Benralizumab – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fasenra 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Fasenra 30 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko-strzykawka Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg benralizumabu* w 1 ml. Wstrzykiwacz Każdy wstrzykiwacz zawiera 30 mg benralizumabu* w 1 ml. *Benralizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (Fasenra Pen) Roztwór przejrzysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego i może zawierać przejrzyste lub białe do białawych cząstki.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma Produkt leczniczy Fasenra jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną ciężką astmą eozynofilową, pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi β-mimetykami (patrz punkt 5.1). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Fasenra jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fasenra powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których benralizumab jest wskazany do stosowania (patrz punkt 4.1). Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięcia podskórnego oraz pouczeniu o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4) pacjenci bez anafilaksji w wywiadzie i ich opiekunowie mogą podawać produkt leczniczy Fasenra, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe, a w razie konieczności będzie prowadził obserwację medyczną pacjenta. Samodzielne podanie produktu należy rozważyć jedynie u pacjentów poprzednio leczonych produktem Fasenra. Dawkowanie Produkt leczniczy Fasenra jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Decyzję o kontynuacji leczenia należy podejmować co najmniej raz w roku na podstawie stopnia nasilenia choroby, kontroli choroby i liczby eozynofilów we krwi.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Astma Zalecana dawka benralizumabu wynosi 30 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie w przypadku pierwszych trzech dawek, a następnie co 8 tygodni. EGPA Zalecana dawka benralizumabu wynosi 30 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie. Pacjentów, u których wystąpią zagrażające życiu objawy EGPA należy ocenić pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Fasenra nie był badany w tej populacji. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia wstrzyknięcia w zaplanowanym dniu podania produktu leczniczego, należy jak najszybciej wznowić jego podawanie zgodnie z ustalonym schematem leczenia; nie wolno podawać podwójnej dawki leku. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fasenra u dzieci i młodzieży z astmą w wieku od 6 lat do 17 lat. Aktualne, ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku od 6 do 11 lat i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fasenra u dzieci z astmą w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fasenra u dzieci i młodzieży z EGPA w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt leczniczy należy wstrzykiwać w udo lub brzuch. Jeśli wstrzyknięcie wykonuje fachowy pracownik służby zdrowia lub opiekun, produkt można również wstrzyknąć w górną część ramienia.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których występuje bolesność, stłuczenie, rumień lub stwardnienie skóry. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu z użyciem ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza przedstawiono w punkcie „Instrukcja użycia”.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Produktu leczniczego Fasenra nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nasilą się, należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerywania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Fasenra. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów, powinno ono odbywać się stopniowo i pod nadzorem lekarza prowadzącego. Reakcje nadwrażliwości Po podaniu benralizumabu występowały ciężkie reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywka, pokrzywka grudkowa, wysypka) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wymienione reakcje mogą wystąpić w ciągu kilku godzin po podaniu produktu, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. występowały po kilku dniach). Czynnikiem ryzyka anafilaksji po podaniu produktu Fasenra może być występowanie w wywiadzie anafilaksji niezwiązanej z benralizumabem (patrz punkt 4.3). Zgodnie z praktyką kliniczną, po podaniu produktu Fasenra należy przez odpowiednio długi czas monitorować stan pacjentów. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy na stałe przerwać podawanie produktu leczniczego Fasenra i należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Zakażenia pasożytnicze (pasożyty jelitowe) Eozynofile mogą brać udział w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zakażenia pasożytami jelitowymi. Pacjenci z rozpoznanymi zakażeniami pasożytami jelitowymi zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Nie wiadomo, czy benralizumab wpływa na odpowiedź pacjenta na zakażenia pasożytami jelitowymi.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zakażeniami pasożytami jelitowymi obecnymi przed rozpoczęciem leczenia benralizumabem, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeżeli do zarażenia pasożytniczego dojdzie w trakcie leczenia i pacjent nie odpowiada na leczenie przeciwpasożytnicze, leczenie benralizumabem należy przerwać do czasu ustąpienia zakażenia. EGPA zagrażająca czynności narządów lub zagrażająca życiu Produktu leczniczego Fasenra nie badano u pacjentów z czynnymi objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub stanowiącymi zagrożenie życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych z udziałem 103 pacjentów w wieku od 12 do 21 lat, chorych na ciężką astmę, leczenie benralizumabem wydaje się nie zaburzać odpowiedzi humoralnej wywołanej szczepieniem przeciw wirusowi grypy sezonowej. Nie przewiduje się wpływu benralizumabu na właściwości farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Enzymy cytochromu P450, pompy efluksowe i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu benralizumabu. Nie ma dowodów na ekspresję receptora IL-5Rα na hepatocytach. Zmniejszenie liczby eozynofilów nie prowadzi do przewlekłych, ogólnoustrojowych zmian aktywacji cytokin prozapalnych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania benralizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przenikanie przeciwciał monoklonalnych, takich jak benralizumab, przez łożysko odbywa się w sposób liniowy w miarę postępu ciąży, dlatego potencjalna ekspozycja płodu będzie prawdopodobnie większa w drugim i trzecim trymetrze ciąży. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Fasenra w okresie ciąży. Podawanie produktu leczniczego kobietom w ciąży należy rozważyć tylko w przypadku, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy benralizumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub zwierzęcego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Fasenra biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia benralizumabem na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fasenra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania benralizumabu w astmie i EGPA jest podobny. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w czasie leczenia astmy to ból głowy (8%) i zapalenie gardła (3%). Najczęściej zgłaszane działanie niepożądane w czasie leczenia EGPA to ból głowy (17%). Po zastosowaniu benralizumabu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej o różnym nasileniu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań klinicznych dotyczących astmy i EGPA oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem benralizumabu. Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie gardłaa	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwościb Reakcja anafilaktyczna	CzęstoNieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyc	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	GorączkaReakcje w miejscu wstrzyknięciad	Często

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

a. Zapalenie gardła zdefiniowano wg następujących grup terminów preferowanych: „zapalenie gardła”, „bakteryjne zapalenie gardła”, „wirusowe zapalenie gardła”, „paciorkowcowe zapalenie gardła”. b. Reakcje nadwrażliwości zdefiniowano wg następujących grup terminów preferowanych: „pokrzywka”, „pokrzywka grudkowa” i „wysypka”. Przykłady zgłoszonych objawów powiązanych i opis czasu do wystąpienia objawów – patrz punkt 4.4. c. Bardzo często w badaniu dotyczącym EGPA. d. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących astmy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, świąd, grudki) występowały u 2,2% pacjentów leczonych zalecaną dawką benralizumabu w porównaniu z 1,9% pacjentów leczonych placebo. Zdarzenia były przemijające.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania W przedłużonym badaniu trwającym 56 tygodni (badanie 4) z udziałem pacjentów z astmą uczestniczących w badaniu 1., 2. i 3., 842 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Fasenra w zalecanej dawce i pozostali oni w badaniu. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny, jak w opisanych wyżej badaniach z astmą. Dodatkowo, w rozszerzonym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 5) u pacjentów z astmą z poprzednich badań, 226 pacjentów było leczonych produktem Fasenra w zalecanej dawce przez okres do 43 miesięcy. W połączeniu z okresem leczenia w poprzednich badaniach, odpowiada to medianie okresu obserwacji wynoszącej 3,4 roku (zakres: 8,5 miesiąca – 5,3 roku). Profil bezpieczeństwa w tym okresie obserwacji był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Fasenra. Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci i młodzieży są ograniczone.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Do badań III fazy włączono 108 pacjentów chorych na astmę z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (badanie 1: n=53, badanie 2: n=55). Spośród nich, 46 przyjmowało placebo, 40 przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie dla trzech pierwszych dawek, a następnie co 8 tygodni, a 22 pacjentów przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie. Pacjenci z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=86) z badań 1. i 2. kontynuowali leczenie benralizumabem w badaniu 4. przez okres do 108 tygodni. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u młodzieży były podobne do obserwowanych u osób dorosłych. W otwartym, niekontrolowanym badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym trwającym 48 tygodni z udziałem ograniczonej liczby dzieci i młodzieży (n=28) z niekontrolowaną ciężką astmą profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjentom z astmą eozynofilową biorącym udział w badaniach klinicznych podawano podskórnie dawki do 200 mg produktu leczniczego i nie obserwowano dowodów toksyczności związanej z dawką. Nie ma swoistego leczenia przedawkowania benralizumabu. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednim monitorowaniem stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, kod ATC: R03DX10 Mechanizm działania Benralizumab jest humanizowanym, defukozylowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) skierowanym przeciwko eozynofilom. Wiąże się on swoiście z podjednostką alfa ludzkiego receptora dla interleukiny-5 (IL-5Rα). Ekspresja receptora dla IL-5 ma miejsce na powierzchni eozynofilów i bazofilów. Brak fukozy w domenie Fc benralizumabu skutkuje wysokim powinowactwem do receptorów FcɣRIII na immunologicznych komórkach efektorowych, np. komórkach NK (ang. natural killer). Prowadzi to do apoptozy eozynofilów i bazofilów w mechanizmie wzmożonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), co łagodzi zapalenie eozynofilowe.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wpływ na eozynofile we krwi U pacjentów z astmą leczenie benralizumabem prowadzi do niemal całkowitego zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi w ciągu 24 godzin od podania pierwszej dawki, która utrzymuje się przez całe leczenie. Zmniejszeniu liczby eozynofilów we krwi towarzyszy zmniejszenie ilości białek ziarnistości eozynofilów (ang. eosinophil granule protein) neurotoksyny eozynofilowej (ang. eosinophil derived neurotoxin, EDN) w surowicy oraz białka kationowego eozynofilów (ang. eosinophil cationic protein, ECP), a także zmniejszenie liczby bazofilów we krwi. U pacjentów z EGPA zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi było zgodne z działaniem obserwowanym w badaniach dotyczących astmy. Zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obserwowano w pierwszym punkcie czasowym obserwacji, po 1 tygodniu leczenia i utrzymywało się ono przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na eozynofilie w błonie śluzowej dróg oddechowych Wpływ benralizumabu na eozynofile w błonie śluzowej dróg oddechowych pacjentów z astmą z podwyższoną liczbą eozynofilów w plwocinie (co najmniej 2,5%) oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym I fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym benralizumab podawano podskórnie w dawce 100 lub 200 mg. W tym badaniu mediana zmniejszenia liczby eozynofilów w błonie śluzowej dróg oddechowych w porównaniu z wartością początkową wyniosła 96% w grupie leczonej benralizumabem w porównaniu ze zmniejszeniem o 47% w grupie placebo (p=0,039). Skuteczność kliniczna Astma Skuteczność benralizumabu oceniono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, trwających od 28 do 56 tygodni u pacjentów w wieku od 12 do 75 lat.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach, benralizumab podawano w dawce 30 mg co 4 tygodnie w przypadku trzech pierwszych dawek, a następnie co 4 lub 8 tygodni w ramach leczenia uzupełniającego do leczenia podstawowego oraz oceniono w porównaniu z placebo. W dwóch badaniach nad zaostrzeniem choroby, SIROCCO (badanie 1) i CALIMA (badanie 2) udział wzięło łącznie 2 510 pacjentów z ciężką niekontrolowaną astmą; 64% kobiet, średni wiek 49 lat. Pacjenci mieli w wywiadzie przynajmniej 2 zaostrzenia astmy wymagające leczenia doustnymi lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (średnio 3) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, wynik 1,5 lub wyższy wg skali kwestionariusza kontroli astmy 6 (ang. Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) w fazie przesiewowej oraz zmniejszoną czynność płuc w pomiarze początkowym (średnia należna natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa [FEV 1 ] przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wyniosła 57,5%), pomimo regularnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych (ang.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

inhaled corticosteroid, ICS) (badanie 1) bądź średnimi lub dużymi dawkami ICS (badanie 2) oraz długo działającymi β-mimetykami (ang. long-acting β-agonist, LABA); co najmniej jeden dodatkowy lek kontrolujący objawy podawano odpowiednio u 51% i 41% tych pacjentów. Do badania nad ograniczeniem stosowania doustnych kortykosteroidów (ang. oral corticosteroids, OCS) ZONDA (badanie 3), włączono w sumie 220 pacjentów z astmą (61% kobiet; średni wiek wyniósł 51 lat); pacjenci byli codziennie leczeni OCS (w dawce 8 do 40 mg na dobę, mediana 10 mg) dodatkowo do regularnego stosowania dużych dawek ICS i LABA, z co najmniej jednym dodatkowym lekiem kontrolującym objawy astmy w 53% przypadków. W badaniu uwzględniono 8- tygodniowy okres wstępny („run-in”), podczas którego dawkę OCS ustalono na minimalnym skutecznym poziomie bez utraty kontroli astmy. U pacjentów liczba eozynofilów we krwi wynosiła ≥150 komórek/μl oraz wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas, gdy w badaniach 1., 2. i 3. badano dwa schematy dawkowania, zalecanym schematem dawkowania benralizumabu jest jego podawanie co 4 tygodnie w przypadku pierwszych trzech dawek, a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.2), ponieważ nie obserwowano dodatkowych korzyści wynikających z częstszego podawania. Wyniki podsumowane niżej dotyczą zalecanego schematu dawkowania. Badania dotyczące zaostrzenia astmy Pierwszorzędowym punktem końcowym był roczny odsetek klinicznie istotnych zaostrzeń astmy u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl, którzy przyjmowali duże dawki ICS i LABA. Istotne klinicznie zaostrzenie astmy zdefiniowano jako pogorszenie astmy wymagające zastosowania doustnych/ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni i (lub) wizyty w szpitalnym oddziale ratunkowym wymagającej podania doustnych/ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące OCS, istotne klinicznie zaostrzenie astmy było definiowane jako tymczasowe zwiększenie stałej dawki doustnych/ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub pojedyncza dawka kortykosteroidów we wstrzyknięciu depo. W obu badaniach u pacjentów przyjmujących benralizumab wystąpiło istotne zmniejszenie rocznego odsetka zaostrzeń w porównaniu z placebo u pacjentów z liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl. Ponadto, zmiana wartości średniej FEV 1 względem stanu początkowego wykazała korzyść już po 4 tygodniach leczenia, która utrzymywała się do końca okresu leczenia (tabela 2). Zmniejszenie częstości zaostrzeń obserwowano bez względu na początkową liczbę eozynofilów; jednak ustalono, że większa początkowa liczba eozynofilów jest potencjalnym czynnikiem predykcyjnym lepszej odpowiedzi na leczenie, szczególnie w przypadku FEV 1 . Tabela 2.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące rocznego odsetka zaostrzeń i czynności płuc po zakończeniu leczenia w badaniach 1. i 2. według liczby eozynofilów

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab	Placebo	Benralizumab	Placebo
Liczba eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μla	n=267	n=267	n=239	n=248
Zaostrzenia istotne klinicznie
Odsetek	0,74	1,52	0,73	1,01
Różnica	-0,78	-0,29
Współczynnik częstości (95% CI)	0,49 (0,37; 0,64)	0,72 (0,54; 0,95)
Wartość p	<0,001	0,019
FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (L)
Średnia wartość początkowa	1,660	1,654	1,758	1,815
Poprawa względem wartości początkowej	0,398	0,239	0,330	0,215
Różnica (95% CI)	0,159 (0,068; 0,249)	0,116 (0,028; 0,204)
Wartość p	0,001	0,010
Liczba eozynofilów we krwi <300 komórek/μlb	n=131	n=140	n=125	n=122
Zaostrzenia istotne klinicznie
Odsetek	1,11	1,34	0,83	1,38

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica	-0,23	-0,55
Współczynnik częstości (95% CI)	0,83 (0,59; 1,16)	0,60 (0,42; 0,86)
FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (L)
Średnia zmiana	0,248	0,145	0,140	0,156
Różnica (95% CI)	0,102 (-0,003; 0,208)	-0,015 (-0,127; 0,096)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a. Populacja zgodna z intencją leczenia (pacjenci przyjmujący duże dawki ICS i pacjenci z liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl). b. Brak wystarczającej mocy do wykrycia różnicy w leczeniu u pacjentów z liczbą eozynofilów we krwi <300 komórek/μl. W połączonych danych z badania 1. i 2. obserwowano liczbowo większe zmniejszenie odsetka zaostrzeń i większą poprawę FEV 1 wraz ze zwiększeniem początkowej liczby eozynofilów we krwi. Odsetek zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt w szpitalnych oddziałach ratunkowych u pacjentów przyjmujących benralizumab, w porównaniu z placebo w badaniu 1. wyniósł 0,09 w porównaniu z 0,25 (współczynnik częstości 0,37, 95% CI: 0,20; 0,67, p≤0,001), a w badaniu 2. wyniósł on 0,12 w porównaniu z 0,10 (współczynnik częstości 1,23, 95% CI: 0,64; 2,35, p=0,538). W badaniu 2.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

liczba zdarzeń w grupie otrzymującej placebo była za mała, aby wyciągnąć wnioski dotyczące zaostrzeń wymagających hospitalizacji lub wizyt w szpitalnych oddziałach ratunkowych. W obu badaniach 1. i 2. u pacjentów przyjmujących benralizumab wystąpiło statystycznie istotne złagodzenie objawów astmy (całkowity wynik w skali oceny astmy, Total Asthma Score) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Podobną poprawę na korzyść benralizumabu obserwowano w wynikach kwestionariusza kontroli astmy (ACQ-6) i standaryzowanego kwestionariusza jakości życia z astmą dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych (ang. Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)+12) (tabela 3). Tabela 3. Różnice pomiędzy grupami terapeutycznymi w średniej zmianie całkowitego wyniku oceny objawów astmy, ACQ-6 i AQLQ(s)+12, względem wartości początkowej na końcu leczenia – Pacjenci otrzymujący duże dawki ICS z liczbą eozynofilów we krwi  300 komórek/  l

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab(na=267)	Placebo(na=267)	Benralizumab(na=239)	Placebo(na=248)
Łączny wynik oceny objawów astmyb
Średni wynik początkowy	2,68	2,74	2,76	2,71
Poprawa względem wartości początkowej	-1,30	-1,04	-1,40	-1,16
Różnica (95% CI)	-0,25 (-0,45; -0,06)	-0,23 (-0,43; -0,04)
Wartość p	0,012	0,019
ACQ-6
Średni wynik początkowy	2,81	2,90	2,80	2,75
Poprawa względem wartości początkowej	-1,46	-1,17	-1,44	-1,19
Różnica (95% CI)	-0,29 (-0,48; -0,10)	-0,25 (-0,44; -0,07)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab(na=267)	Placebo(na=267)	Benralizumab(na=239)	Placebo(na=248)
AQLQ(S)+12
Średni wynik początkowy	3,93	3,87	3,87	3,93
Poprawa względem wartości początkowej	1,56	1,26	1,56	1,31
Różnica (95% CI)	0,30 (0,10; 0,50)	0,24 (0,04; 0,45)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a. Liczba pacjentów (n) różni się nieco z powodu liczby pacjentów, dla których dane każdej zmiennej były dostępne. Wyniki przedstawiono na podstawie ostatnich danych uzyskanych dla każdej zmiennej. b. Skala oceny objawów astmy: łączny wynik od 0 (najmniej) do 6 (najwięcej); wyniki oceny objawów astmy w dzień i w nocy od 0 (najmniej) do 3 (najwięcej) objawów. Pojedyncze wyniki w zależności od pory dnia (dzień i noc) były podobne. Analiza podgrup z uwzględnieniem zaostrzeń w wywiadzie Analizy podgrup w badaniu 1. i 2. pozwoliły zidentyfikować pacjentów z większą liczbą zaostrzeń w wywiadzie, jako potencjalnym czynnikiem predykcyjnym lepszej odpowiedzi na leczenie. Wymienione czynniki rozważane osobno lub łącznie z początkową liczbą eozynofilów mogą pozwolić dodatkowo wskazać pacjentów, którzy mogą osiągnąć lepszą odpowiedź na leczenie benralizumabem (tabela 4). Tabela 4.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zaostrzeń i czynność płuc (FEV 1 ) po zakończeniu leczenia z uwzględnieniem liczby zaostrzeń w minionym roku – Pacjenci otrzymujący duże dawki ICS z liczbą eozynofilów we krwi  300 komórek/  l

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab (N=267)	Placebo (N=267)	Benralizumab (N=239)	Placebo (N=248)
2 zaostrzenia w pomiarze początkowym
n	164	149	144	151
Odsetek zaostrzeń	0,57	1,04	0,63	0,62
Różnica	-0,47	0,01
Współczynnik częstości (95% CI)	0,55 (0,37; 0,80)	1,01 (0,70; 1,46)
Średnia zmiana w FEV1 przed podaniem leku rozszerzającegooskrzela	0,343	0,230	0,266	0,236
Różnica (95% CI)	0,113 (-0,002; 0,228)	0,029 (-0,079; 0,137)
3 zaostrzenia lub więcej w pomiarze początkowym
n	103	118	95	97
Odsetek zaostrzeń	0,95	2,23	0,82	1,65
Różnica	-1,28	-0,84
Współczynnik częstości (95% CI)	0,43 (0,29; 0,63)	0,49 (0,33; 0,74)
Średnia zmiana FEV1 przed podaniem leku rozszerzającegooskrzela	0,486	0,251	0,440	0,174

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab (N=267)	Placebo (N=267)	Benralizumab (N=239)	Placebo (N=248)
Różnica (95% CI)	0,235 (0,088; 0,382)	0,265 (0,115; 0,415)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów W badaniu ZONDA (badanie 3), kontrolowanym placebo oraz w badaniu PONENTE (badanie 6), jednoramiennym badaniu otwartym oceniono wpływ benralizumabu na ograniczenie stosowania OCS w leczeniu podtrzymującym. W badaniu 3. pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie ostatecznej dawki OCS względem wartości początkowej w okresie od tygodnia 24. do 28., przy jednoczesnym zachowaniu kontroli astmy. W tabeli 5 podsumowano wyniki badania 3. Tabela 5. Wpływ benralizumabu na zmniejszenie dawki OCS, badanie 3.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Benralizumab (N=73)	Placebo (N=75)
Test Wilcoxona dla par obserwacji (analiza pierwotna)
Mediana procentowego zmniejszenia dobowej dawki OCS względem wartości początkowej (95% CI)	75 (60, 88)	25 (0, 33)
Wartość p testu Wilcoxona dla par obserwacji	<0,001
Model proporcjonalnych szans regresji logistycznej (analiza wrażliwości)
Procentowe zmniejszenie dawki OCS względem wartości początkowej w tygodniu 28.
Zmniejszenie o ≥90%	27 (37%)	9 (12%)
Zmniejszenie o ≥75%	37 (51%)	15 (20%)
Zmniejszenie o ≥50%	48 (66%)	28 (37%)
Zmniejszenie o >0%	58 (79%)	40 (53%)
Brak zmiany lub brak zmniejszenia dawki OCS	15 (21%)	35 (47%)
Iloraz szans (95% CI)	4,12 (2,22; 7,63)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do 0 mg/dobę*	22 (52%)	8 (19%)
Iloraz szans (95% CI)	4,19 (1,58; 11,12)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do ≤5 mg/dobę	43 (59%)	25 (33%)
Iloraz szans (95% CI)	2,74 (1,41; 5,31)
Odsetek zaostrzeń	0,54	1,83
Współczynnik częstości (95% CI)	0,30 (0,17; 0,53)
Odsetek zaostrzeń wymagających hospitalizacji/wizyt w szpitalnym oddziale ratunkowym	0,02	0,32
Współczynnik częstości (95% CI)	0,07 (0,01; 0,63)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Osiągnięcie zmniejszenia dawki OCS o 100% w czasie trwania badania było możliwe tylko u pacjentów z zoptymalizowaną początkową dawką OCS wynoszącą 12,5 mg lub mniej. Czynność płuc, wynik w skali oceny objawów astmy, ACQ-6 i AQLQ(S)+12 oceniano również w badaniu 3., a wyniki okazały się podobne do wyników w badaniu 1. i 2. Do badania 6. włączono 598 dorosłych pacjentów z ciężką astmą (liczba eozynofili we krwi ≥150 komórek/μl na początku badania lub ≥300 komórek/μl w ciągu ostatnich 12 miesięcy, jeśli liczba eozynofili we krwi w momencie włączenia do badania wynosiła <150 komórek/μl), którym były podawane doustne kortykosteroidy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, którzy wyeliminowali OCS przy zachowaniu kontroli astmy oraz odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ostateczną dawkę OCS mniejszą lub równą 5 mg przy zachowaniu kontroli astmy i z uwzględnieniem czynności nadnerczy. Odsetek pacjentów, którzy wyeliminowali leczenie podtrzymujące OCS wyniósł 62,9%.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli dawkę OCS mniejszą lub równą 5 mg (przy zachowaniu kontroli astmy i nieograniczonej czynności nadnerczy) wyniósł 81,9%. Wpływ na zmniejszenie OCS był podobny niezależnie od liczby eozynofili we krwi w momencie włączenia do badania (w tym u pacjentów z liczbą eozynofili we krwi <150 komórek/μl) i utrzymywał się przez dodatkowy okres od 24 do 32 tygodni. Roczny wskaźnik zaostrzeń w badaniu 6. był porównywalny ze zgłoszonym w poprzednich badaniach. Długotrwałe badania przedłużone Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania benralizumabu oceniano w 56- tygodniowym przedłużonym badaniu III fazy BORA (badanie 4). Do tego badania włączono 2 123 pacjentów, 2 037 pacjentów dorosłych i 86 pacjentów z grupy młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) uczestniczących w Badaniach 1, 2 i 3. W badaniu 4.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oceniano długotrwały wpływ benralizumabu na roczny odsetek zaostrzeń, czynność płuc, ACQ-6, AQLQ(S)+12 oraz utrzymanie zmniejszenia dawki OCS w 2 schematach dawkowania analizowanych w badaniach głównych. Po zastosowaniu zalecanego schematu dawkowania zmniejszenie rocznego odsetka zaostrzeń obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach głównych 1 i 2 (u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl, którzy przyjmowali ICS w dużych dawkach) zostało utrzymane w drugim roku leczenia (tabela 6). Spośród pacjentów, którzy otrzymali benralizumab w badaniach głównych 1 i 2, u 73% nie wystąpiło zaostrzenie choroby w badaniu przedłużonym 4. Tabela 6. Zaostrzenia w okresie leczenia przedłużonego a

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebob(N=338)	Benralizumab(N=318)
Badanie 1 i 2	Badanie 1 i 2	Badanie 4	Badanie 1, 2 i 4c
Odsetek	1,23	0,65	0,48	0,56

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pacjenci, którzy przystąpili do badania 4 po zakończeniu badań głównych 1 i 2, z początkową liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl, przyjmujący duże dawki ICS. b. Pacjenci otrzymujący placebo w badaniach 1. i 2. zostali uwzględnieni do końca badania głównego (tydzień 48 w badaniu 1., tydzień 56 w badaniu 2.). c. Całkowity czas trwania leczenia: 104 – 112 tygodni. Podobne utrzymywanie się efektu obserwowano przez cały czas trwania badania 4. w odniesieniu do czynności płuc, ACQ-6 i AQLQ(S)+12 (tabela 7). Tabela 7. Zmiana czynności płuc, ACQ-6 i AQLQ(S)+12 względem wartości początkowych a

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1 i 2 Wartośćpoczątkowab	Badanie 1 i 2 EOTc	Badanie 4 EOTd
FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (l)
n	318	305	290
Średnia wartość początkowa (SD)	1,741 (0,621)	—	—
Zmiana względem wartości początkowej (SD) e	—	0,343 (0,507)	0,404 (0,555)
ACQ-6
n	318	315	296
Średnia wartość początkowa (SD)	2,74 (0,90)	—	—
Zmiana względem wartości początkowej (SD) e	—	-1,44 (1,13)	-1,47 (1,05)
AQLQ(S)+12
n	307	306	287
Średnia wartość początkowa (SD)	3,90 (0,99)	—	—
Zmiana względem wartości początkowej (SD) e	—	1,58 (1,23)	1,61 (1,21)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

n= liczba pacjentów z danymi w punkcie czasowym. SD = odchylenie standardowe a. Początkowa liczba eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl i przyjmowanie dużych dawek ICS: benralizumab podawany według zalecanego schematu dawkowania. b. Zintegrowana analiza wartości początkowych z badania 1. i 2. obejmuje pacjentów dorosłych i młodzież. c. Zintegrowana analiza na końcu leczenia w badaniu (EOT) 1. (tydzień 48.) i badaniu 2. (tydzień 56.). d. EOT badania 4. to tydzień 48. (ostatni punkt czasowy dla danych zebranych od pacjentów dorosłych i młodzieży). e. Wartości początkowe to wartości sprzed leczenia benralizumabem w badaniu 1. i 2. Skuteczność w badaniu 4. oceniano także u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów we krwi <300 komórek/µl i była ona zgodna z badaniami 1. i 2. Utrzymanie zmniejszenia dobowej dawki OCS było także obserwowane w przedłużeniu badania u pacjentów uczestniczących wcześniej w badaniu 3. (rycina 1). Rycina 1.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana procentowego zmniejszenia dobowej dawki OCS w czasie (badanie 3. i 4.) a Benralizumab 30 mg co 8 tygodni Badanie 3 Badanie 4 n =

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana procentowego zmniejszenia Tydzień a. Pacjenci uczestniczący wcześniej w badaniu 3., którzy kontynuowali leczenie benralizumabem w badaniu 4. Pacjenci mogli przystąpić do drugiego przedłużenia badania po minimum 8 tygodniach w badaniu 4., nie kończąc 56- tygodniowego okresu leczenia przedłużonego. W badaniu 5., drugim długoterminowym, rozszerzonym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8), roczny wskaźnik zaostrzeń (0,47) u pacjentów otrzymujących zatwierdzony schemat dawkowania był porównywalny do zgłoszonego w poprzednich badaniach 1., 2. (0,65) i 4 (0,48). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) Skuteczność benralizumabu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym typu non-inferiority z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z czasem trwania leczenia wynoszącym 52 tygodnie i z udziałem pacjentów z EGPA w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 140 pacjentów przydzielono losowo do leczenia benralizumabem w dawce 30 mg lub mepolizumabem w dawce 300 mg podawanymi podskórnie co 4 tygodnie. U pacjentów włączonych do badania występowała w wywiadzie choroba nawracająca lub oporna na leczenie i otrzymywali oni OCS w stałych dawkach (OCS; ≥7,5 do ≤50 mg/dobę prednizolonu/prednizonu) z lekiem immunosupresyjnym w stałej dawce lub bez leku immunosupresyjnego (z wyjątkiem cyklofosfamidu). Mediana dobowej dawki OCS w punkcie początkowym badania wyniosła 10 mg, a leczenie immunosupresyjne stosowało 36% pacjentów. Dawkę OCS stopniowo zmniejszano według uznania badacza. Z badania wykluczono pacjentów z czynną EGPA zagrażającą czynności narządów lub stanowiącą zagrożenie życia. Remisja Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w remisji, definiowanej jako wynik 0 (brak aktywnego zapalenia naczyń) w skali BVAS (ang.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Birmingham Vasculitis Activity Score, skala aktywności zapalenia naczyń) w połączeniu z dawką prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę, zarówno w tygodniu 36., jak i w tygodniu 48. Jak pokazano w tabeli 8, benralizumab wykazywał non- inferiority w stosunku do mepolizumabu w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. Wyniki skumulowanego czasu trwania remisji oraz składowe remisji przedstawiono także w tabeli 8. Tabela 8. Remisja i składowe remisji w EGPA

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Remisja (OCS≤4 mg/dobę +BVAS=0)	OCS≤4 mg/dobę	BVAS=0
Benraa N=70	Mepob N=70	Benraa N=70	Mepob N=70	Benraa N=70	Mepob N=70
Pacjenci w remisji zarówno w tygodniu 36., jak i 48.
Pacjenci, n (%)c	40 (58)	40 (57)	42 (61)	41 (58)	58 (83)	59 (84)
Różnice w odsetku	1,21	2,64	-1,17
remisji (%)c
(95% CI)	(-14,12; 16,53)	(-12,67; 17,95)	(-13,27; 10,94)
(wartość p)	(0,88)d	(0,74)d e	(0,85)d e
Skumulowany czas trwania w ciągu 52 tygodni, n (%)
0 tygodnif	9 (13)	15 (21)	9 (13)	12 (17)	0	0
>0 do <12 tygodni	13 (19)	10 (14)	11 (16)	12 (17)	0	2 (3)
12 do <24 tygodni	8 (11)	8 (11)	9 (13)	8 (11)	2 (3)	2 (3)
24 do <36 tygodni	20 (29)	19 (27)	19 (27)	18 (26)	6 (9)	7 (10)
≥36 tygodni	20 (29)	18 (26)	22 (31)	20 (29)	62 (89)	59 (84)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

N=liczba pacjentów poddanych analizie. a. Benralizumab (Benra) 30 mg podawany co 4 tygodnie. b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg podawany co 4 tygodnie. c. Odsetki skorygowane względem modelu. d. Stosowana do badania wyższości. e. Nie badano formalnie w określonej a priori procedurze wielokrotnego testowania. f. Nie uzyskali remisji w żadnym momencie. Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia i którzy pozostali w remisji do tygodnia 52. włącznie wyniósł 42% dla benralizumabu i 37% dla mepolizumabu (różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią na leczenie 5,54%, 95% CI: -9,30; 20,37, nominalna wartość p 0,46). Stosując alternatywną definicję remisji oznaczającą BVAS=0 w połączeniu z dawką prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę obserwowano podobną skuteczność w obu grupach dla tych punktów końcowych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy remisji w określonych a priori podgrupach wyodrębnionych ze względu na dane demograficzne i charakterystykę wyjściową. Nawrót Współczynnik ryzyka dla czasu do pierwszego nawrotu (zapalenie naczyń, astma lub nawrót w obrębie zatok i nosa) wyniósł 0,98 (95% CI: 0,53; 1,82, nominalna wartość p 0,95). Nawrót choroby obserwowano u 30% pacjentów leczonych benralizumabem oraz u 30% pacjentów leczonych mepolizumabem. Roczny wskaźnik nawrotów choroby wyniósł 0,50 u pacjentów otrzymujących benralizumab w porównaniu z 0,49 u pacjentów otrzymujących mepolizumab (stosunek częstości 1,03, 95% CI: 0,56; 1,90, nominalna wartość p 0,93). Rodzaje nawrotów choroby były spójne u pacjentów otrzymujących benralizumab lub mepolizumab. Doustne kortykosteroidy W tabeli 9 przedstawiono średnią dobową dawkę OCS w tygodniach od 48 do 52.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

100% zmniejszenie dawki OCS obserwowano u 41% pacjentów otrzymujących benralizumab w porównaniu z 26% pacjentów otrzymujących mepolizumab (różnica 15,69%, 95% CI: 0,67; 30,71, nominalna wartość p 0,04). Tabela 9. Średnia dobowa dawka doustnych kortykosteroidów w tygodniach 48. do 52. w EGPA

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba (%) pacjentów
Benralizumaba (N=70)	Mepolizumabb (N=70)
0 mg>0 do ≤4,0 mg>4,0 do ≤7,5 mg>7,5 mg	29 (41)19 (27)15 (21)7 (10)	19 (27)30 (43)13 (19)8 (11)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

N=liczba pacjentów poddanych analizie. a. Benralizumab 30 mg podawany co 4 tygodnie. b. Mepolizumab 300 mg podawany co 4 tygodnie. Kwestionariusz kontroli astmy-6 (ACQ-6) Średnia zmiana w wyniku ACQ-6 względem wartości początkowych wyniosła -0,57 dla benralizumabu w porównaniu z -0,61 dla mepolizumabu (różnica 0,05, 95% CI: -0,18; 0,27, nominalna wartość p 0,67). Immunogenność Ogółem, odpowiedź w postaci przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) powstałych w trakcie leczenia (ang. treatment-emergent anti-drug antibody response) wystąpiła u 107 z 809 (13%) pacjentów z astmą leczonych benralizumabem według zalecanego schematu dawkowania w okresie od 48. do 56. tygodnia leczenia w badaniach III fazy kontrolowanych placebo, dotyczących zaostrzenia astmy. Większość przeciwciał należała do grupy neutralizujących i była stale obecna.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeciwciała przeciwko benralizumabowi były związane ze zwiększonym usuwaniem benralizumabu oraz zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi u pacjentów z wysokim mianem ADA w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał; w rzadkich przypadkach liczba eozynofilów we krwi powróciła do poziomu sprzed okresu leczenia. W oparciu o bieżącą obserwację pacjenta, nie zaobserwowano dowodów na związek pomiędzy obecnością ADA a skutecznością lub bezpieczeństwem stosowania. Po drugim roku leczenia tych pacjentów z astmą uczestniczących w badaniach III fazy kontrolowanych placebo, u dalszych 18 z 510 (4%) pacjentów wystąpiły nowe przeciwciała powstałe w trakcie leczenia. Ogółem u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność ADA w badaniach głównych, miana przeciwciał pozostawały stabilne lub zmniejszyły się w drugim roku leczenia. Nie stwierdzono dowodów na związek pomiędzy ADA a skutecznością i bezpieczeństwem stosowania.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z EGPA odpowiedź w postaci ADA powstałych w trakcie leczenia wystąpiła u 6 z 67 (9%) pacjentów leczonych benralizumabem podczas 52-tygodniowego okresu leczenia III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Aktywność przeciwciał neutralizujących wykryto u jednego z pacjentów z obecnością ADA. Dzieci i młodzież Astma Do badań III fazy włączono 108 pacjentów z grupy młodzieży, z astmą w wieku od 12 do 17 lat (badanie 1: n=53, badanie 2: n=55). Spośród nich, 46 przyjmowało placebo, 40 przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie dla trzech pierwszych dawek, a następnie co 8 tygodni, a 22 pacjentów przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie. W tych badaniach, odsetek zaostrzeń astmy u pacjentów z grupy młodzieży leczonych benralizumabem podawanym według zalecanego schematu dawkowania wyniósł 0,70 (n=40, 95% CI: 0,42; 1,18) w porównaniu z 0,41 w grupie placebo (n=46, 95% CI: 0,23; 0,73) [współczynnik częstości 1,70, 95% CI: 0,78; 3,69].

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat (n=86) z badania 1. i 2. kontynuowali leczenie produktem leczniczym Fasenra w badaniu 4. przez okres do 108 tygodni. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były zgodne z badaniami głównymi. W otwartym, niekontrolowanym badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym trwającym 48 tygodni z udziałem ograniczonej liczby pacjentów w wieku od 6 do 11 lat (n=28) z niekontrolowaną ciężką astmą, stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był podobny jak u dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.2). Nie można sformułować wniosków dotyczących skuteczności w leczeniu astmy u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań benralizumabu w jednej lub kliku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z astmą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań benralizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z EGPA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przedstawione niżej właściwości farmakokinetyczne benralizumabu opierają się na analizach farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonych w badaniach dotyczących astmy. Parametry farmakokinetyczne benralizumabu były proporcjonalne do dawki u pacjentów z astmą po podaniu podskórnym w zakresie dawek od 2 do 200 mg. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z astmą, okres półtrwania w fazie wchłaniania wyniósł 3,5 dnia. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowana całkowita biodostępność wyniosła około 59% i nie obserwowano klinicznie istotnych różnic we względnej biodostępności po podaniu w brzuch, udo lub górną część ramienia. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji benralizumabu w kompartmencie centralnym i obwodowym wyniosła odpowiednio 3,1 l i 2,5 l dla osoby o masie 70 kg.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Benralizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne obecne w całym organizmie; ich występowanie nie jest ograniczone do tkanki wątrobowej. Eliminacja W analizie farmakokinetyki populacyjnej benralizumab wykazywał farmakokinetykę liniową i brak jest dowodów na szlak klirensu zależny od receptorów docelowych. Szacowany klirens ogólnoustrojowy benralizumabu wyniósł 0,29 l/dobę. U pacjentów z EGPA klirens ogólnoustrojowy oszacowany na podstawie modelu wyniósł 0,22 l/dobę. Po podaniu podskórnym okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł około 15,5 dnia. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek nie wpływa na klirens benralizumabu. Brak jest jednak dostępnych danych u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i danych z badania klinicznego stwierdzono, że właściwości farmakokinetyczne benralizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z astmą odpowiadały właściwościom farmakokinetycznym u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała, jeśli ma to zastosowanie (patrz punkt 4.2). Płeć, rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że płeć i rasa nie miały istotnego wpływu na klirens benralizumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na benralizumab. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens benralizumabu był porównywalny u pacjentów z wartościami klirensu kreatyniny od 30 do 80 ml/min i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Istnieją ograniczone dane na temat stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min; jednak benralizumab nie jest usuwany przez nerki.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na benralizumab. Przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane w drodze metabolizmu wątrobowego; nie oczekuje się, aby zmiana czynności wątroby wpływała na klirens benralizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że początkowa wartość biomarkerów czynności wątroby (AlAT, AspAT i bilirubiny) nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens benralizumabu. Interakcje Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że produkty lecznicze często podawane równocześnie (montelukast, paracetamol, inhibitory pompy protonowej, antybiotyki makrolidowe i teofilina/aminofilina) nie wpływały na klirens benralizumabu u pacjentów z astmą.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ benralizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podanie dożylne i podskórne u małp makaka (Cynomolgus) wiązało się ze zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej i w szpiku kostnym, bez żadnych konsekwencji toksykologicznych. Ciąża W badaniu nad rozwojem prenatalnym i po urodzeniu prowadzonym na ciężarnych małpach Cynomolgus nie obserwowano wpływu benralizumabu na matkę, zarodek i płód oraz rozwój po urodzeniu. Płodność Nie przeprowadzono celowanych badań na zwierzętach. Nie obserwowano zmian parametrów reprodukcyjnych u samic i samców małp makaka (Cynomolgus) związanych ze stosowaniem benralizumabu.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie zastępczych parametrów płodności (w tym masy narządów i ocena histopatologiczna tkanek narządów rozrodczych) u zwierząt leczonych benralizumabem sugerowały brak zaburzeń płodności. Jednak u potomstwa małp, którym podawano lek w trakcie ciąży, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt leczniczy Fasenra można przechowywać w temperaturze pokojowej nieprzekraczającej 25°C przez maksymalnie 14 dni. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Fasenra należy zużyć w ciągu 14 dni lub wyrzucić. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Nie narażać na działanie wysokich temperatur. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Roztwór o objętości 1 ml w ampułko-strzykawce przeznaczonej do jednorazowego użytku, wykonanej ze szkła typu I z zamontowaną igłą w rozmiarze 29G 0,5 cala (12,7 mm) ze stali nierdzewnej ze sztywną osłoną na igłę i ogranicznikiem tłoka pokrytym warstwą Fluorotec w urządzeniu zabezpieczającym.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera jedną ampułko-strzykawkę. Wstrzykiwacz Roztwór o objętości 1 ml w sterylnym wstrzykiwaczu przeznaczonym do jednorazowego użycia, wykonanym ze szkła typu I z zamontowaną igłą w rozmiarze 29G 0,5 cala (12,7 mm) ze stali nierdzewnej ze sztywną osłoną na igłę i zatyczką pokrytą warstwą Fluorotec we wstrzykiwaczu. Opakowanie zawiera jeden wstrzykiwacz. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy wyjąć pudełko z lodówki i pozostawić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz na około 30 minut do osiągnięcia temperatury pokojowej wynoszącej od 20°C do 25°C. Przed podaniem produktu leczniczego Fasenra należy obejrzeć, czy nie zawiera on cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. Produkt leczniczy Fasenra jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego i może zawierać cząstki przejrzyste lub białe do białawych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu leczniczego Fasenra, jeżeli płyn jest mętny, przebarwiony lub jeżeli zawiera duże cząstki stałe lub cząsteczki obce. Dodatkowe informacje oraz instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego Fasenra w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania oraz w „Instrukcji użycia”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucala 100 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg mepolizumabu. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu zawiera 100 mg mepolizumabu. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały, liofilizowany proszek.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężka astma eozynofilowa Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (patrz punkt 5.1). Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Nucala, wraz z kortykosteroidami donosowymi, wskazany jest jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim CRSwNP, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA). Zespół hipereozynofilowy (ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

hypereosinophilic syndrome, HES) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Nucala powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej, CRSwNP, EGPA lub HES. Dawkowanie Ciężka astma eozynofilowa Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecana dawka mepolizumabu to 40 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń. CRSwNP Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Można rozważyć alternatywne terapie u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia CRSwNP.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się wraz z kontynuowaniem leczenia powyżej 24 tygodni. EGPA Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z EGPA było poparte danymi pochodzącymi z modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 200 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała < 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poprawy kontroli objawów.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy EGPA, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. HES Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy HES, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Dzieci w wieku od 6 do 17 lat Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową określono na podstawie ograniczonych badań dotyczących skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki oraz poparto danymi z modelowania i symulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). CRSwNP u dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z CRSwNP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

EGPA u dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. HES u dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych i powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Może być podawany w górną część ramienia, udo lub brzuch. W przypadku zastosowania dawek wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia zaleca się, aby miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm od siebie. Proszek należy rozpuścić przed podaniem i sporządzony roztwór stosować natychmiast. Instrukcja sporządzania roztworu produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Każda fiolka mepolizumabu powinna być stosowana u jednego pacjenta, a jakiekolwiek pozostałości należy wyrzucić.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Mepolizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Nucala nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Jeśli to konieczne, dawki kortykosteroidów należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Nadwrażliwość i reakcje związane z podawaniem Po zastosowaniu mepolizumabu występowały ostre i opóźnione, ogólnoustrojowe reakcje, w tym reakcje nadwrażliwości (np.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie). Reakcje te zazwyczaj występowały w ciągu kilku godzin od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. zwykle w ciągu kilku dni). Reakcje te mogą wystąpić po raz pierwszy po długim czasie leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji nadwrażliwości należy rozpocząć odpowiednie leczenie wskazane klinicznie. Zarażenia pasożytnicze Eozynofilia może być elementem odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi, przed rozpoczęciem leczenia, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeśli pacjenci zarażą się pasożytami jelitowymi w czasie leczenia mepolizumabem i nie odpowiadają na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub życiu (patrz punkt 4.2). HES zagrażający życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami HES (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zarówno enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux pump), jak i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Wykazano, że zwiększone stężenia prozapalnych cytokin (na przykład IL-6), za pośrednictwem interakcji z ich pokrewnymi receptorami na hepatocytach, hamują powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, jednak zwiększenie stężenia układowych markerów prozapalnych w ciężkiej opornej na leczenie astmie eozynofilowej jest minimalne i nie ma dowodów, na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest małe.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mepolizumab przenika przez barierę łożyskową u małp. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu ludzkiego nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Nucala w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nucala u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania mepolizumabu do mleka ludzkiego. Jednakże mepolizumab był wydzielany do mleka małp cynomolgus w stężeniach mniejszych niż 0,5% stężeń wykrytych w osoczu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Nucala, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nucala nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (20%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (8%) i ból pleców (6%). CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (18%) i ból pleców (7%). EGPA W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z EGPA najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (32%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból pleców (13%). Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów z EGPA.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

HES W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z HES najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (13%), zakażenia układu moczowego (9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (każde 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań kontrolowanych placebo dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej u pacjentów otrzymujących mepolizumab podskórnie (sc.) w dawce 100 mg (n=263), z trwającego 52 tygodnie, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z CRSwNP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=206), i pacjentów z EGPA, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=68), w trwającym 32 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z HES, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=54) oraz ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z niezaślepionych, przedłużonych badań klinicznych u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998), leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu u pacjentów z HES (n=102), włączonych do 20-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie gardłaPółpasiec**	CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (alergiczne ogólnoustrojowe)*Anafilaksja**	CzęstoRzadko
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból plecówBól stawów**	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Reakcje związane z podawaniem leków(niealergiczne ogólnoustrojowe)*** Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Często

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

* W badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej reakcje układowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z całościową częstością porównywalną do placebo. Przykłady zgłoszonych objawów towarzyszących oraz określenie czasu do ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. **Pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu. *** Najczęstszymi objawami (związanymi z wystąpieniem) niealergicznych układowych reakcji związanych z podawaniem leków, zgłaszanymi u pacjentów, biorących udział w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej, były: wysypka, zaczerwienienie skóry i ból mięśni. Objawy te były zgłaszane rzadko i u <1% pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w CRSwNP W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwości typu I) zgłoszono u 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej placebo i nie było zgłoszeń od pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w EGPA W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe (alergiczne i niealergiczne), wynosił 6% w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne (obrzęk naczynioruchowy) zgłosił 1 pacjent (1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg, nie było zgłoszeń w grupie placebo. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w HES W 32-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo 1 pacjent (2%) zgłosił reakcję ogólnoustrojową (inną) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg (wieloogniskowa reakcja skórna) i nie było zgłoszeń od żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie. CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, świąd) wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do <1% pacjentów otrzymujących placebo. EGPA W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo. HES W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Trzydzieścioro siedmioro pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat) zostało włączonych do czterech badań kontrolowanych placebo (25 podawano mepolizumab dożylnie lub podskórnie) trwających od 24 do 52 tygodni. Trzydzieścioro sześcioro dzieci (w wieku 6-11 lat) otrzymywało mepolizumab podskórnie przez 12 tygodni w otwartym, badaniu. Po trwającej 8 tygodni przerwie w leczeniu, 30 z tych pacjentów otrzymywało mepolizumab przez dalsze 52 tygodnie. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych. HES Czworo pacjentów w wieku młodzieńczym w wieku od 12 do 17 lat zostało włączonych do kontrolowanego placebo badania 200622, w którym 1 pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg i 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. Wszyscy 4 pacjenci kontynuowali udział w 20-tygodniowym otwartym rozszerzeniu badania 205203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą eozynofilową, po podawaniu dożylnym pojedynczych dawek do 1500 mg, nie wykazano dowodów toksyczności zależnej od dawki. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania mepolizumabu. W razie przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX09. Mechanizm działania Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5) z wysokim powinowactwem i swoistością do tej interleukiny. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. Mepolizumab hamuje aktywność biologiczną IL-5, już w stężeniach nanomolarnych, poprzez blokowanie wiązania się IL-5 z łańcuchem alfa kompleksu receptora IL-5 znajdującego się na powierzchni komórki eozynofila, hamując w ten sposób przekazywanie sygnału IL-5 i ograniczając wytwarzanie oraz przeżywalność eozynofili.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Ciężka astma eozynofilowa U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (dorośli/młodzież) po podawaniu podskórnym dawki 100 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej z 290 komórek/µl do 40 komórek/µl w tygodniu 32 (n=182), zmniejszenie o 84% w porównaniu z placebo. Ten stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był utrzymywany u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w przedłużonych, niezaślepionych badaniach. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, po podawaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) i 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥40 kg) co 4 tygodnie przez 52 tygodni, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej odpowiednio z 306 komórek/µl (n=16) do 48 komórek/µl (n=15) i z 331 do 44 komórek/μl (n=10) w tygodniu 52., zmniejszenie od wartości początkowej odpowiednio o 85% i 87%.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dorosłych, młodzieży i dzieci taki stopień zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. CRSwNP U pacjentów z CRSwNP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 390 komórek/µl (n=206) do 60 komórek/µl (n=126) w tygodniu 52., co odpowiada średniemu geometrycznemu zmniejszeniu o 83% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była obserwowana przez kolejne 4 tygodnie leczenia i utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. EGPA U pacjentów z EGPA, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 177 komórek/µl (n=68) do 38 komórek/µl (n=64) w tygodniu 52.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano średnie geometryczne zmniejszenie o 83% w porównaniu z placebo i taką wielkość zmniejszenia obserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. HES U pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z HES, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi w ciągu 2 tygodni leczenia. Liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 1460 komórek/µl (n=54) do 70 komórek/µl (n=48) w tygodniu 32. i zaobserwowano średnie geometryczne zmniejszenie o 92% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była utrzymana przez kolejne 20 tygodni u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w otwartym rozszerzeniu badania. Immunogenność Ciężka astma eozynofilowa, CRSwNP, EGPA i HES Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi białek i peptydów, pacjenci mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko mepolizumabowi po leczeniu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach kontrolowanych placebo, 15/260 (6%) dorosłych i młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i 6/196 (3%) dorosłych z CRSwNP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie oraz 1/68 (<2%) dorosłych pacjentów z EGPA, i 1/53 (2%) dorosłych i młodzieży z HES, którzy byli leczeni dawką 300 mg, podawaną podskórnie, miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu. Profil immunogenności mepolizumabu u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) lub u pacjentów z HES (n=102) leczonych przez 20 tygodni w przedłużonych, niezaślepionych badaniach, był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, leczonych dawką mepolizumabu 40 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała <40 kg) lub dawką 100 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała ≥40 kg), 2/35 (6%) miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu w początkowej krótkiej fazie badania. Żadne z dzieci nie miało wykrywalnych przeciwciał przeciw mepolizumabowi w długoterminowej fazie badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego dorosłego pacjenta z ciężką astmą eozynofilową i nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących u pacjentów z CRSwNP, EGPA lub HES. Występowanie przeciwciał przeciwko mepolizumabowi nie miało u większości pacjentów dostrzegalnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu i nie było dowodów na istnienie korelacji pomiędzy mianem przeciwciał, a zmianami liczby eozynofili we krwi.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Ciężka astma eozynofilowa Skuteczność mepolizumabu w leczeniu docelowej grupy pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową była oceniana w 3 randomizowanych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 24 do 52 tygodni, u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów tych, objawy nie były kontrolowane (w poprzedzających 12 miesiącach wystąpiły co najmniej dwa ciężkie zaostrzenia) przy zastosowaniu dotychczasowego leczenia, w tym co najmniej dużych dawek kortykosteroidów wziewnych ( ang. inhaled corticosteroids, ICS) oraz dodatkowego leczenia podtrzymującego lub wymagali oni podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowe leczenie podtrzymujące obejmowało podawanie długo działających agonistów receptora beta 2 (LABA), modyfikatorów leukotrienów, długo działających antagonistów receptora muskarynowego (LAMA), teofiliny i doustnych kortykosteroidów ( ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral corticosteroids, OCS). Do dwóch badań klinicznych dotyczących zaostrzeń MEA112997 i MEA115588 zakwalifikowano ogółem 1192 pacjentów, 60% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 49 lat (zakres od 12 do 82 lat). Odsetek pacjentów otrzymujących OCS wynosił odpowiednio 31% i 24%. Jako kryterium doboru pacjentów określono występowanie dwóch lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy, wymagających podawania doustnych lub dożylnych kortykosteroidów, w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stwierdzenie zmniejszonej czynności płuc na początku badania (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 <80% u dorosłych i <90% u młodzieży). U pacjentów biorących udział w badaniu średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku wynosiła 3,6 i średni przewidywany przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 wynosił 60%. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę podczas badań .

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania MEA115575 dotyczącego oszczędzającego stosowania doustnych kortykosteroidów ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety; średnia wieku wynosiła 50 lat), którzy otrzymywali codziennie OCS (w dawkach od 5 do 35 mg na dobę), duże dawki ICS oraz dodatkowy lek podtrzymujący. Badanie mające na celu ustalenie zakresu dawki optymalnej MEA112997 ( ang. Dose-ranging efficacy MEA112997 ) (DREAM) Wyniki trwającego 52 tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego w grupach równoległych, badania klinicznego MEA112997, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 616 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, wskazują, że mepolizumab znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy (definiowanych jako pogorszenie astmy wymagające stosowania doustnych / ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji i (lub) wizyt w oddziale pomocy doraźnej) po podaniu dożylnym w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w tygodniu 52. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT )

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mepolizumab podawany dożylnie	Placebo
75 mg n=153	250 mg n=152	750 mg n=156	n=155
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,24	1,46	1,15	2,40
% zmniejszenia	48%	39%	52%
Współczynnik częstości (95% CI)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61 (0,46;0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Wartość p	<0,001	<0,001	<0,001	–

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby zaostrzeń, badanie MEA115588 (MENSA) MEA115588 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, badaniem klinicznym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu w leczeniu wspomagającym u 576 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową zdefiniowaną jako eozynofilia we krwi obwodowej z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 150 komórek/µl w momencie rozpoczynania leczenia lub z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 300 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie, mepolizumab w dawce 75 mg podawany dożylnie lub placebo, raz na 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy i istotne statystycznie (p <0,001) zmniejszenie w obu ramionach badania otrzymujących mepolizumab w porównaniu do placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawiono wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych, dotyczące pacjentów otrzymujących podawany podskórnie mepolizumab lub placebo. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 32. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (MEA115588)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=194	Placebo N=191
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,83	1,74
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	53%0,47 (0,35; 0,64)	–
Wartość p	<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji / wizyt w oddzialepomocy doraźnej
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,08	0,20
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	61%0,39 (0,18; 0,83)	–
Wartość p	0,015
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,03	0,10
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	69%0,31 (0,11; 0,91)	–
Wartość p	0,034
Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ml) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	1730 (659)	1860(631)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	183 (31)	86 (31)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	98
95% CI	(11, 184)
Wartość p	0,028
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego(ang. SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	47,9 (19,5)	46,9(19,8)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95% CI	(-10,2; -3,8)
Wartość p	<0,001

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości zaostrzeń w zależności od liczby eozynofili we krwi na początku badania Tabela 3 przedstawia wyniki analizy łączonej z dwóch badań dotyczących zaostrzeń (MEA112997 i MEA115588) w zależności liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania. Częstość występowania zaostrzeń w grupie placebo zwiększała się, wraz ze wzrostem liczby eozynofili we krwi mierzonej na początku badania. Zmniejszenie częstości zaostrzeń w grupie otrzymującej mepolizumab było większe u pacjentów z większą liczbą eozynofili we krwi. Tabela 3: Łączna analiza częstości klinicznie istotnych zaostrzeń w zależności od liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 75 mg podawany dożylnie /100 mg podawany podskórnieN=538	Placebo N=346
MEA112997+MEA115588
<150 komórek/l
n	123	66
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,16	1,73
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,67 (0,46; 0,98)	—
150 do <300 komórek/l
n	139	86
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,01	1,41
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,72 (0,47; 1,10)	—
300 do <500 komórek/l
n	109	76
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,02	1,64
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,62 (0,41; 0,93)	—
500 komórek/l
n	162	116
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,67	2,49
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,27 (0,19; 0,37)	—

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów MEA115575 (SIRIUS) W badaniu MEA115575 oceniano wpływ podawanego podskórnie mepolizumabu w dawce 100 mg na zmniejszenie podtrzymujących dawek kortykosteroidów doustnych (OCS), wymaganych do utrzymania kontroli astmy u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Liczba granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej na początku badania wynosiła  150/  l lub  300/  l w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjentom podawano mepolizumab lub placebo raz na 4 tygodnie, przez cały okres leczenia. Podczas badania pacjenci kontynuowali stosowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę, z wyjątkiem OCS, których dawka była zmniejszana co 4 tygodnie w fazie redukcji OCS (tygodnie od 4. do 20.), tak długo, jak kontrola astmy była utrzymana.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 50 lat), 48% otrzymywało steroidy doustne przez okres co najmniej 5 lat. Na początku badania średnia dawka stanowiła równowartość około 13 mg prednizonu na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie dawki dobowej OCS (tygodnie od 20. do 24.), przy jednoczesnym utrzymaniu kontroli astmy według zdefiniowanych kategorii zmniejszenia dawki (patrz tabela 4). Zdefiniowane kategorie określały procentowe zmniejszenie dawki prednizonu w zakresie od 90 do 100%, aż do braku zmniejszenia dawki od końca etapu optymalizacji. Porównanie pomiędzy mepolizumabem i placebo było statystycznie istotne (p=0,008). Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych w badaniu MEA115575

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa zakwalifikowana do badania(ang. intent-to-treat – ITT)
	Mepolizumab100 mg (podawany podskórnie)N=69	PlaceboN=66
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Procentowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów podawanych doustnie (OCS)od wartości początkowej (w tygodniach 20. – 24.)
90% – 100%75% – <90%50% – <75%>0% – <50%Niezmniejszona dawka OCS/brakkontroli astmy/ wycofanie z terapii	16 (23%)12 (17%)9 (13%)7 (10%)25 (36%)	7 (11%)5 (8%)10 (15%)7 (11%)37 (56%)
Iloraz szans (95% CI)	2,39 (1,25; 4,56)
Wartość p	0,008
Drugorzędowe punkty końcowe (w tygodniach 20. – 24.)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do 0 mg/dawkę	10 (14%)	5 (8%)
Iloraz szans (95% CI)	1,67 (0,49; 5,75)
Wartość p	0,414
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do ≤5mg/dobę	37 (54%)	21 (32%)
Iloraz szans (95% CI)	2,45 (1,12; 5,37)
Wartość p	0,025
Mediana % zmniejszenia dobowej dawki OCS od wartościpoczątkowej (95% CI)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Mediana różnicy (95% CI)	-30,0 (-66,7; 0,0)
Wartość p	0,007

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezaślepione, przedłużone badania dotyczące ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX). Długoterminowy profil skuteczności mepolizumabu u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w niezaślepionych, przedłużonych badaniach MEA115666, MEA115661 i 201312 był ogólnie zgodny z 3 badaniami kontrolowanymi placebo. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) Badanie 205687 (SYNAPSE) było 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, kontrolowanym placebo, w którym oceniano 407 pacjentów z CRSwNP w wieku 18 lat i starszych. Pacjenci włączeni do badania musieli uzyskać: punktację objawów niedrożności nosa w wizualnej skali analogowej ( ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Visual Analogue Scale, VAS ) >5 z maksymalnej liczby 10 punktów, ogólną punktację objawów w skali VAS >7 z maksymalnej liczby 10 punktów i punktację w endoskopowej obustronnej ocenie polipów nosa  5 z maksymalnej liczby 8 punktów (z minimalnym wynikiem 2 punktów uzyskanym w każdej pojedynczej jamie nosa). Pacjenci musieli być także poddani co najmniej jednemu zabiegowi operacyjnemu polipów nosa w ciągu ostatnich 10 lat. Kluczowa charakterystyka początkowa obejmowała całkowitą punktację w endoskopowej ocenie PN, średnia (SD) 5,5 (1,29), punktację niedrożności nosa w skali VAS, średnia (SD) 9,0 (0,83), ogólną punktację objawów w skali VAS, średnia (SD) 9,1 (0,74), punktację utraty węchu w skali VAS, średnia (SD) 9,7 (0,72), całkowity wynik testu zatokowo-nosowego (SNOT-22), średni (SD) 64,1 (18,32). Średnia geometryczna liczba eozynofili wynosiła 390 komórek/ µ l (95% CI) (360; 420).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u 27% pacjentów występowała choroba układu oddechowego nasilająca się pod wpływem aspiryny (AERD) i u 48% pacjentów zastosowano w CRSwNP co najmniej jeden cykl leczenia OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg lub placebo raz na 4 tygodnie dodatkowo do podstawowego leczenia donosowymi kortykosteroidami. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitej punktacji w endoskopowej ocenie PN w tygodniu 52. i zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszej operacji PN wykonanej w okresie do tygodnia 52. (operacja była określona jako każda procedura obejmująca narzędzia chirurgiczne i skutkująca nacięciem oraz usunięciem tkanki [np. polipektomia] w jamie nosowej).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymywali mepolizumab wykazywali znacznie większą poprawę (zmniejszenie) w całkowitej punktacji endoskopowej oceny PN w tygodniu 52. i punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, a wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne na korzyść mepolizumabu (patrz Tabela 5 i Wykres 1). Tabela 5: Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) )

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=201)	Mepolizumab 100 mg sc.(N=206)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Całkowita punktacja w ocenie endoskopowej w tygodniu 52. a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	6,0 (0; 8)	5,0 (2; 8)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,0	-1,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,73 (-1,11; -0,34)
≥1-punktowa poprawa, n (%)	57 (28)	104 (50)
≥2-punktowa poprawa, n (%)	26 (13)	74 (36)
Punktacja niedrożności nosa w skali VAS (tygodnieod 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,14 (5,31; 10,00)	9,01 (6,54; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,82	-4,41
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,14 (-4,09; -2,18)
>1-punktowa poprawa, n (%)	100 (50)	146 (71)
≥3-punktowa poprawa, n (%)d	73 (36)	124 (60)
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy
Czas do pierwszej operacji PN
Pacjenci poddani operacji	46 (23)	18 (9)
Współczynnik ryzyka (mepolizumab/placebo) (95% CI)e		0,43 (0,25; 0,76)
Wartość p e		0,003
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Ogólna punktacja w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,20 (7,21; 10,00)	9,12 (7,17; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,90	-4,48
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,18 (-4,10; -2,26)
≥2,5-punktowa poprawa (%)f	40	64
Całkowity wynik testu SNOT-22 w tygodniu 52. a, g
n	198	205
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	64,0 (19; 110)	64,0 (17; 105)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-14,0	-30,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w średnich (95% CI) c		-16,49 (-23,57; -9,42)
≥28-punktowa poprawa (%)f	32	54

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagający terapii polipów nosa kortykosteroidami ogólnoustrojowymi do tygodnia 52.
Liczba pacjentów z ≥1 cyklem leczenia	74 (37)	52 (25)
Iloraz szans do placebo (95% CI)h	0,58 (0,36; 0,92)
Wartość p h	0,020
Złożona punktacja w skali VAS – objawy dotyczące nosa (w tygodniach od 49. do 52.) a, i
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,18 (6,03; 10,00)	9,11 (4,91; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,89	-3,96
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI)c		-2,68 (-3,44; -1,91)
≥2-punktowa poprawa (%)f	40	66
Punktacja utraty węchu w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,97 (6,69; 10,00)	9,97 (0,94; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,00	-0,53
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,37 (-0,65; -0,08)
≥3-punktowa poprawa (%) f	19	36

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjentom, którzy przeszli operację nosa/sinuplastykę przed wizytą, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed operacją nosa/sinuplastyką. Pacjentom bez operacji nosa/sinuplastyki, którzy wycofali się z badania, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed wycofaniem z badania. b Na podstawie testu sumy rang Wilcoxona. c Regresja kwantylowa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, wynikiem początkowym i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. d Trzypunktowa poprawa w niedrożności nosa w skali VAS została zidentyfikowana jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. e Oszacowano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, początkową całkowitą punktacją w ocenie endoskopowej (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS, log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi i liczbą wcześniejszych operacji (1, 2, >2 jako liczba porządkowa).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Próg poprawy został zidentyfikowany jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. g Poprawa obserwowana we wszystkich 6 domenach objawów i wpływu związanych z CRSwNP. h Analiza z wykorzystaniem modelu regresji logistycznej ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, liczbą cykli leczenia PN za pomocą OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy (0, 1, >1 jako liczba porządkowa), początkową całkowitą punktacją w endoskopowej ocenie polipów nosa (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. i Złożona punktacja w skali VAS dotycząca niedrożności nosa, wydzieliny z nosa, wydzieliny w gardle i utraty węchu. Czas do pierwszej operacji polipów nosa W ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, prawdopodobieństwo poddania się operacji PN pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab było mniejsze niż u pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko operacji w okresie leczenia było znacząco niższe o 57% u pacjentów leczonych mepolizumabem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003). Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej operacji polipów nosa Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg sc. (N=206) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia (%) Placebo 100 mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Analiza typu post-hoc odsetka pacjentów po operacji wykazała 61% zmniejszenie prawdopodobieństwa operacji w porównaniu do placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p=0,003). Pacjenci z CRSwNP z występującą jednocześnie astmą U 289 (71%) pacjentów z występującą jednocześnie astmą wstępnie określone analizy wykazały poprawę w zakresie równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych zgodną z obserwowaną w całej populacji u pacjentów, którzy otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z placebo. Dodatkowo u tych pacjentów w 52. tygodniu wystąpiła większa poprawa kontroli astmy, w stosunku do wartości początkowej, mierzona za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ-5) w grupie przyjmujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z grupą placebo (mediana zmiany [Q1, Q3] wynosząca odpowiednio: -0,80 [-2,20; 0,00] i 0,00 [-1,10; 0,20]).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) MEA115921 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 136 dorosłych pacjentów z EGPA i nawracającą lub oporną na leczenie chorobą w wywiadzie, którzy otrzymywali stałe leczenie, doustnymi kortykosteroidami (OCS; prednizolon/prednizon w dawce ≥7,5 do ≤50 mg /dobę), z lub bez stałego leczenia immunosupresyjnego (z wyłączeniem cyklofosfamidu). Stosowanie innego podstawowego leczenia w trakcie badania było dozwolone. Pięćdziesiąt trzy procent (n=72) pacjentów jednocześnie otrzymywało także ustalone leczenie immunosupresyjne. Z badania MEA115921 wykluczono pacjentów z EGPA zagrażającym czynności narządów lub życiu . Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jako dodatek do podstawowego leczenia prednizolonem/prednizonem z lub bez leczenia immunosupresyjnego. Dawkę OCS zmniejszano zgodnie z zaleceniem badacza.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity osiągnięty czas trwania remisji, zdefiniowany jako suma wyniku punktacji kwestionariusza oceny aktywności zapalenia naczyń Birmingham (ang. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę oraz odsetek pacjentów z remisją zarówno w 36. jak i 48. tygodniu leczenia. BVAS = 0 oznacza brak aktywnego zapalenia naczyń. Pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli znacząco dłuższy czas remisji w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg osiągnął remisję zarówno w 36. jak i 48. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (Tabela 6). W porównaniu z grupą placebo dla obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, korzystne działanie obserwowane po leczeniu mepolizumabem w dawce 300 mg, występowało niezależnie od tego, czy pacjenci oprócz podstawowego leczenia kortykosteroidami otrzymywali dodatkowo leczenie immunosupresyjne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując definicję remisji przyjętą dla drugorzędowego punktu końcowego, określonej jako suma BVAS=0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę, pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli także dłuższy czas remisji (p<0,001) i większy odsetek pacjentów był w remisji zarówno w 36. jak i 48. tygodniu (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 6: Analiza równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba (%) pacjentów
PlaceboN=68	Mepolizumab 300 mgN=68
Długość czasu remisji powyżej 52 tygodni
0	55 (81)	32 (47)
>0 do <12 tygodni	8 (12)	8 (12)
12 do <24 tygodni	3 (4)	9 (13)
24 do <36 tygodni	0	10 (15)
36 tygodni	2 (3)	9 (13)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		5,91
95% CI	—	2,68; 13,03
Wartość p	—	<0,001
Pacjenci w remisji w tygodniu 36. i 48.	2 (3)	22 (32)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		16,74
95% CI	—	3,6; 77,56
Wartość p	—	<0,001

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz szans >1 wskazuje na przewagę produktu Nucala. Remisja: BVAS=0 i dawka OCS ≤ 4mg /dzień. Nawrót choroby Czas do pierwszego nawrotu choroby był znacznie dłuższy u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo pacjenci otrzymujący mepolizumab uzyskali 50% zmniejszenie rocznego wskaźnika nawrotów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: odpowiednio 1,14 w porównaniu do 2,27. Zmniejszenie dawki doustnych kortykosteroidów Pacjenci leczeni mepolizumabem mieli znacznie niższe średnie dobowe dawki OCS w tygodniach od 48. do 52. w porównaniu do osób, które otrzymywały placebo. W tygodniach od 48. do 52., 59% i 44% pacjentów leczonych mepolizumabem osiągnęło średnią dobową dawkę OCS odpowiednio  7,5 mg i  4 mg w porównaniu do 33% i 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej mepolizumab 18% pacjentów było w stanie całkowicie odstawić OCS poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w porównaniu do 3% w grupie otrzymującej placebo. Kwestionariusz Kontroli Astmy – 6 (ang. Asthma Control Questionnaire – 6,ACQ-6) U pacjentów leczonych mepolizumabem stwierdzono znaczną poprawę średniego wyniku ACQ 6 w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Zespół hipereozynofilowy (HES) Badanie 200622 było 32-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 108 pacjentów w wieku ≥12 lat z HES. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jednocześnie kontynuując leczenie HES. W badaniu 200622 leczenie HES obejmowało, ale nie było ograniczone do OCS, leczenia immunosupresyjnego, cytotoksycznego lub innego leczenia objawowego związanego z HES, takiego jak terapia omeprazolem.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów włączanych do badania w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia HES i liczba eozynofili we krwi w badaniu przesiewowym była ≥1000 komórek/  l. Pacjenci, z dodatnim wynikiem na obecność kinazy FIP1L1-PDGFRα, zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania 200622 był odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES podczas 32-tygodniowego okresu leczenia. Zaostrzenie HES było określane jako pogorszenie klinicznych oznak i objawów HES wymagających zwiększenia dawki OCS lub zwiększenia dawek/dodania leków cytotoksycznych, lub immunosupresyjnych w leczeniu HES, lub otrzymania zaślepionego czynnego OCS z powodu zwiększenia liczby eozynofili we krwi (≥2 razy). W analizie początkowej porównywano pacjentów w grupach otrzymujących mepolizumab i placebo, u których wystąpiło zaostrzenie HES lub wycofanych z badania.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 32-tygodniowego okresu leczenia, u 50% pacjentów leczonych mepolizumabem w dawce 300 mg, wystąpiło zaostrzenie HES lub wykluczenie z badania, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; odpowiednio 28% w porównaniu do 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (patrz Tabela 7). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia HES, odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES od tygodnia 20. do tygodnia 32., częstość zaostrzeń HES i zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne i potwierdzały znaczenie wyników uzyskanych dla pierwszorzędowego punktu końcowego (patrz Wykres 2 i Tabela 8). Tabela 7: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego/analizy w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab300 mgN= 54	PlaceboN= 54
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lubwycofani z badania (%)	15 (28)	30 (56)
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES (%)	14 (26)	28 (52)
Pacjenci bez zaostrzeń HES wycofaniz badania (%)	1 (2)	2 (4)
Iloraz szans (95% CI)	0,28 (0,12; 0,64)
Wartość p w CMH	0,002

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Czas do pierwszego zaostrzenia U pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg, wystąpiło istotne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia HES w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia HES w okresie leczenia było 66% mniejsze dla pacjentów leczonych produktem Nucala w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (współczynnik ryzyka: 0,34; 95 % CI 0,18; 0,67; p=0,002). Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego zaostrzenia HES Placebo (N=54) Mepolizumab 300mg sc. (N=54) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia(%) Placebo 300mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Tabela 8: Wyniki innych drugorzędowych punktów końcowych w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 300 mg N=54	PlaceboN=54
Zaostrzenia HES w okresie od tygodnia 20. i do tygodnia 32. włącznie
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lubwycofani z badania (%)	9 (17)	19 (35)
Iloraz szans (95% CI)	0,33 (0,13; 0,85)
Wartość p w CMH	0,02
Częstość zaostrzeń HES
Szacowana średnia roczna częstość	0,50	1,46
Współczynnik częstości (95% CI)a	0,34 (0,19; 0,63)
Wartość p w teście sumy rangWilcoxona	0,002
Zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej na podstawie punktu 3. Krótkiego Inwentarza Zmęczenia (ang. Brief Fatigue Inventory, BFI) (najgorszy poziom zmęczenia w czasie ostatnich 24 godzin) w tygodniu 32b.
Mediana zmiany w punkcie 3. BFI	-0,66	0,32
Porównanie (mepolizumabu z placebo)wartości p w teście sumy rang Wilcoxona	0,036

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Iloraz szans <1 wskazuje na przewagę mepolizumabu. b Pacjenci z brakującymi danymi uwzględnieni z najgorszą zaobserwowaną wartością. Punkt 3. skali BFI: 0 = brak zmęczenia do 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia poziom zmęczenia CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Otwarte rozszerzenie badania (ang. open-label extension, OLE) Badanie 205203 było 20-tygodniowym, otwartym rozszerzeniem badania 200622. Terapię HES można było dostosować do lokalnych standardów opieki, przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia mepolizumabem w dawce 300 mg rozpoczynającym się od tygodnia 4. W tym badaniu wpływ leczenia mepolizumabem na zmniejszenie liczby zaostrzeń HES, zgłoszonych w badaniu 200622, był utrzymany u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w badaniu 205203, w którym u 94% (47/50) pacjentów nie wystąpiło zaostrzenie. Wśród 72 pacjentów wymagających podawania OCS w tygodniach od 0. do 4.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

trwania OLE, 28% pacjentów osiągnęło średnie dobowe zmniejszenie dawki OCS o ≥50% w tygodniach od 16. do 20. Dzieci i młodzież Ciężka, oporna na leczenie astma eozynofilowa Do badania MEA115588 oraz podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, badania 200862 włączono 34 pacjentów z grupy młodzieży (od 12 do 17 lat). Spośród tych 34 pacjentów: 12 otrzymywało placebo, 9 otrzymywało mepolizumab w dawce 75 mg dożylnie, a 13 otrzymywało mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie. W łącznej analizie tych badań zaobserwowano 40% zmniejszenie klinicznie istotnych zaostrzeń u młodzieży po leczeniu mepolizumabem w porównaniu do placebo (wskaźnik częstości 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HES Do badania 200622 włączonych zostało czterech pacjentów z grupy młodzieży (12-17 lat); jeden pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg, a 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. W trwającym 32 tygodnie badaniu 200622 jeden pacjent leczony mepolizumabem nie miał zaostrzenia HES. Wszyscy 4 pacjenci, którzy ukończyli badanie 200622, kontynuowali udział w 20-tygodniowym badaniu 205203 (otwarte rozszerzenie), w którym u 1 z 4 pacjentów wystąpiło jedno zaostrzenie HES.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podawaniu pacjentom z astmą i CRSwNP , farmakokinetyka mepolizumabu była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 12,5 mg do 250 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podskórnym podaniu mepolizumabu w dawce 300 mg była w przybliżeniu trzy razy większa od wartości uzyskanej po podaniu mepolizumabu w dawce 100 mg. Wchłanianie Po podskórnym podaniu zdrowym ochotnikom lub pacjentom z astmą, mepolizumab był wolno wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącą od 4 do 8 dni. Po jednokrotnym podaniu podskórnym w brzuch, udo lub ramię zdrowym ochotnikom, całkowita biodostępność mepolizumabu wynosiła odpowiednio 64%, 71% i 75%. U pacjentów z astmą całkowita biodostępność mepolizumabu podawanego podskórnie w ramię wahała się od 74 do 80%. Po podskórnym podaniu powtarzanym co 4 tygodnie, stan stacjonarny był osiągany w przybliżeniu z dwukrotną kumulacją.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po jednokrotnym podaniu dożylnym u pacjentów z astmą, średnia objętość dystrybucji mepolizumabu wynosiła od 55 do 85 ml/kg. Biotransformacja Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne, które są rozmieszczone w całym organizmie i ich występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej. Wydalanie Po jednokrotnym podaniu dożylnym pacjentom z astmą, średni ogólnoustrojowy klirens (CL) wynosił od 1,9 do 3,3 ml/dobę/kg, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 20 dni. Po podaniu podskórnym mepolizumabu, średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił od 16 do 22 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowany klirens ogólnoustrojowy mepolizumabu wynosił 3,1 ml/dobę/kg. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), we wszystkich badaniach klinicznych (N=90).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie było żadnych oznak wpływu wieku na farmakokinetykę mepolizumabu w przedziale wiekowym od 12 do 82 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mepolizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 – 80 ml/min. Istnieją ograniczone dane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mepolizumabu. Ponieważ mepolizumab jest rozkładany przez rozmieszczone w całym organizmie enzymy proteolityczne, których występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej, jest mało prawdopodobne, aby zmiany w czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację mepolizumabu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa i HES Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży (59 pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku, 55 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i jeden pacjent z HES). Farmakokinetykę mepolizumabu po podaniu dożylnym oceniano w badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku w wieku od 2 do 17 lat, za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży była w dużej mierze przewidywalna na podstawie farmakokinetyki u osób dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała. Farmakokinetyka mepolizumabu u młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową lub HES, biorącej udział w badaniach fazy III była spójna z farmakokinetyką u dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W otwartym, niekontrolowanym badaniu trwającym 12 tygodni oceniano farmakokinetykę u dzieci po podaniu podskórnym pacjentom w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Farmakokinetyka u dzieci była zasadniczo zgodna z tą obserwowaną u dorosłych i młodzieży po uwzględnieniu masy ciała i biodostępności. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wydaje się być kompletna w porównaniu z 76% obserwowaną u dorosłych i młodzieży. Narażenie po podaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) lub 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg) było 1,32 i 1,97 razy większe niż obserwowane u dorosłych po dawce 100 mg. Badanie schematu podawania podskórnego dawki 40 mg co 4 tygodnie dzieciom w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji przewiduje, że narażenie po zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzyma się na średnim poziomie 38% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po dawce 100 mg.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ten schemat dawkowania jest uznawany za dopuszczalny ze względu na szeroki indeks terapeutyczny mepolizumabu. EGPA Farmakokinetyka mepolizumabu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z EGPA była prognozowana za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji oraz oparta na farmakokinetyce w innych chorobach eozynofilowych i oczekuje się, że jest zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci z ciężką astmą eozynofilową. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg pozwala przypuszczać, że ekspozycja utrzyma się na średnim poziomie 26% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po zastosowaniu dawki 300 mg.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt Dane niekliniczne opierające się na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podanie dożylne i podskórne u małp wiązało się ze zmniejszeniem liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej i w płucach, bez żadnych następstw toksykologicznych. Uważa się, że eozynofile są powiązane z odpowiedzią układu odpornościowego na niektóre zarażenia pasożytnicze. Badania przeprowadzone u myszy z genetycznym niedoborem IL-5 lub eozynofili, lub u których stosowano leczenie przeciw IL-5, nie wykazały zaburzenia zdolności do wyleczenia zarażeń pasożytniczych. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Płodność W badaniu dotyczącym płodności i ogólnej toksyczności reprodukcyjnej u myszy, w którym stosowano analogi przeciwciał hamujących IL-5 u myszy, nie zaobserwowano upośledzenia płodności. To badanie nie obejmowało funkcjonalnej oceny potomstwa ani rodzenia się miotu. Ciąża U małp mepolizumab nie miał wpływu na ciążę, embrionalny/płodowy lub postnatalny rozwój (w tym na funkcję układu immunologicznego) potomstwa. Oceny dotyczące wewnętrznych lub szkieletowych wad rozwojowych nie zostały przeprowadzone. Dane dotyczące makaków wskazują, że mepolizumab przenikał przez łożysko. Stężenia mepolizumabu były około 1,2 – 2,4 razy większe u młodych niż u matek przez kilka miesięcy po porodzie i nie miało to wpływu na system odpornościowy młodych.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu wodorofosforan siedmiowodny Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po sporządzeniu roztworu Wykazano, że produkt leczniczy po sporządzeniu roztworu jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 8 godzin w temperaturze poniżej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób rozpuszczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie zastosowany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po sporządzeniu roztworu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 10 ml z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, zabezpieczona korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem „flip-cap”, zawierająca 100 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Wielkości opakowań: 1 fiolka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania x1) fiolki Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy sporządzać w warunkach aseptycznych. Instrukcja sporządzenia roztworu z każdej fiolki 1. Zawartość fiolki rozpuścić w 1,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań , najlepiej używając strzykawki o objętości od 2 do 3 ml i igły rozmiar 21G. Strumień wody do wstrzykiwań należy skierować pionowo na środek krążka liofilizatu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Podczas rozpuszczania, które powinno być przeprowadzane w temperaturze pokojowej, należy kolistymi ruchami, delikatne obracać fiolkę przez 10 sekund, co 15 sekund, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Uwaga: W trakcie postępowania nie wolno wstrząsać sporządzanym roztworem, gdyż może to doprowadzić do powstania piany lub wytrącenia osadu. Zazwyczaj w ciągu 5 minut od dodania jałowej wody do wstrzykiwań, proces przygotowania roztworu jest zakończony, ale może to zająć więcej czasu. 2. W przypadku stosowania mechanicznego urządzenia (wytrząsarka obrotowa) do sporządzenia roztworu produktu leczniczego Nucala, rozpuszczenie można przeprowadzić przez wirowanie z prędkością 450 obrotów na minutę, nie dłużej niż 10 minut. Alternatywnie, dopuszczalne jest rozpuszczenie przez wirowanie z prędkością 1000 obrotów na minutę, nie dłużej niż 5 minut. 3.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po sporządzeniu roztworu produktu leczniczego Nucala, należy przed zastosowaniem obejrzeć go, czy nie zawiera cząstek stałych i czy jest przejrzysty. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowy, bez widocznych cząstek. Jednak występowanie małych pęcherzyków powietrza jest spodziewane i akceptowalne. Jeżeli w roztworze pozostały cząstki stałe lub jeśli roztwór jest mętny lub mleczny, roztworu nie wolno użyć. 4. Jeśli przygotowany roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, musi być:  chroniony przed światłem słonecznym  przechowywany w temperaturze poniżej 30°C, nie wolno go zamrażać  wyrzucony, jeśli nie został użyty w ciągu 8 godzin od przygotowania. Sposób podawania dawki 100 mg 1. Do podawania podskórnego zalecane jest stosowanie strzykawki polipropylenowej o objętości 1 ml z jednorazową igłą rozmiaru od 21G do 27G × 0,5 cala (13 mm). 2. Tuż przed podaniem należy pobrać 1 ml przygotowanego roztworu produktu leczniczego Nucala.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wstrząsać sporządzonym roztworem w trakcie postępowania, ponieważ może to prowadzić do powstania piany lub wytrącenia precypitatu. 3. 1 ml roztworu (odpowiadający 100 mg mepolizumabu) należy wstrzyknąć podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Jeśli do podania przepisanej dawki potrzebna jest więcej niż jedna fiolka, należy powtórzyć kroki od 1 do 3. Zaleca się, aby poszczególne miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm. Sposób podawania dawki 40 mg 1. Do podawania podskórnego zalecane jest stosowanie strzykawki polipropylenowej o objętości 1 ml z jednorazową igłą rozmiaru od 21G do 27G × 0,5 cala (13 mm). 2. Tuż przed podaniem należy pobrać 0,4 ml przygotowanego roztworu produktu leczniczego Nucala. Nie wstrząsać sporządzonym roztworem w trakcie postępowania, ponieważ może to prowadzić do powstania piany lub wytrącenia precypitatu. Pozostały roztwór wyrzucić. 3. 0,4 ml roztworu (odpowiadający 40 mg mepolizumabu) należy wstrzyknąć podskórnie w ramię, udo lub brzuch.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy 1 ml wstrzykiwacz zawiera 100 mg mepolizumabu. Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda 1 ml ampułko-strzykawka zawiera 100 mg mepolizumabu. Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda 0,4 ml ampułko-strzykawka zawiera 40 mg mepolizumabu. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego do jasnobrązowego roztwór

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężka astma eozynofilowa Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (patrz punkt 5.1). Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Nucala, wraz z kortykosteroidami donosowymi, wskazany jest jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim CRSwNP, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA). Zespół hipereozynofilowy (ang.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wskazania do stosowania

hypereosinophilic syndrome, HES) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Nucala powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej, CRSwNP, EGPA lub HES. Dawkowanie Ciężka astma eozynofilowa Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecana dawka mepolizumabu to 40 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń. CRSwNP Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Można rozważyć alternatywne terapie u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia CRSwNP.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się wraz z kontynuowaniem leczenia powyżej 24 tygodni. EGPA Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z EGPA było poparte danymi pochodzącymi z modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 200 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała < 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poprawy kontroli objawów.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy EGPA, powinni być także ocenieni pod kątem potrzeby kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. HES Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy HES, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Dzieci w wieku od 6 do 11 lat W tej grupie pacjentów odpowiednim do podawania jest produkt leczniczy Nucala 100 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i produkt leczniczy Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu i produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce nie są wskazane do podawania w tej grupie wiekowej. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. CRSwNP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z CRSwNP w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. EGPA u dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. HES u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu lub w ampułko- strzykawce Produkt leczniczy we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych. Produkt leczniczy Nucala może być podawany samodzielnie przez pacjenta lub podawany przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a pacjent lub opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Dzieciom w wieku od 6 do 11 lat, produkt leczniczy musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przeszkolonego opiekuna. Do samodzielnego podawania zalecanymi miejscami wstrzyknięć są brzuch lub udo. Opiekun może również wstrzyknąć produkt leczniczy Nucala w górną część ramienia. W przypadku zastosowania dawek wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia zaleca się, aby miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt leczniczy w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych. Produkt leczniczy Nucala musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Zalecanymi miejscami wstrzyknięć są górna część ramienia, brzuch lub udo. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala w ampułko- strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Mepolizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Nucala nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Jeśli to konieczne, dawki kortykosteroidów należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Nadwrażliwość i reakcje związane z podawaniem Po zastosowaniu mepolizumabu występowały ostre i opóźnione, ogólnoustrojowe reakcje, w tym reakcje nadwrażliwości (np.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie). Reakcje te zazwyczaj występowały w ciągu kilku godzin od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. zwykle w ciągu kilku dni). Reakcje te mogą wystąpić po raz pierwszy po długim czasie leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji nadwrażliwości należy rozpocząć odpowiednie leczenie wskazane klinicznie. Zarażenia pasożytnicze Eozynofilia może być elementem odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi, przed rozpoczęciem leczenia, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeśli pacjenci zarażą się pasożytami jelitowymi w czasie leczenia mepolizumabem i nie odpowiadają na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub życiu (patrz punkt 4.2). HES zagrażający życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami HES (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zarówno enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux pump), jak i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Wykazano, że zwiększone stężenia prozapalnych cytokin (na przykład IL-6), za pośrednictwem interakcji z ich pokrewnymi receptorami na hepatocytach, hamują powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, jednak zwiększenie stężenia układowych markerów prozapalnych w ciężkiej opornej na leczenie astmie eozynofilowej jest minimalne i nie ma dowodów, na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest małe.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mepolizumab przenika przez barierę łożyskową u małp. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu ludzkiego nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Nucala w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nucala u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania mepolizumabu do mleka ludzkiego. Jednakże mepolizumab był wydzielany do mleka małp cynomolgus w stężeniach mniejszych niż 0,5% stężeń wykrytych w osoczu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Nucala, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nucala nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (20%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (8%) i ból pleców (6%). CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (18%) i ból pleców (7%). EGPA W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z EGPA najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (32%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból pleców (13%). Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów z EGPA.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

HES W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z HES najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (13%), zakażenia układu moczowego (9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (każde 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań kontrolowanych placebo dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej u pacjentów otrzymujących mepolizumab podskórnie (sc.) w dawce 100 mg (n=263), z trwającego 52 tygodnie, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z CRSwNP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=206), i pacjentów z EGPA, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=68), w trwającym 32 tygodnie kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z HES, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=54) oraz ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z niezaślepionych, przedłużonych badań klinicznych u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998), leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu u pacjentów z HES (n=102), włączonych do 20-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie gardłaPółpasiec**	CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (alergiczneogólnoustrojowe)* Anafilaksja**	CzęstoRzadko
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból plecówBól stawów**	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Reakcje związane z podawaniem leków(niealergiczne ogólnoustrojowe)*** Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Często

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

* W badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej reakcje układowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z całościową częstością porównywalną do placebo. Przykłady zgłoszonych objawów towarzyszących oraz określenie czasu do ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. **Pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu. *** Najczęstszymi objawami (związanymi z wystąpieniem) niealergicznych układowych reakcji związanych z podawaniem leków, zgłaszanymi u pacjentów, biorących udział w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej, były: wysypka, zaczerwienienie skóry i ból mięśni. Objawy te były zgłaszane rzadko i u <1% pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w CRSwNP W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwości typu I) zgłoszono u 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej placebo i nie było zgłoszeń od pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w EGPA W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe (alergiczne i niealergiczne), wynosił 6% w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne (obrzęk naczynioruchowy) zgłosił 1 pacjent (1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg, nie było zgłoszeń w grupie placebo. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w HES W 32-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo 1 pacjent (2%) zgłosił reakcję ogólnoustrojową (inną) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg (wieloogniskową reakcję skórną) i nie było zgłoszeń od żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie. CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, świąd) wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do <1% pacjentów otrzymujących placebo. EGPA W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo. HES W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Trzydzieścioro siedmioro pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat) zostało włączonych do czterech badań kontrolowanych placebo (25 podawano mepolizumab dożylnie lub podskórnie) trwających od 24 do 52 tygodni. Trzydzieścioro sześcioro dzieci (w wieku 6-11 lat) otrzymywało mepolizumab podskórnie przez 12 tygodni w niezaślepionym badaniu. Po trwającej 8 tygodni przerwie w leczeniu, 30 z tych pacjentów otrzymywało mepolizumab przez dalsze 52 tygodnie. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych. HES Czworo pacjentów w wieku młodzieńczym w wieku od 12 do 17 lat zostało włączonych do kontrolowanego placebo badania 200622, w którym 1 pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg i 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. Wszyscy 4 pacjenci kontynuowali udział w 20-tygodniowym otwartym rozszerzeniu badania 205203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą eozynofilową, po podawaniu dożylnym pojedynczych dawek do 1500 mg, nie wykazano dowodów toksyczności zależnej od dawki. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania mepolizumabu. W razie przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX09. Mechanizm działania Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5) z wysokim powinowactwem i swoistością do tej interleukiny. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. Mepolizumab hamuje aktywność biologiczną IL-5, już w stężeniach nanomolarnych, poprzez blokowanie wiązania się IL-5 z łańcuchem alfa kompleksu receptora IL-5 znajdującego się na powierzchni komórki eozynofila, hamując w ten sposób przekazywanie sygnału IL-5 i ograniczając wytwarzanie oraz przeżywalność eozynofili.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Ciężka astma eozynofilowa U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (dorośli/młodzież) po podawaniu podskórnym dawki 100 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej z 290 komórek/µl do 40 komórek/µl w tygodniu 32 (n=182), zmniejszenie o 84% w porównaniu z placebo. Ten stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był utrzymywany u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w przedłużonych, niezaślepionych badaniach. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, po podawaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) i 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥40 kg) co 4 tygodnie przez 52 tygodni, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej odpowiednio z 306 komórek/µl (n=16) do 48 komórek/µl (n=15) i z 331 do 44 komórek/μl (n=10) w tygodniu 52., zmniejszenie od wartości początkowej odpowiednio o 85% i 87%.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dorosłych, młodzieży i dzieci, taki stopień zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. CRSwNP U pacjentów z CRSwNP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 390 komórek/µl (n=206) do 60 komórek/µl (n=126) w tygodniu 52., co odpowiada średniemu geometrycznemu zmniejszeniu o 83% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była obserwowana przez kolejne 4 tygodnie leczenia i utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. EGPA U pacjentów z EGPA, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 177 komórek/µl (n=68) do 38 komórek/µl (n=64) w tygodniu 52.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano średnie geometryczne zmniejszenie o 83% w porównaniu z placebo i taką wielkość zmniejszenia obserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. HES U pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z HES, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi w ciągu 2 tygodni leczenia. Liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 1460 komórek/µl (n=54) do 70 komórek/µl (n=48) w tygodniu 32. i zaobserwowano średnie geometryczne zmniejszenie o 92% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była utrzymana przez kolejne 20 tygodni u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w otwartym rozszerzeniu badania. Immunogenność Ciężka astma eozynofilowa, CRSwNP, EGPA i HES Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi białek i peptydów, pacjenci mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko mepolizumabowi po leczeniu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach kontrolowanych placebo, 15/260 (6%) dorosłych i młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i 6/196 (3%) dorosłych z CRSwNP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie oraz 1/68 (<2%) dorosłych pacjentów z EGPA, i 1/53 (2%) dorosłych i młodzieży z HES, którzy byli leczeni dawką 300 mg, podawaną podskórnie, miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu. Profil immunogenności mepolizumabu u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) lub u pacjentów z HES (n=102) leczonych przez 20 tygodni w przedłużonych, niezaślepionych badaniach, był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, leczonych dawką mepolizumabu 40 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała <40 kg) lub dawką 100 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała ≥ 40 kg), 2/35 (6%) miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu w początkowej, krótkiej fazie badania. Żadne z dzieci nie miało wykrywalnych przeciwciał przeciw mepolizumabowi w długoterminowej fazie badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego dorosłego pacjenta z ciężką astmą eozynofilową i nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących u pacjentów z CRSwNP, EGPA lub HES. Występowanie przeciwciał przeciwko mepolizumabowi nie miało u większości pacjentów dostrzegalnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu i nie było dowodów na istnienie korelacji pomiędzy mianem przeciwciał, a zmianami liczby eozynofili we krwi.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Ciężka astma eozynofilowa Skuteczność mepolizumabu w leczeniu docelowej grupy pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową była oceniana w 3 randomizowanych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 24 do 52 tygodni, u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów tych, objawy nie były kontrolowane (w poprzedzających 12 miesiącach wystąpiły co najmniej dwa ciężkie zaostrzenia) przy zastosowaniu dotychczasowego leczenia, w tym co najmniej dużych dawek kortykosteroidów wziewnych ( ang. inhaled corticosteroids, ICS) oraz dodatkowego leczenia podtrzymującego lub wymagali oni podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowe leczenie podtrzymujące obejmowało podawanie długo działających agonistów receptora beta 2 (LABA), modyfikatorów leukotrienów, długo działających antagonistów receptora muskarynowego (LAMA), teofiliny i doustnych kortykosteroidów ( ang.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral corticosteroids, OCS). Do dwóch badań klinicznych dotyczących zaostrzeń MEA112997 i MEA115588 zakwalifikowano ogółem 1192 pacjentów, 60% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 49 lat (zakres od 12 do 82 lat). Odsetek pacjentów otrzymujących OCS wynosił odpowiednio 31% i 24%. Jako kryterium doboru pacjentów określono występowanie dwóch lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy, wymagających podawania doustnych lub dożylnych kortykosteroidów, w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stwierdzenie zmniejszonej czynności płuc na początku badania (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 <80% u dorosłych i <90% u młodzieży). U pacjentów biorących udział w badaniu średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku wynosiła 3,6 i średni przewidywany przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 wynosił 60%. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę podczas badań .

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania MEA115575 dotyczącego oszczędzającego stosowania doustnych kortykosteroidów ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety; średnia wieku wynosiła 50 lat), którzy otrzymywali codziennie OCS (w dawkach od 5 do 35 mg na dobę), duże dawki ICS oraz dodatkowy lek podtrzymujący. Badanie mające na celu ustalenie zakresu dawki optymalnej MEA112997 ( ang. Dose-ranging efficacy MEA112997 ) (DREAM) Wyniki trwającego 52 tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego w grupach równoległych, badania klinicznego MEA112997, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 616 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, wskazują, że mepolizumab znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy (definiowanych jako pogorszenie astmy wymagające stosowania doustnych / ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji i (lub) wizyt w oddziale pomocy doraźnej) po podaniu dożylnym w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w tygodniu 52. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT )

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mepolizumab podawany dożylnie	Placebo
75 mgn=153	250 mgn=152	750 mgn=156	n=155
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,24	1,46	1,15	2,40
% zmniejszenia	48%	39%	52%
Współczynnik częstości (95% CI)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61 (0,46; 0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Wartość p	<0,001	<0,001	<0,001	–

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby zaostrzeń, badanie MEA115588 (MENSA) MEA115588 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, badaniem klinicznym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu w leczeniu wspomagającym u 576 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową zdefiniowaną jako eozynofilia we krwi obwodowej z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 150 komórek/µl w momencie rozpoczynania leczenia lub z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 300 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie, mepolizumab w dawce 75 mg podawany dożylnie lub placebo, raz na 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy i istotne statystycznie (p <0,001) zmniejszenie w obu ramionach badania otrzymujących mepolizumab w porównaniu do placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawiono wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych, dotyczące pacjentów otrzymujących podawany podskórnie mepolizumab lub placebo. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 32. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (MEA115588)

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=194	Placebo N=191
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,83	1,74
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	53%0,47 (0,35; 0,64)	–
Wartość p	<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji / wizyt w oddzialepomocy doraźnej
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,08	0,20
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	61%0,39 (0,18; 0,83)	–
Wartość p	0,015
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,03	0,10
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	69%0,31 (0,11; 0,91)	_
Wartość p	0,034
Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ml) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	1730 (659)	1860(631)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	183 (31)	86 (31)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	98
95% CI	(11; 184)
Wartość p	0,028
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego(ang. SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	47,9 (19,5)	46,9(19,8)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95% CI	(-10,2; -3,8)
Wartość p	<0,001

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości zaostrzeń w zależności od liczby eozynofili we krwi na początku badania Tabela 3 przedstawia wyniki analizy łączonej z dwóch badań dotyczących zaostrzeń (MEA112997 i MEA115588) w zależności liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania. Częstość występowania zaostrzeń w grupie placebo zwiększała się, wraz ze wzrostem liczby eozynofili we krwi mierzonej na początku badania. Zmniejszenie częstości zaostrzeń w grupie otrzymującej mepolizumab było większe u pacjentów z większą liczbą eozynofili we krwi. Tabela 3: Łączna analiza częstości klinicznie istotnych zaostrzeń w zależności od liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 75 mg podawany dożylnie /100 mg podawany podskórnieN=538	Placebo N=346
MEA112997+MEA115588
<150 komórek/l
n	123	66
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,16	1,73
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,67 (0,46; 0,98)	—
150 do <300 komórek/l
n	139	86
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,01	1,41
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,72 (0,47; 1,10)	—
300 do <500 komórek/l
n	109	76
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,02	1,64
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,62 (0,41; 0,93)	—
500 komórek/l
n	162	116
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,67	2,49
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,27 (0,19; 0,37)	—

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów MEA115575 (SIRIUS) W badaniu MEA115575 oceniano wpływ podawanego podskórnie mepolizumabu w dawce 100 mg na zmniejszenie podtrzymujących dawek kortykosteroidów doustnych (OCS), wymaganych do utrzymania kontroli astmy u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Liczba granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej na początku badania wynosiła  150/  l lub  300/  l w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjentom podawano mepolizumab lub placebo raz na 4 tygodnie, przez cały okres leczenia. Podczas badania pacjenci kontynuowali stosowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę, z wyjątkiem OCS, których dawka była zmniejszana co 4 tygodnie w fazie redukcji OCS (tygodnie od 4. do 20.), tak długo, jak kontrola astmy była utrzymana.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 50 lat), 48% otrzymywało steroidy doustne przez okres co najmniej 5 lat. Na początku badania średnia dawka stanowiła równowartość około 13 mg prednizonu na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie dawki dobowej OCS (tygodnie od 20. do 24.), przy jednoczesnym utrzymaniu kontroli astmy według zdefiniowanych kategorii zmniejszenia dawki (patrz tabela 4). Zdefiniowane kategorie określały procentowe zmniejszenie dawki prednizonu w zakresie od 90 do 100%, aż do braku zmniejszenia dawki od końca etapu optymalizacji. Porównanie pomiędzy mepolizumabem i placebo było statystycznie istotne (p=0,008). Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych w badaniu MEA115575

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa zakwalifikowana do badania(ang. intent-to-treat – ITT)
	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=69	PlaceboN=66
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Procentowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów podawanych doustnie (OCS)od wartości początkowej (w tygodniach 20. – 24.)
90% – 100%75% – <90%50% – <75%>0% – <50%Niezmniejszona dawka OCS/brak kontroli astmy/wycofanie z terapii	16 (23%)12 (17%)9 (13%)7 (10%)25 (36%)	7 (11%)5 (8%)10 (15%)7 (11%)37 (56%)
Iloraz szans (95% CI)	2,39 (1,25; 4,56)
Wartość p	0,008
Drugorzędowe punkty końcowe (w tygodniach 20. – 24.)
Zmniejszenie dobowej dawkiOCS do 0 mg/dawkę	10 (14%)	5 (8%)
Iloraz szans (95% CI)	1,67 (0,49; 5,75)
Wartość p	0,414
Zmniejszenie dobowej dawkiOCS do ≤5mg/dobę	37 (54%)	21 (32%)
Iloraz szans (95% CI)	2,45 (1,12; 5,37)
Wartość p	0,025
Mediana % zmniejszenia dobowej dawki OCS od wartościpoczątkowej (95% CI)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Mediana różnicy (95% CI)	-30,0 (-66,7; 0,0)
Wartość p	0,007

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezaślepione przedłużone badania dotyczące ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX). Długoterminowy profil skuteczności mepolizumabu u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w niezaślepionych przedłużonych badaniach MEA115666, MEA115661 i 201312 był ogólnie zgodny z 3 badaniami kontrolowanymi placebo. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) Badanie 205687 (SYNAPSE) było 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, kontrolowanym placebo, w którym oceniano 407 pacjentów z CRSwNP w wieku 18 lat i starszych. Pacjenci włączeni do badania musieli uzyskać: punktację objawów niedrożności nosa w wizualnej skali analogowej ( ang.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Visual Analogue Scale, VAS ) >5 z maksymalnej liczby 10 punktów, ogólną punktację objawów w skali VAS >7 z maksymalnej liczby 10 punktów i punktację w endoskopowej obustronnej ocenie polipów nosa  5 z maksymalnej liczby 8 punktów (z minimalnym wynikiem 2 punktów uzyskanym w każdej pojedynczej jamie nosa). Pacjenci musieli być także poddani co najmniej jednemu zabiegowi chirurgicznemu polipów nosa w ciągu ostatnich 10 lat. Kluczowa charakterystyka początkowa obejmowała całkowitą punktację w endoskopowej ocenie PN, średnia (SD) 5,5 (1,29), punktację niedrożności nosa w skali VAS, średnia (SD) 9,0 (0,83), ogólną punktację objawów w skali VAS, średnia (SD) 9,1 (0,74), punktację utraty węchu w skali VAS, średnia (SD) 9,7 (0,72), całkowity wynik testu zatokowo-nosowego (SNOT-22), średni (SD) 64,1 (18,32). Średnia geometryczna liczba eozynofili wynosiła 390 komórek/ µ l (95% CI) (360; 420).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u 27% pacjentów występowała choroba układu oddechowego nasilająca się pod wpływem aspiryny (AERD) i u 48% pacjentów zastosowano w CRSwNP co najmniej jeden cykl leczenia OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg lub placebo raz na 4 tygodnie dodatkowo do podstawowego leczenia donosowymi kortykosteroidami. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitej punktacji w endoskopowej ocenie PN w tygodniu 52. i zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszej operacji PN wykonanej w okresie do tygodnia 52. (operacja była określona jako każda procedura obejmująca narzędzia chirurgiczne i skutkująca nacięciem oraz usunięciem tkanki [np. polipektomia] w jamie nosowej).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymywali mepolizumab wykazywali znacznie większą poprawę (zmniejszenie) w całkowitej punktacji endoskopowej oceny PN w tygodniu 52. i punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, a wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne na korzyść mepolizumabu (patrz Tabela 5 i Wykres 1). Tabela 5: Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) )

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=201)	Mepolizumab 100 mg sc.(N=206)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Całkowita punktacja w ocenie endoskopowej w tygodniu 52. a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	6,0 (0; 8)	5,0 (2; 8)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,0	-1,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,73 (-1,11; -0,34)
≥1-punktowa poprawa, n (%)	57 (28)	104 (50)
≥2-punktowa poprawa, n (%)	26 (13)	74 (36)
Punktacja niedrożności nosa w skali VAS (tygodnieod 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,14 (5,31; 10,00)	9,01 (6,54; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,82	-4,41
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,14 (-4,09; -2,18)
>1-punktowa poprawa, n (%)	100 (50)	146 (71)
≥3-punktowa poprawa, n (%)d	73 (36)	124 (60)
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy
Czas do pierwszej operacji PN
Pacjenci poddani operacji	46 (23)	18 (9)
Współczynnik ryzyka (mepolizumab/placebo) (95% CI)e		0,43 (0,25; 0,76)
Wartość p e		0,003
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Ogólna punktacja w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,20 (7,21; 10,00)	9,12 (7,17; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,90	-4,48
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,18 (-4,10; -2,26)
≥2,5-punktowa poprawa (%)f	40	64
Całkowity wynik testu SNOT-22 w tygodniu 52. a, g
n	198	205
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	64,0 (19; 110)	64,0 (17; 105)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-14,0	-30,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w średnich (95% CI) c		-16,49 (-23,57; -9,42)
≥28-punktowa poprawa (%)f	32	54

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagający terapii polipów nosa kortykosteroidami ogólnoustrojowymi do tygodnia 52.
Liczba pacjentów z ≥1 cyklem leczenia	74 (37)	52 (25)
Iloraz szans do placebo (95% CI)h	0,58 (0,36; 0,92)
Wartość p h	0,020
Złożona punktacja w skali VAS – objawy dotyczące nosa (w tygodniach od 49. do 52.) a, i
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,18 (6,03; 10,00)	9,11 (4,91; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,89	-3,96
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI)c		-2,68 (-3,44; -1,91)
≥2-punktowa poprawa (%)f	40	66
Punktacja utraty węchu w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,97 (6,69; 10,00)	9,97 (0,94; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,00	-0,53
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,37 (-0,65; -0,08)
≥3-punktowa poprawa (%) f	19	36

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjentom, którzy przeszli operację nosa/sinuplastykę przed wizytą, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed operacją nosa/sinuplastyką. Pacjentom bez operacji nosa/sinuplastyki, którzy wycofali się z badania, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed wycofaniem z badania. b Na podstawie testu sumy rang Wilcoxona. c Regresja kwantylowa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, wynikiem początkowym i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. d Trzypunktowa poprawa w niedrożności nosa w skali VAS została zidentyfikowana jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. e Oszacowano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, początkową całkowitą punktacją w ocenie endoskopowej (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS, log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi i liczbą wcześniejszych operacji (1, 2, >2 jako liczba porządkowa).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Próg poprawy został zidentyfikowany jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. g Poprawa obserwowana we wszystkich 6 domenach objawów i wpływu związanych z CRSwNP. h Analiza z wykorzystaniem modelu regresji logistycznej ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, liczbą cykli leczenia PN za pomocą OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy (0, 1, >1 jako liczba porządkowa), początkową całkowitą punktacją w endoskopowej ocenie polipów nosa (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. i Złożona punktacja w skali VAS dotycząca niedrożności nosa, wydzieliny z nosa, wydzieliny w gardle i utraty węchu. Czas do pierwszej operacji polipów nosa W ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, prawdopodobieństwo poddania się operacji PN pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab było mniejsze niż u pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko operacji w okresie leczenia było znacząco niższe o 57 % u pacjentów leczonych mepolizumabem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003). Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej operacji polipów nosa Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg sc. (N=206) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia (%) Placebo 100 mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Analiza typu post-hoc odsetka pacjentów po operacji wykazała 61 % zmniejszenie prawdopodobieństwa operacji w porównaniu do placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p= 0,003). Pacjenci z CRSwNP z występującą jednocześnie astmą U 289 (71%) pacjentów z występującą jednocześnie astmą wstępnie określone analizy wykazały poprawę w zakresie równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych zgodną z obserwowaną w całej populacji u pacjentów, którzy otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z placebo. Dodatkowo u tych pacjentów w 52. tygodniu wystąpiła większa poprawa kontroli astmy, w stosunku do wartości początkowej, mierzona za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ-5) w grupie przyjmujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z grupą placebo (mediana zmiany [Q1, Q3] wynosząca odpowiednio: -0,80 [-2,20; 0,00] i 0,00 [-1,10; 0,20]).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) MEA115921 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 136 dorosłych pacjentów z EGPA i nawracającą lub oporną na leczenie chorobą w wywiadzie, którzy otrzymywali stałe leczenie, doustnymi kortykosteroidami (OCS; prednizolon/prednizon w dawce ≥7,5 do ≤50 mg /dobę), z lub bez stałego leczenia immunosupresyjnego (z wyłączeniem cyklofosfamidu). Stosowanie innego podstawowego leczenia w trakcie badania było dozwolone. Pięćdziesiąt trzy procent (n=72) pacjentów jednocześnie otrzymywało także ustalone leczenie immunosupresyjne. Z badania MEA115921 wykluczono pacjentów z EGPA zagrażającym czynności narządów lub życiu . Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jako dodatek do podstawowego leczenia prednizolonem/prednizonem z lub bez leczenia immunosupresyjnego. Dawkę OCS zmniejszano zgodnie z zaleceniem badacza.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity osiągnięty czas trwania remisji, zdefiniowany jako suma wyniku punktacji kwestionariusza oceny aktywności zapalenia naczyń Birmingham (ang. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę oraz odsetek pacjentów z remisją zarówno w 36. jak i 48. tygodniu leczenia. BVAS = 0 oznacza brak aktywnego zapalenia naczyń. Pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli znacząco dłuższy czas remisji w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg osiągnął remisję zarówno w 36. jak i 48. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (Tabela 6). W porównaniu z grupą placebo dla obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, korzystne działanie obserwowane po leczeniu mepolizumabem w dawce 300 mg, występowało niezależnie od tego, czy pacjenci oprócz podstawowego leczenia kortykosteroidami otrzymywali dodatkowo leczenie immunosupresyjne.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując definicję remisji przyjętą dla drugorzędowego punktu końcowego, określonej jako suma BVAS=0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę, pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli także dłuższy czas remisji (p<0,001) i większy odsetek pacjentów był w remisji zarówno w 36. jak i 48. tygodniu (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 6: Analiza równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba (%) pacjentów
PlaceboN=68	Mepolizumab 300mgN=68
Długość czasu remisji powyżej 52 tygodni
0	55 (81)	32 (47)
>0 do <12 tygodni	8 (12)	8 (12)
12 do <24 tygodni	3 (4)	9 (13)
24 do <36 tygodni	0	10 (15)
36 tygodni	2 (3)	9 (13)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		5,91
95% CI	—	2,68; 13,03
Wartość p	—	<0,001
Pacjenci w remisji w tygodniu 36. i 48.	2 (3)	22 (32)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		16,74
95% CI	—	3,6; 77,56
Wartość p	—	<0,001

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz szans >1 wskazuje na przewagę produktu Nucala. Remisja: BVAS=0 i dawka OCS ≤ 4mg /dzień. Nawrót choroby Czas do pierwszego nawrotu choroby był znacznie dłuższy u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo pacjenci otrzymujący mepolizumab uzyskali 50% zmniejszenie rocznego wskaźnika nawrotów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: odpowiednio 1,14 w porównaniu do 2,27. Zmniejszenie dawki doustnych kortykosteroidów Pacjenci leczeni mepolizumabem mieli znacznie niższe średnie dobowe dawki OCS w tygodniach od 48. do 52. w porównaniu do osób, które otrzymywały placebo. W tygodniach od 48. do 52., 59% i 44% pacjentów leczonych mepolizumabem osiągnęło średnią dobową dawkę OCS odpowiednio  7,5 mg i  4 mg w porównaniu do 33% i 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej mepolizumab 18% pacjentów było w stanie całkowicie odstawić OCS poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w porównaniu do 3% w grupie otrzymującej placebo. Kwestionariusz Kontroli Astmy – 6 (ang. Asthma Control Questionnaire – 6, ACQ-6) U pacjentów leczonych mepolizumabem stwierdzono znaczną poprawę średniego wyniku ACQ 6 w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Zespół hipereozynofilowy (HES) Badanie 200622 było 32-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 108 pacjentów w wieku ≥12 lat z HES. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jednocześnie kontynuując leczenie HES. W badaniu 200622 leczenie HES obejmowało, ale nie było ograniczone do OCS, leczenia immunosupresyjnego, cytotoksycznego lub innego leczenia objawowego związanego z HES, takiego jak terapia omeprazolem.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów włączanych do badania w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia HES i liczba eozynofili we krwi w badaniu przesiewowym była ≥1000 komórek/  l. Pacjenci, z dodatnim wynikiem na obecność kinazy FIP1L1-PDGFRα, zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania 200622 był odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES podczas 32-tygodniowego okresu leczenia. Zaostrzenie HES było określane jako pogorszenie klinicznych oznak i objawów HES wymagających zwiększenia dawki OCS lub zwiększenia dawek/dodania leków cytotoksycznych, lub immunosupresyjnych w leczeniu HES, lub otrzymania zaślepionego czynnego OCS z powodu zwiększenia liczby eozynofili we krwi (≥2 razy). W analizie początkowej porównywano pacjentów w grupach otrzymujących mepolizumab i placebo, u których wystąpiło zaostrzenie HES lub wycofanych z badania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 32-tygodniowego okresu leczenia, u 50% pacjentów leczonych mepolizumabem w dawce 300 mg, wystąpiło zaostrzenie HES lub wykluczenie z badania, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; odpowiednio 28% w porównaniu do 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (patrz Tabela 7). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia HES, odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES od tygodnia 20. do tygodnia 32., częstość zaostrzeń HES i zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne i potwierdzały znaczenie wyników uzyskanych dla pierwszorzędowego punktu końcowego (patrz Wykres 2 i Tabela 8). Tabela 7: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego/analizy w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab300 mgN= 54	PlaceboN= 54
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lub wycofani z badania (%)	15 (28)	30 (56)
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES (%)	14 (26)	28 (52)
Pacjenci bez zaostrzeń HES wycofaniz badania (%)	1 (2)	2 (4)
Iloraz szans (95% CI)	0,28 (0,12; 0,64)
Wartość p w CMH	0,002

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Czas do pierwszego zaostrzenia U pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg, wystąpiło istotne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia HES w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia HES w okresie leczenia było 66% mniejsze dla pacjentów leczonych produktem Nucala w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (współczynnik ryzyka: 0,34; 95% CI 0,18; 0,67; p=0,002). Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego zaostrzenia HES Placebo (N=54) Mepolizumab 300mg sc. (N=54) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia(%) Placebo 300mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Tabela 8: Wyniki innych drugorzędowych punktów końcowych w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab300 mgN= 54	PlaceboN= 54
Zaostrzenia HES w okresie od tygodnia 20. i do tygodnia 32. włącznie
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lub wycofani z badania (%)	9 (17)	19 (35)
Iloraz szans (95% CI)	0,33 (0,13; 0,85)
Wartość p w CMH	0,02
Częstość zaostrzeń HES
Szacowana średnia roczna częstość	0,50	1,46
Współczynnik częstości (95% CI)a	0,34 (0,19; 0,63)
Wartość p w teście sumy rangWilcoxona	0,002
Zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej na podstawie punktu 3. Krótkiego Inwentarza Zmęczenia (ang. Brief Fatigue Inventory, BFI) (najgorszy poziom zmęczenia w czasie ostatnich 24 godzin) w tygodniu 32b.
Mediana zmiany w punkcie 3. BFI	-0,66	0,32
Porównanie (mepolizumabu z placebo) wartości p w teście sumy rang Wilcoxona	0,036

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Iloraz szans <1 wskazuje na przewagę mepolizumabu. b Pacjenci z brakującymi danymi uwzględnieni z najgorszą zaobserwowaną wartością. Punkt 3. skali BFI: 0 = brak zmęczenia do 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia poziom zmęczenia CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Otwarte rozszerzenie badania (ang. open-label extension, OLE) Badanie 205203 było 20-tygodniowym, otwartym rozszerzeniem badania 200622. Terapię HES można było dostosować do lokalnych standardów opieki, przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia mepolizumabem w dawce 300 mg rozpoczynającym się od tygodnia 4. W tym badaniu wpływ leczenia mepolizumabem na zmniejszenie liczby zaostrzeń HES, zgłoszonych w badaniu 200622, był utrzymany u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w badaniu 205203, w którym u 94% (47/50) pacjentów nie wystąpiło zaostrzenie. Wśród 72 pacjentów wymagających podawania OCS w tygodniach od 0. do 4.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

trwania OLE, 28% pacjentów osiągnęło średnie dobowe zmniejszenie dawki OCS o ≥50% w tygodniach od 16. do 20. Dzieci i młodzież Ciężka, oporna na leczenie astma eozynofilowa Do badania MEA115588 oraz podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, badania 200862 włączono 34 pacjentów z grupy młodzieży (od 12 do 17 lat). Spośród tych 34 pacjentów: 12 otrzymywało placebo, 9 otrzymywało mepolizumab w dawce 75 mg dożylnie, a 13 otrzymywało mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie. W łącznej analizie tych badań zaobserwowano 40% zmniejszenie klinicznie istotnych zaostrzeń u młodzieży po leczeniu mepolizumabem w porównaniu do placebo (wskaźnik częstości 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HES Do badania 200622 włączonych zostało czterech pacjentów z grupy młodzieży (12-17 lat); jeden pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg, a 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. W trwającym 32 tygodnie badaniu 200622 jeden pacjent leczony mepolizumabem nie miał zaostrzenia HES. Wszyscy 4 pacjenci, którzy ukończyli badanie 200622, kontynuowali udział w 20-tygodniowym badaniu 205203 (otwarte rozszerzenie), w którym u 1 z 4 pacjentów wystąpiło jedno zaostrzenie HES.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podawaniu pacjentom z astmą i CRSwNP , farmakokinetyka mepolizumabu była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 12,5 mg do 250 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podskórnym podaniu mepolizumabu w dawce 300 mg była w przybliżeniu trzy razy większa od wartości uzyskanej po podaniu mepolizumabu w dawce 100 mg. Po podaniu pojedynczej podskórnej dawki 100 mg zdrowym ochotnikom, ekspozycja ogólnoustrojowa mepolizumabu była porównywalna pomiędzy formacjami. Wchłanianie Po podskórnym podaniu zdrowym ochotnikom lub pacjentom z astmą, mepolizumab był wolno wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącą od 4 do 8 dni. Po jednokrotnym podaniu podskórnym w brzuch, udo lub ramię zdrowym ochotnikom, całkowita biodostępność mepolizumabu wynosiła odpowiednio 64%, 71% i 75%. U pacjentów z astmą całkowita biodostępność mepolizumabu podawanego podskórnie w ramię wahała się od 74 do 80%.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podskórnym podaniu powtarzanym co 4 tygodnie, stan stacjonarny był osiągany w przybliżeniu z dwukrotną kumulacją. Dystrybucja Po jednokrotnym podaniu dożylnym u pacjentów z astmą, średnia objętość dystrybucji mepolizumabu wynosiła od 55 do 85 ml/kg. Biotransformacja Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne, które są rozmieszczone w całym organizmie i ich występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej. Wydalanie Po jednokrotnym podaniu dożylnym pacjentom z astmą, średni ogólnoustrojowy klirens (CL) wynosił od 1,9 do 3,3 ml/dobę/kg, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 20 dni. Po podaniu podskórnym mepolizumabu, średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił od 16 do 22 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowany klirens ogólnoustrojowy mepolizumabu wynosił 3,1 ml/dobę/kg.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), we wszystkich badaniach klinicznych (N=90). Jednak na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie było żadnych oznak wpływu wieku na farmakokinetykę mepolizumabu w przedziale wiekowym od 12 do 82 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mepolizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 – 80 ml/min. Istnieją ograniczone dane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mepolizumabu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ mepolizumab jest rozkładany przez rozmieszczone w całym organizmie enzymy proteolityczne, których występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej, jest mało prawdopodobne, aby zmiany w czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację mepolizumabu. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa i HES Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży (59 pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku, 55 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i jeden pacjent z HES). Farmakokinetykę mepolizumabu po podaniu dożylnym oceniano w badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku w wieku od 2 do 17 lat, za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży była w dużej mierze przewidywalna na podstawie farmakokinetyki u osób dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka mepolizumabu u młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową lub HES biorącej udział w badaniach fazy III była spójna z farmakokinetyką u dorosłych (patrz punkt 4.2). W otwartym, niekontrolowanym badaniu trwającym 12 tygodni oceniano farmakokinetykę u dzieci po podaniu podskórnym pacjentom w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Farmakokinetyka u dzieci była zasadniczo zgodna z tą obserwowaną u dorosłych i młodzieży po uwzględnieniu masy ciała i biodostępności. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wydaje się być kompletna w porównaniu z 76% obserwowaną u dorosłych i młodzieży. Narażenie po podaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) lub 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg) było 1,32 i 1,97 razy większe niż obserwowane u dorosłych po dawce 100 mg.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie schematu podawania podskórnego dawki 40 mg co 4 tygodnie dzieciom w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji przewiduje, że narażenie po zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzyma się na średnim poziomie 38% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po dawce 100 mg. Ten schemat dawkowania jest uznawany za dopuszczalny ze względu na szeroki indeks terapeutyczny mepolizumabu. EGPA Farmakokinetyka mepolizumabu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z EGPA była prognozowana za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji oraz oparta na farmakokinetyce w innych chorobach eozynofilowych i oczekuje się, że jest zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci z ciężką astmą eozynofilową. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg pozwala przypuszczać, że ekspozycja utrzyma się na średnim poziomie 26% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po zastosowaniu dawki 300 mg.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt Dane niekliniczne opierające się na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podanie dożylne i podskórne u małp wiązało się ze zmniejszeniem liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej i w płucach, bez żadnych następstw toksykologicznych. Uważa się, że eozynofile są powiązane z odpowiedzią układu odpornościowego na niektóre zarażenia pasożytnicze. Badania przeprowadzone u myszy z genetycznym niedoborem IL-5 lub eozynofili, lub u których stosowano leczenie przeciw IL-5, nie wykazały zaburzenia zdolności do wyleczenia zarażeń pasożytniczych. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Płodność W badaniu dotyczącym płodności i ogólnej toksyczności reprodukcyjnej u myszy, w którym stosowano analogi przeciwciał hamujących IL-5 u myszy, nie zaobserwowano upośledzenia płodności. To badanie nie obejmowało funkcjonalnej oceny potomstwa ani rodzenia się miotu. Ciąża U małp mepolizumab nie miał wpływu na ciążę, embrionalny/płodowy lub postnatalny rozwój (w tym na funkcję układu immunologicznego) potomstwa. Oceny dotyczące wewnętrznych lub szkieletowych wad rozwojowych nie zostały przeprowadzone. Dane dotyczące makaków wskazują, że mepolizumab przenikał przez łożysko. Stężenia mepolizumabu były około 1,2 – 2,4 razy większe u młodych niż u matek przez kilka miesięcy po porodzie i nie miało to wpływu na system odpornościowy młodych.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu wodorofosforan siedmiowodny Kwas cytrynowy jednowodny Polisorbat 80 Disodu edetynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jeśli to konieczne, wstrzykiwacz i ampułko-strzykawkę(i) można wyjąć z lodówki i przechowywać w nieotwartym opakowaniu do 7 dni w temperaturze pokojowej (do 30°C), chronionym przed światłem. Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli pozostawał poza lodówką dłużej niż 7 dni. Produkt leczniczy ze wstrzykiwacza lub z ampułko-strzykawki(ek) należy podać w ciągu 8 godzin od otwarcia opakowania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli nie został podany w ciągu 8 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione Opakowanie zbiorcze zawierające 9 (9 opakowań × 1) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) z bierną osłoną igły. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) ampułko-strzykawki Opakowanie zbiorcze zawierające 9 (9 opakowań × 1) ampułko-strzykawek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) z bierną osłoną igły. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) ampułko-strzykawki Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Roztwór powinien być przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego do jasnobrązowego. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera cząstki, nie należy go stosować. Po wyjęciu wstrzykiwacza lub ampułko-strzykawki(ek) z lodówki, należy pozostawić wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę(i) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut przed wstrzyknięciem produktu Nucala.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala we wstrzykiwaczu lub ampułko-strzykawce(kach) znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz do jednorazowego użytku zawiera 300 mg dupilumabu w 2 ml roztworu (150 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów (wGKS) w dużych dawkach oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany jako leczenie uzupełniające terapii donosowymi kortykosteroidami w leczeniu osób dorosłych z ciężkim PZZPzPN, u których leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej świerzbiączką guzkową (ŚG), którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, jest nietolerowane lub chorzy nie kwalifikują się do terapii standardowej (patrz punkt 5.1). Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Dupixent jest wskazany u dorosłych jako uzupełniające leczenie podtrzymujące niekontrolowanej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z kortykosteroidem wziewnym (wGKS), długodziałającym beta2-mimetykiem (LABA) i długodziałającym antagonistą muskarynowym (LAMA) lub w skojarzeniu z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki (co dwa tygodnie)
poniżej 60 kg	400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg)	200 mg
60 kg lub więcej	600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg)	300 mg

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki
15 kg do mniej niż 60 kg	300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg),1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia	300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z 15. dnia
60 kg lub więcej	600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg)	300 mg co dwa tygodnie (Q2W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

* dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka początkowa	Kolejne dawki
5 kg do mniej niż 15 kg	200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg)	200 mg co 4 tygodnie (Q4W)
15 kg do mniej niż 30 kg	300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)	300 mg co 4 tygodnie (Q4W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym ciężkim przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

 Dla wszystkich innych pacjentów, dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka początkowa i kolejne dawki
15 kg do mniej niż 30 kg	300 mg co cztery tygodnie (Q4W)
30 kg do mniej niż 60 kg	200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W)
60 kg lub więcej	200 mg co dwa tygodnie (Q2W)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Przewlekłe zapalenie błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 300 mg, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia PZZPzPN. U niektórych pacjentów początkowa częściowa odpowiedź może ulec poprawie podczas dalszego leczenia trwającego dłużej niż 24 tygodnie. Świerzbiączka guzkowa (ŚG) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podania miejscowego lub bez nich. Dane z badań klinicznych oceniających ŚG są dostępne dla pacjentów leczonych przez okres do 24 tygodni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 24 tygodniach leczenia ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku (EZP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych to dawka 300 mg raz na tydzień (QW). Nie badano stosowania dupilumabu w dawce 300 mg QW u pacjentów z EZP o masie ciała poniżej 40 kg.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Badano stosowanie dupilumabu w dawce 300 mg QW przez okres do 52 tygodni. Nie badano podawania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka 300 mg co dwa tygodnie. Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie badano dawkowania leku przez okres dłuższy niż 52 tygodnie. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź terapeutyczna po 52 tygodniach leczenia POChP. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą i EZP w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry, PZZPzPN, ŚG lub POChP (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z PZZPzPN w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ŚG w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z EZP w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dupilumabu u dzieci z POChP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 600 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2), należy podawać dwa wstrzyknięcia po 300 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Dawkowanie

Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy lub POChP Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów lub nagłych zaostrzeń astmy lub POChP. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadającemu EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą, nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 300 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciw meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciw meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Interakcje

Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP i POChP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów z POChP zgłoszono dodatkowe działania niepożądane w postaci stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia, wysypki w miejscu wstrzyknięcia i zapalenia skóry w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej
Zaburzenia oka	Często Niezbyt częstoRzadko	Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka na twarzy#
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból stawów#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

* zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą i POChP, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i ŚG częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie przyjmującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie odnotowano przypadków wystąpienia zapalenia rogówki.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy, PZZPzPN i POChP średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. Tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2).Średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania u pacjentów z EZP (w częściach A i B badania TREET) oraz u pacjentów z POChP (BOREAS i NOTUS).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B; BOREAS i NOTUS). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST, ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących POChP. Ciężkie zakażenia zgłaszano u 4,9% pacjentów leczonych dupilumabem i 4,8% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Antidrug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg Q2W przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U około 8% pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 52 tygodnie, rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 3% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u maksymalnie 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i maksymalnie 2% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry, astma, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem, w stosunku do stanu wyjściowego, stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg Q2W oraz 300 mg Q2W. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. U pacjentów z POChP leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło poziom biomarkerów typu 2, w tym FeNO i całkowitego IgE. Zmniejszenie poziomu FeNO obserwowano do 4 tygodnia. Ten wpływ na biomarkery typu 2 utrzymywał się przez cały okres leczenia dupilumabem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii oraz z równocześnie podawanymi miejscowo kortykosteroidami oceniano w trzech głównych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS) z udziałem 2119 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Investigator’s Global Assessment ) ≥3, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) ≥10%. Do trzech omawianych badań kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali dupilumab we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) podawanych jako: 1) początkowa dawka 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie (Q2W); lub 2) początkowa dawka 600 mg dupilumabu w 1. dniu, a następnie dawka 300 mg raz na tydzień (QW); 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów atopowego zapalenia skóry u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe (m.in. miejscowe steroidy o większej sile działania lub ogólne leki immunosupresyjne), o czym decydował badacz.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. Punkty końcowe We wszystkich trzech głównych badaniach równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 oraz odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 75% wskaźnika EASI (EASI-75). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe i inne istotnie klinicznie drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 6. Charakterystyka wyjściowa W badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 38,3 lat, średnia masa ciała wynosiła 76,9 kg, 42,1% stanowiły kobiety, 68,1% stanowiły osoby rasy białej, 21,8% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 6,8% osoby rasy czarnej.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach u 51,6% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS) i u 48,3% wynosił 4 (ciężkie AZS), a 32,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 33,0, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,4, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowany na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 20,5, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) wynosił 15,0, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS, ang . Hospital Anxiety and Depression Scale ) wynosił 13,3. W badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) we wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek wynosił 37,1 lat, średnia masa ciała wynosiła 74,5 kg, 39,7% stanowiły kobiety, 66,2% stanowiły osoby rasy białej, 27,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 4,6% osoby rasy czarnej.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach u 53,1% pacjentów wyjściowy wynik wg skali IGA wynosił 3 i u 46,9% wynosił 4, a 33,6% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił 32,5, wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali NRS wynosił 7,3, wyjściowy średni wskaźnik POEM wynosił 20,1, wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 14,5, a wyjściowy średni całkowity wynik oceny wg skali HADS wynosił 12,7. Odpowiedź kliniczna 16-tygodniowe badania oceniające monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) oraz 52-tygodniowe badanie oceniające leczenie z równoczesnym stosowaniem MKS (CHRONOS) W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1, EASI-75 i (lub) poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny świądu wg skali NRS (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab w monoterapii lub z MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu ze stosowaniem placebo lub placebo i MKS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 2 tygodniach; p <0,01 oraz p <0,05). W badaniu CHRONOS utrzymujący się efekt leczenia dupilumabem obserwowano do 52 tygodnia (patrz Tabela 6). Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych, kluczowych drugorzędowych i innych klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych dla wszystkich trzech badań przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach (FAS) oraz z równoczesnym stosowaniem MKS a po 16 i po 52 tygodniach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	SOLO 1 tydzień 16 (FAS)b	SOLO 2 tydzień 16 (FAS)b	CHRONOStydzień 16 (FAS)h	CHRONOStydzień 52 (FAS tydzień 52)h
	Placebo	Dupilumab 300 mgQ2W	Placebo	Dupilumab 300 mgQ2W	Placebo + MKS	Dupilumab 300 Q2W +MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS
Randomizowani pacjenci	224	224	236	233	315	106	264	89
IGA 0 lub 1c,% pacjentów reagujących na leczenied	10,3%	37,9%g	8,5%	36,1%g	12,4%	38,7%g	12,5%	36,0%g
EASI-50,% pacjentów reagujących na leczenied	24,6%	68,8%g	22,0%	65,2%g	37,5%	80,2%j	29,9%	78,7%j
EASI-75,% pacjentów reagujących na leczenied	14,7%	51,3%g	11,9%	44,2%g	23,2%	68,9%g	21,6%	65,2%g

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-90,% pacjentówreagujących na leczenied	7,6%	35,7%g	7,2%	30,0%g	11,1%	39,6%j	15,5%	50,6%j
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS(+/-SE)	-26,1%(3,02)	-51,0%g (2,50)	-15,4%(2,98)	-44,3%g (2,28)	-30,3%(2,36)	-56,6%g (3,95)	-31,7%(3,95)	-57,0%i (6,17)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied, e, f	12,3% (26/212)	40,8%g (87/213)	9,5% (21/221)	36,0%g (81/225)	19,7% (59/299)	58,8%g (60/102)	12,9% (32/249)	51,2%g (44/86)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe miejscowymi kortykosteroidami i pacjenci mogli stosować miejscowe inhibitory kalcyneuryny b całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów c pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 d pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie e liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali NRS ≥4 jako wartość odniesienia f u istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących dupilumab uzyskano poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo po 2 tygodniach (p <0,01) g wartość p <0,0001, istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności h całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej i nominalna wartość p = 0,0005 j nominalna wartość p < 0,0001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących Dupilumab w dawce 300 mg QW. Na Rycinie 1a i Rycinie 1b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 i SOLO 2. Na Rycinie 2a i Rycinie 2b przedstawiono średnią procentową zmianę wskaźnika EASI i wyniku oceny wg skali NRS po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu CHRONOS Rycina 1: Średnia procentowa zmiana wskaźnika EASI (Rycina 1a) i wyniku oceny wg skali NRS (Rycina 1b) w stosunku do stanu wyjściowego w badaniach SOLO 1 a i SOLO 2 a (FAS) b Rycina 1a. SOLO 1 i SOLO 2 wskaźnik EASI Rycina 1b. SOLO 1 i SOLO 2 wynik wg skali NRS

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. Rycina 2: Średnia procentowa zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI i wyniku oceny świądu wg skali NRS w badaniu CHRONOS a (FAS po 52 tygodniach) b Rycina 2a. CHRONOS wskaźnik EASI Rycina 2b. CHRONOS wynik oceny świądu wg skali NRS

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów a W analizach pierwotnych punktów końcowych dotyczących skuteczności, pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. b FAS po 52 tygodniach obejmuje wszystkich pacjentów zrandomizowanych co najmniej rok przed datą odcięcia danych z analizy pierwotnej Efekty leczenia w podgrupach (na podstawie masy ciała, wieku, płci, rasy i leczenia podstawowego, w tym lekami immunosupresyjnymi) w badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS były zgodne z wynikami w całej badanej populacji w każdym z tych badań. Odpowiedź kliniczna u pacjentów z chorobą niewystarczająco kontrolowaną w wyniku leczenia cyklosporyną, nietolerujących tego leku lub u których leczenie to było niezalecane (badanie CAFE) W badaniu CAFE oceniano skuteczność stosowania dupilumabu w porównaniu z placebo podczas 16- tygodniowego okresu leczenia, w trakcie którego stosowano go równocześnie z MKS, u dorosłych pacjentów z AZS niewystarczająco kontrolowanych cyklosporyną podawaną doustnie lub nietolerujących tego leku, lub gdy leczenie to było aktualnie przeciwwskazane czy niezalecane ze względów medycznych.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono łącznie 325 pacjentów, z których 210 stosowało cyklosporynę w przeszłości i 115 nigdy jej nie stosowało, ponieważ leczenie nią było niezalecane ze względów medycznych. Średni wiek wynosił 38,4 lat, 38,8% stanowiły kobiety; średni wyjściowy wynik oceny wg skali EASI wynosił 33,1; średni procent zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. Body Surface Area ) wynosił 55,7; średni wyjściowy tygodniowy wskaźnik oceny świądu NRS wynosił 6,4 i wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił 13,8. Pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów spełniających kryterium EASI-75) i drugorzędowe punkty końcowe w 16-tygodniowym badaniu CAFE zestawiono w Tabeli 7 . Tabela 7: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu CAFE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo + MKS	Dupilumab300 mg Q2W + MKS	Dupilumab 300 mg QW+ MKS
Randomizowani pacjenci	108	107	110
EASI-75, % pacjentów reagujących na leczenie	29,6%	62,6%	59,1%
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczonametodą LS (+/- SE)	-46,6(2,76)	-79,8(2,59)	-78,2(2,55)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE)	-25,4%(3,39)	-53,9%(3,14)	-51,7%(3,09)
DLQI, średnia zmiana w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS (SE)	-4,5(0,49)	-9,5(0,46)	-8,8(0,45)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

(wszystkie wartości p <0,0001 istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W podgrupie pacjentów przypominających populację badania CAFE, objętej 52-tygodniowym badaniem CHRONOS, u 69,6% pacjentów leczonych dupilumabem w dawce 300 mg Q2W uzyskano EASI-75, wobec 18,0% pacjentów otrzymujących placebo po 16 tygodniach i 52,4% pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg Q2W wobec 18,6% pacjentów otrzymujących placebo po 52 tygodniach. W tej podgrupie procentowa zmiana wyniku oceny świądu wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -51,4% wobec -30,2% po 16 tygodniach oraz -54,8% wobec -30,9% po 52 tygodniach odpowiednio w grupie leczonej wg schematu dawkowania dupilumabu 300 mg Q2W i w grupie otrzymującej placebo . Leczenie podtrzymujące i czas trwania odpowiedzi na leczenie (badanie SOLO CONTINUE) W celu dokonania oceny utrzymywania się i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, pacjenci leczeni dupilumabem przez 16 tygodni w badaniach SOLO 1 i SOLO 2, u których uzyskano wskaźnik IGA 0 lub 1 lub EASI-75, byli ponownie zrandomizowani w ramach badania SOLO CONTINUE, do dodatkowego 36-tygodniowego leczenia dupilumabem lub placebo, przez skumulowany okres leczenia wynoszący 52 tygodnie.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe były oceniane po 51 lub 52 tygodniach. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły różnicę pomiędzy stanem wyjściowym (tydzień 0) i po okresie 36 tygodni w procentowej zmianie wskaźnika EASI w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 oraz w odsetku pacjentów z EASI-75 po 36 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wskaźnika EASI-75. U pacjentów, którzy kontynuowali ten sam schemat dawkowania w badaniach SOLO 1 i SOLO 2 (300 mg Q2W lub 300 mg QW) wykazano optymalny wynik w utrzymaniu odpowiedzi klinicznej, podczas gdy skuteczność leczenia w innych schematach dawkowania malała zależnie od dawki. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe po 52 tygodniach badania SOLO CONTINUE są przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu SOLO CONTINUE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Dupilumab 300 mg
	N=83	Q8WN=84	Q4WN=86	Q2W/QWN=169
Równorzędne pierwszorzędowepunkty końcowe
Średnia procentowa zmiana (SE) po	21,7	6,8***	3,8***	0,1***
36 tygodniach w stosunku do stanu	(3,13)	(2,43)	(2,28)	(1,74)
wyjściowego wskaźnika EASI
uzyskanego w badaniu podstawowym
obliczona metodą LS
Odsetek pacjentów spełniających	24/79	45/82*	49/84**	116/162***
kryterium EASI-75 po 36 tygodniach w	(30,4%)	(54,9%)	(58,3%)	(71,6%)
stosunku do stanu wyjściowego, n (%)
Najważniejsze drugorzędowe punktykońcowe
Odsetek pacjentów, u których uzyskano	18/63	32/64†	41/66**	89/126***
odpowiedź IGA w zakresie 1 punktu po	(28,6)	(50,0)	(62,1)	(70,6)
36 tygodniach w stosunku do stanu
wyjściowego w podgrupie pacjentów z
wynikiem IGA (0,1) na początku
badania, n (%)
Odsetek pacjentów z wynikiem IGA	9/63	21/64†	29/66**	68/126***
(0,1) po 36 tygodniach w podgrupie	(14,3)	(32,8)	(43,9)	(54,0)
pacjentów z wynikiem IGA (0,1) na
początku badania, n (%)
Odsetek pacjentów, których wynik	56/80	45/81	41/83†	57/168***
oceny świądu wg skali NRS zwiększył	(70,0)	(55,6)	(49,4)	(33,9)
się o 3 punkty w stosunku do stanu
wyjściowego po 35 tygodniach w
podgrupie pacjentów z wynikiem oceny
świądu wg skali NRS ≤7 na początku
badania, n (%)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

† wartość p <0,05, * wartość p <0,01, ** wartość p <0,001, *** wartość p ≤0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) W badaniu SOLO CONTINUE zaobserwowano tendencję do zwiększania wytwarzania ADA podczas leczenia, przy zwiększającym się odstępie czasowym pomiędzy dawkowaniem. Wytwarzanie ADA w zależności od schematu leczenia: QW: 1,2%, Q2W: 4,3%, Q4W: 6,0%, Q8W: 11,7%. Reakcje w postaci wytwarzania ADA utrzymujące się przez więcej niż 12 tygodni wystąpiły: QW: 0,0%, Q2W: 1,4%, Q4W: 0,0%, Q8W: 2,6%. Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z atopowym zapaleniem skóry W obu badaniach oceniających monoterapię (SOLO 1 i SOLO 2) w obu grupach stosujących dupilumab, w dawce 300 mg Q2W i w dawce 300 mg QW, stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta i wpływu AZS na sen, objawy lęku i depresji mierzonych wg skali HADS i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (patrz Tabela 9).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie w badaniu oceniającym leczenie z równoczesnym podawaniem MKS (CHRONOS), stosowanie dupilumabu 300 mg Q2W i MKS oraz dupilumabu 300 mg QW i MKS prowadziło do poprawy objawów zgłaszanych przez pacjentów oraz wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i DLQI po 52 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo i MKS (patrz Tabela 9). Tabela 9: Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe oceny stosowania dupilumabu w monoterapii po 16 tygodniach oraz z równoczesnym stosowaniem MKS po 16 i 52 tygodniach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	SOLO 1tydzień 16 (FAS)	SOLO 2tydzień 16 (FAS)	CHRONOStydzień 16 (FAS)	CHRONOStydzień 52(FAS tydzień 52)
	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W +MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 300 mg Q2W+ MKS
Randomizowani pacjenci	224	224	236	233	315	106	264	89
DLQI, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (SE)	-5,3(0,50)	-9,3a (0,40)	-3,6(0,50)	-9,3a (0,38)	-5,8(0,34)	-10,0f (0,50)	-7,2(0,40)	-11,4f (0,57)
POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE)	-5,1(0,67)	-11,6a (0,49)	-3,3(0,55)	-10,2a (0,49)	-5,3(0,41)	-12,7f (0,64)	-7,0(0,57)	-14,2f (0,78)
HADS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (SE)	-3,0(0,65)	-5,2b (0,54)	-0,8(0,44)	-5,1a (0,39)	-4,0(0,37)	-4,9c (0,58)	-3,8(0,47)	-5,5e (0,71)
DLQI(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentówreagujących na leczenied	30,5% (65/213)	64,1%f (134/209)	27,6% (62/225)	73,1%f (163/223)	43,0% (129/300)	74,3%f (231/311)	30,3% (77/254)	80,0%f (68/85)
POEM(poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczenied	26,9% (60/223)	67,6%f (150/222)	24,4% (57/234)	71,7%f (167/233)	36,9% (115/312)	77,4%f (246/318)	26,1% (68/261)	76,4%f (68/89)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których uzyskano wynik oceny wg podskali HADS-lęk i HADS-depresja <8%d

12,4% (12/97)

41,0%f (41/100)

6,1% (7/115)

39,5%f (51/129)

26,4%(39/148)

47,4%g(73/154)

18,0%(24/133)

43,4%g(23/53)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy a wartość p <0,0001, b wartość p <0,001, c wartość p <0,05 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) d liczba pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wg skali DLQI, POEM i HADS jako wartość odniesienia e nominalna wartość p<0,05, f nominalna wartość p<0,00001, g wartość p<0,001 W badaniach SOLO 1, SOLO 2 i CHRONOS obserwowano podobne wyniki u pacjentów otrzymujących dupilumab w dawce 300 mg QW. Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥10%. Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc .) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q2W w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W, niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	AD-1526 (FAS)a
	Placebo	Dupilumab200 mg (<60 kg)i 300 mg (≥60 kg) co 2 tyg.
Randomizowani pacjenci	85a	82a
IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec	2,4%	24,4%d
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	12,9%	61,0%d
EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec	8,2%	41,5%d
EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec	2,4%	23,2%d
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-23,6%(5,49)	-65,9%d (3,99)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE)	-19,0%(4,09)	-47,9%d (3,43)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec	4,8%	36,6%d
CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-5,1(0,62)	-8,5d(0,50)
CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	19,7%	60,6%e
POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-3,8(0,96)	-10,1d (0,76)
POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie	9,5%	63,4%e

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4 c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu) d wartość p <0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności ) e nominalna wartość p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7%% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 11 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 11: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS	Placebo + MKS	Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS	Placebo+ MKS
(N=122)	(N=123)	(N=59)	(N=62)
	≥15 kg	≥15 kg	≥30 kg	≥30 kg
IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec	32,8%f	11,4%	39,0%h	9,7%
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	91,0%f	43,1%	86,4%g	43,5%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec	69,7%f	26,8%	74,6%g	25,8%
EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec	41,8%f	7,3%	35,6%h	8,1%
EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-82,1%f (2,37)	-48,6%(2,46)	-80,4%g (3,61)	-48,3%(3,63)
Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodąLS (+/- SE)	-54,6%f (2,89)	-25,9%(2,90)	-58,2%g (4,01)	-25,0%(3,95)
Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących na leczeniec	50,8%f	12,3%	61,4%g	12,9%
CDLQI, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE)	-10,6f (0,47)	-6,4(0,51)	-9,8g (0,63)	-5,6(0,66)
CDLQI, (poprawa o ≥6punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	77,3%g	38,8%	80,8%g	35,8%
POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/- SE)	-13,6f (0,65)	-5,3(0,69)	-13,6g (0,90)	-4,7(0,91)
POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie	81,7%g	32,0%	79,3%g	31,1%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2) e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta” z co najmniej 2-punktową poprawą) oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15 kg) lub 300 mg(od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a	Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79)	Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63)	Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62)
IGA 0 lub 1b,c	27,7%e	3,9%	14,3%f	1,7%
EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec	68,7%e	20,2%	60,3%g	19,2%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EASI-75c	53,0%e	10,7%	46,0%g	7,2%
EASI-90c	25,3%e	2,8%	15,9%h	0%
EASI,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)	-70,0%e (4,85)	-19,6%(5,13)	-55,4%g (5,01)	-10,3%(5,16)
Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	-49,4%e (5,03)	-2,2%(5,22)	-41,8g (5,35)	0,5(5,40)
Największe nasilenie świądu wskali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c *	48,1%e	8,9%	42,3%i	8,8%
Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	2,0e (0,25)	0,3(0,26)	1,7g (0,25)	0,2(0,25)
Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)*	-3,9e (0,30)	-0,6(0,30)	-3,4g (0,29)	-0,3(0,29)
POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)*	-12,9e (0,89)	-3,8(0,92)	-10,6g (0,93)	-2,5(0,95)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna. U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długodziałającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodnia, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 13 poniżej. T abela 13: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1902)	VENTURE (n = 210)
Średni wiek (w latach) (SD)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% kobiet	63,1	62,9	60,5
% pacjentów rasy białej	78,2	82,9	93,8
Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Nigdy niepalący (%)	77,4	80,7	80,5
Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Duże dawki wGKS (%)a	49,5	51,5	88,6
FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%)(± SD)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% odwracalności (± SD)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Średni wynik ACQ-5 (± SD)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Średni wynik AQLQ (± SD)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %)	72,9(8,0, 10,6, 61,7)	77,7(10,3, 12,7, 68,6)	72,4(7,6, 21,0, 55,7)
Średnia FeNO ppb (± SD)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50	49,921,6	49,620,5	54,325,2
Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr	77,841,9	71,443,7	71,442,4

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie nosa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów ze średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 14 i Tabela 15).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 14: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (Poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym surowicy krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym
	≥150 komórek/mikrolitr	≥300 komórek/mikrolitr
Zaostrzenia w ciągu roku	%redukcji	Zaostrzenia w ciągu roku	%redukcji
N	Częstość (95% CI)	Współczyn-nik częstości (95%CI)	N	Częstość(95% CI)	Współczyn-nik częstości (95%CI)
Wszystkie ciężkie zaostrzenia
Badanie DRI12544
Dupilumab 200 mgQ2W	120	0,29(0,16; 0,53)	0.28a (0,14; 0,55)	72%	65	0,30(0,13;0,68)	0,29c (0,11; 0,76)	71%
Dupilumab300 mg Q2W	129	0,28(0,16; 0,50)	0,27b (0,14; 0,52)	73%	64	0,20(0,08;0,52)	0,19d (0,07, 0,56)	81%

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	127	1,05(0,69; 1,60)			68	1,04(0,57;1,90)
Badanie QUEST
Dupilumab 200 mgQ2W	437	0,45(0,37; 0,54)	0,44f (0,34; 0,58)	56%	264	0,37(0,29;0,48)	0,34f (0,24; 0,48)	66%
Placebo	232	1,01(0,81; 1,25)			148	1,08(0,85;1,38)
Dupilumab300 mg Q2W	452	0,43(0,36; 0,53)	0,40 e(0,31; 0,53)	60%	277	0,40(0,32;0,51)	0,33e (0,23; 0,45)	67%
Placebo	237	1,08(0,88; 1,33)			142	1,24(0,97;1,57)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 15 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Zaostrzenia w ciągu roku	% redukcji
N	Częstość(95% CI)	Współczynnikczęstości (95%CI)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab200 mg co Q2W	299	0,35(0,27;0,45)	0,35(0,25;0,50)a	65%
Placebo	162	1,00(0,78;1,30)
Dupilumab300 mg co Q2W	310	0,43(0,35;0,54)	0,39(0,28;0,54)a	61%
Placebo	172	1,12(0,88;1,43)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	119	0,33(0,22;0,48)	0,31(0,18;0,52)a	69%
Placebo	71	1,057(0,72;1,55)
Dupilumab300 mg Q2W	124	0,39(0,27; 0,558)	0,31(0,19;0,49)a	69%
Placebo	75	1,27(0,90;1,80)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a nominalna wartość p <0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 16 i Tabela 17). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 3).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST QUEST: Liczba eozynofilów we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Liczba EOS we krwi w punkcie wyjściowym ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO≥ 25 ppb

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 16: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (L) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym
	≥150 komórek/mikrolitr	≥300 komórek/mikrolitr
N	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI)
Badanie DRI12544
Dupilumab 200 mg Q2W	120	0,32 (18,25)	0,23a(0,13; 0,33)	65	0,43 (25,9)	0,26c (0,11; 0,40)
Dupilumab 300 mg Q2W.	129	0,26 (17,1)	0,18b(0,08, 0,27)	64	0,39 (25,8)	0,21d (0,06; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		68	0,18 (10,2)
Badanie QUEST
Dupilumab 200 mg Q2W	437	0,36 (23,6)	0,17f (0,11; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21f (0,13; 0,29)
Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg Q2W.	452	0,37 (25,3)	0,15e(0,09; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24e (0,16; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p <0,0001, b wartość p = 0,0004, c wartość p = 0,0008, d wartość p = 0,0063, e wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); f nominalna wartość p <0,0001 Tabela 17: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu i w 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie		W 12 tygodniu	W 52 tygodniu
N	Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI)	Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%)	Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI)
FeNO ≥25 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	288	0,44 (29,0%)	0,23 (0,15; 0,31)a	0,49 (31,6%)	0,30 (0,22; 0,39)a
Placebo	157	0,21 (14,1%)		0,18 (13,2%)
Dupilumab300 mg Q2W	295	0,45 (29,8%)	0,24 (0,16; 0,31)a	0,45 (30,5%)	0,23 (0,15; 0,31)a
Placebo	167	0,21 (13,7%)		0,22 (13,6%)
FeNO ≥50 ppb
Dupilumab200 mg Q2W	114	0,53 (33,5%)	0,30 (0,17; 0,44)a	0,59 (36,4%)	0,38 (0,24; 0,53)a
Placebo	69	0,23 (14,9%)		0,21 (14,6%)
Dupilumab300 mg Q2W	113	0,59 (37,6%)	0,39 (0,26; 0,52)a	0,55 (35,8%)	0,30 (0,16; 0,44)a
Placebo	73	0,19 (13,0%)		0,25 (13,6%)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a nominalna wartość p<0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S), były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 18). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 18: Odsetki pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

PRO	Leczenie	EOS≥150 komórek/mikrolitr	EOS≥300 komórek/mikrolitr	FeNO≥25 ppb
N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)	N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)	N	Odsetek pacjentów reagujących naleczenie (%)
ACQ-5	Dupilumab 200 mg Q2W	395	72,9	239	74,5	262	74,4
Placebo	201	64,2	124	66,9	141	65,2
Dupilumab 300 mg Q2W	408	70,1	248	71,0	277	75,8
Placebo	217	64,5	129	64,3	159	64,2
AQLQ(S)	Dupilumab 200 mg Q2W	395	66,6	239	71,1	262	67,6
Placebo	201	53,2	124	54,8	141	54,6
Dupilumab 300 mg Q2W	408	62,0	248	64,5	277	65,3
Placebo	217	53,9	129	55,0	159	58,5

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 13. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki badania VENTURE w odniesieniu do biomarkerów w stanie wyjściowym przedstawiono w Tabeli 19. Tabela 19: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr	Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥300 komórek/mikrolitr	FeNO ≥25 ppb
Dupilumab 300 mg Q2W N=81	Placebo N=69	Dupilumab 300 mg Q2W N=48	Placebo N=41	Dupilumab 300 mg Q2W N=57	Placebo N=57
Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)
Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego
Średnia całkowita procentowej	75,91	46,51	79,54	42,71	77,46	42,93
redukcji w stosunku do stanu
wyjściowego (%)	29,39b		36,83b		34,53b
Różnica (% [95% CI])	(15,67; 43,12)		(18,94; 54,71)		(19,08; 49,97)
(Dupilumab wobec placebo)
Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego	100	50	100	50	100	50
Procentowa redukcja
w stosunku do stanu	54,3	33,3	60,4	31,7	52,6	28,1
wyjściowego	58,0	34,8	66,7	34,1	54,4	29,8
100%	72,8	44,9	77,1	41,5	73,7	36,8
≥ 90%	82,7	55,1	85,4	53,7	86,0	50,9
≥ 75%	87,7	66,7	85,4	63,4	89,5	66,7
≥ 50%	12,3	33,3	14,6	36,6	10,5	33,3
> 0%
Brak redukcji lub
jakiegokolwiek zwiększenia
dawki OCS lub wycofanie
z badania

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a
Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę	77	44	84	40	79	34
Iloraz szans (95% CI)	4,29c (2,04; 9,04)		8,04d (2,71; 23,82)		7,21b (2,69; 19,28)

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p <0,0001, c nominalna wartość p = 0,0001, d nominalna wartość p = 0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie, odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 20 poniżej. T abela 20: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259)
Średni wiek (w latach) (SD)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% kobiet	34,3	32,8
% pacjentów rasy białej	88,6	87,3

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała (kg)	36,09	35,94
Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża	55,743,4	54,444,4
FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% odwracalności (± SD)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %)	94(38,9; 82.6)	96,5(44,4; 85,7)
Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD)	905,52 (1140,41)	1077,00 (1230,83)
Średnia FeNO ppb (± SD)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb	58	64,1
Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr	570 (380)	710 (360)
% pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr	94,674	0100

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu.

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 21. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17).

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 21. Tabela 21: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb	EOS≥ 300 komórek/mikrolitr	FeNO≥20 ppb
Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni
	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)	N	Częstość (95% CI)	Współczynnik częstości (95% CI)
Dupilumab	236	0,305	0,407b	175	0,235	0,353b	141	0,271	0,384c
100 mg		(0,223; 0,416)	(0,274; 0,605)		(0,160;	(0,222; 0,562)		(0,170;	(0,227; 0,649)
Q2W					0,345)			0,432)
(<30 kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	114	0,748		84	0,665		62	0,705
		(0,542;		(0,467;		(0,421;
		1,034)		0,949)		1,180)
Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS	N	Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjścioweg o obliczona metodą LS	Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą LS
					(95% CI)			(95% CI)
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg)	229	10,53	5,21c (2,14; 8,27)	168	10,15	5,32d (1,76; 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54; 10,93)
Placebo	110	5,32		80	4,83		62	4,62
Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS
					(95% CI)			(95% CI)
Dupilumab100 mg	229	16,70	11,93e (7,44; 16,43)	168	16,91	13,92e (8,89; 18,95)	141	17,96	13,97e (8,30; 19,65)
Q2W (<30
kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	110	4,76		80	2,99		62	3,98

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu
	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)	N	Średnia Δ w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS	Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI)
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg)	229	5,67	3,73e (2,25; 5,21)	168	6,10	4,63e (2,97; 6,29)	141	6,84	4,95e (3,08; 6,81)
Placebo	110	1,94		80	1,47		62	1,89
ACQ-7-IA w 24 tygodniua
	N	Odsetek	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)	N	Odsetek	OR w porównaniu do placebo(95% CI)	N	Odsetek	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)
	pacjentów		pacjentów		pacjentów
	reagującyc		reagującyc		reagującyc
	h na		h na		h na
	leczenie %		leczenie %		leczenie %
Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W	236	79,2	1,82g (1,02; 3,24)	175	80,6	2,79f (1,43; 5,44)	141	80,9	2,60g (1,21; 5,59)
(≥30 kg)
Placebo	114	69.3		84	64,3		62	66,1
PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua
	N	Odsetek pacjentów reagujących na leczenie%	OR w porównaniu doplacebo (95% CI)	N	Odsetek pacjentów reagujących na	OR w porównaniu doplacebo(95% CI)	N	Odsetek pacjentów reagujących na	OR w porównaniu doplacebo(95% CI)
			leczenie %			leczenie %
Dupilumab100 mg	211	73,0	1,57(0,87; 2,84)	158	72,8	1,84(0,92; 3,65)	131	75,6	2,09(0,95; 4,61)
Q2W (<30
kg)/
200 mg
Q2W
(≥30 kg)
Placebo	107	65,4		81	63,0		61	67,2

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p<0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 4: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE

CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb	Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr	Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb
CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Skuteczność kliniczna w przewlekłym zapaleniu błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) Program rozwojowy przewlekłego zapalenia błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) obejmował dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, równoległe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania kliniczne (SINUS-24 i SINUS-52) prowadzone wśród 724 pacjentów w wieku 18 lat i starszych, stosujących donosowe kortykosteroidy (INCS, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne intranasal corticosteroids ). Badania te obejmowały pacjentów, u których wystąpiło ciężkie PZZPzPN pomimo wcześniejszej operacji zatok przynosowych lub leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, lub którzy nie kwalifikowali się do leczenia kortykosteroidami w ciągu ostatnich 2 lat. Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami lub operacja były dozwolone podczas badań klinicznych według uznania badacza. Wszyscy pacjenci mieli oznaki zmętnienia zatok w skali Lund- MacKay (LMK) na skanie tomografii komputerowej zatok, a od 73% do 90% pacjentów miało zmętnienie wszystkich zatok. Pacjentów podzielono na podstawie historii wcześniejszej operacji i współistniejącej zaostrzonej przez NLPZ astmy/choroby dróg oddechowych (NSAID-ERD, ang. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Exacerbated Respiratory Disease ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów nosa (NPS, ang. Nasal Polyps Score ), określone przez centralnie zaślepioną grupę, i zmiany od stanu wyjściowego w stosunku do 24 tygodnia w skali przekrwienia/niedrożności nosa uśredniona dla 28 dni (NC), określone przez pacjentów korzystających z dziennika pacjenta. W przypadku NPS, polipy po każdej stronie nosa zostały sklasyfikowane w skali według kategorii (0 = brak polipów; 1 = małe polipy w środkowej części przewodu nosowego, nie sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 2 = polipy sięgające poniżej dolnej granicy środkowej małżowiny; 3 = duże polipy osiągające dolną granicę dolnej małżowiny lub polipy przyśrodkowe środkowej małżowiny; 4 = duże polipy powodujące całkowitą niedrożność dolnej jamy nosowej). Całkowity wynik był sumą wyników prawego i lewego (przewodu nosowego). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Przekrwienie błony śluzowej nosa oceniano codziennie przez badanych według skali nasilenia od 0 do 3 (0 = brak objawów; 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie). Dane demograficzne i podstawowe parametry tych 2 badań przedstawiono w Tabeli 22 poniżej. Tabela 22: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr SINUS-24(N=276) SINUS-52(N=448) Średni wiek (w latach) (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45) % Mężczyzn 57,2 62,3 Średni czas trwania PZZPzPN (w latach) (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63) Pacjenci, u których wykonano ≥1 operację (%) 71,7 58,3 Pacjenci stosujący ogólnoustrojowo kortykosteroidyw ciągu ostatnich 2 lat (%) 64,9 80,1 Średnia dwustronna endoskopowa NPSa (SD), zakres 0–8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21) Średnie przekrwienie błony śluzowej nosa (NC) wynika(SD) zakres 0–3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59) Średni całkowity wynik CT zatok LMKa(SD), zakres0–24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76) Średni wynik testu węchu (UPSIT)a (SD), zakres 0–40 14,56 (8,48) 13,61 (8,02) Średnia utrata zapachua (AM), (SD) zakres 0–3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52) Średni całkowity wynik SNOT-22a (SD), zakres 0–110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90) Średnia skala nasilenia przewlekłego zapalenia błonyśluzowej nosa z polipami nosaa (VAS), (SD) 0–10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08) Średnia liczba eozynofili we krwi (komórki/mcL)(SD) 437 (333) 431 (353) Średnia całkowita IgE IU/ml (SD) 211,97(275,73) 239,84 (341,53) Atopowa (choroba zapalna typu 2) historia medyczna% ogólny 75,4% 82,4% Astma (%) 58,3 59,6 Średni FEV1 (L)(SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średni FEV1 procent przewidziany (%)(SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72) Średni ACQ-6 wynik a (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09) NSAID-ERD (%) 30,4 26,8 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wyższe wyniki wskazują na nasilenie choroby, z wyjątkiem UPSIT gdzie wyższe wyniki wskazują na mniejsze nasilenie choroby; SD = odchylenie standardowe; AM = poranek; NPS = ocena polipów nosa; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22-pozycja w teście zatokowo-nosowym; VAS = Wizualna skala analogowa; FEV 1 = Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-6 = Kwestionariusz kontroli astmy -6; NSAID-ERD= astma/niesteroidowe leki przeciwzapalne zaostrzają chorobę układu oddechowego Odpowiedź kliniczna (SINUS-24 i SINUS-52) Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23: Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PZZPzPN CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne SINUS -24 SINUS -52 Placebo (n=133) Dupilumab 300 mg Q2W (n=143) LS średnia różnica vs. Placebo(95%CI) Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W (n=295) LS średnia różnicavs. Placebo(95%CI) Pierwszorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06(-2,43, -1,69) 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80(-2,10, -1,51) NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89(-1,07, -0,71) 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87(-1,03, -0,71) Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w 24 tygodniu Wyniki Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wynik tomogra- fii kompute- rowej zatokLMK 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44(-8,35, -6.53) 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13(-5,80, -4,46) Całkowita ocenaobjawów 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61(-3,04, -2,17) 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44(-2,87, -2,02) UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,26 10,56(8,79, 12,34) 13,78 -0,81 13,53 9,71 10,52(8,98, 12,07) Utrata węchu 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12(-1,31, -0,93) 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98(-1,15, -0,81) SNOT-22 50,87 -9,31 48,0 -30,43 -21,12(-25,17, -17,06) 53,48 -10,40 51,02 -27,77 -17,36(-20,87, -13,85) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20(-3,79, -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93(-3,45, -2,40) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania ; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS = całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa (wszystkie wartości p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); nominalne dla VAS) Wyniki badania SINUS-52 w 52 tygodniu przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24: Wyniki skuteczności w 52 tygodniu w badaniu SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Placebo (n=153) Dupilumab 300 mg Q2W(n=150) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Dupilumab 300 mg Q2W – Q4W(n=145) LS średnia różnica vs. placebo (95%CI) Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana Wartość począt- kowaśrednia LSśrednia zmiana NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40a(-2,77, -2,02) 6,29 -2,06 -2,21b(-2,59, -1,83) NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98a(-1,17, -0,79) 2,44 -1,48 -1,10b(-1,29, -0,91) Wynik tomografii komputerowejzatok LMK 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94b(-7,87, -6,01) 17,81 -5,60 -5,71b(-6,64, -4,77) Całkowita ocena objawów 7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85b(-3,35, -2,35) 7,28 -4,16 -3,22b(-3,73, -2,72) UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 10,30b(8,50, 12,10) 13,60 9,99 10,76b(8,95, 12,57) Utrata węchu 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10b(-1,31, -0,89) 2,73 -1,49 -1,30b(-1,51, -1,09) SNOT-22 53,48 -8,88 50,16 -29,84 -20,96a(-25,03, -16,89) 51,89 -30,52 -21,65b(-25,71, -17,58) VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81b(-4,46, -3,17) 7,78 -4,39 -3,46b(-4,10, -2,81) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę, z wyjątkiem UPSIT, gdzie wzrost oznacza poprawę. Całkowita ocena objawów jest złożonym wynikiem nasilenia, składającym się z sumy codziennych objawów NC, utraty węchu i wycieku z przedniej/tylnej części jamy nosowej NC = przekrwienie błony śluzowej nosa, NPS = ocena polipowatości nosa; LMK = Całkowita ocena CT Lunda- MacKaya; UPSIT = Test identyfikacji zapachu University of Pennsylvania; SNOT-22 = 22- pozycja w teście zatokowo-nosowym; TSS =całkowita ocena objawów; VAS = wizualna skala analogowa dla nieżytu nosa a wartość p <0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu po uwzględnieniu wielokrotności); b nominalna wartość p<0,0001 W badaniu SINUS-24 zaobserwowano statystycznie i klinicznie istotną skuteczność w odniesieniu do poprawy wyników dwustronnej endoskopowej skali oceny polipów NPS w 24 tygodniu. W okresie po leczeniu, gdy pacjenci nie stosowali dupilumabu, efekt leczenia zmniejszał się z czasem (patrz Rycina 5a). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Podobne wyniki zaobserwowano również w badaniu SINUS-52 zarówno w 24 tygodniu, jak i 52 tygodniu ze stopniową poprawą w czasie (patrz Rycina 5b). Rycina 5. Średnia zmiana LS w stosunku do stanu wyjściowego w dwustronnym wyniku dla polipów nosa (NPS) w SINUS-24 i SINUS-52 – populacja ITT. Rycina 5a. SINUS-24 Rycina 5b. SINUS-52 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach zaobserwowano znaczącą poprawę NC i codziennej utraty intensywności węchu już w pierwszej ocenie w 4 tygodniu. Średnia różnica LS dla NC w 4. tygodniu w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wyniosła -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) w badaniu w SINUS-24 i – 0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) w badaniu SINUS-52. Średnia różnica LS utraty intensywności węchu w 4 tygodniu, w grupie otrzymującej dupilumab, w porównaniu z placebo wynosiła -0,34 (95% CI: – 0,44; -0,25) w badaniu SINUS-24 i -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) w badaniu SINUS -52. Zmniejszenie odsetka pacjentów z anosmią zaobserwowano w badaniach SINUS-24 i SINUS-52. Na początku 74% do 79% pacjentów miało anosmię, która zmniejszyła się do 24% w badaniu SINUS-24 i 30% w badaniu SINUS-52 w 24 tygodniu, w porównaniu do braku zmiany w grupie otrzymującej placebo. W badaniach SINUS-24 i SINUS-52, w 24 tygodniu, zaobserwowano poprawę szczytowego przepływu wdechowego przez nos (NPIF, ang. Nasal Peak Inspiratory Flow ). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumabu, w porównaniu z placebo, wynosiła odpowiednio 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) i 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3). Wśród pacjentów z zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z wynikiem VAS>7 na początku badania, wyższy odsetek pacjentów osiągnął VAS ≤7 w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą placebo (83,3% w porównaniu do 39,4% w badaniu SINUS-24 i 75,0% w porównaniu do 39,3% w badaniu SINUS-52) w 24 tygodniu. We wcześniej określonej, skorygowanej pod kątem mnogości analizie dwóch badań, leczenie dupilumabem spowodowało znaczne zmniejszenie stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów i konieczności operacji zatokowo-nosowych w porównaniu z placebo (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (patrz Rycina 6). Odsetek pacjentów, którzy wymagali stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów zmniejszył się o 74% (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Całkowita liczba cykli leczenia kortykosteroidami została zmniejszona o 75% (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37) rocznie. Średnia indywidualna rocznie przepisywana dawka całkowita ogólnoustrojowych kortykosteroidów (w mg), w okresie leczenia była o 71% mniejsza w grupie zbiorczej dupilumabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 60,5 [531,3] mg w porównaniu z 209,5 [497,2] mg). Odsetek pacjentów wymagających operacji został zmniejszony o 83% (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46). Rycina 6. Krzywa Kaplana Meiera dla czasu pierwszego podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i (lub) operacji zatokowo-nosowych podczas okresu leczenia – populacja ITT [dane z badania SINUS-24 i SINUS-52] CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i przekrwienie błony śluzowej nosa oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK, były spójne u pacjentów po wcześniejszej operacji i bez wcześniejszej operacji. U pacjentów z współistniejącą astmą zaobserwowano znaczną poprawę FEV 1 i ACQ-6 w 24 tygodniu, niezależnie od wyjściowych poziomów eozynofilów we krwi. Łączna średnia zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w 24. tygodniu dla dupilumabu w dawce 300 mg Q2W wyniosła 0,14 vs -0,07 l dla placebo, z różnicą 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). Ponadto, odnotowano poprawę FEV 1 w stosunku do pierwszej oceny po rozpoczęciu badania, w 8 tygodniu w badaniu SINUS-24 i w 4 tygodniu w badaniu SINUS-52. W obu badaniach zaobserwowano poprawę ACQ-6 u pacjentów ze współistniejącą astmą. Odpowiedź zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 punktu lub więcej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia różnica LS w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z placebo w 24 tygodniu wynosiła 0,76 (95% CI: 1,00 do 0,51) w badaniu SINUS-24 i 0,94 (95% CI: 1,19; 0,69) w badaniu SINUS-52. Odsetek odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-24 w 24 tygodniu wynosił 56% w porównaniu z 28% w grupie placebo (iloraz szans 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Wskaźnik odpowiedzi ACQ-6 dla dupilumabu, w przypadku schematu dawkowania 300 mg co 2 tygodnie, w badaniu SINUS-52 w 52 tygodniu wyniósł 46% w porównaniu z 14% placebo (iloraz szans 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90). U pacjentów z chorobą dróg oddechowych zaostrzoną przez NLPZ (NSAID-ERD) wpływ dupilumabu na pierwszorzędowe punkty końcowe NPS i NC oraz najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wyniku tomografii komputerowej zatok LMK był zgodny z obserwowanym w całej populacji PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna w świerzbiączce guzkowej (ŚG) Program rozwojowy świerzbiączki guzkowej (ŚG) obejmował dwa 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych badania kliniczne (PRIME i PRIME2) obejmujące 311 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z ŚG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako ciężki świąd (wynik wg skali WI-NRS ≥7, w skali od 0 do 10) i z obecnością co najmniej 20 zmian guzkowych, u których choroba była niewystarczająco kontrolowana z użyciem dostępnych na receptę leków miejscowych lub leki te były niezalecane. W badaniach PRIME i PRIME2 oceniano wpływ dupilumabu na poprawę swędzenia oraz na zmiany w przebiegu ŚG, wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (DLQI), wynik oceny wg szpitalnej skali oceny lęku i depresji (HADS) i ból skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tych dwóch badaniach pacjenci otrzymywali albo dupilumab podawany podskórnie w dawce 600 mg (w dwóch wstrzyknięciach po 300 mg) w dniu 1, a następnie w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) przez 24 tygodnie, albo identycznie wyglądające placebo. W przeprowadzonych badaniach, średni wiek pacjentów wynosił 49,5 roku, średnia masa ciała wynosiła 71,3 kg, 65,3% pacjentów stanowiły kobiety, 56,6% – osoby rasy białej, 6,1% – osoby rasy czarnej i 34,1% – osoby rasy żółtej. W stanie wyjściowym, średni wynik oceny wg skali WI-NRS wynosił 8,5, 66,3% pacjentów miało od 20 do 100 guzków (nasilenie umiarkowane), 33,7% miało więcej niż 100 guzków (nasilenie ciężkie), 99,7% stosowało wcześniej leki miejscowe, 12,5% – kortykosteroidy ogólnoustrojowe, 20,6% – ogólnoustrojowe niesteroidowe leki immunosupresyjne, a 4,5% – gabapentynoidy. Jedenaście procent pacjentów przyjmowało wyjściowo stabilne dawki leków przeciwdepresyjnych i polecono im kontynuację przyjmowania tych leków w trakcie badania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U 43,4% występowała atopia w wywiadzie (zdefiniowana w wywiadzie medycznym jako AZS, alergiczny nieżyt nosa/nosa i spojówek, astma lub alergia pokarmowa). Kwestionariusz WI-NRS zawiera jedną pozycję, którą ocenia się w skali od 0 („brak swędzenia”) do 10 („najgorsze wyobrażalne swędzenie”). Uczestników poproszono o ocenę nasilenia najgorszego świądu (swędzenia) w ciągu ostatnich 24 godzin z użyciem tej skali. PN-S IGA to skala, która mierzy przybliżoną liczbę guzków przy użyciu 5-punktowej skali od 0 (skóra „czysta”) do 4 (ciężkie nasilenie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę (zmniejszenie) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek uczestników z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA (co odpowiada obecności 0-5 guzków). Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach PRIME i PRIME2 przedstawiono w Tabeli 25 i na Rycinach 7 i 8. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 25: Wyniki oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniach PRIME i PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRIME PRIME2 Placebo (N=76) Dupilumab 300 mg Q2W (N=75) Różnica (95%CI)Dupilumabwobec placebo Placebo (N=82) Dupilumab 300 mg Q2W (N=78) Różnica (95% CI) Dupilumab wobec placebo Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 24 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 18,4% 60,0% 42,7%(27,76, 57,72) 19,5% 57,7% 42,6%(29,06, 56,08) końcowy w badaniu PRIME)b Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunkudo stanu wyjściowego po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt 15,8%a 44,0%a 29,2%(14,49, 43,81)a 22,0% 37,2% 16,8%(2,34, 31,16) końcowy w badaniu PRIME2)b Odsetek pacjentów z wynikiem 0 28,3% 30,8% lub 1 wg skali PN-S IGA po 24 tygodniach b 18,4% 48,0% (13,41, 43,16) 15,9% 44,9% (16,37, 45,22) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów zarówno zpoprawą (zmniejszeniem) wyniku wg skali WI-NRS o ≥4 punkty w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach oraz z wynikiem 0 lub 1 wg skali PN-S IGA po 24tygodniach b 9,2% 38,7% 29,6%(16,42, 42,81) 8,5% 32,1% 25,5%(13,09, 37,86) % zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanuwyjściowego po 24 tygodniach (SE) -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67(-38,44, -14,90) -36,18(6,21) -59,34 (6,39) -23,16(-33,81, -12,51) Zmiana wskaźnika DLQI w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE) -5,77 (1,05) -11,97 (1,02) -6,19(-8,34, -4,05) -6,77 (1,18) -13,16 (1,21) -6,39(-8,42, -4,36) Zmiana wyniku oceny bólu skóry wg skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,16 (0,44) -4,33 (0,43) -2,17(-3,07, -1,28) -2,74 (0,51) -4,35 (0,53) -1,61(-2,49, -0,73) Zmiana wyniku wg skali HADS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach (SE)c -2,02 (0,94) -4,62 (0,93) -2,60(-4,52, -0,67) -2,59 (1,03) -5,55 (1,06) -2,96(-4,73, -1,19) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a W badaniu PRIME nie uwzględniono wielokrotności porównań. b Pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. c Dane dotyczące pacjentów, u których zastosowano wcześniej leczenie ratunkowe lub którzy przerwali leczenie z powodu braku skuteczności, imputowano metodą ekstrapolacji ostatniej najgorszej obserwacji; inne brakujące dane imputowano metodą imputacji wielokrotnych. SE = drugorzędowy punkt końcowy (ang. secondary endpoint ) Początek działania polegającego na zmianie wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego, zdefiniowany jako pierwszy punkt w czasie, w którym różnica średniej tygodniowej codziennych ocen wg skali WI-NRS w porównaniu z placebo była i pozostawała istotna statystycznie (nominalna wartość p<0,05), obserwowano już w 3 tygodniu w badaniu PRIME (Rycina 7a) i w 4 tygodniu w badaniu PRIME2 (Rycina 7b). Rycina 7. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia procentowa zmiana wyniku wg skali WI-NRS w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach w badaniach PRIME i PRIME2 obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 7a. PRIME Ryc. 7b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryc. 8a. PRIME Ryc. 8b. PRIME2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do części A i B badania TREET włączono wyłącznie pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia konwencjonalnego (inhibitorami pompy protonowej), a u 74% stosowano inne konwencjonalne leczenie farmakologiczne (doustne kortykosteroidy działające miejscowo) przed włączeniem do badania. W części B badania TREET u 49% pacjentów leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub przeciwwskazane. W obu częściach wymagano, aby u pacjentów stwierdzano ≥15 śródnabłonkowych eozynofilów w polu widzenia (EOS/wpw, ang. high power field ) po co najmniej 8-tygodniowym cyklu leczenia dużą dawką inhibitora pompy protonowej (PPI, ang. proton pump inhibitor ) przed lub w trakcie okresu przesiewowego, i uzyskano ocenę wg kwestionariusza objawów dysfagii (DSQ, ang Dysphagia Symptom Questionnaire ) ≥10 punktów w skali od 0 do 84 punktów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów stratyfikowano według wieku podczas wizyty przesiewowej (od 12 do 17 lat wobec 18 lat i starszych) i stosowania PPI w chwili randomizacji. Najpierw przeprowadzono część A badania TREET. Część B badania TREET rozpoczęto po zakończeniu rekrutacji do części A badania TREET. Pacjenci, którzy ukończyli 24 tygodnie okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w części A lub B, mieli możliwość przystąpienia do 28-tygodniowego badania kontynuacyjnego z aktywnym leczeniem (część C badania TREET). W części A, łącznie 81 pacjentów, w tym 61 osób dorosłych i 20 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=42) lub do grupy placebo (N=39). W części B, łącznie 240 pacjentów, w tym 161 osób dorosłych i 79 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu raz na tydzień (N=80), do grupy otrzymującej 300 mg dupilumabu co dwa tygodnie (N=81; schemat dawkowania 300 mg co dwa tygodnie nie jest zatwierdzony w leczeniu EZP) lub do grupy placebo (N=79). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W części C, wszyscy pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w części A, otrzymywali 300 mg dupilumabu (n=77) raz na tydzień. Wśród pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w części B, 111 otrzymywało dupilumab w dawce 300 mg raz na tydzień w części C. W trakcie badania dozwolono zastosowanie leczenia doraźnego w postaci kortykosteroidów podawanych ogólnie i (lub) miejscowo w postaci doustnej bądź też wykonanie w nagłych przypadkach zabiegu poszerzenia przełyku, wg uznania badacza. W części A, łącznie 74,1% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów miejscowych w postaci doustnej w leczeniu EZP, a 43,2% przebyło wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. W części B, łącznie 73,3% pacjentów włączonych do badania miało w wywiadzie wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w postaci doustnej w leczeniu EZP, a u 35,4% wykonano wcześniej zabieg poszerzenia przełyku. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w obu badaniach były: odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną zdefiniowaną jako maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw w 24 tygodniu oraz bezwzględna zmiana w ocenianym przez pacjenta wyniku wg skali DSQ w stosunku do stanu wyjściowego po 24 tygodniach. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany w stosunku do stanu wyjściowego następujących parametrów: procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku (EOS/wpw), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (ang. Mean Grade Score ) wg systemu punktacji histologicznej (EoEHSS), bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (ang. Mean Stage Score ) wg systemu EoEHSS, bezwzględna zmiana oceny referencyjnej EZP w endoskopii (EoE-EREFS) i odsetek pacjentów z uzyskaną maksymalną liczbą śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku <15 EOS/wpw. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 26. Tabela 26: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr Część A badaniaTREET (N=81) Część B badaniaTREET (N=240) Wiek (lata), średnia (SD) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1) % pacjentów płci męskiej 60,5 63,8 % pacjentów rasy białej 96,3 90,4 Masa ciała (kg), średnia (SD) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6) BMI (kg/m2), średnia (SD) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2) Czas trwania EZP (lata), średnia (SD) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8) Wcześniejsze stosowanie doustnie steroidówmiejscowych (%) 74,1 73,3 Wcześniejsze zabiegi poszerzenia przełyku (%) 43,2 35,4 Stosowanie PPI w chwili randomizacji (%) 67,9 72,5 Stosowanie diety eliminacyjnej podczas ocenyprzesiewowej (%) 40,7 37,1 DSQ (0-84a), średnia (SD) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2) Maksymalna liczba EOS śródnabłonkowych wprzełyku w 3 okolicach, średnia (SD) 89,3 (48,3) 87,1 (45,8) Średnia liczba EOS śródnabłonkowych w przełyku w 3okolicach, średnia (SD) 64,3 (37,6) 60,5 (32,9) Wynik oceny nasilenia choroby (grade score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4) Wynik oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS [0-3a], średnia (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3) Całkowity wynik w skali EREFS [0-18a], średnia (SD) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby SD = odchylenie standardowe Wyniki w częściach A i B badania TREET przedstawiono w Tabeli 27. Tabela 27: Wyniki oceny skuteczności leczenia dupilumabem w 24 tygodniu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i B badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Część A badania TREET Część B badania TREET Dupilumab 300 mg QWN=42 PlaceboN=39 Różnica wobec placebo (95% CI)d Dupilumab 300 mg QWN=80 PlaceboN=79 Różnica wobec placebo (95% CI)d Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczbaśródnabłonkowych eozynofilów 25(59,5) 2(5,1) 55,3(39,58, 71,04) 47(58,8) 5(6,3) 53,5(41,20, 65,79) w przełyku ≤6 EOS/wpw), n (%) Bezwzględna zmiana wyniku wg skali DSQ (0-84a), średniaobliczona metodą LS (SE) -21,92(2,53) -9,60(2,79) -12,32(-19,11, -5,54) -23,78(1,86) -13,86(1,91) -9,92(-14,81, -5,02) Drugorzędowe punkty końcowe Procentowa zmiana maksymalnej liczby śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku w stosunku do stanu -71,24(6,95) -2,98(7,60) -68,26(-86,90, -49,62) -80,24(8,34) 8,38(10,09) -88,62(-112,19, 65,05) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny nasilenia choroby (grade score) wg systemuEoEHSS (0-3b) w stosunku do -0,76(0,06) -0,00(0,06) -0,76(-0,91, -0,61) -0,83(0,04) -0,15(0,05) -0,682(-0,79, -0,57) stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana średniego wyniku oceny zaawansowania choroby (stage score) wgsystemu EoEHSS (0-3b) w stosunku do stanu wyjściowego, -0,75(0,06) -0,01(0,06) -0,74(-0,88, -0,60) -0,80(0,04) -0,13(0,04) -0,672(-0,78, -0,57) średnia obliczona metodą LS (SE) Bezwzględna zmiana wyniku oceny w skali EoE-EREFS w stosunku do stanu wyjściowego(0-18c) w stosunku do stanu -3,2(0,41) -0,3(0,41) -2,9(-3,91, -1,84) -4,5(0,36) -0,6(0,38) -3,8(-4,77, -2,93) wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Odsetek pacjentów, u których uzyskano maksymalną liczbę śródnabłonkowych eozynofilóww przełyku <15 EOS/wpw, n 27(64,3) 3(7,7) 57(41,69, 73,33) 66(82,5) 6(7,6) 74,9(64,25, 85,5) (%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowite wyniki oceny wg skali DSQ wykonywanej co dwa tygodnie wynoszą od 0 do 84 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większą częstość i większe nasilenie dysfagii. b Wyniki oceny wg systemu EoEHSS wynoszą od 0 do 3 punktów; wyższa liczba punktów oznacza większe nasilenie i większą rozległość zmian w badaniu histologicznym. c Całkowite wyniki oceny wg systemu EoE-EREFS wynoszą od 0 do 18 punktów; wyższa liczba punktów oznacza gorsze wyniki oceny zapalenia i przebudowy tkankowej. d Średnia różnica obliczona metodą LS w przypadku punktów końcowych o charakterze ciągłym i bezwzględna różnica odsetków w przypadku punktów końcowych o charakterze kategorialnym Wyniki oceny skuteczności dla równorzędnych pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów stosujących wcześniej kortykosteroidy miejscowe podawane doustnie i u pacjentów, u których leczenie kortykosteroidami miejscowymi podawanymi doustnie nie zapewniało odpowiedniej kontroli choroby, było nietolerowane lub było przeciwwskazane, były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej populacji. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W częściach A i B u większego odsetka pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano remisję histologiczną (maksymalna liczba śródnabłonkowych eozynofilów w przełyku ≤6 EOS/wpw) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Odsetek pacjentów z remisją histologiczną obserwowaną po 24 tygodniach leczenia w częściach A i B utrzymywał się przez okres 52 tygodni w części C. Podobnie inne parametry poprawy histologicznej i endoskopowej utrzymywały się przez 52 tygodnie. Leczenie dupilumabem spowodowało również istotną poprawę średniej zmiany obliczonej metodą LS wyniku oceny wg skali DSQ w porównaniu z placebo już w 4 tygodniu, która utrzymywała się do 24 tygodnia. Skuteczność w części C była podobna do wyników obserwowanych w częściach A i B, z ciągłą poprawą ocen wg skali DSQ do 52 tygodnia (części A i C badania TREET: Rycina 9 oraz części B i C badania TREET: Rycina 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 9: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części A i C badania TREET) obliczona metodą LS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 10: Średnia zmiana wyniku oceny wg skali DSQ w czasie w stosunku do stanu wyjściowego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z EZP (części B i C badania TREET) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zgodnie z poprawą całkowitego wyniku oceny wg skali DSQ w częściach A i B badania TREET, zaobserwowano nominalnie istotną poprawę oceny bólu związanego z dysfagią (w podskali oceny bólu DSQ), QoL związanej ze stanem zdrowia (EoE-IQ) i częstości występowania innych objawów niż dysfagia (EoE-SQ) po 24 tygodniach w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) Program przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obejmował dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych, kontrolowane placebo badania (BOREAS i NOTUS) trwające 52 tygodnie, w których wzięło udział łącznie 1874 dorosłych pacjentów z POChP w celu oceny dupilumabu jako uzupełniającego leczenia podtrzymującego. Do obu badań włączono pacjentów z rozpoznaną POChP z umiarkowanym do ciężkiego ograniczeniem przepływu powietrza (stosunek FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <0,7 i FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynoszący od 30% do 70% wartości przewidywanej), przewlekłym produktywnym kaszlem trwającym co najmniej 3 miesiące w ciągu ostatniego roku oraz minimalną liczbą eozynofilów we krwi wynoszącą 300 komórek/mikrolitr podczas oceny przesiewowej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów stwierdzono niekontrolowaną POChP jeżeli duszność w skali Medical Research Council (MRC) wynosiła ≥ 2 (zakres 0-4) i w wywiadzie stwierdzono 2 umiarkowane lub 1 ciężkie zaostrzenie choroby w poprzednim roku pomimo otrzymania potrójnej terapii podtrzymującej obejmującej długodziałającego antagonistę muskarynowego (LAMA), długodziałającego beta2-mimetyka (LABA) i kortykosteroid wziewny wGKS. Pacjenci mogli otrzymywać leczenie podtrzymujące obejmujące LAMA i LABA, jeśli wGKS był nieprawidłowy. Zaostrzenia zostały zdefiniowane jako umiarkowane nasilenie, jeśli leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami było wymagane lub jako ciężkie nasilenie, jeśli wymagało hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej dupilumab w dawce 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub placebo jako uzupełnienie leczenia podstawowego przez 52 tygodnie. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w 52-tygodniowym okresie leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w populacji ogólnej i w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 12 i 52 tygodniu, zmianę całkowitego wyniku w kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ) w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu oraz roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem FeNO ≥20 ppb w 52-tygodniowym okresie leczenia. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego badań BOREAS i NOTUS przedstawiono w Tabeli 28. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 28: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego (badania BOREAS i NOTUS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr BOREAS (N = 939) NOTUS (N = 935) Wiek (lata) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3) % pacjentów płci męskiej 66,0 67,6 % pacjentów rasy białejc 84,1 89,6 Średnia liczba wypalonych papierosów (paczek rocznie/paczkolat) (± SD) 40,48 (23,35) 40,3 (27,2) % obecnych palaczy 30 29,5 Rozedma płuc (%) 32,6 30,4 Średni czas trwania POChP (lata) (± SD) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4) Średnia liczba umiarkowanycha lub ciężkichb zaostrzeń w poprzednim roku (± SD) 2,3 (1,0) 2,1 (0,9) Średnia liczba ciężkich zaostrzeńb w poprzednim roku (± SD) 0,3 (0,7) 0,3 (0,6) Uzupełniające leczenie POChP w chwili randomizacji: wGKS/LAMA/LABA (%) 97,6 98,8 Średni stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 0,49 (0,12) 0,50 (0,12) Średnia wartość FEV1 (l) przed podaniem lekurozszerzającego oskrzela (± SD) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50) Średnia wartość FEV1 (l) po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (± SD) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (%) (± SD) 50,6 (13,1) 50,1 (12,6) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <50% (%)(± SD) 467 (49,7) 478 (51,3) Średni całkowity wynik SGRQ (± SD) 48,42 (17,42) 51,5 (17,0) Średni wynik E-RS:COPD [całkowity wynik] (± SD) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0) Średnia wartość wskaźnika BODE (± SD) 4,06 (1,66) 4,0 (1,6) Średnia FeNO ppb (± SD) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (komórek/mikrolitr) (± SD) 401 (298) 407 (336) Mediana liczby eozynofilów w punkciewyjściowym (komórek/µl) (Q1-Q3) 340 (240-460) 330 (220-460) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = kortykosteroid wziewny; LAMA = długodziałający antagonista muskarynowy; LABA = długodziałający beta2-mimetyk, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; FVC = natężona pojemność życiowa; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; BODE = wskaźnik masy ciała, niedrożność przepływu powietrza, duszność, zdolność wysiłkowa a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez ponad 24 godziny na oddziale ratunkowym lub w oddziale intensywnej opieki medycznej c W badaniu BOREAS 0,5% stanowiły osoby rasy czarnej, a 14,3% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W badaniu NOTUS 1,3% stanowiły osoby rasy czarnej, a 1,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) Zaostrzenia W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo po dodaniu do leczenia podstawowego podtrzymującego (patrz Tabela 29). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 29: Roczna częstość występowania umiarkowanych a lub ciężkich b zaostrzeń POChP w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie Leczenie (N) Częstość (zaostrzenia/rok) Współczynnik częstości vs.Placebo (95% CI) %Zmniejszenie częstości zaostrzeń vs.Placebo Pierwszorzędowy punkt końcowy: umiarkowanea lub ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS Dupilumab300 mg Q2W (N=468) 0,78 0,705(0,581, 0,857)c 30% Placebo (N=471) 1,10 NOTUS Dupilumab 300 mg Q2W (N=470) 0,86 0,664(0,535, 0,823)d 34% Placebo (N=465) 1,30 Analiza składowa pierwszorzędowego punktu końcowego e: ciężkieb zaostrzenie POChP BOREAS and NOTUS Dupilumab300 mg Q2W (N=938) 0,08 0,674(0,438 to1,037) 33% Placebo (N=936) 0,12 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Zaostrzenia leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i/lub antybiotykami b Zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub obserwacji przez >24 godziny na oddziale ratunkowym/w oddziale intensywnej opieki medycznej lub prowadzące do zgonu c wartość p = 0,0005 d wartość p = 0,0002 e W analizie składowej pierwszorzędowego punktu końcowego nie uwzględniono wielokrotności porównań W obu badaniach łączna średnia liczba obserwowanych umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu 52 tygodni była niższa u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z placebo (patrz Ryciny 11a i 11b). Rycina 11: Łączna średnia liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu 52 tygodni w badaniach BREAS i NOTUS Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łączna średnia liczba zaostrzeń Łączna średnia liczba zaostrzeń Ryc. 11a. BOREAS Ryc. 11b. NOTUS Czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP był dłuższy u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniu BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) i badaniu NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889). W analizie w podgrupach pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem statystycznie znacząco zmniejszyło roczną częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p=0,005).W badaniu NOTUS leczenie dupilumabem wykazało nominalnie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP w podgrupie pacjentów z podwyższonym wyjściowym stężeniem FeNO (≥20 ppb) (N=355) w porównaniu z placebo (współczynnik częstości: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p<0,0001). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie rocznej częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń choroby w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w punkcie wyjściowym oraz procenta wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). U pacjentów z rozedmą płuc zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń było zgodne z wynikami dla populacji ogólnej. Czynność płuc W obu badaniach dupilumab wykazał statystycznie istotną poprawę wartości FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 i 52 tygodniu w porównaniu z placebo po dodaniu do podstawowego leczenia podtrzymującego (patrz Tabela 30). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych dupilumabem obserwowano większą poprawę czynności płuc (średnia zmiana FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego) w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (badanie BOREAS) (pierwsza ocena) i 4 tygodniu (badanie NOTUS) i utrzymywały się do 52 tygodnia (patrz Ryciny 12a i 12b). W badaniu BOREAS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo już w 2 tygodniu (pierwsza ocena) i utrzymywały się do 52 tygodnia. W badaniu NOTUS obserwowano szybką poprawę FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela i stosunku FEV 1 /FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w przypadku leczenia dupilumabem w porównaniu z placebo odpowiednio już w 8 tygodniu i 2 tygodniu i utrzymywały się do 52 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 30: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w odniesieniu do punktów końcowych czynności płuc w badaniach BOREAS i NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne BOREA S NOTUS Dupilumab Placebo Różnica Dupilumab Placebo Różnica (95% (N=468) (N=471) (95% CI) (N=470) (N=465) CI) Dupilumab Dupilumab vs. vs. Placebo Placebo Zmiana FEV1 przed 0,160 (0,018) 0,077 0,083 0,139 0,057 0,082 (0,040 podaniem leku (0,018) (0,042 do (0,017) (0,017) do 0,124)f rozszerzającego oskrzela w 0,125)a 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) Zmiana FEV1 przed 0,153 (0,019) 0,070 0,083 0,115 0,054 0,062 podaniem leku (0,019) (0,038 do (0,021) (0,020) (0,011 do rozszerzającego oskrzela w 0,128)b 0,113)g 52 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE)k Zmiana FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku dostanu wyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,156 (0,018) 0,084(0,018) 0,072(0,030 do 0,115)c 0,136(0,020) 0,064(0,020) 0,072 (0,023do 0,121)h Zmiana stosunku FEV1/FVC przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tyg. w stosunku do stanuwyjściowego, średnia obliczona metodą LS (SE) 0,037 (0,004) 0,023(0,004) 0,014(0,005 do 0,023)d 0,030(0,004) 0,013(0,004) 0,017 (0,006 to0,028)i Zmiana FVC przed podaniem 0,098 (0,022) 0,029 0,069 0,083 0,018 0,066 (0,005 leku rozszerzającego oskrzelaw 12 tyg. w stosunku do stanu wyjściowego, średnia (0,022) (0,016 do 0,121)e (0,024) (0,024) do 0,126)j obliczona metodą LS (SE) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne LS = metoda najmniejszych kwadratów, SE = błąd standardowy, FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, FVC = natężona pojemność życiowa a wartość p < 0,0001, b wartość p = 0,0003 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) c nominalna wartość p = 0,0010, d nominalna wartość p = 0,0016 e nominalna wartość p = 0,0103 f wartość p=0,0001, g wartość p=0,0182 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) h nominalna wartość p=0,0042 , i nominalna wartość p=0,0020, j nominalna wartość p=0,0327 k Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego w 52 tygodniu przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 12: Średnia zmiana FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie w badaniach BOREAS i NOTUS a Ryc. 12a. BOREAS Ryc. 12b. NOTUS CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Wyniki oceny skuteczności średniej zmiany FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego przedstawiono dla 721 z 935 pacjentów, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia lub przerwali udział w badaniu w momencie analizy danych. W analizie podgrupy pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥ 20 ppb) w badaniu BOREAS (N=383), leczenie dupilumabem wykazało istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do wartości wyjściowej w 12 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,232 dupilumabu w porównaniu z 0,108 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) i w 52 tygodniu (średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,247 dupilumabu w porównaniu z 0,120 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003) wobec przyjmowania placebo. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W badaniu NOTUS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w podgrupie pacjentów z wyższą wyjściową wartością FeNO (≥20 ppb) w 12 tygodniu (N=355; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,221 dupilumabu w porównaniu z 0,081 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,141 [95% CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). Leczenie dupilumabem poprawiło FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 52 tygodniu w podgrupie pacjentów z wyższą wartością wyjściową FeNO (≥20 ppb) w porównaniu z przyjmowaniem placebo w badaniu NOTUS (N=264; średnia zmiana obliczona metodą LS: 0,176 dupilumabu w porównaniu z 0,095 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), ale nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Poprawę czynności płuc mierzoną przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, na podstawie wieku, płci, rasy, liczby wypalanych papierosów, liczby eozynofilów we krwi, liczby zaostrzeń w poprzednim roku (≤2, 3 i ≥4), wysokich dawek wGKS w stanie wyjściowym oraz procentu wyjściowego przewidywanej wartości FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (<50%, ≥50%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z rozedmą płuc poprawa czynności płuc mierzona przy pomocy parametru FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela była zgodna z populacją ogólną. Jakość życia związana ze zdrowiem W badaniu BOREAS zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w całkowitym wyniku SGRQ u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: – 9,73 dupilumabu w porównaniu z -6,37 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27]; p=0,0017).W badaniu NOTUS całkowity wynik SGRQ w 52 tygodniu uległ nominalnej poprawie w porównaniu z placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS: -9,82 dupilumabu w porównaniu z -6,44 placebo; średnia różnica obliczona metodą LS: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007). Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% Pacjenci z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% podczas badań przesiewowych zostali wykluczeni z badań BOREAS i NOTUS. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dostępne są jednak ograniczone dane dotyczące pacjentów z FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <30% lub >70% w punkcie wyjściowym. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek – 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień – zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy i EZP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z dupilumabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu polipów nosa, świerzbiączki guzkowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, ŚG, EZP i POChP. Wchłanianie Po podaniu podskórnie (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą, PZZPzPN, EZP i POChP, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie lub dawki 300 mg co dwa tygodnie bez dawki nasycającej. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne (± odchylenie standardowe, SD, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne standard deviation ) w stanie stacjonarnym wynosiły od 55,3±34,3 mikrograma/ml do 81,5±43,9 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej Q2W, od 172±76,6 mikrograma/ml do 195±71,7 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg podawanej QW oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej Q2W. Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 79 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z PZZPzPN było poddanych działaniu dupilumabu, w tym 11 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. Spośród 152 pacjentów z ŚG poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 37 było w wieku 65 lat lub starszych. Łącznie 8 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Tylko 2 pacjentów w wieku powyżej 65 lat z EZP było poddanych działaniu dupilumabu. Spośród 1872 pacjentów z POChP otrzymujących dupilumab, łącznie 1071 było w wieku 65 lub starszych, w tym 244 pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej były podobne do ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. W badaniach klinicznych tylko 6 pacjentów z PZZPzPN o masie ciała ≥130 kg było poddanych działaniu dupilumabu. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. PZZPzPN PZZPzPN zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu u dzieci (<18 lat) z PZZPzPN nie była badana. ŚG Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) z ŚG. Eozynofilowe zapalenie przełyku Do części A i B badania TREET włączono łącznie 35 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z eozynofilowym zapaleniem przełyku, o masie ciała ≥40 kg, u których stosowano dawkowanie 300 mg raz na tydzień (QW). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie minimalne dupilumabu ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 227 ± 95,3 mikrogramów/ml. POChP POChP zwykle nie występuje u dzieci. Farmakokinetyka dupilumabu nie była badana u dzieci i młodzieży z POChP (<18 lat). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (2 opakowania po 3) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 300 mg z lodówki należy odczekać 45 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg (150 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz jednorazowego użytku zawiera 200 mg dupilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty lub lekko opalizujący jałowy roztwór, bezbarwny do bladożółtego, niezawierający widocznych cząstek stałych, o pH około 5,9. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Atopowe zapalenie skóry Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 11 lat, które kwalifikują się do leczenia ogólnego. Astma Dorośli i młodzież Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (tabela 15), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wskazania do stosowania Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Produkt leczniczy Dupixent jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, jako uzupełniające leczenie podtrzymujące w przypadku ciężkiej astmy z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi i (lub) zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO), patrz punkt 5.1, która jest niewystarczająco kontrolowana za pomocą wziewnych kortykosteroidów w średnich lub dużych dawkach (wGKS) oraz innego produktu leczniczego do leczenia podtrzymującego. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanów, dla których wskazany jest dupilumab (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecane dawkowanie dupilumabu u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat określono w Tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki (co dwa tygodnie) poniżej 60 kg 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) 200 mg 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 2. Tabela 2: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciałapacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 15 kg do mniej niż 60 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg)1. dnia, a następnie 300 mg 15. dnia 300 mg co 4 tygodnie (Q4W)*, zaczynając 4 tygodnie po dawce z15. dnia 60 kg lub więcej 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie * dawka może zostać zwiększona do 200 mg Q2W u pacjentów o masie ciała od 15 kg do mniej niż 60 kg w oparciu o ocenę lekarza Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat określono w Tabeli 3. Tabela 3: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała pacjenta Dawka początkowa Kolejne dawki 5 kg do mniej niż 15 kg 200 mg (jedno wstrzyknięcie 200 mg) 200 mg co 4 tygodnie (Q4W) 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg (jedno wstrzyknięcie 300 mg) 300 mg co 4 tygodnie (Q4W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab można stosować z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Można stosować miejscowo inhibitory kalcyneuryny, jednak ich stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do miejsc problematycznych, takich jak twarz, szyja, okolice wyprzeniowe i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna po 16 tygodniach leczenia atopowego zapalenia skóry. Niektórzy pacjenci z początkową, częściową odpowiedzią na leczenie mogą później wykazywać poprawę w miarę kontynuowania leczenia po upływie 16 tygodni. Jeśli konieczne będzie czasowe przerwanie leczenia dupilumabem, pacjentów można ponownie poddawać leczeniu. Astma Dorośli i młodzież Zalecane dawkowanie dupilumabu u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) to:  Dawka początkowa to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg), a następnie dawka 200 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie  W przypadku pacjentów z ciężką astmą, stosujących kortykosteroidy doustne, lub pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym, umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, lub dorosłych z współistniejącym przewlekłym zapaleniem błon śluzowych nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, dawka początkowa to 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie dawka 300 mg co dwa tygodnie, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecane dawkowanie dupilumabu u dzieci w wieku od 6 do 11 lat określono w Tabeli 4. Tabela 4: Dawkowanie dupilumabu do podania podskórnego u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Dawka początkowa i kolejne dawki 15 kg do mniej niż 30 kg 300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 30 kg do mniej niż 60 kg 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub300 mg co cztery tygodnie (Q4W) 60 kg lub więcej 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie W przypadku dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą i współistniejącym ciężkim atopowym zapaleniem skóry, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem, należy stosować dawkowanie zalecane w Tabeli 2. Pacjenci otrzymujący jednocześnie doustne kortykosteroidy mogą zredukować dawkę steroidu po wystąpieniu poprawy klinicznej w wyniku leczenia dupilumabem (patrz punkt 5.1). Redukcja steroidu powinna być przeprowadzona stopniowo (patrz punkt 4.4). Dupilumab jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Potrzeba kontynuowania terapii powinna być rozważana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny lekarza dotyczącej poziomu kontroli astmy u pacjenta. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki podawanej raz na tydzień, należy podać dawkę jak najszybciej, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co dwa tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy poczekać do terminu podania następnej dawki według pierwotnego schematu leczenia. W razie pominięcia dawki podawanej co 4 tygodnie, należy wykonać wstrzyknięcie w ciągu 7 dni od terminu podania pominiętej dawki, a następnie wznowić pierwotny schemat leczenia u pacjenta. Jeżeli pominięta dawka nie zostanie podana w ciągu 7 dni, należy podać dawkę, rozpoczynając od niej nowy schemat leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawek u pacjentów w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Masa ciała Nie jest zalecane dostosowywanie dawek z uwzględnieniem masy ciała u pacjentów z astmą w wieku 12 lat i starszych lub u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z masą ciała <5 kg. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dupilumabu u dzieci z ciężką astmą w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne Dupilumab we wstrzykiwaczu jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dupilumab w ampułko-strzykawce jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych. Dupilumab we wstrzykiwaczu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie Dupilumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka. Jeżeli lek będzie podawany przez inną osobę, wstrzyknięcie można również wykonywać w ramię. Każda ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. W przypadku wskazań, które wymagają dawki początkowej 400 mg (patrz Dawkowanie w punkcie 4.2) należy podać dwa wstrzyknięcia po 200 mg kolejno w dwa różne miejsca wstrzyknięcia. Zaleca się zmieniać za każdym razem miejsce wstrzyknięcia. Dupilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sobie dupilumab samodzielnie lub może go wstrzykiwać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania dupilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu, zgodnie z punktem „Instrukcja użycia” na końcu ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dawkowanie U dzieci w wieku 12 lat i starszych zaleca się podawanie dupilumabu przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 roku życia dupilumab powinien być podawany przez opiekuna. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Nagłe zaostrzenia astmy Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy lub nagłych zaostrzeń. Dupilumabu nie należy stosować w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Kortykosteroidy Nie należy nagle przerywać przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, miejscowych ani wziewnych po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli konieczne, powinno zostać przeprowadzone stopniowo i pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów może być związane z ogólnoustrojowymi objawami odstawienia i (lub) maskować stany uprzednio tłumione przez leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych może prowadzić do obniżenia wyników oznaczeń biomarkerów zapalenia typu 2. Należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu statusu zapalenia typu 2 u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy doustne (patrz punkt 5.1). Reakcje nadwrażliwości Jeżeli wystąpi ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona), podawanie dupilumabu należy natychmiast przerwać i rozpocząć właściwe leczenie. Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej/reakcji podobnych do choroby posurowiczej. Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy występowały od kilku minut do siedmiu dni po wstrzyknięciu dupilumabu (patrz punkt 4.8). Choroby eozynofilowe Podczas stosowania dupilumabu u dorosłych pacjentów, którzy uczestniczyli w programie rozwoju astmy, zgłaszano przypadki eozynofilowego zapalenia płuc i przypadki zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym (EGPA, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis ). Podczas stosowania dupilumabu i placebo u dorosłych pacjentów z współistniejącą astmą, którzy uczestniczyli w programie rozwoju PZZPzPN, zgłaszano przypadki zapalenia naczyń odpowiadające EGPA. Lekarze powinni być wyczuleni na wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię u swoich pacjentów z eozynofilią. Pacjenci leczeni z powodu astmy mogą wykazywać ciężką eozynofilię układową, niekiedy z cechami klinicznymi eozynofilowego zapalenia płuc lub zapalenia naczyń, odpowiadającego eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym, które często są leczone kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Przypadki te zwykle, ale nie zawsze, mogą być związane ze zmniejszeniem dawki kortykosteroidów podawanych doustnie. Zakażenie robakami pasożytniczymi Pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami robakami pasożytniczymi wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Dupilumab może wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia robakami pasożytniczymi poprzez hamowanie przekazywania sygnałów za pośrednictwem IL-4/IL-13. Pacjentów z istniejącymi wcześniej zakażeniami robakami pasożytniczymi należy poddać leczeniu przed rozpoczęciem stosowania dupilumabu. Jeżeli zakażenie pojawi się u pacjentów w trakcie leczenia dupilumabem i nie zareagują na leczenie przeciwrobacze, stosowanie dupilumabu należy przerwać do chwili ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki owsicy u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w programie rozwoju astmy dziecięcej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Podczas stosowania dupilumabu zgłaszano zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki, przede wszystkim u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Niektórzy pacjenci zgłaszali zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) związane z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki (patrz punkt 4.8). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali swojemu lekarzowi przypadki wystąpienia zaburzeń lub pogorszenia widzenia. U pacjentów leczonych dupilumabem, u których rozwinie się zapalenie spojówek nieustępujące po standardowym leczeniu lub wystąpią objawy wskazujące na zapalenie rogówki, należy wykonać odpowiednie badanie okulistyczne (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze współistniejącą astmą Pacjenci stosujący dupilumab ze współistniejącą astmą nie powinni korygować ani zaprzestawać leczenia przeciwastmatycznego bez skonsultowania się z lekarzem. Pacjenci ze współistniejącą astmą powinni być poddani ścisłej obserwacji po odstawieniu dupilumabu. Szczepienia Należy unikać jednoczesnego podawania żywych i żywych atenuowanych szczepionek z dupilumabem, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności takiego postępowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Zaleca się, aby pacjenci zostali poddani wszystkim szczepieniom z użyciem szczepionek żywych i żywych atenuowanych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przed leczeniem dupilumabem. Nie są dostępne dane kliniczne, które mogłyby stanowić podstawę bardziej szczegółowych wytycznych dotyczących podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych dupilumabem. Oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę TdaP i polisacharydową szczepionkę przeciw meningokokom (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce 200 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedzi immunologiczne na szczepienie oceniano w badaniu, w którym pacjenci z atopowym zapaleniem skóry byli leczeni dawką 300 mg dupilumabu podawanego raz na tydzień przez 16 tygodni. Po 12 tygodniach podawania dupilumabu pacjentów szczepiono szczepionką Tdap (zależną od limfocytów T) i szczepionką polisacharydową przeciwko meningokokom (niezależną od limfocytów T), 4 tygodnie później oceniano odpowiedzi immunologiczne. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę przeciwtężcową i szczepionkę polisacharydową przeciwko meningokokom było podobne u pacjentów leczonych dupilumabem i otrzymujących placebo. W badaniu nie stwierdzono niekorzystnych interakcji pomiędzy którąkolwiek ze szczepionek niezawierających żywych drobnoustrojów a dupilumabem. W świetle powyższego pacjenci otrzymujący dupilumab mogą być równocześnie szczepieni szczepionkami inaktywowanymi lub niezawierającymi żywych drobnoustrojów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Interakcje Aby uzyskać informacje na temat żywych szczepionek, patrz punkt 4.4. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oceniano wpływ dupilumabu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP. Dane zebrane z tego badania nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ dupilumabu na aktywność izoenzymów CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP2C9. Nie przewiduje się wpływu dupilumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Na podstawie analizy populacji, zazwyczaj jednoczesne stosowanie produktów leczniczych nie miało wpływu na farmakokinetykę dupilumabu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania dupilumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). W czasie ciąży dupilumab należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dupilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie dupilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dupilumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN są reakcje w miejscu wstrzyknięcia ( w tym rumień, obrzęk, świąd, ból i opuchlizna), zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, ból stawów, opryszczka jamy ustnej i eozynofilia. U pacjentów z EZP zgłoszono dodatkowe działanie niepożądane w postaci zasinienia w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko opisywano przypadki choroby posurowiczej, reakcji podobnych do choroby posurowiczej, reakcji anafilaktycznej i wrzodziejącego zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu przedstawione w Tabeli 5 uzyskano głównie z 12 randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, obejmujących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą i PZZPzPN. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W tych badaniach, które są reprezentatywne dla ogólnego profilu bezpieczeństwa dupilumabu, wzięło udział 4206 pacjentów otrzymujących dupilumab i 2326 pacjentów otrzymujących placebo w okresie kontrolnym. W Tabeli 5 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, w podziale na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Lista działań niepożądanych CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zapalenie spojówek*Opryszczka jamy ustnej* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Rzadko Obrzęk naczynioruchowy# Reakcja anafilaktyczna Choroba posurowiczaReakcje podobne do choroby posurowiczej Zaburzenia oka Często Niezbyt częstoRzadko Alergiczne zapalenie spojówek* Zapalenie rogówki*#Zapalenie powiek*† Świąd oka*†Zespół suchego oka*† Wrzodziejące zapalenie rogówki*†# Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Niezbyt często Wysypka na twarzy# Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów# Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, obrzęk, świąd, ból, opuchlizna i zasinienie) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane * zaburzenia oka i opryszczka jamy ustnej występowały głównie w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. † częstość występowania świądu oka, zapalenia powiek i zespołu suchego oka w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry była określona jako często, a wrzodziejącego zapalenia rogówki jako niezbyt często. # zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Opisywano przypadki reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego i choroby posurowiczej i (lub) reakcji podobnych do choroby posurowiczej po podaniu dupilumabu (patrz punkt 4.4). Zdarzenia związane z zapaleniem spojówek i zapaleniem rogówki Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki występowały częściej u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Większość pacjentów z zapaleniem spojówek lub zapaleniem rogówki powróciło do zdrowia lub powracało do zdrowia w trakcie okresu leczenia. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu klinicznym (OLE, ang. Open-Label Extension ) dotyczącym atopowego zapalenia skóry (AD-1225) w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była podobna do częstości obserwowanej w grupie pacjentów leczonych dupilumabem w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wśród pacjentów z astmą, częstość występowania zapalenia spojówek i zapalenia rogówki była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. Wśród pacjentów z PZZPzPN i świerzbiączką guzkową (ŚG), częstość występowania zapalenia spojówek była większa w grupie otrzymującej dupilumab niż placebo, chociaż była mniejsza niż obserwowana u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W programie rozwoju PZZPzPN lub ŚG nie zgłoszono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki. Wśród pacjentów z EZP, częstość występowania zapalenia spojówek była mała i podobna w grupie przyjmującej dupilumab i placebo. W programie rozwoju EZP nie stwierdzono przypadków wystąpienia zapalenia rogówki (patrz punkt 4.4). Wyprysk opryszczkowy Wyprysk opryszczkowy opisywano z częstością <1% w grupach otrzymujących dupilumab i <1% w grupie otrzymującej placebo w 16-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, w którym stosowano dupilumab i MKS, wyprysk opryszczkowy odnotowano z częstością 0,2% w grupie otrzymującej dupilumab i MKS oraz 1,9% w grupie otrzymującej placebo i MKS. Częstość utrzymywała się na stałym poziomie w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Eozynofilia U pacjentów leczonych dupilumabem z powodu atopowego zapalenia skóry, astmy i PZZPzPN średnie początkowe zwiększenie liczby eozynofilów w stosunku do wartości wyjściowej było większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. Liczba eozynofilów spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych podczas leczenia i wróciła do wartości wyjściowych podczas otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania w leczeniu astmy (TRAVERSE). W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) średnie stężenie eozynofilów we krwi spadło poniżej wartości wyjściowych do 20. tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W porównaniu z placebo, u pacjentów z ŚG nie zaobserwowano zwiększenia średniej liczby eozynofilów we krwi (w badaniach PRIME i PRIME2). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U pacjentów z EZP, średnia i mediana liczby eozynofilów we krwi spadła do stanu zbliżonego do wartości wyjściowych lub utrzymywała się poniżej wartości wyjściowych podczas leczenia w trakcie badania (w częściach A i B badania TREET). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5000 komórek/mikrolitr) odnotowano u <3% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u <0,5% pacjentów otrzymujących placebo (badania SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST i VOYAGE; SINUS-24 i SINUS-52, PRIME i PRIME2; TREET części A i B). Eozynofilię występującą w trakcie leczenia (≥5 000 komórek/mikrolitr) odnotowano u 8,4% pacjentów leczonych dupilumabem oraz u 0% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu AD-1539, przy czym mediana liczby eozynofilów spadła poniżej wartości wyjściowych pod koniec okresu leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zakażenia W 16-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, oceniających monoterapię w atopowym zapaleniu skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo i 0,5% pacjentów otrzymujących dupilumab. W 52-tygodniowym badaniu CHRONOS z udziałem pacjentów dorosłych, dotyczącym atopowego zapalenia skóry, ciężkie zakażenia odnotowano u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo i 0,2% pacjentów otrzymujących dupilumab. W długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie w czasie 5 letniej obserwacji. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących astmy. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,0% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. W 52-tygodniowym badaniu QUEST ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów otrzymujących dupilumab i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących PZZPzPN. W 52-tygodniowym badaniu SINUS-52 ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących dupilumab, objętych analizą bezpieczeństwa, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych dotyczących ŚG. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane W populacji objętej analizą bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 1,3% pacjentów leczonych dupilumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów objętych analizą bezpieczeństwa w badaniach TREET (części A i B) dotyczących EZP, ogólna częstość występowania zakażeń była większa w grupie otrzymującej dupilumab (32,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (24,8%). W 24-tygodniowej analizie bezpieczeństwa ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych dupilumabem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, dupilumab może cechować się immunogennością. Reakcje na lek w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. Anti-Drug Antibody ) nie wiązały się na ogół z ekspozycją na dupilumab czy też z bezpieczeństwem lub skutecznością jego stosowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 5% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, astmą lub PZZPzPN, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 2% miało przeciwciała neutralizujące. Podobny efekt był obserwowany u dorosłych pacjentów z ŚG, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg Q2W przez 24 tygodnie, u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 11 lat) z atopowym zapaleniem skóry, które otrzymywały dupilumab albo w dawce 200 mg Q2W, 200 mg Q4W, albo 300 mg Q4W przez 16 tygodni i u dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) z astmą, które otrzymywały dupilumab w dawce 100 mg Q2W lub 200 mg Q2W przez 52 tygodnie. Podobne reakcje na lek w postaci wytwarzania ADA zaobserwowano w długoterminowym, otwartym, przedłużonym badaniu OLE (AD-1225) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab przez okres do 5 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U około 16% młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg lub 200 mg Q2W przez 16 tygodni rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; u około 3% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał (ADA) i około 5% pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. U około 9% pacjentów z astmą, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 200 mg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe wobec dupilumabu; u około 4% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 4% miało przeciwciała neutralizujące. U około 1% pacjentów z EZP, którzy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg QW lub 300 mg Q2W przez 24 tygodnie rozwinęły się przeciwciała wobec dupilumabu; 0% pacjentów wykazywało trwałe odpowiedzi ADA, a około 0,5% miało przeciwciała neutralizujące. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Niezależnie od grupy wiekowej, u maksymalnie 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo było pozytywnych pod względem obecności przeciwciał wobec dupilumabu; u około 2% pacjentów stwierdzono trwałe odpowiedzi przeciwciał i około 1% miało przeciwciała neutralizujące. U mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymywali dupilumab w zatwierdzonym schemacie dawkowania, stwierdzono wysokie miano ADA związane ze zmniejszoną ekspozycją na lek i ograniczoną skutecznością leczenia. Dodatkowo, u jednego pacjenta wystąpiła choroba posurowicza i u jednego wystąpiła reakcja podobna do choroby posurowiczej (<0,1%) z towarzyszącym wysokim mianem ADA (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1526) z udziałem 250 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 16 tygodni, był podobny do profilu bezpieczeństwa w badaniu dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w badaniu (AD-1652) z udziałem 367 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS oceniano w badaniu (AD-1539) z udziałem 161 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, w którym uwzględniono podgrupę 124 pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów stosujących jednocześnie MKS przez 16 tygodni był podobny do profilu bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp Bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 27 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry rąk i stóp (AD-1924). Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów przez 16 tygodni był zgodnym z profilem bezpieczeństwa z badań u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesiąca i starszych z umiarkowanym do ciężkiego AZS. Astma Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Do 52-tygodniowego badania QUEST włączono łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano u 89 uczestników z grupy młodzieży, którzy zostali włączeni do otwartego, rozszerzonego badania dotyczącego pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (TRAVERSE). W ramach tego badania pacjentów obserwowano przez 96 tygodni. Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w badaniu TRAVERSE był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach z udziałem pacjentów z astmą w okresie do 52 tygodni leczenia. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (badanie VOYAGE) zgłoszono występowanie owsicy u 1,8% (5 pacjentów) w grupie otrzymującej dupilumab i żadnego w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie przypadki owsicy były o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, a pacjenci otrzymali leczenie przeciwrobacze bez przerywania leczenia dupilumabem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zgłoszono eozynofilię (liczba eozynofilów ≥ 3 000 komórek/mikrolitr lub uznanie przez badacza za zdarzenie niepożądane) u 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej dupilumab i u 0,7% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków eozynofilii była o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i nie była związana z objawami klinicznymi. Przypadki te były krótkotrwałe, zmniejszały się w czasie i nie prowadziły do przerwania leczenia dupilumabem. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION) z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które wcześniej uczestniczyły w badaniu VOYAGE. Spośród 365 pacjentów, którzy przystąpili do badania EXCURSION, 350 ukończyło 52-tygodniowe leczenie, a 228 pacjentów ukończyło łączny okres leczenia wynoszący 104 tygodnie (VOYAGE i EXCURSION). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu w badaniu EXCURSION był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. EZP Do badania TREET (części A i B) włączono łącznie 99 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z EZP. Obserwowany profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania Atopowe zapalenie skóry Profil bezpieczeństwa dupilumabu + MKS (badanie CHRONOS) u dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, obserwowany przez 52 tygodnie, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 16 tygodniu. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa dupilumabu u pacjentów obserwowanych przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniach AD-1526, AD-1652 oraz AD-1539. Długoterminowy profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych z atopowym zapaleniem skóry. W wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu (OLE) fazy 3 (AD-1225) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu po podaniu wielokrotnym, u 2677 dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymujących dawkę 300 mg raz na tydzień (99,7%), w tym 179 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 260 tygodni badania. Długoterminowy profil bezpieczeństwa w trakcie 5 letniej obserwacji pacjentów był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa dupilumabu obserwowanym w kontrolowanych badaniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Astma Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany w 96-tygodniowym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (TRAVERSE) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach dotyczących astmy w okresie do 52 tygodni leczenia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dzieci z astmą w wieku od 6 do 11 lat, które uczestniczyły w 52- tygodniowym długoterminowym badaniu bezpieczeństwa (EXCURSION) był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównym badaniu dotyczącym astmy (VOYAGE) przez 52 tygodnie leczenia. PZZPzPN Profil bezpieczeństwa dupilumabu u dorosłych z PZZPzPN obserwowany przez 52 tygodnie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. Eozynofilowe zapalenie przełyku Profil bezpieczeństwa dupilumabu obserwowany przez 52 tygodnie był zasadniczo zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania dupilumabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych i natychmiast włączyć właściwe leczenie objawowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty dermatologiczne, środki na zapalenie skóry, z wyjątkiem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH05. Mechanizm działania Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, które hamuje przekazywanie sygnałów za pośrednictwem interleukiny 4 i interleukiny 13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów przez IL-4 poprzez receptor typu I (IL-4Rα/γc) oraz przekazywanie sygnałów przez zarówno IL-4, jak i IL-13 poprzez receptor typu II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry leczenie dupilumabem wiązało się ze zmniejszeniem w stosunku do stanu wyjściowego stężenia biomarkerów odporności typu 2, takich jak chemokina regulowana przez grasicę i aktywację (TARC/CCL17, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Thymus and Activation-Regulated Chemokine ), całkowite stężenie IgE w surowicy i stężenie IgE swoistych alergenowo w surowicy. W trakcie leczenia dupilumabem, u osób dorosłych i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry, obserwowano zmniejszenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), biomarkera aktywności i nasilenia choroby. U dorosłych i młodzieży z astmą, leczenie dupilumabem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. Redukcja biomarkerów zapalnych typu 2 była porównywalna w przypadku obu schematów leczenia 200 mg co dwa tygodnie oraz 300 mg co dwa tygodnie. U dzieci (w wieku od 6 do 11 lat), leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszało poziom FeNO oraz stężenie krążącej eotaksyny-3, całkowitego IgE, IgE swoistych alergenowo, TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2 ocenianych w badaniach klinicznych. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Markery te zostały prawie maksymalnie stłumione po dwóch tygodniach leczenia, z wyjątkiem IgE, których poziom zmniejszał się wolniej. Efekty te utrzymywały się w trakcie leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w atopowym zapaleniu skóry Młodzież z atopowym zapaleniem skóry (w wieku od 12 do 17 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu w monoterapii u młodzieży oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (AD-1526) z udziałem 251 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym na podstawie oceny przez badacza z użyciem skali (IGA, ang. Investigator’s Global Assessment ) ≥3 w skali nasilenia od 0 do 4, wskaźnika powierzchni i nasilenia wyprysku (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ) ≥16 w skali od 0 do 72 oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA, ang. minimum body surface area ) ≥10%. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjenci otrzymywali dupilumab podawany we wstrzyknięciach podskórnych ( sc. ) zarówno jako: 1) początkową dawkę 400 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 200 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała <60 kg lub początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg co dwa tygodnie (Q2W) w przypadku pacjentów o początkowej masie ciała ≥60 kg; lub 2) początkową dawkę 600 mg dupilumabu (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg raz na cztery tygodnie (Q4W), niezależnie od początkowej masy ciała; 3) identycznie wyglądające placebo. W razie potrzeby opanowania nietolerowanych objawów, u pacjentów można było stosować leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 14,5 roku, średnia masa ciała 59,4 kg, 41,0% stanowiły dziewczęta, 62,5% stanowiły osoby rasy białej, 15,1% osoby rasy żółtej (azjatyckiej) i 12,0% osoby rasy czarnej. W stanie wyjściowym u 46,2% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg skali IGA wynosił 3 (umiarkowane AZS), u 53,8% wynosił 4 (ciężkie AZS), średnia wartość BSA wynosiła 56,5%, a 42,4% pacjentów stosowało wcześniej leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Średni wyjściowy wskaźnik EASI w stanie wyjściowym wynosił 35,5, uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny świądu wg skali numerycznej (NRS, ang. Numerical Rating Scale ) wynosił 7,6, wyjściowy średni wskaźnik oceny wyprysku zorientowanej na pacjenta (POEM, ang. Patient Ortiented Eczema Measure ) wynosił 21, wyjściowy średni wskaźnik jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych u dzieci (CDLQI, ang. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Children Dermatology Life Quality Index ) wynosił 13,6. Ogólnie, 92,0% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 65,6% miało alergiczny nieżyt nosa; 53,6% miało astmę i 60,8% alergie pokarmowe. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Odpowiedź kliniczna Wyniki oceny skuteczności stosowania po 16 tygodniach w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu w badaniu młodzieży z atopowym zapaleniem skóry po 16 tygodniach (FAS) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne AD-1526 (FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (<60 kg) i 300 mg (≥60 kg)co 2 tyg. Randomizowani pacjenci 85a 82a IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 24,4%d EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 12,9% 61,0%d EASI-75, % pacjentów reagujących na leczeniec 8,2% 41,5%d EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 2,4% 23,2%d EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -23,6%(5,49) -65,9%d (3,99) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -19,0%(4,09) -47,9%d (3,43) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 4,8% 36,6%d CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -5,1(0,62) -8,5d (0,50) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 19,7% 60,6%e POEM, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -3,8(0,96) -10,1d (0,76) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentów reagujących na leczenie 9,5% 63,4%e CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS, ang. Full Analysis Set ) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny wg skali IGA 0-4. c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie (58,8% i 20,7% odpowiednio w grupach placebo i dupilumabu). d wartość p <0,0001(istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) e nominalne wartości p<0,0001 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo zastosowano leczenie ratunkowe (miejscowe kortykosteroidy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym) w porównaniu z grupą otrzymującą dupilumab (odpowiednio 58,8% i 20,7%). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach; p <0,001) i odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg wyniku oceny świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników odpowiednio POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminowa skuteczność dupilumabu u młodzieży z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, która uczestniczyła w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu, była oceniana w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1652) z udziałem 367 uczestników w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (AZS) określanym przez badaczy na 4 w skali IGA (skala od 0 do 4), EASI ≥21 (skala od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała BSA ≥15%. Kwalifikujący się pacjenci włączeni do tego badania mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki stosowane miejscowo. Do badania kwalifikowano pacjentów według początkowej masy ciała (<30 kg; ≥30 kg). Pacjenci z grupy otrzymującej dupilumab Q2W + MKS o początkowej masie ciała <30 kg, otrzymali początkową dawkę 200 mg w 1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dniu, a następnie dawkę 100 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia, a pacjenci z początkową masą ciała ≥30 kg otrzymali początkową dawkę 400 mg w 1. dniu, a następnie 200 mg Q2W od 2 do 14 tygodnia. Pacjenci w grupie otrzymującej dupilumab Q4W + MKS otrzymali początkową dawkę 600 mg w 1. dniu, a następnie dawkę 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, niezależnie od początkowej masy ciała. W przeprowadzonym badaniu, średni wiek wynosił 8,5 lat, średnia masa ciała 29,8 kg, 50,1% stanowiły dziewczęta, 69,2% stanowiły osoby rasy białej, 16,9% osoby rasy czarnej i 7,6% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 57,6%, a 16,9% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 37,9, uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,8 w skali 0-10, średnia wyjściowa ocena SCORAD wynosiła 73,6, wyjściowy wynik POEM wynosił 20,9, a wyjściowy wynik CDLQI wynosił 15,1. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ogólnie, 91,7% pacjentów miało co najmniej jedną, współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 64,4% miało alergie pokarmowe, 62,7% miało inne alergie, 60,2% miało alergiczny nieżyt nosa, a 46,7% miało astmę. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) przy co najmniej 2-punktowej poprawie oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI), w porównaniu do stanu wyjściowego po 16 tygodniach. Odpowiedź kliniczna Tabela 7 prezentuje wyniki według wyjściowej masy ciała dla zatwierdzonych schematów dawkowania. Tabela 7: Wyniki oceny skuteczności stosowania dupilumabu + MKS w badaniu AD-1652 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 300 mg Q4Wd+ MKS Placebo + MKS Dupilumab 200 mg Q2We+ MKS Placebo+ MKS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥15 kg ≥15 kg ≥30 kg ≥30 kg IGA 0 lub 1b, % pacjentów reagujących na leczeniec 32,8%f 11,4% 39,0%h 9,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczenie,c 91,0%f 43,1% 86,4%g 43,5% EASI-75, % pacjentówreagujących na leczenie,c 69,7%f 26,8% 74,6%g 25,8% EASI-90, % pacjentów reagujących na leczeniec 41,8%f 7,3% 35,6%h 8,1% EASI, średnia % zmiana w stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -82,1%f (2,37) -48,6%(2,46) -80,4%g (3,61) -48,3%(3,63) Wynik oceny świądu wg skali NRS, średnia % zmianaw stosunku do stanuwyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -54,6%f (2,89) -25,9%(2,90) -58,2%g (4,01) -25,0%(3,95) Wynik oceny świądu wg skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), % pacjentów reagujących naleczeniec 50,8%f 12,3% 61,4%g 12,9% CDLQI, średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -10,6f (0,47) -6,4(0,51) -9,8g (0,63) -5,6(0,66) CDLQI, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 77,3%g 38,8% 80,8%g 35,8% POEM, średnia % zmiana wstosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/- SE) -13,6f (0,65) -5,3(0,69) -13,6g (0,90) -4,7(0,91) POEM, (poprawa o ≥6 punktów), % pacjentówreagujących na leczenie 81,7%g 32,0% 79,3%g 31,1% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie. d pierwszego dnia pacjenci otrzymali 600 mg dupilumabu (patrz punkt 5.2). e pierwszego dnia pacjenci otrzymali 400 mg (z początkową masą ciała ≥30 kg ) dupilumabu. f wartość p<0,0001 (istotna statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności) g nominalna wartość p<0,0001 h nominalna wartość p=0,0002 U większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę wyniku oceny świądu wg skali NRS w porównaniu z placebo (co zdefiniowano jako poprawę o ≥4 punkty już po 4 tygodniach). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W grupie stosującej dupilumab stwierdzono istotną poprawę objawów zgłaszanych przez pacjenta, wpływu AZS na sen i jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co mierzono jako całkowitą wartość wskaźników POEM i CDLQI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). Dane z tego badania dotyczące skuteczności sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16. tygodniu, utrzymywała się do 52 tygodnia. Niektórzy pacjenci otrzymujący dupilumab w dawce 300 mg Q4W + MKS wykazali dalsze korzyści kliniczne, gdy zwiększono dawkę do 200 mg Q2W + MKS. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów, obserwowany przez 52 tygodnie, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16. tygodniu w badaniach AD-1526 i AD- 1652. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 5 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (AD-1539) z udziałem 162 uczestników w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (populacja ITT), określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA ≥ 3 (w skali od 0 do 4), wskaźnika EASI ≥ 16 (w skali od 0 do 72) oraz minimalnej zajętej powierzchni ciała (BSA) ≥ 10. Spośród 162 pacjentów, 125 pacjentów miało ciężką postać AZS definiowaną na podstawie wyniku w skali IGA wynoszącego 4. Do tego badania kwalifikowano pacjentów z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią na leki stosowane miejscowo. Pacjentów podzielono na grupy według wyjściowej masy ciała (≥ 5 do < 15 kg i ≥ 15 do < 30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w grupie przyjmującej dupilumab Q4W + MKS o wyjściowej masie ciała ≥ 5 do < 15 kg otrzymywali dawkę początkową 200 mg w 1 dniu, a następnie dawkę 200 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia, a pacjenci o wyjściowej masie ciała ≥ 15 do < 30 kg otrzymywali dawkę początkową 300 mg w 1 dniu, a następnie 300 mg Q4W od 4 do 12 tygodnia. Pacjenci mogli otrzymać leczenie ratunkowe, o czym decydował badacz. Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe, uznawano za niereagujących na leczenie. W badaniu AD-1539 średni wiek wynosił 3,8 roku, średnia masa ciała 16,5 kg, 38,9% pacjentów stanowiły kobiety, 68,5% stanowiły osoby rasy białej, 18,5% osoby rasy czarnej, a 6,2% osoby rasy żółtej (azjatyckiej). W stanie wyjściowym średnia wartość BSA wynosiła 58,4%, a 15,5% pacjentów stosowało wcześniej niesteroidowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, w stanie wyjściowym średni wskaźnik EASI wynosił 34,1, a uśredniony tygodniowy wynik najgorszego poziomu dziennej oceny świądu wynosił 7,6 w skali 0-10. Ogółem 81,4% pacjentów miało co najmniej jedną współistniejącą chorobę o podłożu alergicznym; 68,3% miało alergie pokarmowe, 52,8% miało inne alergie, 44,1% miało alergiczny nieżyt nosa, a 25,5% miało astmę. Te wyjściowe parametry choroby były porównywalne między populacją z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry oraz populacją z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 lub 1 (skóra „czysta” lub „prawie czysta”) z co najmniej 2-punktową poprawą oraz odsetek pacjentów ze wskaźnikiem EASI-75 (poprawa o co najmniej 75% wskaźnika EASI) po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) po 16 tygodniach. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź kliniczna Wyniki skuteczności po 16 tygodniach dla AD-1539 przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8: Wyniki skuteczności stosowania dupilumabu z jednoczesnym stosowaniem MKS w badaniu AD-1539 po 16 tygodniach (FAS) a CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(populacja ITT) (N=83)a Placebo+ MKS(populacja ITT) (N=79) Dupilumab 200 mg (od 5 do< 15kg) lub 300 mg (od 15 do < 30 kg) Q4Wd+ MKS(ciężkie AZS) (N=63) Placebo+ MKS(ciężkie AZS) (N=62) IGA 0 lub 1b,c 27,7%e 3,9% 14,3%f 1,7% EASI-50, % pacjentów reagujących na leczeniec 68,7%e 20,2% 60,3%g 19,2% EASI-75c 53,0%e 10,7% 46,0%g 7,2% EASI-90c 25,3%e 2,8% 15,9%h 0% EASI,średnia % zmiana w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE) -70,0%e (4,85) -19,6%(5,13) -55,4%g (5,01) -10,3%(5,16) Największe nasilenie świądu wg skali NRS,średnia % zmiana w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS (+/-SE)* -49,4%e (5,03) -2,2%(5,22) -41,8g (5,35) 0,5(5,40) Największe nasilenie świądu w skali NRS, (poprawa o ≥4 punkty)c * 48,1%e 8,9% 42,3%i 8,8% Wynik oceny jakości snu wg skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* 2,0e (0,25) 0,3(0,26) 1,7g (0,25) 0,2(0,25) Wynik oceny bólu skóry w skali NRS, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -3,9e (0,30) -0,6(0,30) -3,4g (0,29) -0,3(0,29) POEM, średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowegoobliczona metodą LS (+/-SE)* -12,9e (0,89) -3,8(0,92) -10,6g (0,93) -2,5(0,95) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a Całkowita populacja objęta analizą statystyczną (FAS) obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. b Pacjenta reagującego na leczenie zdefiniowano jako pacjenta z wynikiem 0 lub 1 wg skali IGA (skóra „czysta” lub „prawie czysta”). c Pacjentów, u których zastosowano leczenie ratunkowe (62% i 19% w odpowiednio w grupie placebo i dupilumabu) lub na temat których brakowało danych, uznawano za niereagujących na leczenie d Pierwszego dnia pacjenci otrzymali 200 mg (5 do <15 kg) lub 300 mg (15 do <30 kg) dupilumabu. e wartość p< 0,0001, f nominalna wartość p< 0,05, g nominalna wartość p < 0,0001, h nominalna wartość p< 0,005, i nominalna wartość p < 0,001 *Wynik zgłoszony przez opiekuna U istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dupilumab + MKS uzyskano szybką poprawę najgorszego świądu wg skali NRS (co zdefiniowano jako poprawę o ≥ 4 punkty już po 3 tygodniach, nominalne p< 0,005), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo + MKS, a odsetek pacjentów reagujących na leczenie najgorszego świądu wg skali NRS zwiększał się przez cały okres leczenia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W tym badaniu dupilumab istotnie poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia mierzoną za pomocą wskaźników CDLQI (u 85 pacjentów w wieku od 4 do 5 lat) i IDQOL (u 77 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3 lat). W populacji ITT większe średnie zmiany wskaźników CDLQI i IDQOL obliczone metodą LS w stosunku do stanu wyjściowego po 16 tygodniach zaobserwowano odpowiednio w grupie dupilumab + MKS (-10,0 i -10,9) w porównaniu z grupą placebo + MKS (-2,5 i -2,0), (p< 0,0001). Podobną poprawę zarówno wskaźnika CDLQI, jak i IDQOL obserwowano w populacji chorych z ciężką postacią AZS. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu + MKS u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, które uczestniczyły w poprzednich badaniach klinicznych dupilumabu + MKS, oceniono w otwartym, rozszerzonym badaniu klinicznym (AD-1434). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu sugerują, że poprawa stanu klinicznego uzyskana w 16 tygodniu utrzymywała się do 52 tygodnia. Profil bezpieczeństwa dupilumabu u tych pacjentów obserwowany przez 52 tygodnie był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w 16 tygodniu w badaniu AD-1539. Atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp (dorośli i młodzież) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w 16-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo (AD-1924) z udziałem 133 pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, określonym na podstawie oceny z użyciem skali IGA (dłonie i stopy) ≥ 3 (skala od 0 do 4) oraz wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali numerycznej (NRS) dla maksymalnego nasilenia swędzenia ≥ 4 (skala od 0 do 10). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na leczenie atopowego zapalenia skóry dłoni i stóp lekami stosowanymi miejscowo. W badaniu AD-1924, 38% pacjentów stanowili mężczyźni, 80% pacjentów było rasy białej, 72% uczestników miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 3 (umiarkowane atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp), a 28% pacjentów miało wyjściowy wynik wg skali IGA (dłonie i stopy) wynoszący 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry dłoni i stóp). Uśredniony wyjściowy tygodniowy wynik oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS wynosił 7,1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wynikiem IGA dłoni i stóp 0 (skóra „czysta”) lub 1 (skóra „prawie czysta”) w 16 tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie swędzenia mierzonego za pomocą wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Inne wyniki zgłaszane przez pacjentów obejmowały ocenę bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS (0-10), jakość snu wg skali NRS (0-10), jakość życia wg kwestionariusza wyprysku dłoni (0-117) (QoLHEQ, ang. Quality of life in Hand Eczema Questionnaire ) oraz ocenę pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej (WPAI, ang. work productivity and activity impairment ) (0-100%). Odsetek pacjentów z wynikiem IGA (dłonie i stopy) od 0 do 1 wynosił 40,3% w grupie dupilumabu i 16,7% w grupie placebo (różnica skuteczności 23,6, 95% CI: 8,84; 38,42) w 16 tygodniu. Odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem) uśrednionego tygodniowego wyniku oceny maksymalnego świądu dłoni i stóp wg skali NRS ≥ 4 wynosił 52,2% w grupie dupilumabu i 13,6% w grupie placebo (różnica skuteczności 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15) w 16 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Większą poprawę w zakresie bólu skóry dłoni i stóp wg skali NRS, jakości snu wg skali NRS, wyników QoLHEQ i WPAI całkowitego pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego zaobserwowano w grupie otrzymującej dupilumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia zmiana obliczona metodą LS w grupie dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: -4,66 i -1,93 [p < 0,0001], 0,88 i -0,00 [p < 0,05], -40,28 i -16,18 [p < 0,0001], -38,57% i -22,83% [nominalna p < 0,001] oraz -36,39% i -21;26% [nominalna p < 0,001]). Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla dawki 300 mg dupilumabu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie Program rozwoju astmy obejmował trzy randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, wieloośrodkowe badania (DRI12544, QUEST i VENTURE), trwające od 24 do 52 tygodni leczenia, w których wzięło udział łącznie 2888 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli kwalifikowani bez wymagania minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów we krwi lub innego biomarkera zapalnego typu 2 (np. FeNO lub IgE). Wytyczne leczenia astmy definiują zapalenie typu 2 jako eozynofilia ≥150 komórek/mikrolitr i (lub) FeNO ≥20 ppb. W badaniach DRI12544 i QUEST, wcześniej określone analizy podgrup obejmowały liczbę eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr, FeNO ≥25 i ≥50 ppb. DRI12544 było 24-tygodniowym badaniem z zastosowaniem różnych dawek, które obejmowało 776 pacjentów (w wieku 18 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego i długo działającego beta-agonisty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wartości wyjściowej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (l) (FEV 1 , ang. Forced expiratory volume in 1 second ) w stosunku do 12 tygodnia. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Określono również roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia kontrolowanego placebo. Wyniki oceniano w całej populacji oraz w podgrupach, na podstawie wyjściowej liczby eozynofilów we krwi. QUEST było 52-tygodniowym badaniem potwierdzającym, które obejmowało 1902 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Dupilumab był oceniany w porównaniu z placebo u 107 uczestników z grupy młodzieży i 1795 dorosłych pacjentów z przewlekłą astmą, przy stosowaniu średnich do dużych dawek kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i drugiego leku kontrolującego. Pacjenci wymagający trzeciego leku kontrolującego mogli wziąć udział w tym badaniu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeliczone na rok częstości występowania przypadków ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 w 12 tygodniu, w całej populacji (nieograniczonej co do minimalnego, wyjściowego poziomu eozynofilów lub innego biomarkera zapalnego typu 2) i w podgrupach wg wyjściowej liczby eozynofilów we krwi i wyjściowej wartości FeNO. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne VENTURE było 24-tygodniowym badaniem dotyczącym redukcji doustnych kortykosteroidów, nieograniczone poziomem wyjściowym biomarkerów zapalnych typu 2, które obejmowało 210 pacjentów z astmą, wymagających codziennego przyjmowania doustnych kortykosteroidów, oprócz regularnego stosowania kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach i dodatkowego leku kontrolującego. Dawki kortykosteroidu doustnego (OCS, ang. oral corticosteroid ) zoptymalizowano w trakcie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków na astmę; jednak dawka OCS była zmniejszana co 4 tygodnie w trakcie fazy redukcji OCS (tydzień 4-20), o ile astma była kontrolowana. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie doustnej dawki kortykosteroidów, oceniane w całej populacji w oparciu o porównanie doustnej dawki kortykosteroidu w 20 do 24 tygodniu, kiedy astma była kontrolowana z uprzednio zoptymalizowaną (w punkcie wyjściowym) dawką doustnego kortykosteroidu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego tych 3 badań przedstawiono w Tabeli 9 poniżej. T abela 9: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniach astmy CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr DRI12544 (n = 776) QUEST (n = 1902) VENTURE (n=210) Średni wiek (w latach) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6) % kobiet 63,1 62,9 60,5 % pacjentów rasy białej 78,2 82,9 93,8 Okres występowania astmy (w latach), średnia ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90) Nigdy niepalący (%) 77,4 80,7 80,5 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) Duże dawki wGKS (%)a 49,5 51,5 88,6 FEV1 (l) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 w punkcie wyjściowym (%) (± SD) 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) % odwracalności (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25) Średni wynik ACQ-5 (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16) Średni wynik AQLQ (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, NP %, AR %) 72,9(8,0, 10,6, 61,7) 77,7(10,3, 12,7, 68,6) 72,4(7,6, 21,0, 55,7) Średnia FeNO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38) % pacjentów ze stężeniem FeNO ppb≥25≥50 49,921,6 49,620,5 54,325,2 Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96) Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 350 (430) 360 (370) 350 (310) % pacjentów z liczbą EOS≥150 komórek/mikrolitr≥300 komórek/mikrolitr 77,841,9 71,443,7 71,442,4 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-5 = Kwestionariusz Kontroli Astmy-5; AQLQ = Kwestionariusz Jakości Życia w Astmie; AD = atopowe zapalenie skóry; NP = polipowatość nosa; AR = alergiczne zapalenie; FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu; EOS = liczba eozynofilów we krwi a populacja w badaniach dupilumabu obejmowała pacjentów z średnimi i dużymi dawkami wGKS. Średnią dawkę wGKS określono jako równą 500 μg flutykazonu lub równoważną jego dobowej dawce. Zaostrzenia W ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach DRI12544 i QUEST, pacjenci przyjmujący dupilumab w dawce 200 mg lub 300 mg co dwa tygodnie, wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W przypadku pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami biomarkerów zapalenia typu 2, takich jak poziom eozynofilów lub FeNO zmniejszenie zaostrzeń było większe (Tabela 10 i Tabela 11). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 10: Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniach DRI12544 i QUEST (poziomy eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr ) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji Zaostrzenia w ciągu roku %redukcji N Częstość (95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) N Częstoś ć(95% CI) Współczyn- nik częstości (95%CI) Wszystkie ciężkie zaostrzenia Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,29(0,16; 0,53) 0,28a (0,14; 0,55) 72% 65 0,30(0,13;0,68) 0,29c (0,11; 0,76) 71% Dupilumab 300 mgQ2W 129 0,28(0,16; 0,50) 0,27b (0,14; 0,52) 73% 64 0,20(0,08;0,52) 0,19d (0,07, 0,56) 81% Placebo 127 1,05(0,69; 1,60) 68 1,04(0,57;1,90) Badanie QUEST Dupilumab200 mg Q2W 437 0,45(0,37; 0,54) 0,44f (0,34; 0,58) 56% 264 0,37(0,29;0,48) 0,34f (0,24; 0,48) 66% Placebo 232 1,01(0,81; 1,25) 148 1,08(0,85;1,38) Dupilumab 300 mgQ2W 452 0,43(0,36; 0,53) 0,40 e(0,31; 0,53) 60% 277 0,40(0,32;0,51) 0,33e (0,23; 0,45) 67% Placebo 237 1,08(0,88; 1,33) 142 1,24(0,97;1,57) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p = 0,0003, b wartość p = 0,0001, c wartość p = 0,0116, d wartość p = 0,0024, e wartość p <0,0001(wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Zaostrzenia w ciągu roku % redukcji N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95%CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35(0,27;0,45) 0,35 (0,25;0,50)a 65% Placebo 162 1,00(0,78;1,30) Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43(0,35;0,54) 0,39 (0,28;0,54)a 61% Placebo 172 1,12(0,88;1,43) FeNO ≥50 ppb Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33(0,22;0,48) 0,31 (0,18;0,52)a 69% Placebo 71 1,057(0,72;1,55) Dupilumab 124 0,39 0,31 69% CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11 : Częstość występowania ciężkich zaostrzeń w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 300 mg Q2W (0,27; 0,558) (0,19;0,49)a Placebo 75 1,27(0,90;1,80) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p<0,0001 Według analizy połączonych danych z badań DRI12544 i QUEST doszło do zmniejszenia częstości hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym z powodu ciężkich zaostrzeń o 25,5% i 46,9% po stosowaniu dupilumabu w dawce odpowiednio 200 mg lub 300 mg co drugi tydzień. Czynność płuc Klinicznie istotne zwiększenie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania DRI12544 i QUEST. Stwierdzono większe wartości poprawy FEV 1 u pacjentów z większymi wyjściowymi wynikami oznaczeń biomarkerów zapalnych typu 2 (takich jak liczba eozynofilów we krwi lub FeNO) (Tabela 12 i Tabela 13). Znacząca poprawa FEV 1 była obserwowana już w drugim tygodniu po zastosowaniu pierwszej dawki dupilumabu, zarówno dla dawki 200 mg jak i 300 mg i utrzymywała się do 24 tygodnia (DRI12544) i 52 tygodnia w badaniu QUEST (patrz Rycina 1). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w czasie (eozynofile w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) średnia zmiana obliczona metodą +/- LS (l) QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 150 komórek/mikrolitr QUEST: Eozynofile we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr QUEST: FeNO ≥ 25 ppb Tabela 12: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 tygodniu w badaniu DRI12544 i QUEST (wyjściowy poziom eozynofilów we krwi ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w punkcie wyjściowym ≥150 komórek/mikrolitr ≥300 komórek/mikrolitr N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica w stosunku do placeboobliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnicaw stosunku do placebo obliczona metodąLS(95% CI) Badanie DRI12544 Dupilumab 200 mg Q2W 120 0,32 (18,25) 0,23a(0,13; 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c (0,11; 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W 129 0,26 (17,1) 0,18b(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d (0,06; 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) Badanie QUEST Dupilumab 200 mg Q2W 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11; 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f (0,13; 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W 452 0,37 (25,3) 0,15e(0,09; 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e (0,16; 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a wartość p<0,0001, b wartość p=0,0004, c wartość p=0,0008, d wartość p=0,0063, e wartość p<0,0001 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności), f nominalna wartość p<0,0001 Tabela 13: Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 (l) w 12 i 52 tygodniu w badaniu QUEST, określona przez wyjściowy poziom FeNO w podgrupach CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie W 12 tygodniu W 52 tygodniu N Średnia Δ w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LSl (%) Średnia różnica wobec placebo obliczona metodą LS(95% CI) FeNO ≥25 ppb Dupilumab200 mg Q2W 288 0,44 (29,0%) 0,23 (0,15; 0,31)a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22; 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) Dupilumab300 mg Q2W 295 0,45 (29,8%) 0,24 (0,16; 0,31)a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15; 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥50 ppb Dupilumab200 mg Q2W 114 0,53 (33,5%) 0,30 (0,17; 0,44)a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24; 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) Dupilumab300 mg Q2W 113 0,59 (37,6%) 0,39 (0,26; 0,52)a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16; 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a nominalna wartość p <0,0001 Jakość życia/punkty końcowe oceniane przez pacjentów z astmą Określone wcześniej drugorzędowe punkty końcowe, odsetek odpowiedzi ACQ-5 i AQLQ(S) były analizowane w 24 tygodniu (DRI12544 i VENTURE) i w 52 tygodniu (QUEST, Tabela 14). Wskaźniki odpowiedzi określono jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0-6 dla ACQ-5 i 1-7 dla AQLQ(S)). Poprawy punktów ACQ-5 i AQLQ(S) zaobserwowano już w drugim tygodniu i utrzymywały się przez 24 tygodnie w badaniu DRI12544 i przez 52 tygodnie w badaniu QUEST. Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu VENTURE. Tabela 14: Odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-5 i AQLQ(S) po 52 tygodniach w badaniu QUEST CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne PRO Leczenie Poziom eozynofilów (EOS)≥150komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS)≥300komórek/mikrolitr FeNO≥25 ppb N Wskaźnik odpowiedzi% N Wskaźnikodpowiedzi (%) N Wskaźnikodpowiedzi (%) ACQ-5 Dupilumab 200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab 200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 Dupilumab 300 mg Q2W 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Badanie redukcji doustnych kortykosteroidów (VENTURE) Badanie VENTURE oceniało wpływ dupilumabu na zmniejszenie stosowania podtrzymujących, doustnych kortykosteroidów. Charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 9. Wszyscy pacjenci stosowali kortykosteroidy doustne przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Średnia stosowania doustnych kortykosteroidów na poziomie wyjściowym wynosiła 11,75 mg w grupie placebo i 10,75 mg w grupie otrzymującej dupilumab. W tym 24-tygodniowym badaniu, zaostrzenia astmy (zdefiniowane jako przemijające zwiększenie dawki doustnego kortykosteroidu przez co najmniej 3 dni) zostały zredukowane o 59% u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość w ciągu roku na poziomie 0,65 i 1,60 odpowiednio dla grupy przyjmującej dupilumab i placebo; współczynnik częstości 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]) oraz poprawa FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w stosunku do stanu wyjściowego do 24 tygodnia były większe u pacjentów otrzymujących dupilumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średnia różnica dla dupilumabu wobec placebo obliczona metodą LS na poziomie 0,22 l [95% CI: 0,09 do 0,34 l]). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc, doustny steroid i zmniejszenie zaostrzeń były podobne, niezależnie od poziomów wyjściowych biomarkerów zapalnych typu 2 (np. eozynofile we krwi, FeNO). ACQ-5 i AQLQ(S) również zostały ocenione w badaniu VENTURE i wykazały poprawy podobne do tych w badaniu QUEST. Wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu VENTURE przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15: Wpływ dupilumabu na redukcję dawki OCS w badaniu VENTURE (poziom eozynofilów we krwi w stanie wyjściowym ≥150 i ≥300 komórek/mikrolitr i FeNO ≥25 ppb) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥150 komórek/mikrolitr Poziom eozynofilów (EOS) we krwi w stanie wyjściowym≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO ≥25 ppb Dupilumab300 mg Q2W N=81 Placebo N=69 Dupilumab300 mg Q2W N=48 Placebo N=41 Dupilumab300 mg Q2W N=57 Placebo N=57 Pierwszorzędowy punkt końcowy (tydzień 24) Procent redukcji OCS w stosunku do stanu wyjściowego Średnia całkowita procentowej 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 redukcji w stosunku do stanu wyjściowego (%) 29,39b 36,83b 34,53b Różnica (% [95% CI]) (15,67; 43,12) (18,94; 54,71) (19,08; 49,97) (Dupilumab wobec placebo) Uśredniona % redukcja dobowej dawki OCSw stosunku do stanuwyjściowego 100 50 100 50 100 50 Procentowa redukcja w stosunku do stanu 54,3 33,3 60,4 31,7 52,6 28,1 wyjściowego 58,0 34,8 66,7 34,1 54,4 29,8 100% 72,8 44,9 77,1 41,5 73,7 36,8 ≥ 90% 82,7 55,1 85,4 53,7 86,0 50,9 ≥ 75% 87,7 66,7 85,4 63,4 89,5 66,7 ≥ 50% 12,3 33,3 14,6 36,6 10,5 33,3 > 0% Brak redukcji lub jakiegokolwiek zwiększenia CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dawki OCS lub wycofanie z badania Drugorzędowy punkt końcowy (tydzień 24)a Odsetek pacjentówosiągających redukcję dawki OCS do <5 mg/dobę 77 44 84 40 79 34 Iloraz szans (95% CI) 4,29c (2,04; 9,04) 8,04d (2,71; 23,82) 7,21b (2,69; 19,28) CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a model oszacowany przez regresję logistyczną, b nominalna wartość p<0,0001, c nominalna wartość p=0,0001, d nominalna wartość p =0,0002 Długoterminowe, rozszerzone badanie (TRAVERSE) Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania dupilumabu oceniano w otwartym, rozszerzonym badaniu (TRAVERSE) u 2193 pacjentów dorosłych i 89 pacjentów z grupy młodzieży z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u 185 dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów, którzy brali udział we wcześniejszych badaniach klinicznych dupilumabu (DRI12544, QUEST i VENTURE) (patrz punkt 4.8). Skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. U dorosłych z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń i poprawa czynności płuc w okresie do 96 tygodni, pomimo zmniejszenia dawki lub odstawienia doustnych kortykosteroidów. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat, VOYAGE) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u dzieci oceniano w 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (VOYAGE) z udziałem 408 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy stosowali średnie lub duże dawki kortykosteroidu wziewnego (wGKS) i jednego leku kontrolującego lub stosowali duże dawki wGKS w monoterapii. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dupilumab (N=273) lub placebo (N=135) co dwa tygodnie odpowiednio na podstawie masy ciała ≤ 30 kg lub >30 kg. Skuteczność oceniono w populacji z zapaleniem typu 2 zdefiniowanym przez poziom eozynofilów ≥150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania ciężkich zaostrzeń w ciągu 52-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały średnią zmianę współczynnika odpowiedzi w ACQ-7-IA (ang . Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered ) and PAQLQ(S)-IA (ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered ) w stosunku do wartości wyjściowej. Parametry demograficzne i charakterystykę stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 16 poniżej. T abela 16: Dane demograficzne i charakterystyka stanu wyjściowego w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr EOS ≥ 150komórek/mikrolitr lubFeNO ≥ 20 ppb (N = 350) EOS ≥ 300komórek/mikrolitr (N = 259) Średni wiek (w latach) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % kobiet 34,3 32,8 % pacjentów rasy białej 88,6 87,3 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) 36,09 35,94 Średnia zaostrzeń w poprzednim roku ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) Dawka wGKS (%) ŚredniaDuża 55,743,4 54,444,4 FEV1 (L) przed podaniem dawki leku w punkcie wyjściowym (± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) Średni procent przewidywanej wartości FEV1 (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) % odwracalności (± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Średni współczynnik odpowiedzi ACQ-7-IA (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Średni współczynnik odpowiedzi PAQLQ(S)-IA (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Całkowita historia chorób atopowych % (AD %, AR %) 94(38,9; 82.6) 96,5(44,4; 85,7) Średnia całkowita IgE j.m./ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Średnia FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) % pacjentów ze stężeniem FeNO ≥ 20 ppb 58 64,1 Średnia liczba eozynofilów w punkcie wyjściowym (± SD) komórek/mikrolitr 570 (380) 710 (360) % pacjentów z EOS≥ 150 komórek/mikrolitr≥ 300 komórek/mikrolitr 94,674 0100 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne wGKS = wziewny kortykosteroid; FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; ACQ-7-IA = Kwestionariusz Kontroli Astmy-7; PAQLQ(S)-IA = Pediatryczny Kwestionariusz Jakości Życia; AD = atopowe zapalenie skóry; AR = alergiczne zapalenie nosa; EOS = liczba eozynofilów we krwi: FeNO = frakcja wydychanego tlenku azotu Dupilumab istotnie zmniejszył roczny wskaźnik częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy w trakcie 52-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu do placebo, w populacji z zapaleniem typu 2 i w populacji zdefiniowanej na podstawie wartości wyjściowej eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr lub wartości wyjściowej FeNO ≥ 20 ppb. Klinicznie istotną poprawę FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela zaobserwowano w 12 tygodniu badania. Poprawę zaobserwowano też dla wskaźnika odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniu i utrzymywała się ona w 52 tygodniu. Większe wskaźniki odpowiedzi ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w porównaniu z placebo zaobserwowano w 24 tygodniu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Wyniki skuteczności w badaniu VOYAGE przedstawiono w Tabeli 17. W populacji z zapaleniem typu 2, średnia zmiana FEV 1, obliczona metodą LS, w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo, przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% CI: 0,04; 0,16). Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,24) w 52 tygodniu. W populacji zdefiniowanej na podstawie wyjściowej wartości eozynofilów ≥ 300 komórek/mikrolitr, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w 12 tygodniu wynosiła 0,22 l w grupie otrzymującej dupilumab i 0,12 l w grupie placebo przy średniej różnicy wobec placebo, obliczonej metodą LS, wynoszącej 0,10 l (95% Cl: 0,03; 0,17). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Efekt leczenia utrzymywał się w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą wobec placebo, obliczoną metodą LS, wynoszącą 0,17 l (95% Cl: 0,09; 0,26) w 52 tygodniu. W obu populacjach pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności była szybka poprawa FEF 25-75% i FEV 1 /FVC (początek różnicy zaobserwowano już w 2 tygodniu) i utrzymywała się ona w ciągu 52- tygodniowego okresu leczenia, patrz Tabela 17. Tabela 17: Wskaźnik ciężkich zaostrzeń, średnia zmiana FEV 1 w stosunku do stanu wyjściowego, odsetek pacjentów reagujących na leczenie wg ACQ-7-IA i PAQLQ(S)-IA w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Leczenie EOS ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 komórek/mikrolitr FeNO≥20 ppb Roczny wskaźnik ciężkich zaostrzeń w okresie 52 tygodni N Częstość (95% CI) Współczynnik częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) N Częstość (95% CI) Współczynni k częstości (95% CI) Dupilumab 236 0,305 0,407b 175 0,235 0,353b 141 0,271 0,384c 100 mg (0,223; 0,416) (0,274; 0,605) (0,160; 0,345) (0,222; 0,562) (0,170; 0,432) (0,227; 0,649) Q2W (<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542; 1,034) (0,467; 0,949) (0,421; 1,180) Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEV1 w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunkudo stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia zmiana w stosunku do placebo obliczonametodą (95% CI) (95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 10,53 5,21c (2,14; 8,27) 168 10,15 5,32d (1,76; 8,88) 141 11,36 6,74d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w procencie przewidywanej wartości FEF 25-75% w 12 tygodniu N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS N Średnia Δ w stosunku dostanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczonametodą LS (95% CI) (95% CI) Dupilumab100 mg 229 16,70 11,93e (7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e (8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e (8,30; 19,65) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 Średnia zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wartości FEV1/FVC % w 12 tygodniu CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) N Średnia Δw stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS Średnia różnica w stosunku do placebo obliczona metodą LS(95% CI) Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mg Q2W(≥30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA w 24 tygodniua N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek OR w porównaniu do placebo(95% CI) N Odsetek OR w porównaniu doplacebo (95% CI) pacjentów pacjentów pacjentów reagujących reagujących reagujących na leczenie na leczenie na leczenie % % % Dupilumab 100 mgQ2W (<30kg)/ 200 mgQ2W 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f (1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g (1,21; 5,59) (≥30 kg) Placebo 114 69.3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA w 24 tygodniua N Odsetek pacjentów reagujących na leczenie % OR w porównaniu doplacebo (95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) N Odsetek pacjentów reagującychna leczenie OR w porównaniu doplacebo(95% CI) % % Dupilumab100 mg 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95; 4,61) Q2W (<30 kg)/ 200 mg Q2W (≥30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne a odsetek pacjentów reagujących na leczenie zdefiniowano jako poprawę wyniku o 0,5 lub więcej (zakres skali 0- 6 dla ACQ-7-IA i 1-7 dla PAQLQ(S)); b wartość p <0,0001; c wartość p <0,001; d wartość p <0,01 (wszystkie istotne statystycznie w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wielokrotności); e nominalna wartość p <0,0001; f nominalna wartość p<0,01; g nominalna wartość p<0,05 Znaczącą poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 obserwowano już w 2 tygodniu i utrzymywała się ona do 52 tygodnia w badaniu VOYAGE. Poprawę procentu przewidywanej wartości FEV 1 w czasie w badaniu VOYAGE przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Średnia zmiana procentu przewidywanej wartości FEV 1 (l) w stosunku do stanu wyjściowego w okresie przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela w czasie (eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150 komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb, eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr i punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb) w badaniu VOYAGE CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥ 150komórek/mikrolitr lub FeNO ≥20 ppb Eozynofile w punkcie wyjściowym ≥300 komórek/mikrolitr Punkt wyjściowy FeNO ≥20 ppb CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dupilumab zmniejszał wpływ astmy u dzieci i młodzieży na jakość życia ich opiekunów mierzoną za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia (PACQLQ, ang. Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire ) zarówno w przypadku populacji z zapaleniem typu 2, jak i w populacji z wyjściową liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/mikrolitr w 52 tygodniu badania; średnia różnica, obliczona metodą LS, w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) i 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79). Długoterminowe, rozszerzone badanie (EXCURSION) Skuteczność dupilumabu, mierzoną jako drugorzędowy punkt końcowy, oceniano u 365 dzieci i młodzieży z astmą (w wieku od 6 do 11 lat) w długoterminowym, rozszerzonym badaniu (EXCURSION). Nastąpiła trwała redukcja częstości zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt na oddziale ratunkowym oraz zmniejszenie ekspozycji na doustne kortykosteroidy ogólnoustrojowe. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę czynności płuc obserwowano w odniesieniu do wielu parametrów, w tym procentu przewidywanej wartości FEV 1 , procentu przewidywanej wartości FVC, stosunku FEV 1 /FVC i procentu przewidywanej wartości FEF 25-75%. Ponadto 75% pacjentów osiągnęło i (lub) utrzymało prawidłową czynność płuc przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z procentem przewidywanej wartości FEV 1 > 80% przed zakończeniem badania EXCURSION. Skuteczność utrzymywała się przez łączny okres leczenia wynoszący do 104 tygodni (VOYAGE i EXCURSION). Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dupilumabu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy oraz starszych z atopowym zapaleniem skóry. Stosowanie dupilumabu w tej grupie wiekowej jest poparte badaniem AD-1526, w którym uczestniczyło 251 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, badaniem AD-1652, w którym uczestniczyło 367 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry oraz badaniem AD-1539, w którym uczestniczyło 162 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (125 z nich miało ciężkie atopowe zapalenie skóry). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe stosowanie jest poparte badaniem AD-1434, w którym wzięło udział 823 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, w tym 275 nastolatków, 368 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 180 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były zasadniczo podobne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, od 6 do 11 lat, młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 miesięcy z atopowym zapaleniem skóry. Astma Do badania QUEST zakwalifikowano łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży, w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących dupilumab w dawce 200 mg (N=21) lub 300 mg (N=18) (lub odpowiadające dawki placebo 200 mg [N=34] lub 300 mg [N=34]) co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność w odniesieniu do ciężkich zaostrzeń astmy i czynności płuc obserwowano zarówno u młodzieży jak i dorosłych. W przypadku obu dawek 200 mg i 300 mg podawanych co drugi tydzień zaobserwowano istotną poprawę FEV 1 (średnia zmiana po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego obliczona metodą LS) (odpowiednio 0,36 l i 0,27 l). Po stosowaniu dawki 200 mg co drugi tydzień u pacjentów dochodziło do redukcji częstości występowania ciężkich zaostrzeń podobnej do obserwowanej u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u młodzieży był zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Łącznie 89 uczestników z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do otwartego, długoterminowego badania (TRAVERSE). W tym badaniu, skuteczność mierzona jako drugorzędowy punkt końcowy była podobna do skuteczności obserwowanej w głównych badaniach i utrzymywała się do 96 tygodni. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 408 dzieci w wieku od 6 do 11 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zakwalifikowano do badania VOYAGE, w którym oceniono stosowanie dupilumabu w dawce 100 mg Q2W i w dawce 200 mg Q2W. Skuteczność dupilumabu w dawce 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oszacowano na podstawie skuteczności dawki 100 mg i 200 mg Q2W w badaniu VOYAGE oraz dawki 200 mg i 300 mg Q2W u dorosłych i młodzieży (badanie QUEST). Pacjenci, którzy ukończyli leczenie w badaniu VOYAGE, mogli uczestniczyć w otwartym, przedłużonym badaniu (EXCURSION). W tym badaniu 18 pacjentów (masa ciała ≥ 15 kg do < 30 kg) z 365 uczestników otrzymywało dawkę 300 mg Q4W, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniu VOYAGE. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat z astmą. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dupilumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Spełniono obowiązki związane z planem badań klinicznych z udziałem populacji dzieci i młodzieży w zakresie atopowego zapalenia skóry. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dupilumabu jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry jak i z astmą. Wchłanianie Po podaniu podskórnym (sc.) pojedynczej dawki 75-600 mg dupilumabu osobom dorosłym, mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosiła 3–7 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji oszacowano, że bezwzględna biodostępność dupilumabu po podaniu podskórnym jest podobna u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oraz z astmą, w zakresie od 61% do 64%. Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskano przed upływem 16 tygodni po podawaniu dawki początkowej 600 mg i dawki 300 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych średnie stężenia minimalne w stanie stacjonarnym wynosiły od 69,2±36,9 mikrograma/ml do 80,2±35,3 mikrograma/ml w przypadku stosowania dawki 300 mg oraz od 29,2±18,7 do 36,5±22,2 mikrograma/ml dla dawki 200 mg podawanej co dwa tygodnie osobom dorosłym. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji dupilumabu wynoszącą około 4,6 l oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, co wskazuje na to, że dupilumab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ dupilumab jest białkiem. Można spodziewać się, że dupilumab ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Eliminacja dupilumabu jest zależna od równoległych szlaków liniowych i nieliniowych. Jeśli dupilumab występuje w większych stężeniach, jego eliminacja następuje przede wszystkim w nieulegającym wysyceniu szlaku proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje eliminacja nieliniowa, powodując wysycenie IL-4R α, zależna od cząsteczki docelowej. Po ostatniej dawce podanej w stanie stacjonarnym wynoszącej 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W lub 200 mg Q4W dupilumabu, mediana czasu do zmniejszenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła 9- 13 tygodni u dorosłych i młodzieży oraz jest około 1,5 razy i 2,5 razy dłuższa odpowiednio u dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz u dzieci w wieku poniżej 6 lat. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Z powodu nieliniowego klirensu ekspozycja na dupilumab wyrażona jako pole pod krzywą zmian stężenia w czasie zwiększa się wraz z dawką w sposób więcej niż proporcjonalny po pojedynczych dawkach podskórnych 75–600 mg. Szczególne grupy pacjentów Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby płeć wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 1539 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, w tym pacjentów z atopowym zapaleniem skóry dłoni i stóp, otrzymujących dupilumab w badaniu fazy 2 ustalającym optymalny zakres dawek leku lub w kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 łącznie 71 było w wieku 65 lub starszych. Mimo, że nie zaobserwowano różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami z atopowym zapaleniem skóry, liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wystarczająca do ustalenia, czy reagują oni na lek inaczej niż młodsze osoby. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby wiek wywierał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Należy jednak zauważyć, że analiza ta objęła jedynie 61 pacjentów w wieku ponad 65 lat. Spośród 1977 pacjentów z astmą poddanych działaniu dupilumabu, łącznie 240 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 39 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo w tych grupach wiekowych były podobne jak w ogólnej populacji w badaniu. Rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby rasa wywierała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Zaburzenia czynności wątroby Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dupilumabu. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Jako przeciwciało monoklonalne dupilumab nie powinien ulegać istotnej eliminacji przez nerki. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dupilumabu. W analizie farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na dupilumab. Są dostępne jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Masa ciała Wartości minimalnego stężenia dupilumabu były mniejsze u pacjentów z większą masą ciała, co nie miało istotnego wpływu na skuteczność. Dzieci i młodzież Atopowe zapalenie skóry Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wiek nie wpływał na klirens dupilumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat klirens zwiększał się z wiekiem, ale uwzględniono to w zalecanym schemacie dawkowania. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 6 miesięcy) lub masą ciała <5 kg z atopowym zapaleniem skóry. W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymującej dawkę 200 mg (<60 kg) lub 300 mg (≥60 kg) co dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne ±SD dupilumabu w stanie stacjonarnym wynosiło 54,5±27,0 mikrograma/ml. W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W) w badaniu AD-1652, średnie stężenie minimalne ±SD w stanie stacjonarnym wynosiło 76,3±37,2 mikrograma/ml. W 16. tygodniu badania AD-1434 z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 lat, otrzymujących początkowo dawkę 300 mg (≥15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), i u których zwiększono dawkowanie na co drugi tydzień (Q2W) 200 mg (≥15 do <60 kg) lub 300 mg (≥60 kg), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło 108±53,8 mikrograma/ml. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących 300 mg Q4W, początkowe dawki 300 mg w dniu 1. i 15. powodują podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym jak dawka 600 mg w dniu 1., na podstawie symulacji farmakokinetyki. W przypadku dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z atopowym zapaleniem skóry, otrzymujących dawkę 300 mg (≥15 do < 30 kg) lub 200 mg (≥ 5 do < 15 kg) co cztery tygodnie (Q4W), średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 110±42,8 mikrograma/ml i 109±50,8 mikrograma/ml. Astma Nie badano farmakokinetyki dupilumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat z astmą. W badaniu QUEST wzięło udział łącznie 107 uczestników z grupy młodzieży od 12 do 17 lat z astmą. Średnie stężenia minimalne dupilumabu ±SD w stanie stacjonarnym wynosiły 107±51,6 mikrograma/ml i 46,7±26,9 mikrograma/ml, odpowiednio dla dawki 300 mg lub 200 mg podawanych co dwa tygodnie. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z wiekiem u dzieci i młodzieży po korekcji dla masy ciała. W badaniu VOYAGE badano farmakokinetykę dupilumabu u 270 pacjentów z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po podskórnym podaniu 100 mg Q2W (u 91 dzieci o masie ciała <30 kg) lub 200 mg Q2W (u 179 dzieci o masie ciała ≥30 kg). Objętość dystrybucji dupilumabu wynosząca około 3,7 l została oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągnięto do 12. tygodnia. Średnie stężenie minimalne ± SD w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 58,4±28,0 mikrogramów/ml i 85,1±44,9 mikrogramów/ml. Podczas symulacji podania podskórnego dawki 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <30 kg i ≥30 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do obserwowanych stężeń minimalnych odpowiednio dla dawki 200 mg Q2W (≥30 kg) i dawki 100 mg Q2W (<30 kg). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Dodatkowo w symulacji podania podskórnego 300 mg Q4W u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥15 kg do <60 kg otrzymano przewidywane stężenie minimalne w stanie stacjonarnym podobne do tych, przy których wykazano skuteczność u dorosłych i młodzieży. Od ostatniej dawki w stanie stacjonarnym, mediana czasu potrzebna do obniżenia stężenia dupilumabu poniżej dolnej granicy wykrywalności, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, wynosiła od 14 do 18 tygodni dla dawek 100 mg Q2W, 200 mg Q2W lub 300 mg Q4W. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (uwzględniających farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania) i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano potencjalnego mutagennego działania dupilumabu; jednak przeciwciała monoklonalne nie powinny powodować zmian DNA czy chromosomów. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczością dupilumabu. Ocena dostępnych danych związanych z hamowaniem IL-4Rα i danych z badań toksykologicznych na zwierzętach z użyciem przeciwciał zastępczych nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rakotwórczego dupilumabu. W trakcie badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję przeprowadzonego na małpach z użyciem przeciwciała zastępczego swoistego dla małpiego IL-4Rα, nie zaobserwowano zaburzeń u płodów po dawkach wysycających IL-4Rα. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wzmocnionym badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym nie stwierdzono działań niepożądanych u matek lub ich potomstwa w okresie do 6 miesięcy po porodzie/narodzeniu. W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach myszy z użyciem przeciwciała zastępczego przeciwko IL-4R  nie wykazano zaburzenia płodności (patrz punkt 4.6). CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-argininy chlorowodorek L-histydyna L-histydyny chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (E 260) Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. W razie potrzeby ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chroniąc od światła. Datę wyjęcia z lodówki należy zapisać w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Opakowanie należy wyrzucić, jeśli było przechowywane poza lodówką dłużej niż 14 dni lub po upływie terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1,14 ml roztworu w ampułko-strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 z osłonką na igłę, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wielkość opakowania:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek Dupixent 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1,14 ml roztworu w strzykawce z silikonizowanego przezroczystego szkła typu 1 we wstrzykiwaczu, z zamocowaną cienkościenną igłą ze stali szlachetnej o rozmiarze 27 G i długości 12,7 mm (½ cala). Wstrzykiwacz jest dostępny w opakowaniu z okrągłą nasadką i owalnym okienkiem kontrolnym otoczonym strzałką lub z kwadratową nasadką z obwódką i owalnym okienkiem kontrolnym bez strzałki. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania:  1 wstrzykiwacz  2 wstrzykiwacze  6 wstrzykiwaczy  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Dupixent w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki stałe. Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 200 mg z lodówki należy odczekać 30 minut do momentu osiągnięcia przez nią temperatury pokojowej (do 25°) przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Dupixent. CHPL leku Dupixent, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 200 mg (175 mg/ml) Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza nie należy narażać na działanie wysokiej temperatury lub bezpośredniego światła słonecznego i nie należy jej wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie używać pojemnika ponownie.. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję