odpowiada od 1 do 6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Zawartość dekstranu 40 i dimetylosulfotlenku (DMSO) Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg dekstranu 40 i 82,5 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml. Wiadomo, że każda z tych substancji pomocniczych może spowodować reakcję anafilaktyczną po podaniu pozajelitowym. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na dekstran i DMSO powinni być bardzo dokładnie obserwowani w pierwszych minutach infuzji. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z tisagenlecleucelem. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że hamują działanie limfocytów T nie było formalnie badane. Podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z obecnością receptora CAR. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że stymulują czynność limfocytów T nie było badane, a wpływ tych leków jest nieznany. Żywe szczepionki Bezpieczeństwo immunizacji szczepionkami zawierającymi żywe wirusy podczas lub po leczeniu produktem Kymriah nie było badane. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni poprzedzających początek chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem Kymriah i do czasu regeneracji układu immunologicznego po leczeniu produktem Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kymriah należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Należy zapoznać się z informacją o produktach stosowanych podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną. Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem Kymriah. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Kymriah u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z produktem Kymriah pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie wiadomo, czy produkt Kymriah może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B. Nie zaleca się stosowania produktu Kymriah w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii produktem leczniczym Kymriah należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym. U kobiet w ciąży, które otrzymały produkt leczniczy Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem Kymriah. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy komórki produktu Kymriah przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację Po podaniu produktu leczniczego Kymriah karmienie piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Kymriah na płodność. Wpływ produktu leczniczego Kymriah na płodność kobiet i mężczyzn nie był oceniany w badaniach na zwierzętach. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kymriah wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kymriah występuje ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości lub koordynacji w okresie 8 tygodni po infuzji. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ALL z komórek B Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (77%), zakażenia (65%), hipogammaglobulinemia (47%), gorączka (40%) i zmniejszone łaknienie (39%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 88% pacjentów. Najczęstszym niehematologicznym działaniem niepożądanym stopnia 3. i 4. był zespół uwalniania cytokin (47%). Najczęstszymi zaburzeniami wyników hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. było zmniejszenie liczby krwinek białych (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (95%), zmniejszenie liczby limfocytów (95%), zmniejszenie liczby płytek krwi (77%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (53%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (83% pacjentów) w porównaniu z okresem po upływie 8 tygodni of infuzji (46% pacjentów). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane DLBCL Działania niepożądane opisane w tym punkcie były rozpoznawane u 111 pacjentów, którym produkt Kymriah podano w infuzji podczas jednego, wieloośrodkowego, międzynarodowego badania o zasięgu globalnym, tj. trwającego rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019C2201. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (58%), zakażenia (54%), gorączka (35%), biegunka (32%), nudności (29%), hipotensja (26%) i uczucie zmęczenia (26%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 89% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były: zakażenia (32%) i zespół uwalniania cytokin (22%). Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (95%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (81%), zmniejszona liczba białych krwinek (77%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (59%) i zmniejszona liczba płytek krwi (55%). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (85%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tygodni od infuzji (49%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych leku Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały stwierdzone u 75 i 111 pacjentów w trwających wieloośrodkowych rejestracyjnych badaniach klinicznych (CCTL019B2202 i CCTL019C2201). Działania niepożądane występujące w tych badaniach klinicznych (Tabela 2) zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych, przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane W każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się stopnia ciężkości. Tabela 2 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Działanie niepożądane (klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA) Badania B2202 (N=75) + C2201 (N=111) Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Zakażenia i zarażeniapasożytniczea) Zakażenia – patogen nieokreślony Zakażenia wirusoweZakażenia bakteryjne Zakażenia grzybicze Zaburzenia krwii układu chłonnego Gorączka neutropeniczna LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość Małopłytkowość Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego KoagulopatiaHistiocytoza hemofagocytarna Pancytopenia Zaburzenia układuimmunologicznego Zespół uwalniania cytokinHipogammaglobulinemiab) Choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszone łaknienie Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipokalcemia Hipomagnezemia Hipoalbuminemia HiperurykemiaHiperglikemia Hiperwolemia Hipermagnezemia Hiponatremia Hiperfosfatemia Zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Stan majaczeniowyc) LękZaburzenia snud) CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Zaburzenia układu nerwowego Ból głowye) Encefalopatiaf) Zawroty głowy DrżenieNeuropatia obwodowag) Zaburzenia mowyh) Napady drgawkowei) Krwotok mózgowy** NerwobólNiedokrwienny zawał mózgu Zaburzenia serca Tachykardiaj) Niewydolność sercak) Arytmial)Zatrzymanie serca Zaburzenianaczyniowe HipotensjaNadciśnienie Zespół przesiąkania włośniczekNagłe zaczerwienienie skóry Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Kaszelm)Niedotlenienie narządów i tkanek Dusznośćn)Obrzęk płuc Wysięk opłucnowySzybkie oddychanie Krwawienie z nosa Naciek w płucach Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty ZaparcieBól brzuchao) Suchość w jamie ustnej Krwotok z jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej Wzdęcie brzucha WodobrzuszeBrzuszny zespół kompartmentowy Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypkap) Świąd Rumień Nocne poty WybroczynyNadmierne pocenie się Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów Zaburzenia nereki dróg moczowych Ostre uszkodzenie nerekq) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaUczucie zmęczenia Obrzękr)Bóls) Dreszcze AsteniaChoroba grypopodobna Zespół niewydolności wielonarządowej Badania diagnostyczne Zmniejszenie stężenia hemoglobiny * Zmniejszenie liczby limfocytów * Zmniejszenie liczby białych krwinek * Zmniejszenie liczby neutrofilów * Zmniejszenie liczby płytek krwi * Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZmniejszenie masy ciała Wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowegoZmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwiZwiększenie stężenia ferrytyny we krwiZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiPodwyższone miano D-dimerów fibrynyWydłużenie czasu protrombinowego CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane a) Przedstawione zakażenia i zarażenia pasożytnicze odpowiadają kategorii tzw. high-level group terms. b) Hipogammaglobulinemia obejmuje zmniejszone stężenie immunoglobulin, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny A we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi, pospolity zmienny niedobór odporności oraz hipogammaglobulinemię. c) Stan majaczeniowy obejmuje pobudzenie, majaczenie, omamy, omamy wzrokowe, drażliwość i niepokój ruchowy. d) Zaburzenia snu obejmują zaburzenia snu, bezsenność i koszmary nocne. e) Ból głowy obejmuje ból głowy i migrenę. f) Encefalopatia obejmuje obniżony poziom świadomości, zmiany stanu psychicznego, automatyzm, zaburzenia poznawcze, stany splątania, zaburzenia uwagi, encefalopatię, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, senność, letarg, zaburzenia pamięci, encefalopatię metaboliczną i zaburzenia myślenia. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane g) Neuropatia obwodowa obejmuje parestezje, obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, przeczulicę i niedoczulicę. h) Zaburzenia mowy obejmują zaburzenia mowy, dyzartrię i afazję. i) Napady drgawkowe obejmują napady drgawkowe, uogólnione drgawki toniczno-kloniczne i stan padaczkowy. j) Tachykardia obejmuje tachykardię zatokową i tachykardię. k) Niewydolność serca obejmuje niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, zastoinową niewydolność serca i zaburzenia czynności prawej komory. l) Arytmia obejmuje migotanie przedsionków i częstoskurcz nadkomorowy. m) Kaszel obejmuje kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. n) Duszność obejmuje duszność, duszność wysiłkową, zaburzenia oddechowe i niewydolność oddechową. o) Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w górnej części brzucha i dyskomfort w jamie brzusznej. p) Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane q) Ostre uszkodzenie nerek obejmuje ostre uszkodzenie nerek, bezmocz, azotemię, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek, zaburzenia czynności kanalików nerkowych i martwicę kanalików nerkowych. r) Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy i obrzęk twarzy. s) Ból obejmuje ból i ból kończyny. * Częstość w oparciu o wartości laboratoryjne. Pacjentów uwzględniono tylko w najwyższym stopniu nasilenia po pomiarze wyjściowym. ** Ze zgłoszonymi następstwami w postaci wtórnego obrzęku mózgu. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W trwających badaniach klinicznych z udziałem dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (N=75) zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 77% pacjentów (u 47% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane W ciągu 30 dni od infuzji produktu leczniczego Kymriah miały miejsce dwa zgony: jeden pacjent zmarł z powodu zespołu uwalniania cytokin i postępującej białaczki, a u drugiego pacjenta z ustępującym zespołem uwalniania cytokin z brzusznym zespołem kompartmentowym, koagulopatią i niewydolnością nerek zgon wystąpił w wyniku krwotoku śródczaszkowego. W trwającym badaniu klinicznym z DLBCL (N=111), zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 58% pacjentów (u 22% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). Nasilenie zespołu uwalniania cytokin było oceniane w skali Penn w następujący sposób: stopień 1: reakcje łagodne, np. reakcje wymagające leczenia podtrzymującego; stopień 2: reakcje umiarkowane, np. reakcje wymagające terapii podawanych dożylnie; stopień 3: reakcje ciężkie, np. reakcje wymagające leków wazopresyjnych w małych dawkach lub suplementacji tlenem; stopień 4: reakcje zagrażające życiu, np. reakcje wymagające dużych dawek leków wazopresyjnych lub intubacji; stopień 5: zgon. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Postępowanie kliniczne w zespole uwalniania cytokin, patrz punkt 4.4 i Tabela 1. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Ciężką gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.) obserwowano u 36% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B oraz u 15% pacjentów z DLBCL. Postępowanie z gorączką neutropeniczną przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Kymriah, patrz punkt 4.4. U pacjentów z ALL z komórek B ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 44% pacjentów po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 65% (zakażenia nieokreślone 49%, wirusowe 32%, bakteryjne 24% i grzybicze 15%) (patrz punkt 4.4). U 43% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. U pacjentów z DLBCL ciężkie zakażenia (stopnia 3. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 32% pacjentów. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 54% (zakażenia nieokreślone 44%, bakteryjne 10%, grzybicze 10% i wirusowe 8%) (patrz punkt 4.4). U 34% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni. Długotrwałe cytopenie Cytopenie są bardzo częste podczas leczenia produktem Kymriah. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B cytopenie o 3. i 4. stopniu nasilenia nieustępujące do dnia 28. były zgłaszane na podstawie wyników badań laboratoryjnych i obejmowały leukopenię (55%), neutropenię (53%), limfopenię (43%), małopłytkowość (41%) i niedokrwistość (12%). U dorosłych pacjentów z DLBCL cytopenie stopnia 3. i 4. nieustępujące do dnia 28. były zgłaszane na podstawie wyników badań laboratoryjnych i obejmowały małopłytkowość (41%), limfopenię (28%), neutropenię (24%), leukopenię (21%) i niedokrwistość (14%). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Neurologiczne działania niepożądane Większość zdarzeń neurologicznych wystąpiła w ciągu 8 tygodni po infuzji i były one przemijające. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 40% pacjentów (u 13% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. U pacjentów z DLBCL objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 21% pacjentów (u 12% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłaszano u 47% pacjentów leczonych produktem Kymriah z powodu r/r ALL oraz u 14% pacjentów z r/r DLBCL. Hipogammaglobulinemia może wystąpić u kobiet w ciąży, które otrzymywały produkt leczniczy Kymriah. U noworodków matek leczonych produktem Kymriah należy oznaczyć stężenie immunoglobulin. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Immunogenność W badaniach klinicznych humoralną immunogenność tisagenlecleucelu mierzono oznaczając przeciwciała przeciwko mysim receptorom CAR19 (anty-mCAR19) w surowicy przed podaniem i po podaniu. Większość pacjentów uzyskała pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał anty-mCAR19 przed podaniem dawki leku u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL (B2202 i B2205J, 84,6%) oraz u dorosłych pacjentów z DLBCL (C2201, 91,4%). Przeciwciała anty-mCAR19 wywołane leczeniem wykazano u 34,6% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL oraz u 5% dorosłych pacjentów z DLBCL. Wcześniejsze występowanie przeciwciał i występowanie przeciwciał wywołanych leczeniem nie było związane z wpływem na odpowiedź kliniczną ani nie miało wpływu na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Nie ma dowodów na to, że wcześniejsza obecność przeciwciał anty-mCAR19 lub występowanie przeciwciał anty-mCAR19 wywołanych leczeniem wpływa na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność produktu Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane Odpowiedzi świadczące o występowaniu immunogenności związanej z limfocytami T nie były obserwowane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B oraz u dorosłych pacjentów z r/r DLBCL. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie dotyczy. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Tisagenlecleucel to autologiczna, immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa, polegająca na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19. CAR składa się z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu, który rozpoznaje CD19 i łączy się z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi z 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Element CD3 zeta ma krytyczne znaczenie dla rozpoczynania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję CD19, CAR transmituje sygnał sprzyjający rozprzestrzenianiu limfocytów T i utrzymywaniu się tisagenlecleucelu. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą lub oporną na leczenie (r/r) ALL z komórek B były oceniane w jednym rejestracyjnym (B2202) i dwóch uzupełniających (B2205J i B2101J) otwartych badaniach z jedną grupą badawczą (łącznie 160 pacjentów w wieku do 25 lat). Od wszystkich pacjentów pobrano produkty leukaferezy, które były przechowywane w bardzo niskiej temperaturze przed włączaniem lub podczas włączania do badania. Badanie rejestracyjne (B2202) to wieloośrodkowe badanie II fazy z jedną grupą badawczą, prowadzone u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Spośród 92 pacjentów włączonych do badania 75 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah; u 7 pacjentów (8%) wytworzenie produktu Kymriah nie było możliwe; powody zakończenia udziału w badaniu przed infuzją produktu leczniczego Kymriah obejmowały zgon (n=7; 8%) lub zdarzenia niepożądane (n=3;3%) w okresie oczekiwania na wytworzenie produktu leczniczego Kymriah w badaniu klinicznym. Najważniejsze dane wyjściowe dotyczące pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którym podano infuzję są przedstawione w Tabeli 3. Łącznie 72 z 75 pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu leczniczego Kymriah, po włączeniu do badania i przed infuzją pojedynczej dawki produktu Kymriah otrzymało także chemioterapię limfodeplecyjną (kondycjonowanie chemioterapią limfodeplecyjną, patrz punkt 4.2). Tabela 3 Badanie B2202: Dane wyjściowe w populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci włączeni do badaniaN=92 n (%) Pacjenci, którzy otrzymali infuzję leku N=75n (%) Wiek (lata) Średnia (odchylenie standardowe) 12,0 (5,43) 12,0 (5,28) Mediana (minimum – maksimum) 11,0 (3 – 27) 11,0 (3 – 23) Kategoria wiekowa (lata) - n (%) <10 lat 39 (42,4) 31 (41,3) ≥10 lat i <18 lat 37 (40,2) 31 (41,3) ≥18 lat 16 (17,4) 13 (17,3) Płeć - n (%) Mężczyźni 52 (56,5) 43 (57,3) Kobiety 40 (43,5) 32 (42,7) Stan choroby (%) Pierwotna, oporna na leczenie1 8 (8,7) 6 (8,0) Nawrót choroby2 84 (91,3) 69 (92,0) Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych - n (%) 0 37 (40,2) 29 (38,7) 1 48 (52,2) 40 (53,3) 2 7 (7,6) 6 (8,0) 1Pierwotna, oporna na leczenie: Nigdy nie występowała morfologiczna remisja całkowita (CR) przed badaniem;2Nawrót choroby: Występował przynajmniej jeden nawrót przed badaniem CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność ustalano na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli całkowitego wskaźnika remisji (ang. overall remission rate, ORR) w ciągu 3 miesięcy po infuzji, określanego przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee, IRC), na podstawie czasu trwania remisji (ang. duration of remission, DOR) oraz odsetka pacjentów, którzy osiągnęli remisję całkowitą (ang. complete remission, CR) lub remisję całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną (ang. incomplete blood count recovery, CRi) z minimalną chorobą resztkową (ang. minimal residual disease, MRD) wynoszącą <0,01% w cytometrii przepływowej (MRD-ujemni). ORR obejmował CR i CRi. Wyniki tego badania w zakresie skuteczności, patrz Tabela 4. ORR był spójny we wszystkich podgrupach. U siedmiu pacjentów, którzy osiągnęli CR/CRi po infuzji produktu leczniczego Kymriah wykonano następnie transplantację podczas remisji. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Kymriah był podawany w ośrodku zakwalifikowanym do leczenia produktem Kymriah podczas hospitalizacji lub w trybie ambulatoryjnym. Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQoL) oceniano za pomocą kwestionariuszy PedsQL™ i EQ-5D wypełnianych przez pacjentów w wieku 8 lat i starszych (n=58). Wśród pacjentów z odpowiedzią (n=48) średnia (SD) zmiana w całkowitym wyniku PedsQL względem wartości początkowych wyniosła 13,5 (13,5) w miesiącu 3., 16,9 (17,6) w miesiącu 6. i 27,2 (21,7) w miesiącu 12., a średnia (SD) zmiana w wyniku EQ-5D VAS względem wartości początkowych wyniosła 16,5 (17,5) w miesiącu 3., 15,9 (20,1) w miesiącu 6. i 24,7 (18,6) w miesiącu 12. wskazując na klinicznie znaczącą całkowitą poprawę w HRQoL po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Szczególne populacje pacjentów Nie obserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy podgrupami pacjentów w różnym wieku. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci z czynną białaczką w OUN Spośród czterech pacjentów z czynną białaczką w OUN (tj. OUN-3) włączonych do badania B2101J, u trzech wystąpił zespół uwalniania cytokin (stopnia 2-4) i przejściowe zaburzenia neurologiczne (stopnia 1-3), które ustąpiły w ciągu 1-3 miesięcy od infuzji. Jeden pacjent zmarł z powodu progresji choroby, a pozostałych trzech pacjentów osiągnęło CR lub CRi i nadal żyje po 1,5-2 latach od infuzji. Tabela 4 Badanie B2202: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowy punkt końcowy Pacjenci włączeni N=92 Pacjenci, którzy otrzymali infuzjęN=75 Całkowity wskaźnik remisji (ORR)1,2, n (%)95% CI 61 (66,3)(55,7; 75,8)p<0,0001 61 (81,3)(70,7; 89.4)p<0,0001 CR3, n (%) 45 (48,9) 45 (60,0) CRi4, n (%) 16 (17,4) 16 (21,3) Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy N=92 N=75 CR lub CRi, szpik kostny MRD-ujemny5,6, n (%)95% CI 61 (66,3)(55,7; 75,8) p<0,0001 61 (81,3)(70,7; 89,4) p<0.0001 Czas trwania remisji (DOR)7 N=61 N=61 % prawdopodobieństwo braku zdarzeń po6 miesiącach 79,5 79,5 Mediana (miesiące) (95% CI) Nie osiągnięto (8,6; NE9) Nie osiągnięto (8,6; NE) Inny drugorzędowy punkt końcowy N=92 N=75 Przeżycie całkowite (OS)8 % prawdopodobieństwo przeżycia po6 miesiącach 77,4 90,3 % prawdopodobieństwo przeżycia po 12 miesiącach 70,3 76,4 Mediana (miesiące) (95% CI) 19,4 (14,8; NE) 19,1 (15,2; NE) 1 Wymaga, aby stan remisji utrzymywał się przez co najmniej 28 dni przy braku dowodów klinicznych na nawrót choroby.2 Nominalna, jednostronna, dokładna wartość p na podstawie H0: ORR ≤20% w por. z Ha: ORR>20%3 CR (remisję całkowitą) definiowano jako <5% blastów w szpiku kostnym, blasty krążące we krwi powinny wynosić <1%, brak dowodów na chorobę pozaszpikową i pełna regeneracja morfologii krwi obwodowej (płytki krwi >100 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych [ANC] >1 000/μl) przy braku transfuzji krwi.4 CRi (remisję całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną) definiowano jako <5% blastów wszpiku kostnym, blasty krążące we krwi powinny wynosić <1%, brak dowodów na występowanie choroby pozaszpikowej oraz brak pełnej regeneracji morfologii krwi obwodowej, przy obecności lub braku transfuzji krwi.5 Określenie „MRD (minimalna choroba resztkowa)-ujemny” było definiowane jako MRD w badaniu cytometrii przepływowej <0,01%.6 Nominalna, jednostronna, dokładna wartość p na podstawie H0: Wskaźnik remisji MRD-ujemnej≤15% w por. z Ha: >15%.7 DOR definiowano jako czas od początku CR lub CRi do nawrotu lub zgonu z powodu wskazania podstawowego, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej (N=61).8 OS definiowano jako czas od daty infuzji produktu Kymriah do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku oraz czas od daty włączenia do badania do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania.9 Niemożliwe do oszacowania CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia produktem Kymriah u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie (r/r) rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), którzy otrzymali ≥2 linie chemioterapii, w tym rytuksymab i antracyklinę lub u których doszło do nawrotu po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), oceniano w otwartym, rejestracyjnym badaniu z jedną grupą badawczą. Pacjenci z chłoniakiem z dużych komórek B z licznymi komórkami T i (lub) histiocytami (ang. T-cell rich/histiocyte-rich large B-cell lymphoma, THRBCL), pierwotnym skórnym chłoniakiem z dużych komórek B, chłoniakiem pierwotnym śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL), EBV-dodatnim DLBCL wieku podeszłego, transformacją Richtera i chłoniakiem Burkitta nie byli włączani do badania C2201. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Badanie rejestracyjne (C2201) to wieloośrodkowe badanie II fazy z jedną grupą badawczą, prowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL. Spośród 165 pacjentów włączonych do badania, 111 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah (4 infuzje były w trakcie wykonywania w chwili przeprowadzania analizy); dla 12 pacjentów (7%) produkt leczniczy Kymriah nie mógł być wytworzony. Około 30% pacjentów zakończyło udział w badaniu przed podaniem produktu Kymriah. Jedną z przyczyn zakończenia udziału w badaniu przed infuzją produktu leczniczego Kymriah był zgon (n=16; 10%), decyzję lekarza/progresję choroby podstawowej (n=16; 10%), decyzję pacjenta (n=3; 2%) lub zdarzenia niepożądane (n=2; 1%) w okresie oczekiwania na wytworzenie produktu Kymriah w badaniu klinicznym. Najważniejsze dane wyjściowe dotyczące pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którym podano infuzję są przedstawione w Tabeli 5. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Od wszystkich pacjentów pobrano materiał początkowy leukaferezy, a następnie przechowywano go w bardzo niskiej temperaturze przed rozpoczęciem badania lub w trakcie jego trwania. Większość pacjentów (101/111, 91%) otrzymała terapię pomostową w celu stabilizacji choroby. Rodzaj i czas trwania terapii pomostowej pozostawiono do uznania lekarza. 103/111 pacjentów (93%) otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Produkt leczniczy Kymriah podawano w postaci dożylnej infuzji pojedynczej dawki leku (0,6-6,0 x 10 8 żywotnych limfocytów T z obecnością receptora CAR), w wykwalifikowanym ośrodku prowadzącym leczenie produktem Kymriah, podczas hospitalizacji lub w warunkach ambulatoryjnych. Tabela 5 Badanie C2201: Dane wyjściowe w populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci włączeni do badaniaN=165 n (%) Pacjenci, którzy otrzymali infuzję leku N=111n (%) Wiek (lata) Średnia (odchylenie standardowe) 56 (12,9) 54 (13,0) Mediana (minimum – maksimum) 59 (22 - 76) 56 (22 - 76) Kategoria wiekowa (lata) - n (%) <65 lat 118 (71,5) 86 (77,5) ≥65 lat 47 (28,5) 25 (22,5) Płeć - n (%) Mężczyźni 103 (62,4) 68 (61,3) Kobiety 62 (37,6) 43 (38,7) Wcześniejsze przeszczepieniehematopoetycznych komórek macierzystych (SCT) - n (%) Nie 93 (56,4) 57 (51,4) Tak 72 (43,6) 54 (48,6) Choroba w stadium III/IV w chwili przystąpienia do badania - n (%) Nie 36 (21,8) 27 (24,3) Tak 129 (78,2) 84 (75,7) Liczba wcześniejszych rzutów terapii przeciwnowotworowej – n (%) 1 6 (3,6) 5 (4,5) 2 72 (43,6) 49 (44,1) 3 51 (30,9) 34 (30,6) ≥4 36 (21,8) 23 (20,7) Stan choroby (%) Oporność na ostatni rzut leczenia 96 (58,2) 61 (55,0) Nawrót do ostatniego rzutu leczenia 69 (41,8) 50 (45,0) CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność produktu leczniczego Kymriah oceniano za pomocą pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszego wskaźnika odpowiedzi całkowitej (ORR), który obejmuje odpowiedź całkowitą (CR) i odpowiedź częściową (ang. partial response, PR) określaną przez Niezależny Komitet Oceniający (IRC), a także za pomocą drugorzędowych punktów końcowych, w tym czasu trwania odpowiedzi (Tabela 6). ORR był spójny we wszystkich podgrupach. Tabela 6 Badanie C2201: Wyniki dotyczące skuteczności u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), którzy otrzymali dwie lub więcej linii leczenia systemowego CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci włączeni do badania Pacjenci, którzy otrzymali infuzję Pierwszorzędowy punkt końcowy N=165 EAS5N=936 Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR)(CR+PR)1, n (%) 95% CI 56 (33,9)(26,8; 41,7) 48 (51,6)(41,0; 62,1) CR, n (%) 40 (24,2) 37 (39,8) PR, n (%) 16 (9,7) 11 (11,8) Odpowiedź po 3 miesiącach N=165 N=93 ORR (%) 39 (23,6) 35 (37,6) CR (%) 33 (20,0) 30 (32,3) Odpowiedź po 6 miesiącach N=165 N=92 ORR (%) 34 (20,6) 30 (32,6) CR (%) 30 (18,2) 27 (29,3) Czas trwania odpowiedzi (DOR)2 N=56 N=48 Mediana (miesiące) (95% CI) Nie osiągnięto (10,0; NE4) Nie osiągnięto (10,0; NE4) % prawdopodobieństwo braku nawrotu po6 miesiącach 66,7 68,2 % prawdopodobieństwo braku nawrotu po12 miesiącach 63,7 65,1 Inne drugorzędowe punkty końcowe N=165 FAS7 N=111 Przeżycie całkowite (OS)3 % prawdopodobieństwo przeżycia po6 miesiącach 56,2 62,1 % prawdopodobieństwo braku nawrotu po12 miesiącach 40,2 49,0 Mediana (miesiące) (95% CI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,7 (6,6; NE) 1 ORR to odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią całkowitą (BOR) obejmującą CR lub PR na podstawie kryteriów odpowiedzi z Lugano (Cheson 2014); pacjentom, którzy nie otrzymali infuzji przypisano BOR=nieznana (tj. pacjenci bez odpowiedzi)2 DOR definiowano jako czas od osiągnięcia CR lub PR, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi jako pierwsze, do nawrotu lub zgonu z powodu DLBCL.3 OS definiowano jako czas od daty infuzji produktu Kymriah do daty zgonu z dowolnej przyczyny w grupie FAS (N=111) oraz czas od daty włączenia do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów włączonych do badania (N=165).4 Niemożliwe do oszacowania.5 Grupa objęta analizą skuteczności (EAS) obejmowała pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu Kymriah przynajmniej 3 miesiące przed datą zakończenia zbierania danych.6 Pierwszorzędowy punkt końcowy był analizowany w grupie obejmującej wszystkich pacjentów, dla których produkt Kymriah został wytworzony w zakładzie produkcyjnym firmy Novartis w Stanach Zjednoczonych.7 Pełna analizowana grupa (FAS) obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne Szczególne populacje pacjentów Brak jest wystarczających danych pozwalających stwierdzić, czy istnieją jakiekolwiek różnice w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy podgrupami pacjentów w różnym wieku, chociaż korzyści kliniczne i doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania u starszych pacjentów z DLBCL w wieku powyżej 65 lat (23% populacji badania) były porównywalne, jak w całej populacji badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kymriah w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących stanach: a) leczenie chłoniaka limfoblastycznego z komórek B i b) leczenie nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B i nawracającym/opornym na leczenie DLBCL zazwyczaj początkowo następowało szybkie rozprzestrzenianie się produktu leczniczego Kymriah, a następnie wolniejszy spadek stężenia opisany funkcją dwuwykładniczą. Kinetyka komórkowa u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B Podsumowanie parametrów kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B przedstawiono w Tabeli 7 poniżej. Maksymalna ekspansja (C max ) była około 2-krotnie większa u pacjentów z CR/CRi (n=79) w porównaniu z pacjentami bez odpowiedzi (NR) (n=10), co stwierdzano na podstawie pomiarów metodą qPCR. Tabela 7 Parametry kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B (badania B2202 i B2205J) CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Parametr Statystyczne zestawienie zbiorcze Pacjenci z odpowiedzią (CR/CRi)N=80 Pacjenci bezodpowiedzi (NR) N=11 Cmax (kopii/μg) Średnia geometryczna(CV%), n 32 700 (163,4), 79 19 500 (123,7), 10 Tmax‡ (dni) Mediana [min;max], n 9,83 [0,0111;27,8], 79 20,0 [0,0278;62,7], 10 AUC0-28d(kopii/μg*dobę) Średnia geometryczna(CV%), n 300 000 (193,4), 78 210 000 (111,7), 8 T½ (dni) Średnia geometryczna(CV%), n 21,7 (196,8), 65 2,70 (154,4), 3 Tlast Mediana [min;max], n 170 [17,8; 617], 80 28,8 [13,9; 376], 11 ‡Łącznie u 5 pacjentów czas Tmax był krótki (<1 dnia), kolejny najkrótszy Tmax to 5,7 dni. Krótki Tmax może nie być reprezentatywny dla rzeczywistej ekspansji maksymalnej, a raczej dla ilości transgenuobecnej w cewniku, z którego pobrano próbkę. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Kinetyka komórkowa u dorosłych pacjentów z DLBCL Podsumowanie parametrów kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u pacjentów z DLBCL przedstawiono w Tabeli 8 poniżej. Tabela 8 Parametry kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie DLBCL w zależności od odpowiedzi klinicznej po 3 miesiącach. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Parametr Statystyczne zestawienie zbiorcze Pacjenci z odpowiedzią (CR i PR) N=35 Pacjenci bez odpowiedzi (SD/PD/Status nieznany)N=58 Cmax (kopii/μg) Średnia geometryczna(CV%), n 6210 (226,1), 35 5100 (372,6), 51 Tmax (dni) Mediana [min;max], n 9,83 [5,78; 16,8], 35 8,86 [3,04; 27,7], 51 AUC0-28d(kopii/μg*dobę) Średnia geometryczna(CV%), n 64300 (156,1), 33 64800 (301,1), 42 T½ (dni) Średnia geometryczna(CV%), n 91,3 (200,7), 22 15,4 (156,0), 34 Tlast Mediana [min;max], n 289 [18,0; 693], 35 57,0 [16,0; 374], 48 CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B wykazano, że tisagenlecleucel jest obecny we krwi i w szpiku kostnym przez okres dłuższy niż 2 lata (badanie B2101J). W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło 47,2% stężenia obecnego we krwi, natomiast w miesiącu 3. i 6. podział ten wynosił odpowiednio 68,3% i 69% w szpiku kostnym (badania B2202 i B2205J). Tisagenlecleucel również przemieszcza się do płynu mózgowo-rdzeniowego i utrzymuje się w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (badanie B2101J) przez okres do 1 roku. U dorosłych pacjentów z DLBCL (badanie C2201) tisagenlecleucel był wykrywany przez okres do 2 lat we krwi obwodowej i do 9. miesiąca w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą. W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło blisko 70% stężenia obecnego we krwi, a w miesiącu 3. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne wynosiło ono 50% zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i bez odpowiedzi na leczenie. Eliminacja Profil eliminacji produktu leczniczego Kymriah obejmuje zmniejszenie jego ilości według funkcji dwuwykładniczej we krwi obwodowej i w szpiku kostnym. Liniowość lub nieliniowość Nie ma widocznego związku pomiędzy dawką a AUC 0-28d i C max . Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wykres rozproszenia parametrów kinetyki komórkowej w zależności od wieku (22-76 lat) nie wykazał występowania istotnego związku pomiędzy parametrami kinetyki komórkowej (AUC 0-28d i C max ) a wiekiem. Płeć Płeć nie jest istotną cechą wpływającą na ekspansję tisagenlecleucelu u pacjentów z ALL z komórek B i u pacjentów z DLBCL. W badaniu B2202 43% kobiet i 57% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah, a w badaniu C2201 39% kobiet i 61% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Rasa/grupa etniczna Istnieją ograniczone dowody na to, że przynależność rasowa/etniczna wpływa na ekspansję produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL i DLBCL. W badaniach B2202 i B2205J uczestniczyło 79,8% pacjentów rasy kaukaskiej, 7,7% pacjentów rasy azjatyckiej i 12,5% pacjentów z innych grup etnicznych. W badaniu C2201 uczestniczyło 88% pacjentów rasy kaukaskiej, 5% pacjentów rasy azjatyckiej, 4% pacjentów rasy czarnej lub afroamerykańskiej oraz trzech pacjentów (3%) o nieznanej przynależności rasowej. Masa ciała U pacjentów z DLBCL w zakresie masy ciała (od 38,4 do 186,7 kg) wykres rozproszenia przedstawiający parametry kinetyki komórkowej oznaczane metodą qPCR w zależności od masy ciała nie ujawnił wyraźnego związku pomiędzy parametrami kinetyki komórkowej a masą ciała. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne Wcześniejsza transplantacja Wcześniejsza transplantacja nie miała wpływu na ekspansję/utrzymywanie się produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B lub u pacjentów z DLBCL. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W ocenie nieklinicznego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kymriah rozpatrzono zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa związane z potencjalnym niekontrolowanym wzrostem komórkowym modyfikowanych limfocytów T w warunkach in vitro i in vivo , a także toksyczność związaną z dawką, biodystrybucję i utrzymywanie się leku. Nie zidentyfikowano żadnego z tych zagrożeń na podstawie wspomnianych badań. Działanie rakotwórcze i mutagenne Testy genotoksyczności i badania rakotwórczości przeprowadzone na gryzoniach nie są właściwe do oceny ryzyka wystąpienia mutagenezy insercyjnej związanego z zastosowaniem genetycznie modyfikowanych produktów terapii komórkowej. Brak jest alternatywnych modeli zwierzęcych. Badania ekspansji w warunkach in vitro z użyciem CAR-dodatnich limfocytów T (Kymriah) pochodzących od zdrowych dawców i od pacjentów nie dostarczyły dowodów na transformację i (lub) unieśmiertelnienie limfocytów T. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania prowadzone w warunkach in vivo na myszach o obniżonej odporności nie wykazały oznak świadczących o nieprawidłowym wzroście komórki lub objawów klonalnej ekspansji komórek przez okres do 7 miesięcy, co odpowiada najdłuższemu istotnemu okresowi obserwacji w mysich modelach o upośledzonej odporności. W produktach Kymriah pobranych od 14 pojedynczych dawców (12 pacjentów i 2 zdrowych ochotników) analizowano miejsce insercji wektora lentiwirusowego w genomie. Nie stwierdzono dowodów na preferencyjną integrację w pobliżu analizowanych genów lub preferencyjne odrastanie komórek zawierających analizowane miejsca integracji. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa dla reprodukcji, ponieważ brak jest odpowiedniego modelu zwierzęcego. Badania na młodych osobnikach zwierząt Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na młode osobniki zwierząt. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza Sodu chlorek Roztwór ludzkiej albuminy Dekstran 40 do wstrzykiwań Dimetylosulfotlenek Sodu glukonianu Sodu octan Potasu chlorek Magnezu chlorek N-acetylotryptofanian sodu Kaprylan sodu Glin Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 9 miesięcy. Produkt należy podać natychmiast po rozmrożeniu. Po rozmrożeniu produktu należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C -25°C) i podać w infuzji w ciągu 30 minut, co pozwoli zachować maksymalną żywotność produktu; w czas ten wliczają się wszelkie przerwy w infuzji. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w temperaturze poniżej -120°C, np. w pojemniku do przechowywania kriogenicznego (naczyniu Dewara) w parach ciekłego azotu. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Przechowywać w oryginalnej kopercie ochronnej (z Tyveku) zawierającej kasetę chroniącą worek infuzyjny. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji Worki infuzyjne wykonane z kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVA) z drenem do wlewów dożylnych wykonanym z polichlorku winylu (PVC) oraz łącznikiem typu luer spike wyposażonym w zatyczkę typu luer-lock zawierające 10-30 ml (worki 50 ml) lub 30-50 ml (worki 250 ml) dyspersji komórek. Każdy worek infuzyjny jest umieszczony w aluminiowej kasecie, następnie włożony do plastikowej torebki zawierającej arkusze chłonne i do szczelnej koperty ochronnej (z Tyveku). Jedna dawka do indywidualnego leczenia zawiera 1 do 3 worków infuzyjnych. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Oględziny i rozmrażanie worka infuzyjnego (worków infuzyjnych) Nie rozmrażać produktu do czasu, gdy będzie on gotowy do podania. Podczas rozmrażania worek infuzyjny należy umieścić w drugim, sterylnym worku, aby uchronić porty od zanieczyszczenia oraz uniknąć wycieku na wypadek, gdyby worek okazał się nieszczelny, co jest mało prawdopodobne. Produkt Kymriah należy rozmrażać w temperaturze 37ºC używając kąpieli wodnej lub metody rozmrażania na sucho do czasu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie już widoczny lód. Worek należy natychmiast wyjąć z urządzenia do rozmrażania i przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C -25°C) do momentu infuzji. Jeśli do podania zaleconej dawki pacjent otrzymuje więcej niż jeden worek infuzyjny, drugiego worka nie należy rozmrażać do czasu podania w infuzji zawartości poprzedniego worka. Nie należy manipulować produktem leczniczym Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Na przykład przed infuzją nie należy przemywać produktu leczniczego Kymriah (odwirowywać i ponownie przygotowywać zawiesiny w nowym podłożu). Przed rozmrożeniem worek infuzyjny (worki infuzyjne) należy ocenić pod kątem wszelkich przecięć lub pęknięć. Jeśli worek infuzyjny wydaje się uszkodzony lub nieszczelny, nie należy go używać i należy go wyrzucić zgodnie z lokalnie obowiązującymi procedurami bezpieczeństwa dotyczącymi leków biologicznych (patrz punkt 4.2). Środki ostrożności, jakie należy zachować podczas transportowania i usuwania produktu leczniczego Produkt leczniczy Kymriah powinien być transportowany na terenie ośrodka w zamkniętych, szczelnych pojemnikach odpornych na uszkodzenie. Produkt leczniczy Kymriah zawiera genetycznie zmodyfikowane komórki krwi ludzkiej. Należy przestrzegać lokalnie obowiązujących wytycznych podczas postępowania z niezużytym produktem leczniczym lub jego odpadami. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Wszystkie materiały mające styczność z produktem leczniczym Kymriah (odpady stałe i płynne) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, zgodnie z lokalnymi wytycznymi w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktów biologicznych. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję