Menu

Bendamustyna – profil bezpieczeństwa

Bendamustyna to lek przeciwnowotworowy, który stosuje się głównie w leczeniu niektórych nowotworów układu krwiotwórczego. Ze względu na swoje działanie, jej stosowanie wymaga szczególnej ostrożności i ścisłego monitorowania pacjenta. W tym opisie znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania bendamustyny w różnych grupach pacjentów, a także wskazówki dotyczące prowadzenia pojazdów, interakcji z innymi substancjami oraz ewentualnych środków ostrożności.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania bendamustyny – na co zwrócić uwagę?

Bendamustyna to lek, którego stosowanie wymaga starannego nadzoru ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności szpiku, wątroby, nerek czy u osób z chorobami serca. Konieczne jest także zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów w wieku podeszłym, kobiet w ciąży i matek karmiących piersią¹²³⁴.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Stosowanie bendamustyny u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane, chyba że leczenie jest absolutnie konieczne. Lek ten może uszkadzać płód, wywołując wady rozwojowe, a także powodować poronienia⁵⁶⁷⁸⁹. Kobieta powinna być dokładnie poinformowana o potencjalnym ryzyku dla dziecka, a w razie konieczności leczenia – pozostawać pod ścisłą opieką lekarza. Zaleca się konsultację genetyczną. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jej zakończeniu⁵⁶⁷⁸⁹.

Nie ustalono, czy bendamustyna przenika do mleka kobiecego. Jednakże karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie i po zakończeniu leczenia tym lekiem – należy je bezwzględnie przerwać¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Bendamustyna może powodować działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, ataksja (zaburzenia koordynacji ruchów) oraz neuropatia obwodowa¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹. Dlatego podczas terapii i po jej zakończeniu, jeśli wystąpią powyższe objawy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Każdy pacjent powinien być o tym poinformowany przez lekarza.

Ważne dla bezpieczeństwa:

Bendamustyna stosowana jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza, który ma doświadczenie w leczeniu nowotworów²⁰²¹²²²³.
Lek może powodować poważne działania niepożądane, takie jak zahamowanie czynności szpiku, ciężkie infekcje, reakcje alergiczne czy ciężkie reakcje skórne²⁴²³⁴.
Konieczne jest regularne kontrolowanie morfologii krwi w trakcie terapii¹²⁵²⁶²⁷.
W przypadku wystąpienia gorączki, duszności, wysypki lub innych nietypowych objawów należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza²⁸²⁹³⁰³¹.

Interakcje z alkoholem

Brakuje jednoznacznych danych dotyczących interakcji bendamustyny z alkoholem. Jednak z uwagi na potencjalne działania niepożądane, takie jak senność i zaburzenia neurologiczne, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia¹⁵¹⁷¹⁸¹⁹.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki bendamustyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny powyżej 10 ml/min), także u osób dializowanych. Jednak doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność i monitorować stan pacjenta³²³³³⁴³⁵³⁶.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny poniżej 1,2 mg/dl) nie jest wymagana zmiana dawki. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina 1,2–3,0 mg/dl) zaleca się zmniejszenie dawki o 30%. Bendamustyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina powyżej 3,0 mg/dl) lub żółtaczką²⁰³⁷²¹²²²³.

Stosowanie u seniorów

Nie ma konieczności dostosowywania dawki bendamustyny u osób starszych. W badaniach nie wykazano, by wiek wpływał na sposób działania leku czy jego wydalanie z organizmu³²³³³⁴³⁵³⁶.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z zaburzeniami czynności szpiku kostnego – leczenie bendamustyną może prowadzić do silnego zahamowania produkcji krwinek, dlatego przed rozpoczęciem terapii i w jej trakcie konieczna jest regularna kontrola krwi. Leczenia nie wolno rozpoczynać przy zbyt niskiej liczbie leukocytów lub płytek krwi¹²⁵²⁶²⁷.
Osoby z chorobami serca – istnieje ryzyko zaburzeń rytmu serca i zawału podczas leczenia, dlatego wymagają one ścisłego monitorowania³⁸³⁹⁴⁰⁴¹.
Pacjenci z chorobami zakaźnymi lub osłabioną odpornością – lek zwiększa podatność na ciężkie infekcje, w tym zakażenia oportunistyczne oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B²⁸²⁹³⁰³¹.
Osoby z reakcjami alergicznymi na bendamustynę lub inne składniki leku – nie powinny go stosować⁴²⁴³⁴⁴⁴⁵.
Pacjenci, u których planowane są szczepienia żywymi szczepionkami – bendamustyna osłabia odpowiedź immunologiczną, co może prowadzić do groźnych powikłań⁴⁶⁴⁷⁴⁸⁴⁹.

Bendamustyna – co jeszcze warto wiedzieć?

Lek może powodować ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia wysypki, pęcherzy lub innych objawów skórnych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem⁵⁰⁵¹⁵²⁵³.
Może wywoływać długotrwałą limfopenię, czyli spadek odporności nawet przez wiele miesięcy po zakończeniu terapii⁵⁴⁵⁵⁵⁶⁵⁷.
Ryzyko działań niepożądanych wzrasta, gdy lek jest podawany w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi, rytuksymabem lub lekami immunosupresyjnymi⁴⁶⁴⁷⁴⁸⁴⁹.
Może być konieczne przechowanie nasienia przez mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na ryzyko nieodwracalnej bezpłodności¹⁰⁶¹²¹³¹⁴.

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania bendamustyny

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Przeciwwskazane	Można stosować tylko w wyjątkowych przypadkach, gdy korzyści przewyższają ryzyko⁵⁶
Kobiety karmiące piersią	Przeciwwskazane	Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia¹⁰¹²
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować senność, ataksję, neuropatię¹⁵
Osoby z niewydolnością nerek	Można stosować	Brak konieczności modyfikacji dawki przy klirensie kreatyniny >10 ml/min³²
Osoby z niewydolnością wątroby	Ograniczenia	Można stosować przy łagodnej niewydolności; przy umiarkowanej – zmniejszyć dawkę; ciężka niewydolność – przeciwwskazanie²⁰
Osoby starsze	Można stosować	Brak konieczności zmiany dawkowania³²
Osoby z zaburzeniami szpiku	Zachować ostrożność	Nie rozpoczynać leczenia przy niskiej liczbie krwinek; konieczna ścisła kontrola¹
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych o interakcjach, ale należy unikać spożycia alkoholu podczas leczenia¹⁵
Osoby z chorobami serca	Zachować ostrożność	Ryzyko zaburzeń rytmu i zawału serca – wymaga monitorowania³⁸
Osoby z infekcjami lub osłabioną odpornością	Zachować ostrożność	Wysokie ryzyko ciężkich zakażeń²⁸

Pytania i odpowiedzi

Czy bendamustyna jest bezpieczna dla kobiet w ciąży?

Stosowanie bendamustyny w ciąży jest przeciwwskazane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Może powodować uszkodzenie płodu i wady rozwojowe.¹²

Czy podczas leczenia bendamustyną można prowadzić samochód?

Nie zaleca się prowadzenia pojazdów w trakcie leczenia, gdyż lek może powodować senność, ataksję i zaburzenia neurologiczne.³

Czy bendamustyna może być stosowana u osób z niewydolnością nerek?

Można ją stosować bez zmiany dawki przy klirensie kreatyniny powyżej 10 ml/min, ale doświadczenie w ciężkiej niewydolności nerek jest ograniczone.⁴

Czy podczas leczenia bendamustyną można spożywać alkohol?

Nie ma danych o bezpośrednich interakcjach, ale zaleca się unikanie alkoholu ze względu na możliwe działania niepożądane.⁵

Czy osoby starsze wymagają innego dawkowania bendamustyny?

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób starszych.⁶

Jakie leki mogą wchodzić w interakcje z bendamustyną?

Bendamustyna jest metabolizowana głównie przez enzym CYP1A2, dlatego istnieje możliwość interakcji z lekami hamującymi ten enzym, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir czy cymetydyna. Ponadto, jednoczesne stosowanie z innymi lekami mielosupresyjnymi (obniżającymi liczbę krwinek) lub immunosupresyjnymi (np. cyklosporyna, takrolimus) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, takich jak zaburzenia szpiku czy zakażenia¹²³⁴.

Bendamustyna a płodność

Bendamustyna może prowadzić do nieodwracalnej bezpłodności zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się rozważenie przechowania nasienia, zwłaszcza u mężczyzn planujących potomstwo w przyszłości. Kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu¹²³⁴.

Ryzyko powikłań skórnych podczas leczenia bendamustyną

Podczas leczenia bendamustyną mogą wystąpić poważne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka czy osutka polekowa z eozynofilią. W razie pojawienia się wysypki, pęcherzy lub innych zmian skórnych należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, gdyż kontynuacja leczenia w takich przypadkach może być niebezpieczna¹²³⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Bendamustyna to lek stosowany w leczeniu różnych nowotworów krwi, takich jak przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki nieziarnicze oraz szpiczak mnogi. Schematy dawkowania różnią się w zależności od choroby, wieku pacjenta oraz funkcjonowania narządów, takich jak wątroba czy nerki. Lek ten podawany jest wyłącznie dożylnie i wymaga ścisłego monitorowania parametrów krwi.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Bendamustyna to lek stosowany głównie w leczeniu nowotworów, który może powodować różnorodne działania niepożądane. Najczęściej dotyczą one układu krwiotwórczego, skóry oraz przewodu pokarmowego, choć mogą wystąpić także poważniejsze skutki uboczne. Działania niepożądane zależą od wielu czynników, takich jak droga podania, stan zdrowia pacjenta czy stosowanie innych leków. Poznaj szczegółowo, jakie objawy mogą się pojawić w trakcie terapii bendamustyną oraz jak wygląda ich częstotliwość.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Bendamustyna to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki nieziarnicze oraz szpiczak mnogi. Jej działanie polega na bezpośrednim uszkadzaniu materiału genetycznego komórek nowotworowych, co uniemożliwia im dalszy wzrost i podział. Poznaj prostym językiem, jak bendamustyna działa w organizmie, jak jest przetwarzana oraz jakie badania potwierdzają jej skuteczność.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Bendamustyna, chlorambucyl i cyklofosfamid to substancje czynne należące do grupy leków alkilujących, które odgrywają ważną rolę w terapii nowotworów krwi i układu chłonnego. Chociaż wykazują podobne działanie przeciwnowotworowe, różnią się zastosowaniem, skutecznością i profilem bezpieczeństwa. Poznaj ich kluczowe cechy, wskazania do stosowania oraz różnice w bezpieczeństwie u różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Bendamustyna to silny lek przeciwnowotworowy stosowany u dorosłych pacjentów z nowotworami krwi, takimi jak przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki nieziarnicze czy szpiczak mnogi. Z uwagi na sposób działania, istnieje szereg przeciwwskazań do jej stosowania – zarówno bezwzględnych, jak i względnych. Przed rozpoczęciem terapii konieczna jest szczegółowa ocena stanu zdrowia pacjenta, by uniknąć poważnych powikłań i skutków ubocznych. Poznaj sytuacje, w których bendamustyna nie powinna być stosowana lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków przeciwnowotworowych u dzieci wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ich rozwijający się organizm i odmienny metabolizm niż u dorosłych. Bendamustyna to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów, jednak jej bezpieczeństwo stosowania w populacji pediatrycznej budzi wiele pytań. Poznaj najważniejsze informacje na temat ograniczeń, potencjalnych zagrożeń i aktualnych zaleceń dotyczących podawania bendamustyny dzieciom.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Bendamustyna to lek stosowany głównie w leczeniu nowotworów, który może wpływać na codzienne funkcjonowanie pacjentów. W trakcie terapii mogą pojawić się objawy, które utrudniają bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Warto poznać, jak bendamustyna oddziałuje na organizm i dlaczego podczas jej stosowania zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w codziennych czynnościach wymagających pełnej sprawności psychofizycznej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w przypadku terapii przeciwnowotworowych. Bendamustyna, stosowana głównie w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego, wiąże się z poważnym ryzykiem dla płodu oraz dziecka karmionego piersią. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Bendamustyna to lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu niektórych nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oraz szpiczak mnogi. Jest podawana dożylnie, a jej zastosowanie zależy od wieku pacjenta, przebiegu choroby oraz innych czynników klinicznych. Poznaj wskazania do stosowania bendamustyny, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Bendamustyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nowotworów krwi. Przedawkowanie tego leku może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym groźnych zaburzeń krwi, serca oraz innych narządów. W przypadku podejrzenia przekroczenia zalecanej dawki konieczne jest szybkie działanie, ponieważ nie istnieje swoista odtrutka. Sprawdź, jakie są objawy przedawkowania bendamustyny, jak wygląda postępowanie oraz kiedy konieczna jest hospitalizacja.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levact, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka produktu Levact zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (Bendamustinum hydrochloridum). Jedna fiolka produktu Levact zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku. 1 ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku, jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekonstytucji, opisanych w punkcie 6.6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, mikrokrystaliczny proszek
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) – leczenie pierwszego rzutu u chorych, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u chorych powyżej 65. roku życia, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia) Chlorowodorek bendamustyny w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1 i 2 cyklu; co 4 tygodnie, do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia) Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1 i 2; co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 – 150 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2., prednizon w dawce 60 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4., co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy. Niewydolność wątroby W oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zalecane jest zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 – 3,0 mg/dl).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania chlorowodorku bendamustyny u dzieci nie zostały dotychczas ustalone. Aktualnie dostępne dane nie są wystarczające, aby przedstawić zalecenie dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do infuzji dożylnej przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6). Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
Wyjściowe upośledzenie czynności szpiku może powodować większą toksyczność hematologiczną chemioterapii. Dlatego też leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż, odpowiednio 3000/µl lub 75 000/µl (patrz punkt 4.3). Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/µl lub 75 000/µl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000 µl, a płytek krwi powyżej 100 000/µl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach. Regeneracja następuje zazwyczaj po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej, dawka powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzednim cyklu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia toksyczności trzeciego stopnia, zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności czwartego stopnia, zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. jak i 2. dniu zmodyfikowanego cyklu leczenia. Instrukcje dotyczące przygotowania oraz podawania leku przedstawiono w punkcie 6.6.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Okres karmienia piersią. Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3000/µl i (lub) liczby płytek krwi poniżej 75 000/µl). Duży zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, neutrofili, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4000/ µl i >100 000/ µl. Zakażenia U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/µl) oraz zmniejszenie (<200/µl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy chlorowodorek bendamustyny jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia). Dlatego podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie chlorowodorkiem bendamustyny, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłoszono wystąpienie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens–Johnson syndrome) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy zakończone zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli odczyny skórne wystąpią, to mogą postępować, a ich ciężkość może się nasilać w trakcie dalszego leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, podawanie bendamustyny należy przerwać lub zakończyć. Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia, że obserwowane ciężkie reakcje skórne mają związek z podawaniem chlorowodorku bendamustyny. Pacjenci z zaburzeniami pracy serca W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Nudności, wymioty Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Zespół rozpadu guza U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych notowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) związane ze stosowaniem bendamustyny. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci pacjenta. Należy rozważyć środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie oraz wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego. Przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka. Anafilaksja Reakcje nadwrażliwości w trakcie wlewu chlorowodorku bendamustyny często obserwowano w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne). Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy wskazujące na wystąpienie odczynów związanych z podaniem leku. U chorych, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, kortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich odczynów anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. Antykoncepcja Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności
Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności. Wynaczynienie Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania bendamustyny, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie kortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczący ch interakcji. Podczas podawania produktu leczniczego Levact w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym, może dojść do nasilenia działania tego produktu i(lub) równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność produktu leczniczego Levact. Jednoczesne stosowanie produktu Levact z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest upośledzona w związku chorobą podstawową.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Interakcje
Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje, zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Levact u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie emrio-/fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Produkt Levact nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie produktem Levact jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Płodność Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia produktem Levact. Mężczyźni leczeni produktem Levact powinni unikać aktywności rozrodczej w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez Levact nieodwracalnej bezpłodności. Karmienie piersi? Nie ustalono czy bendamustyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego Levact jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia produktem Levact.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levact ma znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych związanych z chlorowodorkiem bendamustyny. Opis wybranych działań niepożądanych Odnotowano pojedyncze przypadki martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania leku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka produktu Levact wynosiła 280 mg/m². Kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkowanie. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie w przypadku przedawkowania Swoista odtrutka nie istnieje. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedawkowanie
Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu drogą dializy jedynie w ograniczonym stopniu.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące, kod ATC: L01AA09 Chlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA i upośledzenia syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, chlorowodorek bendamustyny charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo, z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do zastosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu otwartym uczestniczyło 319, wcześniej nieleczonych chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w stadium B lub C wg Bineta. Bendamustyna (BEN) w leczeniu pierwszego rzutu stosowana była w dawce 100 mg/m² dożylnie, w dniach 1. i 2. Chlorambucyl (CLB) stosowany był w dawce 0,8 mg/kg w dniach 1. i 15. W obu porównywanych ramionach chorzy otrzymali 6 cykli leczenia. Pacjenci otrzymali allopurynol w celu uniknięcia wystąpienia zespołu lizy guza. Mediana przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 vs 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Całkowite przeżycie nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p<0,0001).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek niespodziewanych działań niepożądanych w odniesieniu do ich charakteru i częstości występowania. Zmniejszenia dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów. Leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu jest oparte na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, chlorowodorek bendamustyny stosowano w monoterapii u 100 chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem wynosiła dwa.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu u chorych stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Chlorowodorek bendamustyny podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych i 58% – częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Tolerancja dawki oraz schematu leczenia bendamustyny była na ogół dobra. Wskazanie to jest również oparte na innym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu lub po transformacji w postacie bardziej złośliwe, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u chorych stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenia rytuksymabem. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%, ze średnim czasem trwania remisji 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 chorych na zaawansowaną postać szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Leczenie pierwszej linii chlorowodorkiem bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem (MP).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Kwalifikacja chorego do procedury przeszczepienia komórek krwiotwórczych ani obecność konkretnych schorzeń współistniejących nie odgrywała roli we włączaniu chorych do tego badania. Chlorowodorek bendamustyny podawano dożylnie w dawce 150 mg/m² w dniach 1. i 2., melfalan także podawano dożylnie w dawce 15 mg/m² w 1. dniu. Każdy z leków stosowano w skojarzeniu z prednizonem. Tolerancja w obu przypadkach była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa dla odpowiednich produktów leczniczych, przy czym znacznie więcej przypadków redukcji dawki odnotowano w terapii skojarzonej bendamustyny chlorowodorkiem z prednizonem. Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cykli bendamustyny i 8,7 cykli melfalanu. U pacjentów leczonych według schematu BP stwierdzono istotnie dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji niż u pacjentów leczonych według schematu MP (15 wobec 12 miesięcy, p=0,0566).
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas do niepowodzenia leczenia wynosił 14 miesięcy w grupie leczonej według schematu BP i 9 miesięcy w grupie leczonej według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego przeżycia (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesięcy w grupie MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco większej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2ß po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Biotransformacja Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. W warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała w 30 minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim polarne metabolity. Niewydolność wątroby Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne
AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotnie proporcjonalną zależność do stężenia bilirubiny w surowicy. Niewydolność nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono w badaniach na zwierzętach po ekspozycji na dawki leku podobne do dawek stosowanych klinicznie, o potencjalnie istotnym znaczeniu dla stosowania klinicznego, były następujące: w badaniach histologicznych na psach stwierdzono widoczne makroskopowo przekrwienie śluzówki i krwotoki w przewodzie pokarmowym. W badaniach mikroskopowych stwierdzono rozległe zmiany w tkance limfatycznej wskazujące na immunosupresję, zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder oraz zanikowe, martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna działa embriotoksycznie i teratogennie. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomalne i wykazuje właściwości mutagenne w badaniach zarówno in vivo, jak i in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały, że bendamustyna ma działanie rakotwórcze.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Należy dokonać rekonstytucji proszku natychmiast po otwarciu fiolki. Po rekonstytucji koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu. Koncentrat do infuzji: Udowodniono stabilność fizykochemiczną produktu po rekonstytucji i rozcieńczeniu przez 3,5 godz. w temperaturze 25ºC i wilgotności względnej powietrza 60% oraz przez 2 dni w temperaturze 2ºC – 8ºC w polietylenowych workach. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli gotowy do użycia produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w zewnętrznym tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania rozpuszczonego lub rozcieńczonego produktu leczniczego podano w punkcie 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z brunatnego szkła typu I o pojemności 25/26 ml lub 60 ml, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka o pojemności 25/26 ml zawiera 25 mg chlorowodorku bendamustyny i pakowana jest w pudełka tekturowe po 5 i 20 sztuk. Fiolka o pojemności 60 ml zawiera 100 mg chlorowodorku bendamustyny i pakowana jest w pudełka tekturowe po 5 sztuk. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Podczas przygotowywania produktu Levact należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!). Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie może zostać dopuszczony do kontaktu z cytostatykami. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Levact zawierającej 25 mg chlorowodorku bendamustyny w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Levact zawierającej 100 mg chlorowodorku bendamustyny w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuszczony koncentrat zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny w 1ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu. 2.
CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczanie Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (na ogół po 5–10 minutach) rozcieńczyć całkowitą dawkę produktu Levact 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt Levact można rozcieńczać wyłącznie 0,9% roztworem chlorku sodu. Nie wolno używać do tego celu jakiegokolwiek innego roztworu do wstrzykiwań. 3. Podanie Levact podaje się we wlewie dożylnym przez 30–60 min. Fiolka jest do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bendamustine Kabi, 2,5 mg/mL, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku. Jedna fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku. 1 mL koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku po rekonstytucji zgodnie z punktem 6.6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały do białawego liofilizowany proszek pH: 2,5-3,5 Osmolalność: 200-320 mOsmol/kg
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C według klasyfikacji Bineta), jako leczenie pierwszego wyboru u pacjentów, u których chemioterapia skojarzona z fludarabiną jest niewskazana. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu, w monoterapii u pacjentów, u których progresja choroby nastąpiła w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem, lub schematem zawierającym rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona), jako leczenie pierwszego wyboru w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do zabiegu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych oraz którzy w momencie rozpoznania mają objawy istotnej klinicznie neuropatii, uniemożliwiającej zastosowanie leczenia zawierającego talidomid lub bortezomib.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, co 4 tygodnie, do 6 razy. Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu, opornego na rytuksymab Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m2 pc. dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4. cyklu leczenia, co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy. Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dL). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dL).
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dL) (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 10 mL/min. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bendamustyny u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ustalić dawkowanie w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do podawania w infuzji dożylnej przez 30-60 minut (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Infuzja musi odbywać się pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Zahamowanie czynności szpiku kostnego wiąże się ze zwiększeniem toksyczności hematologicznej chemioterapii. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi spadnie odpowiednio do wartości <3000/μL lub <75 000/μL (patrz punkt 4.3). Leczenie należy zakończyć lub opóźnić, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi spadnie odpowiednio do wartości <3000/μL lub <75 000/μL. Leczenie może być kontynuowane, jeśli liczba leukocytów wzrośnie do wartości >4000/μL, a liczba płytek krwi do wartości >100 000/μL. Najmniejsza wartość leukocytów i płytek krwi osiągana jest po 14-20 dniach, a ich regeneracja następuje po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe monitorowanie morfologii krwi w trakcie przerw w leczeniu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej, dawka produktu leczniczego powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy stopień toksyczności w skali CTC (ang. Common Toxicity Criteria) osiągnięty w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia 3. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest modyfikacja dawki produktu leczniczego, należy podać obliczoną indywidualnie, zmniejszoną dawkę zarówno 1. jak i 2. dnia odpowiedniego cyklu leczenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji, rozcieńczania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dL). Żółtaczka. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego i znaczne zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów i (lub) płytek krwi odpowiednio do wartości <3000/μL lub <75 000/μL). Poważny zabieg chirurgiczny w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, w szczególności przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych bendamustyną może wystąpić mielosupresja. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i (lub) płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio >4000/μL lub >100 000/μL. Zakażenia U pacjentów przyjmujących bendamustynę występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia bakteryjne (sepsa, zapalenie płuc), w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie bendamustyną może powodować wydłużoną limfocytopenię (<600/μL) i zmniejszenie liczby limfocytów T pomocniczych CD4+ (<200/μL) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfocytopenia i zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ jest bardziej wyraźne w przypadku stosowania bendamustyny w połączeniu z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i małą liczbą limfocytów T CD4+ stosujący leczenie bendamustyną są bardziej podatni na zakażenia oportunistyczne. Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μL), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia). Dlatego podczas trwania leczenia pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia zakażeń oportunistycznych należy rozważyć przerwanie stosowania bendamustymy. Rozpoznanie PML Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzenia PML, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do momentu upewnienia się, że PML nie występuje. Nieczerniakowy rak skóry W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawkomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę. U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia bendamustyną u pacjentów, będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie wirusem HBV. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z hepatologiem mającym doświadczenie w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa HBV, u których konieczne jest leczenie bendamustyną, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8). Odczyny skórne Odnotowano wystąpienie odczynów skórnych, takich jak wysypka, ciężkie reakcje skórne i osutka pęcherzowa. U pacjentów przyjmujących bendamustynę zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS, ang.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Stevens–Johnson syndrome), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy zakończone zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre odczyny wystąpiły po podaniu bendamustyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zatem ich dokładny związek przyczynowo-skutkowy nie jest pewny. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą postępować i nasilać się w przypadku dalszego leczenia. W przypadku nasilenia się odczynów skórnych, leczenie produktem leczniczym Bendamustine Kabi należy wstrzymać lub przerwać. W przypadku podejrzenia, że wystąpienie ciężkich odczynów skórnych ma związek z bendamustyną, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności serca W przypadku leczenia bendamustyną, u pacjentów z zaburzeniami czynności serca należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie zmniejszy się poniżej 3,5 mEq/L. Należy wykonać badanie EKG. Zgłaszano ciężkie przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyną. Należy ściśle obserwować pacjentów ze współistniejącą chorobą serca w wywiadzie. Nudności, wymioty Można podawać leki przeciwwymiotne, jako objawowe leczenie nudności i wymiotów. Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych odnotowano wystąpienie zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) związanego z leczeniem bendamustyną. Jego początek pojawia się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Środki zapobiegawcze takie jak odpowiednie nawodnienie, dokładny monitoring parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego, podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i rasburykaza) należy rozważyć przed rozpoczęciem leczenia. Zgłoszono jednak kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu. Reakcje anafilaktyczne Podczas badań klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji spowodowanych infuzją.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, podczas kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, takich jak podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpił trzeci lub wyższy stopień reakcji nadwrażliwości, zazwyczaj nie podawano ponownie produktu leczniczego. Antykoncepcja Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki bendamustyny. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności. Wynaczynienie Podanie pozanaczyniowe powinno być natychmiast przerwane. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie należy schłodzić okolice objęte wynaczynieniem. Ramię należy unieść. Brak wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, na przykład z zastosowaniem kortykosteroidów.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Podczas podawania bendamustyny z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania bendamustyny i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia pogarszający ogólny stan zdrowia lub zaburzający czynność szpiku kostnego pacjenta może nasilić toksyczność bendamustyny. Skojarzenie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może prowadzić do nasilenia immunosupresji z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy oraz zwiększenie ryzyka zakażeń mogących prowadzić do zgonu. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba podstawowa powoduje immunosupresję. Bendamustyna metabolizowana jest z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji z inhibitorami CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir, cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki bendamustyny. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka podczas stosowania produktu leczniczego Bendamustine Kabi oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem stosowania bendamustyny zaleca się zasięgnięcie porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności wywołanej produktem leczniczym Bendamustine Kabi. Ciąża Brak wystarczających danych na temat stosowania bendamustyny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych bendamustyna powodowała obumarcie zarodka i płodu, wykazywała działanie teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Bendamustine Kabi nie powinien być stosowany w okresie ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy poinformować kobietę w okresie ciąży o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeżeli leczenie produktem leczniczym Bendamustine Kabi jest bezwzględnie konieczne w okresie ciąży lub gdy pacjentka zaszła w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować ją o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego produkt leczniczy Bendamustine Kabi jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Bendamustine Kabi.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bendamustyna wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania bendamustyny zgłaszano wystąpienie ataksji, obwodowej neuropatii i senności (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia tych objawów należy unikać czynności potencjalnie niebezpiecznych, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane związane z zastosowaniem bendamustyny. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenia NOK, w tym zakażenia oportunistyczne (np. wirusem półpaśca, wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B) zapalenia płuc wywołane Pneumocystis jiroveci posocznica pierwotne atypowe zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i niedokładnie określone zespół rozpadu guza zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania bendamustyny w 30 minutowej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m2 pc. Zaburzenia serca stopnia 2. w klasyfikacji CTC z odpowiadającymi im zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za zaburzenia ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym bendamustynę podawano w 30 minutowej infuzji dożylnej 1. i 2. dnia co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2 pc. Trombocytopenia 4. stopnia stanowiła toksyczność ograniczającą dawkę. W tym schemacie kardiotoksyczność nie ograniczała dawki. Postępowanie po przedawkowaniu Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi sposobami ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być przeszczep szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (płytki, koncentrat czerwonokrwinkowy) lub podanie krwiotwórczych czynników wzrostu. Bendamustyna i jej metabolity są usuwane z organizmu w procesie dializy tylko w niewielkim stopniu.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące, kod ATC: L01AA09. Bendamustyna jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowym działaniu. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze polega przede wszystkim na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA na drodze alkilacji. W wyniku tego dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy DNA i jego naprawy. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny wykazano w kilku badaniach in vitro z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika i różne typy białaczki) i w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bendamustyna charakteryzuje się innym profilem działania w liniach ludzkich komórek nowotworowych niż pozostałe leki alkilujące. Nie wykazano lub wykazano w bardzo niewielkim stopniu oporność krzyżową na substancję czynną w ludzkich liniach komórek nowotworowych o różnych mechanizmach oporności, co przynajmniej częściowo wynika ze względnie trwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano brak pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a antracyklinami, lekami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba ocenianych w badaniach pacjentów była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do stosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparto na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym uczestniczyło 319 pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, którzy nie byli wcześniej leczeni.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bendamustyna (BEN) w leczeniu pierwszego wyboru stosowana była w dawce 100 mg/m2 pc., dożylnie w dniu 1. i 2. cyklu leczenia. Chlorambucyl (CLB) stosowany był w dawce 0,8 mg/kg mc., w dniu 1. i 15. cyklu leczenia. W obu porównywanych grupach pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia. W celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza pacjenci otrzymywali allopurynol. U pacjentów otrzymujących BEN odnotowano znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów otrzymujących CLB (21,5 w stosunku do 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się w sposób istotny statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 19 miesięcy dla pacjentów otrzymujących BEN i 6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących CLB (p < 0,0001). W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono wystąpienia niespodziewanych działań niepożądanych odnośnie charakteru ani częstości występowania.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U 34% pacjentów zmniejszono dawkę BEN. Leczenie BEN przerwano u 3,9% pacjentów ze względu na wystąpienie reakcji alergicznych. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparto na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W kluczowym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu otwartym 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, opornymi na leczenie rytuksymabem, podawanym w monoterapii lub terapii skojarzonej, otrzymywało BEN jako jedyny produkt leczniczy. Mediana liczby wcześniejszych otrzymanych przez pacjentów cykli chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. W ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu. Dożylna dawka BEN wynosiła 120 mg/m2 pc. w dniu 1. i 2.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu leczenia, w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Łączny odsetek odpowiedzi oceniony przez niezależną komisję wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych (remisji całkowitych oraz remisji całkowitych niepotwierdzonych) i 58% odpowiedzi częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. BEN podawana w tej dawce i w tym schemacie była ogólnie dobrze tolerowana. Omawiane wskazanie oparto również na wynikach innego, prospektywnego, wieloośrodkowego, otwartego badania z udziałem 77 pacjentów. Populacja badanych pacjentów była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu i po transformacji w postaci o wyższym stopniu złośliwości, oporne na leczenie rytuksymabem, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po poprzednim leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy albo wystąpiły działania niepożądane. Mediana liczby wcześniejszych cykli chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76% z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1; 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Porównano leczenie pierwszego wyboru bendamustyną w skojarzeniu z prednizonem (BP) z leczeniem za pomocą melfalanu i prednizonu (MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacznie większej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podawano dożylnie bendamustynę w dawce 150 mg/m2 pc. w dniu 1. i 2. cyklu leczenia lub melfalan w dawce 15 mg/m2 pc. w dniu 1. cyklu leczenia, każdy w skojarzeniu z prednizonem. Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi i wynosił średnio 6,8 cykli w grupie leczonej według schematu BP i 8,7 cykli w grupie leczonej według schematu MP. U pacjentów leczonych według schematu BP wartość mediany czasu przeżycia bez progresji choroby była większa niż u pacjentów otrzymujących schemat MP (15 [95% CI 12-21] w porównaniu do 12 [95% CI 10-14] miesięcy) (p= 0,0566). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 14 miesięcy przy leczeniu według schematu BP i 9 miesięcy przy leczeniu według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP oraz 33 miesiące w grupie MP).
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco częstszej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2β po 30 minutowej infuzji dożylnej dawki 120 mg/m2 pc., podanej 12 osobom wynosił 28,2 minuty. Po 30 minutowej infuzji dożylnej centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 L. W warunkach stanu równowagi po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5 L. Ponad 95% substancji wiązana jest z białkami osocza (głównie albuminami). Biotransformacja Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. W metabolizmie wątrobowym z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) powstają N-demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna. Kolejną główną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem. W badaniach in vitro bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4. Eliminacja Średni klirens całkowity po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m2 pc.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
w 30 minutowej infuzji dożylnej wynosił 639,4 mL/min. Około 20% podanej dawki wykrywano w moczu w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano pod względem ilości wydalanej z moczem w następującej kolejności: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > metabolit będący produktem utleniania > N-demetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają głównie metabolity polarne. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną postacią zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dL) parametry farmakokinetyczne nie uległy zmianie. Nie stwierdzono istotnych różnic odnośnie parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotną zależność w stosunku do stężenia bilirubiny w surowicy.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >10 mL/min, w tym pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic odnośnie parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: w badaniach histologicznych na psach stwierdzono makroskopowo widoczne przekrwienie błony śluzowej i krwotoki w przewodzie pokarmowym. Badania mikroskopowe wykazały rozległe zmiany w tkance limfatycznej, wskazujące na immunosupresję oraz zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder, jak również zmiany atroficzne i martwicze w nabłonku gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomowe i wywiera działanie mutagenne zarówno in vivo jak i in vitro. Badania długoterminowe na samicach myszy wykazały działanie rakotwórcze bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata. Należy dokonać rekonstytucji proszku natychmiast po otwarciu fiolki. Po rekonstytucji koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór do infuzji Po rekonstytucji i rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 3,5 godziny w temperaturze 25˚C i względnej wilgotności powietrza 60% oraz przez 2 dni w temperaturze 2˚C – 8˚C w workach polietylenowych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, jeżeli rekonstytucja i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, walidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła oranżowego typu I o pojemności 20 mL lub 50 mL z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip-off” (zielonym lub niebieskim). Fiolki o pojemności 20 mL zawierają 25 mg bendamustyny chlorowodorku i dostępne są w opakowaniach po 1, 5, 10 i 20 fiolek. Fiolki o pojemności 50 mL zawierają 100 mg bendamustyny chlorowodorku i dostępne są w opakowaniach po 1 i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania produktu leczniczego Bendamustine Kabi należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi (należy nosić rękawiczki i odzież ochronną). Zanieczyszczone części ciała należy dokładnie umyć wodą z mydłem, oczy należy przemyć roztworem soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) z nieprzepuszczalną dla płynów jednorazową folią absorbcyjną. Kobiety w okresie ciąży nie powinny przygotowywać cytostatyków. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), a następnie podać w infuzji dożylnej. Należy stosować techniki aseptyczne. 1.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rekonstytucja Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Kabi, zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Kabi, zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 40 mL wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Przygotowany koncentrat zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny w 1 mL i ma postać przejrzystego, bezbarwnego do jasnożółtego roztworu. 2. Rozcieńczanie Po uzyskaniu przejrzystego koncentratu (zazwyczaj po 5-10 minutach), całkowitą zalecaną dawkę produktu leczniczego Bendamustine Kabi należy rozcieńczyć 0,9% roztworem NaCl do uzyskania ostatecznej objętości około 500 mL. Bendamustine Kabi należy rozcieńczać 0,9% roztworem NaCl, a nie jakimkolwiek innym roztworem do wstrzykiwań. 3. Podanie Roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 30-60 minut. Wyłącznie do jednorazowego użycia.
CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bendamustine Accord, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). 1 fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego) jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekonstytucji, opisanych w punkcie 6.6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, mikrokrystaliczny proszek.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u pacjentów, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u pacjentów z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia) Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1 i 2 cyklu; co 4 tygodnie do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia) Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1 i 2; co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 – 150 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2., prednizon w dawce 60 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4., co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy. Zaburzenie czynności wątroby W oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 – 3,0 mg/dl). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczna zmiana dawkowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci Bezpieczeństwo i skuteczność bendamustyny chlorowodorku u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Aktualne dostępne dane nie są wystarczające do wydania zalecenia dotyczącego dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać we wlewie dożylnym przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6). Podawanie produktu leczniczego musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Upośledzenie czynności szpiku może powodować zwiększoną toksyczność hematologiczną chemioterapii. Dlatego też leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3000/mikrolitr lub 75 000/mikrolitr (patrz punkt 4.3). Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i(lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/mikrolitr lub 75 000/mikrolitr. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000/mikrolitr, a płytek krwi powyżej 100 000/mikrolitr. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach. Regeneracja następuje po 3-5 tygodniach.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności trzeciego stopnia zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności czwartego stopnia zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. jak i 2. dniu modyfikowanego cyklu leczenia. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Okres karmienia piersią. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi [zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3000/mikrolitr i (lub) liczby płytek krwi poniżej 75 000/mikrolitr]. Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może dojść do zahamowania czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, neutrofili, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4000/ μl i >100 000/ μl. Zakażenia U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc) i zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (CMV).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużoną limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie liczby (<200/μl) limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej wyraźne, gdy chlorowodorek bendamustyny jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia oportunistyczne. Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego w trakcie leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. W przypadku pojawienia się oznak zakażeń oportunistycznych należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia bendamustyny chlorowodorkiem u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8). Odczyny skórne Odnotowano występowanie odczynów skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens –Johnson syndrome, SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy zakończone zgonem.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których bendamustyny chlorowodorek podawany był w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, stąd dokładny związek nie został określony. Jeśli odczyny skórne wystąpią, mogą nasilić się w trakcie leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać leczenie należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich odczynów skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem bendamustyny chlorowodorku leczenie należy przerwać. Nieczerniakowy rak skóry W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry. Zaburzenia pracy serca W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem u pacjentów z zaburzeniami pracy serca należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Nudności, wymioty Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny, i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i śmierć pacjenta. Środki zapobiegawcze takie jak odpowiednie nawodnienie, wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu. Odczyny anafilaktyczne Odczyny anafilaktyczne w trakcie wlewu bendamustyny chlorowodorku obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie odczynów związanych z podaniem leku. U pacjentów, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich odczynów anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne trzeciego stopnia lub cięższe zazwyczaj leczenie nie było kontynuowane. Antykoncepcja Bendamustyny chlorowodorek jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wynaczynienie Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu leczniczego, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu leczniczego i (lub) równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność bendamustyny. Jednoczesne stosowanie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest upośledzona w związku z chorobą podstawową.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir lub cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania bendamustyny u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, bendamustyny chlorowodorek wykazywał działanie embrio-/fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Bendamustyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie bendamustyną jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia bendamustyną oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia bendamustyną. Mężczyznom leczonym bendamustyną należy doradzić pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez bendamustynę nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie ustalono czy bendamustyna przenika do mleka, dlatego jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia produktem Bendamustine Accord.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Bendamustine Accord wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia produktem Bendamustine Accord odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące objawów niepożądanych związanych z bendamustyny chlorowodorkiem. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenia NOK*, w tym zakażenia oportunistyczne (np.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
wirusem półpaśca, wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B), zapalenia płuc wywołane Pneumocystis jiroveci, posocznica, pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory: łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy), zespół rozpadu guza, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia NOK*, trombocytopenia, limfopenia, krwotok, niedokrwistość, neutropenia, pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości NOK*, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, bezsenność, zawroty głowy, senność, bezgłos, zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia serca: zaburzenia czynności serca takie jak palpitacje, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu, wysięk do osierdzia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, tachykardia, migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność krążenia, zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: zaburzenia czynności płuc, włóknienie płuc, zapalenie płuc, krwotok do pęcherzykó w płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, zaburzenia skórne NOK*, pokrzywka, rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)*.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zanik miesiączki, bezpłodność. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek, nefrogenna moczówka prosta. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka, ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt, niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: małe stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia mocznika, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. *NOK – nieopisane w innej kategorii (* = terapia skojarzona z rytuksymabem) Opis wybranych działań niepożądanych Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym, zespołu lizy guza oraz anafilaksji.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania leku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka bendamustyny wynosiła 280 mg/m² pc. Kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m² pc. Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie w przypadku przedawkowania Swoiste antidotum nie istnieje. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity są usuwane z organizmu dializą jedynie w ograniczonym stopniu.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące kod ATC: L01A A09. Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, bendamustyny chlorowodorek charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo, z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do zastosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu otwartym uczestniczyło 319, wcześniej nieleczonych chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w stadium B lub C wg Bineta. Bendamustyna (BEN) w leczeniu pierwszego rzutu stosowana była w dawce 100 mg/m² pc. dożylnie, w dniach 1. i 2. Chlorambucyl (CLB) stosowany był w dawce 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. W obu porównywanych ramionach chorzy otrzymali 6 cykli leczenia. Pacjenci otrzymali allopurynol w celu uniknięcia wystąpienia zespołu lizy guza. Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 vs 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p<0,0001).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek działań niepożądanych niespodziewanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. Redukcję dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów. Leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu jest oparte na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, chlorowodorek bendamustyny stosowano w monoterapii u 100 chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem wynosiła dwa.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu u chorych stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych i 58% – częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Tolerancja dawki oraz schematu leczenia bendamustyny była na ogół dobra. Wskazanie jest również oparte na innym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu lub po transformacji w postaci bardziej złośliwej, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u chorych stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenia rytuksymabem. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%, ze średnim czasem trwania remisji 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 chorych na zaawansowaną postać szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Leczenie pierwszej linii chlorowodorkiem bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem (MP).
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tolerancja w obu ramionach badania była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa odpowiednich produktów leczniczych ze znacznym zmniejszeniem dawki w ramieniu BP. Bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2., melfalan także podawano dożylnie w dawce 15 mg/m² pc. w 1. dniu. Każdy z leków stosowano w skojarzeniu z prednizonem. Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cykli bendamustyny i 8,7 cykli melfalanu. U pacjentów leczonych według schematu BP stwierdzono istotnie dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów leczonych według schematu MP (15 [95%Cl 12-21] vs. 12 [95%Cl 10-14] miesięcy, p=0,0566). Średni czas do niepowodzenia leczenia wynosił 14 miesięcy w grupie leczonej według schematu BP i 9 miesięcy w grupie leczonej według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesięcy w grupie MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco częstszej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2ß po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Metabolizm Pierwszym etapem metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. W warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu leku 12 osobom dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała w 30 minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki wydalało się z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim spolaryzowane metabolity. Zaburzenie czynności wątroby Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotną zależność ze stężeniem bilirubiny w surowicy. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono w badaniach na zwierzętach po ekspozycji na dawki leku podobne do dawek stosowanych klinicznie, o potencjalnie istotnym znaczeniu dla stosowania klinicznego, były następujące: w badaniach histologicznych na psach stwierdzono widoczne makroskopowo przekrwienie śluzówki i krwotoki w przewodzie pokarmowym. W badaniach mikroskopowych stwierdzono rozległe zmiany tkanki limfatycznej wskazujące na immunosupresję, zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder oraz zanikowe, martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna działa embriotoksycznie i teratogennie. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomalne i wykazuje właściwości mutagenne w badaniach zarówno in vivo, jak i in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały, że bendamustyna ma działanie rakotwórcze.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Należy dokonać rekonstytucji proszku natychmiast po otwarciu fiolki. Po rekonstytucji koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła oranżowego typu I o pojemności 10 ml lub 50 ml, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Fiolki 10 ml zawierają 25 mg bendamustyny chlorowodorku i pakowane są w opakowania po 5, 10 i 20 fiolek. Fiolki 50 ml zawierają 100 mg bendamustyny chlorowodorku i pakowane są w opakowania po 1 i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania produktu Bendamustine Accord należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!). Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie może zostać dopuszczony do kontaktu z cytostatykami.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Bendamustine Accord zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorku w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Bendamustine zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorku w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuszczony koncentrat zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku w 1 ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu. 2. Rozcieńczanie Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (na ogół po 5–10 minutach) rozcieńczyć całkowitą dawkę produktu Bendamustine Accord 0,9% roztworem chlorku sodu do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt Bendamustine Accord można rozcieńczać wyłącznie 0,9% roztworem chlorku sodu.
CHPL leku Bendamustine Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie wolno używać do tego celu jakiegokolwiek innego roztworu do wstrzykiwań. 3. Podanie Produkt Bendamustine Accord podaje się we wlewie dożylnym przez 30–60 min. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bendamustyna medac, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). 1 fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku, jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekons tytucji, opisanych w punkcie 6.6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub białawy proszek
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u pacjentów, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u pacjentów z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u pacjentów powyżej 65. roku życia, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność klinicznej neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia) Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1 i 2 cyklu; co 4 tygodnie, do 6 razy. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia) Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1 i 2 cyklu; co 3 tygodnie, przez co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 – 150 mg/m² pc. w dniach 1 i 2 cyklu, prednizon w dawce 60 mg/m² pc., dożylnie lub doustnie w dniach od 1 do 4, co 4 tygodnie, przez co najmniej 3 razy. Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 – 3,0 mg/dl).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma danych dotyczących stosowania bendamustyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczna zmiana dawkowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bendamustyny chlorowodorku u dzieci. Aktualnie dostępne dane nie są wystarczające do wydania zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać we wlewie dożylnym przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Zmniejszenie czynności szpiku wiąże się ze zwiększoną toksycznością hematologiczną powodowaną przez chemioterapię. Leczenie należy odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszyła się odpowiednio poniżej 3 000/μl lub 75 000/μl (patrz punkt 4.3). Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3 000/μl lub 75 000/μl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4 000/μl, a liczba płytek krwi powyżej 100 000/μl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14 – 20 dniach. Regeneracja następuje po 3 – 5 tygodniach. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności trzeciego stopnia zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności czwartego stopnia zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. jak i 2. dniu modyfikowanego cyklu leczenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Okres karmienia piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie zaburzenia czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3 000/μl i (lub) liczby płytek krwi poniżej 75 000/μl). Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może dojść do zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, neutrofili i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio > 4 000/μl i > 100 000/μl. Zakażenia U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (< 600/μl) oraz zmniejszenie (< 200/μl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7 – 9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy chlorowodorek bendamustyny jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (< 200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie chlorowodorkiem bendamustyny, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłoszono wystąpienie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens–Johnson syndrome), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy kończącej się zgonem.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli wystąpią reakcje skórne, mogą rozwijać i nasilać się w trakcie leczenia. Jeśli reakcje skórne będą się nasilać, leczenie produktem leczniczym Bendamustyna medac należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem bendamustyny chlorowodorku leczenie należy przerwać. Nieczerniakowy rak skóry W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry. Zaburzenia serca W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Nudności, wymioty Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i, bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego, ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i zgon pacjenta. Środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie oraz wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka. Reakcja anafilaktyczna Reakcje anafilaktyczne w trakcie wlewu bendamustyny chlorowodorku obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku. U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne trzeciego stopnia lub cięższe, zazwyczaj leczenie nie było kontynuowane. Antykoncepcja Bendamustyny chlorowodorek jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 3 miesięcy po jego zakończeniu.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni też zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności. Wynaczynienie Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas podawania produktu leczniczego Bendamustyna medac w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu i (lub) równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność produktu leczniczego Bendamustyna medac. Jednoczesne stosowanie produktu Bendamustyna medac z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do zgonu.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest upośledzona w związku z chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP), patrz punkt 5.2. Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na działanie genotoksyczne bendamustyny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Bendamustyna medac i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji oraz nie podejmowanie prób poczęcia dziecka, podczas przyjmowania produktu leczniczego Bendamustyna medac i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Bendamustyna medac u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych, bendamustyny chlorowodorek powodował obumieranie zarodków i płodów oraz wykazywał działanie teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Bendamustyna medac nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie produktem Bendamustyna medac jest bezwzględnie konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna zostać poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego produkt leczniczy Bendamustyna medac jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem leczniczym Bendamustyna medac. Płodność Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Bendamustyna medac nieodwracalnej bezpłodności.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bendamustyny chlorowodorek wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje uczuleniowe), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące objawów niepożądanych związanych z chlorowodorkiem bendamustyny. Opis wybranych działań niepożądanych Odnotowano pojedyncze przypadki martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania bendamustyny chlorowodorku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m² pc. Kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym bendamustyny chlorowodorek podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m² pc. Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postepowanie w przypadku przedawkowania Brak swoistego antidotum. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy jedynie w ograniczonym stopniu.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące, kod ATC: L01A A09. Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, bendamustyny chlorowodorek charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do zastosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym uczestniczyło 319 wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C wg Bineta. Bendamustyny chlorowodorek (BEN) w leczeniu pierwszego rzutu stosowany w dawce 100 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2. porównywano z chlorambucylem (CLB) stosowanym w dawce 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. W obu porównywanych grupach pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia. Pacjenci otrzymali allopurynol w celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza. Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów leczonych BEN w porównaniu do pacjentów leczonych CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesiąca, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p < 0,0001).
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek działań niepożądanych niespodziewanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. Redukcję dawki w grupie BEN dokonano u 34 % pacjentów. Leczenie BEN przerwano u 3,9 % pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu jest oparte na wynikach dwóch badań II fazy prowadzonych bez grupy kontrolnej. W zasadniczym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, bendamustyny chlorowodorek stosowano w monoterapii u 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem wynosiła dwa.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu u pacjentów stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. BEN podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Całkowity odsetek odpowiedzi w ocenie niezależnej komisji opiniującej wynosił 75 %, w tym 17 % odpowiedzi całkowitych (odpowiedź całkowita/całkowita niepotwierdzona [CR/CRu]) i 58 % – częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Tolerancja dawki oraz schematu leczenia BEN była na ogół dobra. Wskazanie jest również oparte na innym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi, o powolnym przebiegu lub po transformacji, opornych na rytuksymab podawany w monoterapii lub w terapii skojarzonej.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u pacjentów stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenia rytuksymabem. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76 %, z medianą czasu trwania remisji wynoszącą 5 miesięcy (29 [95 % CI 22,1, 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Leczenie pierwszej linii bendamustyny chlorowodorkiem w skojarzeniu z prednizonem (BP) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem (MP). Bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2., melfalan także podawano dożylnie w dawce 15 mg/m² pc. w 1. dniu.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Każdy z leków stosowano w skojarzeniu z prednizonem. Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cyklu bendamustyny i 8,7 cyklu melfalanu. U pacjentów leczonych według schematu BP stwierdzono istotnie dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów leczonych według schematu MP (15 [95 % CI 12-21] w porównaniu do 12 [95 % CI 10-14] miesięcy, p = 0,0566). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 14 miesięcy w grupie leczonej według schematu BP i 9 miesięcy w grupie leczonej według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP w porównaniu do 33 miesięcy w grupie MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco częstszej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2ß po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/ m² pc. oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5 l. Ponad 95 % substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Metabolizm Głównym mechanizmem eliminacji bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. W warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu leku 12 uczestnikom dawki 120 mg/ m² pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20 % podanej dawki wydalało się z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim spolaryzowane metabolity. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30 – 70 % zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC oraz całkowity klirens bendamustyny są odwrotnie proporcjonalne ze stężeniem bilirubiny w surowicy. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: W badaniach histologicznych na psach stwierdzono widoczne makroskopowo przekrwienie śluzówki i krwotoki w przewodzie pokarmowym. W badaniach mikroskopowych stwierdzono rozległe zmiany tkanki limfatycznej wskazujące na immunosupresję, zmiany w obrębie kanalików nerkowych i kanalików nasiennych jąder oraz zanikowe, martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna działa embriotoksycznie i teratogennie. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomalne i wykazuje właściwości mutagenne w badaniach zarówno in vivo, jak i in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały, że bendamustyna ma działanie rakotwórcze.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Roztwór do infuzji. Udowodniono stabilność fizyczną i chemiczną produktu po rekonstytucji i rozcieńczeniu przez 3,5 godziny w temperaturze 25°C i wilgotności względnej 60 % oraz przez 2 dni w temperaturze 2°C – 8°C w polietylenowych workach. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za warunki i czas przechowywania. Czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 24 godzin w temp. od 2°C do 8°C, jeśli rekonstytucja/rozcieńczenie nie zostały wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła oranżowego typu I o pojemności 25 ml, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top. Fiolka ze szkła oranżowego typu I o pojemności 50 ml, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top. Fiolki o objętości 25 ml zawierają 25 mg bendamustyny chlorowodorku i pakowane są w opakowania po 1, 5 i 10 fiolek. Fiolki o objętości 50 ml zawierają 100 mg bendamustyny chlorowodorku i pakowane są w opakowania po 1 i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania bendamustyny chlorowodorku należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!). Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie może zostać dopuszczony do kontaktu z cytostatykami. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja Rekonstytucję proszku należy przeprowadzić niezwłocznie po otwarciu fiolki.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Bendamustyna medac zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorku w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu Bendamustyna medac zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorku w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Rozpuszczony koncentrat zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku w 1 ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu. 2. Rozcieńczenie Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (na ogół po 5 – 10 minutach) rozcieńczyć całkowitą zalecaną dawkę produktu Bendamustyna medac 0,9 % roztworem chlorku sodu do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt Bendamustyna medac można rozcieńczać wyłącznie 0,9 % roztworem chlorku sodu. Nie używać do tego celu żadnego innego roztworu do wstrzykiwań. 3. Podanie Roztwór podaje się we wlewie dożylnym przez 30 – 60 min. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.
CHPL leku Bendamustyna medac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bendamustine Zentiva, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka produktu leczniczego Bendamustine Zentiva zawiera 25 mg chlorowodorku bendamustyny (w postaci jednowodnego chlorowodorku bendamustyny). Jedna fiolka produktu leczniczego Bendamustine Zentiva zawiera 100 mg chlorowodorku bendamustyny (w postaci jednowodnego chlorowodorku bendamustyny). 1 ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny, jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekonstytucji, opisanych w punkcie 6.6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) – leczenie pierwszego rzutu u chorych, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u chorych w wieku powyżej 65 lat, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia) Chlorowodorek bendamustyny w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w 1. i 2. dniu cyklu; co 4 tygodnie. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia) Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała w 1. i 2. dniu cyklu; co 3 tygodnie. Szpiczak mnogi Chlorowodorek bendamustyny w dawce 120 – 150 mg/m2 powierzchni ciała w 1. i 2. dniu, prednizon w dawce 60 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub doustnie w dniach od 1. do 4.; co 4 tygodnie. Zaburzenie czynności szpiku może być związane ze zwiększeniem toksyczności hematologicznej chemioterapii. Dlatego też leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3000/μl lub 75 000/μl (patrz punkt 4.3). Leczenie należy przerwać lub odroczyć jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/μl lub 75 000/μl.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000 μl, a płytek krwi powyżej 100 000/μl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach. Regeneracja następuje zazwyczaj po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności trzeciego stopnia zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności czwartego stopnia zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową, obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1., jak i 2. dniu modyfikowanego cyklu leczenia.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 – 3,0 mg/dl). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania chlorowodorku bendamustyny u dzieci nie zostały dotychczas ustalone.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Aktualnie dostępne dane nie są wystarczające, aby przedstawić zalecenie dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podawać we wlewie dożylnym przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6). Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Środki ostrożności, które należy podjąć podczas przygotowywania oraz przed podaniem produktu leczniczego Instrukcję dotyczącą rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem przedstawiono w punkcie 6.6.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego i ciężkie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3000/μl i (lub) liczby płytek krwi poniżej 75 000/μl). Rozległy zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może wystąpić zahamowanie czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów i płytek krwi, stężenie hemoglobiny oraz liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio > 4000/μl i >100 000/μl. Zakażenia U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV).
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie (<200/μl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy chlorowodorek bendamustyny jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia).
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta, o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzewania PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do momentu upewnienia się, że PML nie występuje. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynna postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie chlorowodorkiem bendamustyny, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Odnotowano występowanie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN, ang.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Toxic epidermal necrolysis) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy zakończone zgonem. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza prowadzącego o możliwych działaniach niepożądanych oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których chlorowodorek bendamustyny podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli reakcje skórne wystąpią, to mogą postępować, a ich ciężkość może się nasilać w trakcie dalszego leczenia. Jeśli reakcje skórne będą się nasilać, podawanie chlorowodorku bendamustyny należy przerwać lub zakończyć. Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia, że obserwowane ciężkie reakcje skórne mają związek z podawaniem chlorowodorku bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia pracy serca W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie zmniejszy się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Nudności, wymioty Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych z zastosowaniem chlorowodorku bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS, ang. Tumour lysis syndrome). Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki chlorowodorku bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i zgon pacjenta.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie, dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu. Reakcje anafilaktyczne Reakcje anafilaktyczne w trakcie wlewu chlorowodorku bendamustyny obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U chorych, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych oraz glikokortykosteroidów, w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji podczas wykonywania wlewu w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3. stopnia lub cięższe, zazwyczaj nie kontynuuje się leczenia. Antykoncepcja Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez produkt leczniczy nieodwracalnej bezpłodności.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wynaczynienie Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu leczniczego, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji usunąć igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zastosowanie leczenia, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynosi jednoznacznych korzyści. Nieczerniakowy rak skóry W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawkomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę. U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas stosowania chlorowodorku bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu leczniczego i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność chlorowodorku bendamustyny. Jednoczesne stosowanie chlorowodorku bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do zgonu.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zmniejszona w związku z chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku bendamustyny u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie embrio-/ fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Chlorowodorek bendamustyny nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie chlorowodorkiem bendamustyny jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Płodność Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni leczeni chlorowodorkiem bendamustyny nie powinni decydować się na poczęcie dziecka w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez chlorowodorek bendamustyny nieodwracalnej bezpłodności. Karmienie piersi? Nie ustalono czy chlorowodorek bendamustyny przenika do mleka ludzkiego, dlatego też jego stosowanie jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bendamustyna ma znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, małopłytkowość), toksyczność dermatologiczna (reakcje alergiczne), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych związanych z chlorowodorkiem bendamustyny. Tabela 1: Działania niepożądane związane z chlorowodorkiem bendamustyny. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenia NOK*, w tym zakażenia oportunistyczne (np.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
wirusem półpaśca, wirusem cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B) zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci posocznica pierwotne atypowe zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone zespół rozpadu guza zespół mielodysplastyczny ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia NOK*, małopłytkowość, limfopenia krwotok, niedokrwistość, neutropenia pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego hemoliza Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości NOK* reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomo-anafilaktyczna wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia układu nerwowego ból głowy bezsenność, zawroty głowy senność, bezgłos zaburzenia smaku, parestezja obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu Zaburzenia serca zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca wysięk do osierdzia, zawał serca, niewydolność serca tachykardia, migotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze ostra niewydolność krążenia zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zaburzenia czynności płuc włóknienie płuc zapalenie płuc, krwotok do pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty biegunka, zaparcia zapalenie błony śluzowej jamy ustnej krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, zaburzenia skórne rumień, zapalenie skóry zespół Stevensa-Johnsona pokrzywka, świąd, wysypka plamisto-grudkowa nadmierna potliwość toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
DRESS) Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zanik miesiączki bezpłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne zmniejszenie stężenia hemoglobiny zwiększenie stężenia kreatyniny zwiększenie stężenia mocznika zwiększenie aktywności AspAT/AlAT zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej zwiększenie stężenia bilirubiny hipokaliemia *NOK – nieopisane w innej kategorii Opis wybranych działań niepożądanych Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania leku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka chlorowodorku bendamustyny wynosiła 280 mg/m². Kardiologiczne objawy niepożądane 2. stopnia wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczająca dawkę stanowiła małopłytkowość 4. stopnia. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie w przypadku przedawkowania Swoista odtrutka nie istnieje. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu dializą jedynie w nieznacznym stopniu.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące, kod ATC: L01AA09 Chlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami występującymi u myszy, szczurów i ludzi (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, chlorowodorek bendamustyny charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych, wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo, z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do zastosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu uczestniczyło 319, wcześniej nieleczonych, chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową w stadium B lub C wg Bineta.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorowodorek bendamustyny (BEN) w leczeniu pierwszego rzutu stosowany był w dawce 100 mg/m² dożylnie, w dniach 1. i 2. chlorambucyl (CLB) stosowany był w dawce 0,8 mg/kg w dniach 1. i 15. W obu porównywanych grupach chorzy otrzymali 6 cykli leczenia. Pacjenci otrzymali allopurynol w celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza. Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 w porównaniu do 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p<0,0001). W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek działań niepożądanych niespodziewanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. Redukcji dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji alergicznych. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu jest oparte na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, chlorowodorek bendamustyny stosowano w monoterapii u 100 chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Po uprzednim leczeniu u chorych stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Chlorowodorek bendamustyny podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych i 58% – częściowych, zgodnie z opinią niezależnej komisji. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Tolerancja dawki oraz schematu leczenia bendamustyną była na ogół dobra. Wskazanie jest również oparte na innym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu lub po transformacji w postaci bardziej złośliwej, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej. Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u chorych stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenie rytuksymabem. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby wcześniejszych terapii rytuksymabem wynosiła dwa. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%, z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1; 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 chorych na zaawansowaną postać szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Leczenie pierwszej linii chlorowodorkiem bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem (MP). Kwalifikacja chorego do procedury przeszczepienia komórek krwiotwórczych ani obecność konkretnych schorzeń współistniejących nie odgrywała roli we włączaniu chorych do tego badania. Chlorowodorek bendamustyny podawano dożylnie w dawce 150 mg/m² w dniach 1. i 2., melfalan także podawano dożylnie w dawce 15 mg/m² w 1. dniu. Każdy z leków stosowano w skojarzeniu z prednizonem.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cykli bendamustyny i 8,7 cykli melfalanu. U pacjentów leczonych według schematu BP stwierdzono istotnie dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów leczonych według schematu MP (15 [95%, CI 12-21] wobec 12 [95%, CI 10-14] miesięcy, p=0,0566). Średni czas do niepowodzenia leczenia wynosił 14 miesięcy w grupie leczonej według schematu BP i 9 miesięcy w grupie leczonej według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po leczeniu schematem MP. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP vs. 33 miesięcy w grupie MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco częstszej redukcji dawki w grupie BP.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2ß po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5 l. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Metabolizm Pierwszym etapem metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. W warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu leku 12 osobom dawki 120 mg/m2 powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim metabolity polarne. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotną zależność ze stężeniem bilirubiny w surowicy. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono w badaniach na zwierzętach po ekspozycji na dawki leku podobne do dawek stosowanych klinicznie, o potencjalnie istotnym znaczeniu dla stosowania klinicznego, były następujące: W badaniach histologicznych na psach stwierdzono widoczne makroskopowo przekrwienie śluzówki i krwotoki w przewodzie pokarmowym. W badaniach mikroskopowych stwierdzono rozległe zmiany tkanki limfatycznej wskazujące na immunosupresję, zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder oraz zanikowe, martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna działa embriotoksycznie i teratogennie. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomalne i wykazuje właściwości mutagenne w badaniach zarówno in vivo, jak i in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały, że bendamustyna ma działanie rakotwórcze.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Roztwór do infuzji Udowodniono stabilność chemiczną i fizyczną produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu przez 3,5 godz. w temperaturze 25ºC i wilgotności względnej powietrza 60% oraz przez 2 dni w temperaturze 2ºC – 8ºC w polietylenowych workach. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli gotowy do użycia produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C przez okres nie dłuższy niż 24 godziny, chyba że rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w zewnętrznym tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po rekonstytucji lub rozcieńczeniu produktu leczniczego podano w punkcie 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z oranżowego szkła typu I o pojemności 25 ml, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top. Fiolki z oranżowego szkła typu I o pojemności 50 ml, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top. Opakowania zawierające: 25 mg: 1, 5, 10, 20 fiolek. 100 mg: 1, 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania chlorowodorku bendamustyny należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą i kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!).
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie powinien zostać dopuszczony do kontaktu z cytostatykami. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja Należy dokonać rekonstytucji proszku natychmiast po otwarciu fiolki. Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Zentiva zawierającej 25 mg chlorowodorku bendamustyny w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie.
CHPL leku Bendamustine Zentiva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rozpuścić zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Zentiva zawierającej 100 mg chlorowodorku bendamustyny w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wytrząsanie. Rozpuszczony koncentrat zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny w 1 ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu. 2. Rozcieńczanie Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (na ogół po 5–10 minutach) rozcieńczyć całkowitą dawkę produktu leczniczego Bendamustine Zentiva 0,9% roztworem chlorku sodu do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt leczniczy Bendamustine Zentiva można rozcieńczać wyłącznie 0,9% roztworem chlorku sodu. Nie wolno używać do tego celu jakiegokolwiek innego roztworu do wstrzykiwań. 3. Podanie Produkt leczniczy Bendamustine Zentiva podaje się we wlewie dożylnym przez 30–60 min. Fiolka jest do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bendamustine Glenmark, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). Jedna fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku po rekonstytucji zgodnie z punktem 6.6. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy liofilizowany proszek.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (stadium choroby B lub C według klasyfikacji Bineta), u których chemioterapia skojarzona z fludarabiną nie jest zalecana. Monoterapia u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi o powolnym przebiegu, u których progresja choroby nastąpiła w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Leczenie pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona) w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do zabiegu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych oraz którzy w momencie rozpoznania mają objawy istotnej klinicznie neuropatii, uniemożliwiającej zastosowanie leczenia talidomidem lub bortezomibem.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tygodnie, do 6 razy. Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m2 powierzchni ciała w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie lub doustnie w dniach 1. do 4. cyklu leczenia; co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy. Niewydolność wątroby Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi > 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bendamustyny chlorowodorku u dzieci nie zostały dotychczas ustalone. Aktualnie dostępne dane nie są wystarczające, aby przedstawić zalecenie dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Należy podawać we wlewie dożylnym przez 30 – 60 minut (patrz punkt 6.6). Wlew dożylny musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Wyjściowa zmniejszona czynność szpiku może powodować zwiększoną toksyczność hematologiczną chemioterapii. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3 000/μl lub 75 000/μl (patrz punkt 4.3). Leczenie należy przerwać lub wstrzymać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio do wartości <3 000/μl lub <75 000/μl. Leczenie można kontynuować, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do wartości >4 000/μl, a liczba płytek krwi do wartości >100 000/μl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach, a ich regeneracja następuje po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe monitorowanie morfologii krwi w trakcie przerw w leczeniu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli wystąpi toksyczność niehematologiczna, to dawkę leku należy zmniejszyć w oparciu o najwyższy stopień toksyczności w skali CTC osiągnięty w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia 3. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności według skali CTC, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, obliczoną indywidualnie, zmniejszoną dawkę należy podać 1. i 2. dnia odpowiedniego cyklu leczenia. Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Okres karmienia piersi? Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) Żółtaczka Ciężkie zaburzenie czynności szpiku i duże zmiany liczby komórek krwi (zmniejszenie liczby leukocytów i (lub) płytek krwi odpowiednio do wartości < 3 000/μl lub < 75 000/μl) Duże zabiegi chirurgiczne w okresie krótszym niż 30 dni od rozpoczęcia leczenia Zakażenia, w szczególności przebiegające z leukopeni? Szczepienie przeciw żółtej febrze
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może wystąpić mielosupresja. Jeśli wystąpi mielosupresja wywołana leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu monitorować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i (lub) płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio > 4 000/μl lub > 100 000/μl. Zakażenia U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie bendamustyny chlorowodorkiem może powodować przedłużoną limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie liczby (<200/μl) limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy bendamustyny chlorowodorek jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu bendamustyny chlorowodorkiem, są bardziej podatni na zakażenia oportunistyczne. Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania bendamustyny chlorowodorku. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Zgłaszano reaktywację zakażenia u pacjentów, którzy są nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B po zastosowaniu bendamustyny chlorowodorku, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku, u pacjentów należy wykonać badanie serologiczne w celu wykrycia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Pacjentów, którzy są nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B a konieczne jest zastosowanie u nich leczenia bendamustyny chlorowodorkiem, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zapalenia wątroby przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłaszano wystąpienie reakcji skórnych, takich jak wysypka, ciężkie reakcje skórne i wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek zgłaszano przypadki, wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niekiedy kończącej się zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani przez lekarza prowadzącego o możliwych działaniach niepożądanych. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Niektóre reakcje wystąpiły po podaniu bendamustyny chlorowodorku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, więc określenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego nie było możliwe. Jeśli reakcje skórne wystąpią, mogą postępować i nasilać się podczas dalszego leczenia. Jeśli reakcje skórne nasilą się, leczenie bendamustyny chlorowodorkiem należy wstrzymać lub przerwać. Leczenie należy przerwać w przypadku podejrzenia, że obserwowane ciężkie reakcje skórne mają związek z podawaniem chlorowodorku bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nieczerniakowy rak skóry W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawkomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę. U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry. Zaburzenia serca Podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy ściśle monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie wynosi poniżej 3,5 mEq/l. Należy wykonać badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Nudności, wymioty Można podawać leki przeciwwymiotne w objawowym leczeniu nudności i wymiotów.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza związanego z leczeniem bendamustyny chlorowodorkiem. Początek objawów następuje w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak odpowiednie nawodnienie i dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego oraz zastosowanie związków hipourykemizujących (allopurynol i rasburykaza). Zgłoszono kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu. Anafilaksja W badaniach klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny chlorowodorku. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji związanych z infuzją. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, to w trakcie kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, takich jak podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3. lub wyższego, zazwyczaj nie podawano ponownie leku. Antykoncepcja Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować prób poczęcia dziecka podczas leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności. Wynaczynienie Podanie pozanaczyniowe należy natychmiast przerwać. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie okolice objęte wynaczynieniem należy schłodzić. Ramię należy unieść. Nie ma wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, takiego jak zastosowanie glikokortykosteroidów.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji in vivo. Podczas podawania produktu leczniczego Bendamustine Glenmark w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania produktu leczniczego Bendamustine Glenmark i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność bendamustyny chlorowodorku. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Bendamustine Glenmark z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do śmierci.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje
Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zaburzona w związku z chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). W związku z tym możliwa jest interakcja z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bendamustine Glenmark u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, bendamustyny chlorowodorek wykazywał działanie śmiertelne na zarodek i płód, teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Bendamustine Glenmark u kobiet w ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy poinformować matkę o ryzyku dla płodu. Jeśli zastosowanie produktu leczniczego Bendamustine Glenmark w czasie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować ją o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pacjentka powinna być uważnie monitorowana. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Płodność Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia produktem leczniczym Bendamustine Glenmark.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Bendamustine Glenmark nie powinni poczynać dziecka w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej terapią produktem leczniczym Bendamustine Glenmark. Karmienie piersi? Nie ustalono czy bendamustyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego podawanie produktu leczniczego Bendamustine Glenmark jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia produktem leczniczym Bendamustine Glenmark.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bendamustine Glenmark ma znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie stosowania bendamustyny chlorowodorku zgłaszano objawy takie jak ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych związanych z bendamustyny chlorowodorkiem. Tabela 1. Działań niepożądane u pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenia niesklasyfikowane gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified), w tym oportunistyczne (np.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
zakażenie wirusem półpaśca, cytomegalii, wirusem zapalenia wątroby typu B), zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii, posocznica, pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): zespół rozpadu guza, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, niesklasyfikowana gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified), trombocytopenia, limfopenia, krwotok, niedokrwistość, neutropenia, pancytopenia, zaburzenia czynności szpiku kostnego, hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, niesklasyfikowane gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified), reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, bezsenność, zawroty głowy, senność, bezgłos, zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinerergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia serca: zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu, wysięk do osierdzia, zawał serca, niewydolność serca, tachykardia, migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność krążenia, zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: zaburzenia czynności płuc, włóknienie płuc, zapalenie płuc, krwotok do pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, zaburzenia skórne niesklasyfikowane gdzie indziej (ang. NOS, not otherwise specified), pokrzywka, rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zanik miesiączki, bezpłodność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka, ból, dreszcze, odwodnienie, brak łaknienia, niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: zmniejszone stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano pojedyncze przypadki martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym i zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji. Ryzyko zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej jest większe u pacjentów otrzymujących leki alkilujące (w tym bendamustynę). Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania bendamustyny chlorowodorku w 30-minutowym wlewie dożylnym co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m2 pc. Zaburzenia serca stopnia 2. w klasyfikacji CTC z odpowiadającymi im zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym bendamustyny chlorowodorek podawano w 30-minutowym wlewie dożylnym 1. i 2. dnia co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2 pc. Trombocytopenia 4. stopnia stanowiła toksyczność ograniczającą dawkę. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie przy przedawkowaniu Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi sposobami ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być przeszczep szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentratu czerwonych krwinek) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie
Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity jedynie w niewielkim stopniu są usuwane z organizmu podczas dializy.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, kod ATC: L01AA09 Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowym działaniu. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze polega przede wszystkim na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA na drodze alkilacji. W wyniku tego działania dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy DNA i jego naprawy. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku wykazano w kilku badaniach in vitro z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika i różne typy białaczki) i w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, bendamustyny chlorowodorek wykazywał działanie odmienne od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych nie wykazano pełnej oporności krzyżowej pomiędzy bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednak, liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka. Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do stosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, uczestniczyło 319 pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, którzy nie byli wcześniej leczeni. Leczenie pierwszego rzutu bendamustyny chlorowodorkiem (BEN) w dawce 100 mg/m2 pc., podawano dożylnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia, porównano z leczeniem chlorambucylem (CLB) w dawce 0,8 mg/kg mc., podawanym w 1. i 15. dniu cyklu leczenia – przez 6 cykli w obu grupach badania. W celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza pacjenci otrzymywali allopurynol. U pacjentów otrzymujących BEN odnotowano znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do pacjentów otrzymujących CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesięcy, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się w sposób istotny statystycznie (nie osiągnięto mediany).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania remisji wynosiła 19 miesięcy u pacjentów otrzymujących BEN i 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących CLB (p < 0,0001). W badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono wystąpienia niespodziewanych działań niepożądanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. U 34% pacjentów zmniejszono dawkę BEN. Leczenie BEN przerwano u 3,9% pacjentów ze względu na wystąpienie reakcji alergicznych. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparte jest na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu otwartym, 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, opornymi na leczenie rytuksymabem, podawanym w monoterapii lub terapii skojarzonej, otrzymywało BEN w monoterapii.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby wcześniejszych otrzymanych przez pacjentów cykli chemoterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. W ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu. Dawka BEN wynosiła 120 mg/m2 pc. podawana dożylnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia, w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi klinicznej (zaplanowano 6 cykli). Łączny odsetek odpowiedzi oceniony przez niezależną komisję wynosił 75%, w tym uzyskano 17% odpowiedzi całkowitych (remisji całkowitych oraz remisji całkowitych niepotwierdzonych) i 58% odpowiedzi częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. BEN podawany w tej dawce i w tym schemacie był ogólnie dobrze tolerowany. Wskazanie to jest również oparte na wynikach innego, prospektywnego, wieloośrodkowego, otwartego badania z udziałem 77 pacjentów.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badanych pacjentów była bardziej zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym B-komórkowym o powolnym przebiegu i po transformacji w typy chłoniaków o wyższym stopniu złośliwości, oporne na leczenie rytuksymabem podawanym w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Po leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy albo wystąpiły działania niepożądane. Mediana liczby wcześniejszych cykli chemoterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76% z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni). Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu brało udział 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Porównano leczenie pierwszego rzutu bendamustyny chlorowodorkiem w skojarzeniu z prednizonem (BP) i leczenie z zastosowaniem melfalanu i prednizonu (MP). Tolerancja na lek w obu grupach badania była zgodna z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa stosowania badanych leków, ze znacząco częstszym zmniejszeniem dawki w grupie leczonej według schematu BP. Bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 150 mg/m2 pc. w 1. i 2. dniu cyklu leczenia a melfalan dożylnie w dawce 15 mg/m2 pc. w 1. dniu cyklu leczenia, każdy w skojarzeniu z prednizonem. Czas trwania leczenia zależał od odpowiedzi klinicznej i wynosił średnio 6,8 cykli w grupie leczonej według schematu BP i 8,7 cykli w grupie leczonej według schematu MP. U pacjentów leczonych według schematu BP wartość mediany czasu przeżycia bez progresji choroby jest większa niż u pacjentów otrzymujących schemat MP (15 [95% CI 12-21] w porównaniu do 12 [95% CI 10-14] miesięcy) (p = 0,0566).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 14 miesięcy podczas leczenia według schematu BP i 9 miesięcy podczas leczenia według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy podczas leczenia według schematu BP i 12 miesięcy podczas leczenia według schematu MP. Całkowity czas przeżycia nie różnił się znacząco (35 miesięcy dla schematu BP i 33 miesiące dla schematu MP). Tolerancja na lek w obu grupach badania była zgodna z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa stosowania badanych leków, ze znacząco częstszym zmniejszeniem dawki w grupie leczonej według schematu BP.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2β po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 pc., oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po 30 minutach wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W stanie stacjonarnym po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji wynosiła 15,8–20,5 l. Ponad 95% substancji wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami). Biotransformacja Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inną główną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem. W badaniach in vitro bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni całkowity klirens po podaniu 12 osobom 30 minutowego wlewu dożylnego w dawce 120 mg/m2 powierzchni ciała wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki jest wydalane w moczu w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano pod względem ich ilości wydalanej z moczem w następującej kolejności: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendmaustyna > metabolit po utleniania > N-demetylobendamustyna. Z żółcią wydalane są głównie metabolity o charakterze polarnym. Niewydolność wątroby U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotną zależność w stosunku do stężenia bilirubiny w surowicy. Niewydolność nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic parametrów Cmax, tmax, AUC, t1/2β, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Osoby w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: W badaniach histologicznych na psach stwierdzono makroskopowo widoczne przekrwienie błony śluzowej i krwotoki w przewodzie pokarmowym. Badania mikroskopowe wykazały rozległe zmiany w tkance limfatycznej, wskazujące na immunosupresję oraz zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder, jak również zmiany atroficzne, zmiany martwicze w nabłonku gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomowe i wywiera działanie mutagenne in vivo oraz in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały działanie rakotwórcze bendamustyny.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Roztwór do infuzji Po rekonstytucji i rozcieńczeniu trwałość chemiczna i fizyczna zachowana była przez 3,5 godziny w temperaturze 25°C i wilgotności względnej powietrza 60% oraz przez 2 dni w temperaturze od 2°C do 8°C w workach polietylenowych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Produkt nie powinien być zwykle przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstrukcja i rozcieńczanie (itp.) miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła oranżowego typu I o pojemności 25 ml lub 50 ml z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top. Fiolki o pojemności 25 ml zawierają 25 mg bendamustyny chlorowodorku i dostępne są w pudełkach tekturowych po 1, 5, 10 i 20 fiolek. Fiolki o pojemności 50 ml zawierają 100 mg bendamustyny chlorowodorku i dostępne są w pudełkach tekturowych po 1 i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania bendamustyny chlorowodorku należy unikać jego wdychania, kontaktu ze skórą lub kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!).
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej. Jeśli to możliwe zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod wyciągiem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży nie może mieć kontaktu z cytostatykami. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie roztwór podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne. 1. Rekonstytucja Produkt należy przygotować natychmiast po otwarciu fiolki. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Glenmark zawierającej 25 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie.
CHPL leku Bendamustine Glenmark, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Glenmark zawierającej 100 mg bendamustyny chlorowodorku, należy rozpuścić w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Tak przygotowany koncentrat zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku w 1 ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu. 2. Rozcieńczanie Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (zwykle po 5–10 minutach) należy rozcieńczyć całkowitą zalecaną dawkę produktu leczniczego Bendamustine Glenmark 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt leczniczy Bendamustine Glenmark należy rozcieńczać tylko 0,9% roztworem chlorku sodu, nie należy stosować jakiegokolwiek innego roztworu do wstrzykiwań. 3. Podanie Roztwór podaje się we wlewie dożylnym przez 30–60 min. Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leukeran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 67,65 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone napisem „GX EG3” po jednej stronie i „L” po drugiej stronie.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leukeran wskazany jest do leczenia następujących chorób: choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej), niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma), przewlekłej białaczki limfatycznej, makroglobulinemii Waldenströma.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania PODCZAS USTALANIA SZCZEGÓŁOWEGO SCHEMATU LECZENIA NALEŻY KORZYSTAĆ Z ODPOWIEDNIEJ LITERATURY FACHOWEJ. PRODUKT LECZNICZY LEUKERAN JEST AKTYWNIE DZIAŁAJĄCYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I POWINIEN BYĆ STOSOWANY WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU LEKÓW. Dawkowanie Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa) Dorośli W paliatywnej terapii w zaawansowanym stadium choroby produkt leczniczy Leukeran stosuje się najczęściej w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 4 do 8 tygodni. Zazwyczaj jednak jest on jednym ze składników polichemioterapii i stosuje się go według licznych protokołów. Produkt leczniczy Leukeran jest również stosowany zamiast iperytów azotowych, z podobnym efektem leczniczym, ale mniejszym działaniem toksycznym. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej) u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin’s lymphoma) Dorośli W monoterapii początkową dawkę, wynoszącą zwykle od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę, stosuje się przez pierwsze 4-8 tygodni, po czym leczenie podtrzymujące prowadzi się albo stosując zmniejszone dawki dobowe, albo leczenie cykliczne. Produkt leczniczy Leukeran jest skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium rozlanego chłoniaka limfocytowego oraz pacjentów, u których występuje wznowa po radioterapii. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami rozwoju nieziarniczego chłoniaka limfocytowego nie występują znaczące różnice w ogólnym wskaźniku odpowiedzi między monoterapią produktem leczniczym Leukeran a polichemioterapią. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Przewlekła białaczka limfatyczna Dorośli Leczenie produktem leczniczym Leukeran rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku niewydolności szpiku), mającymi swoje odzwierciedlenie w badaniu morfologicznym krwi obwodowej. Początkowo Leukeran podaje się w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do czasu zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do 10000/mikrolitr. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować je, stosując dawkę 0,1 mg/kg mc. na dobę. Zazwyczaj po 2 latach leczenia u niektórych pacjentów liczba leukocytów osiąga prawidłowe wartości, uprzednio powiększone węzły chłonne oraz śledziona stają się niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym, a odsetek limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się poniżej 20%.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni prednizolonem, a podawanie produktu leczniczego Leukeran można rozpocząć dopiero po przywróceniu czynności szpiku kostnego. Porównanie skuteczności okresowego leczenia dużymi dawkami produktu leczniczego Leukeran z codziennym podawaniem leku nie wykazało znaczących różnic w odpowiedzi terapeutycznej lub częstości działań niepożądanych pomiędzy dwoma grupami leczenia. Makroglobulinemia Waldenströma Dorośli Leukeran jest jedną z dostępnych opcji leczenia tej choroby. Zalecana początkowa dawka wynosi od 6 do 12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii; następnie wprowadza się na stałe dawkę od 2 do 8 mg na dobę. 4.3 SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aby podać odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań u osób starszych, jednakże wskazane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby. W razie zaburzenia ich czynności należy zachować ostrożność. Pomimo że doświadczenie kliniczne nie wykazało różnicy w wykazywanej odpowiedzi zależnej od wieku, dawka leku powinna być ostrożnie zwiększana u osób starszych, zaczynając od najniższej dawki z zakresu dawkowania.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Leukeran podaje się doustnie i należy go przyjmować codziennie na pusty żołądek (co najmniej godzinę przed posiłkami lub trzy godziny po posiłkach).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości (w postaci wysypki skórnej) pomiędzy chlorambucylem a innymi środkami alkilującymi. U pacjentów z upośledzoną odpornością stosowanie szczepionek zawierających żywe organizmy zagraża wywołaniem infekcji, dlatego też nie zaleca się stosowania takich szczepionek w tej grupie pacjentów. Pacjenci, którzy mogą potencjalnie przejść autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie powinni otrzymywać chlorambucylu długoterminowo. Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran Patrz punkt 6.6. Monitorowanie Ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Leukeran nieodwracalnej mielosupresji, w trakcie leczenia należy prowadzić stałą kontrolę parametrów morfologii krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W dawkach leczniczych produkt Leukeran zmniejsza liczbę limfocytów i w mniejszym stopniu, liczbę granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Leukeran nie jest konieczne, gdy wystąpią pierwsze objawy zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych; należy jednak pamiętać o możliwości dalszego zmniejszania się ich liczby przez okres 10 dni lub dłuższy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produktu leczniczego Leukeran nie należy podawać pacjentom, których niedawno poddawano radioterapii lub leczono innymi lekami cytotoksycznymi. Jeżeli szpik kostny pacjenta jest nacieczony limfocytami lub hipoplastyczny, dawka nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc. na dobę. Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci leczeni tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek i pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani po podaniu produktu leczniczego Leukeran z powodu zwiększonego ryzyka napadu padaczkowego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Mutagenność i rakotwórczość Wykazano, że chlorambucyl wywołuje u ludzi uszkodzenia chromatyd i chromosomów. Donoszono o występowaniu ostrych, wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczek i zespołów mielodysplastycznych), szczególnie po długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika, otrzymujących związki alkilujące, w tym chlorambucyl, z grupą chorych otrzymujących leki o innym mechanizmie działania, wykazało istotny wzrost częstości ostrej białaczki w grupie otrzymującej leki alkilujące. U niewielkiego odsetka pacjentów, otrzymujących przez dłuższy czas chlorambucyl jako lek wspomagający leczenie raka sutka, opisano ostrą białaczkę szpikową. Przed zastosowaniem chlorambucylu należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia białaczki do oczekiwanych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nietolerancja cukrów Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów z zaburzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe organizmy (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że analogi nukleozydów purynowych (takie jak fludarabina, pentostatyna i kladrybina) zwiększały cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo, jednak znaczenie kliniczne tego stwierdzenia jest nieznane. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego działania toksycznego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania chlorambucylu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w razie stosowania produktu leczniczego Leukeran przez któregokolwiek z partnerów. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Leukeran. Płodność Chlorambucyl może hamować czynność jajników; donoszono też o zaniku miesiączki w następstwie stosowania leku. U pacjentów leczonych chlorambucylem stwierdzano azoospermię, choć szacuje się, że do wywołania tego efektu konieczna jest dawka całkowita leku wynosząca 400 mg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia spermatogenezy u pacjentów z chłoniakiem leczonych chlorambucylem w całkowitych dawkach wynoszących od 410 do 2600 mg były w różnym stopniu przemijające. Teratogenność Podobnie jak inne leki cytotoksyczne Leukeran jest potencjalnie teratogenny.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak nowoczesnej dokumentacji, mogącej służyć za podstawę określenia częstości działań niepożądanych. Ich częstość może różnić się w zależności od wielkości podawanej dawki oraz jednoczesnego stosowanymi innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia, mielosupresja Często Niedokrwistość Bardzo rzadko Nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, np.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu pierwszej lub kolejnych dawek (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej) Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym Rzadko Ogniskowe i (lub) uogólnione drgawki u dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe lecznicze dawki lub leczonych tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek chlorambucylu Bardzo rzadko Zaburzenia motoryczne, włączając drżenia, mimowolne drgania mięśni i mioklonie niebędące napadami padaczkowymi; neuropatia obwodowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Śródmiąższowe włóknienie płuc; śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Hepatotoksyczność; żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Jałowe zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka 1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jakkolwiek mielosupresja występuje często, zwykle jest odwracalna, gdy chlorambucyl jest odstawiony wystarczająco wcześnie. 2. Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie są szczególnie narażeni. 3. Ciężkie śródmiąższowe włóknienie płuc opisywano niekiedy u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną w trakcie długotrwałego leczenia chlorambucylem. Włóknienie płuc może być odwracalne po odstawieniu chlorambucylu. 4. Opisywano progresję wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Głównym objawem obserwowanym po niezamierzonym przedawkowaniu chlorambucylu jest przemijająca pancytopenia. Mogą również wystąpić objawy toksycznego wpływu na układ nerwowy od ogólnego pobudzenia i niezborności ruchowej do wielokrotnych napadów padaczkowych typu grand mal. Postępowanie Ponieważ nie znamy antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i stosować leczenie objawowe, w tym w razie konieczności również przetoczenie krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA02. Mechanizm działania Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego; działa jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Oprócz zaburzenia replikacji DNA chlorambucyl indukuje apoptozę komórek poprzez akumulację cytosolowego p53 i następnie aktywację promotora apoptozy (Bax). Działanie farmakodynamiczne Działanie cytotoksyczne chlorambucylu jest spowodowane zarówno przez chlorambucyl, jak również jego główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego (patrz punkt 5.2). Mechanizm oporności Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego i oporność na iperyty azotowe zgłaszano jako wtórną do: zmian transportowania tych substancji i ich metabolitów przez różne białka oporności wielolekowej, zmian kinetyki wiązań poprzecznych DNA utworzonych przez te substancje i zmian apoptozy i zmienionej aktywności naprawczej DNA.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorambucyl nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MRP 1 lub ABCC1), ale jego koniugaty glutationu są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Chlorambucyl jest dobrze wchłaniany na drodze biernej dyfuzji z przewodu pokarmowego i możliwe jest jego zmierzenie w ciągu 15-30 minut od podania. Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym wynosi około 70% do 100% po podaniu dawek pojedynczych 10-200 mg. W badaniu z udziałem 12 pacjentów, którym podano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg doustnie, średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (492 ± 160 ng/ml) wystąpiło między 0,25 i 2 godzinami po podaniu. Zgodnie z szybkim, przewidywalnym wchłanianiem chlorambucylu zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki chlorambucylu w osoczu jest, jak wykazano względnie mała po dawkach doustnych od 15 do 70 mg (2-krotna zmienność wewnątrzosobnicza i 2-4-krotna zmienność międzyosobnicza w AUC). Wchłanianie chlorambucylu jest zmniejszone w przypadku przyjmowania po posiłku.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 10 pacjentów spożycie posiłków zwiększało medianę czasu do osiągnięcia Cmax o więcej niż 100%, zmniejszało szczytowe stężenie w osoczu o więcej niż 50% i zmniejszało średnie AUC (0-∞) o około 27% (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Objętość dystrybucji chlorambucylu wynosi około 0,14-0,24 L/kg. Chlorambucyl wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza, głównie z albuminą (98%) i wiąże się kowalencyjnie z krwinkami czerwonymi. Metabolizm Chlorambucyl jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze monodichloroetylacji i β-oksydacji, tworząc iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM) jako główny metabolit, który posiada udział w czynności alkilującej u zwierząt. Chlorambucyl i PAAM ulegają rozkładowi in vivo tworząc pochodne monohydroksy i dihydroksy. Ponadto chlorambucyl reaguje z glutationem tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu około 0,2 mg/kg doustnego chlorambucylu PAAM wykryto w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach, a średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (Cmax) wynoszące 306 ± 73 nanogramów/ml wystąpiło w ciągu 1 do 3 godzin. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji mieści się w zakresie od 1,3 do 1,5 godzin dla chlorambucylu i wynosi około 1,8 godzin dla PAAM. Stopień wydalania przez nerki niezmienionego chlorambucylu lub PAAM jest bardzo niski; mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalany w moczu w ciągu 24 godzin, a reszta dawki jest eliminowana głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność i rakotwórczość Podobnie jak inne środki cytotoksyczne chlorambucyl wykazuje działanie mutagenne w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo oraz działanie rakotwórcze u zwierząt i ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów, chlorambucyl wykazuje uszkadzający wpływ na spermatogenezę i wywołuje atrofię jąder. Teratogenność Wykazano, że chlorambucyl po jednorazowym doustnym podaniu dawki mieszczącej się w zakresie 4-20 mg/kg wywołuje u płodów myszy i szczurów wady wrodzone, takie jak: krótki lub skręcony ogon, małogłowie i wrodzony częściowy brak kości czaszki, wady palców w tym wrodzony brak palców, krótkopalczastość, syndaktylię i wielopalczastość, ponadto wady kości długich takie jak niedobór długości, brak jednej lub więcej składowych, całkowity brak ośrodków kostnienia. Wykazano także, że chlorambucyl wywołuje wady nerek u potomstwa szczurów po jednokrotnym podaniu dootrzewnowym dawki 3-6 mg/kg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Farmakokinetyka w mózgu i osoczu Po podaniu doustnym chlorambucylu znakowanego 14C szczurom najwyższe stężenia radioaktywnego znaczonego materiału znaleziono w osoczu, w wątrobie i w nerkach. W tkance mózgowej szczurów oznaczono jedynie niewielkie stężenie po podaniu dożylnym chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Mikrokrystaliczna celuloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy Otoczka tabletki (Opadry Brown YS-1-16655A) o składzie Hypromeloza Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2C – 8C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 szt. Pojemnik ze szkła oranżowego z zakrętką w tekturowym pudełku. 6.6 Specialne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Leukeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Zetknięcie się z tabletkami Leukeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek Leukeran nie należy dzielić. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego. Niewykorzystane tabletki Leukeran powinny być zniszczone w odpowiedni sposób, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 50mg, tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka drażowana zawiera: 50 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 53,5 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki drażowane.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być stosowany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Pacjenci z zaburzeniami wątroby: Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dawkowanie
Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów, leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią /żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. 6. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby). busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/narząd Bardzo często > 1/10 Często > 1/100 – < 1/10 Niezbyt często > 1/1000 – < 1/100 Rzadko >1/10 000 – <1/1000 Bardzo rzadko > 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno-mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomoanafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwości?
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niemiarowość Migotanie przedsionków Częstoskurcz Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo-zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa-Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Działania ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlAT gamma-GT (Gamma-glutamylotranspeptydaza) Fosfatazy alkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana laktoza jednowodna wapnia fosforan dwuwodny talk magnezu stearynian żelatyna glicerol Otoczka: sacharoza talk tytanu dwutlenek wapnia węglan glikol polietylenowy 35 000 krzemu dwutlenek poliwinylopirolidon 25 sól sodowa karboksymetylocelulozy polisorbat 20 wosk (Montan glycol wax) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, tabletki drażowane, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg jest pakowany w blistry. W każdym blistrze znajduje się 10 tabletek drażowanych, a w każdym pudełku jest 5 blistrów.
CHPL leku Endoxan, tabletki drażowane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Otoczka tabletek drażowanych uniemożliwi osobom podającym tabletki drażowane bezpośredni kontakt z substancją czynną. Aby zapobiec przypadkowemu narażeniu osób trzecich na działanie substancji czynnej, nie należy dzielić ani kruszyć tabletek drażowanych.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 200 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 213,8 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania. Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6). W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6). Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie. W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. I. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. II.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. III. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. IV. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/narząd Bardzo często > 1/10 Często > 1/100 – < 1/10 Niezbyt często > 1/1000 – < 1/100 Rzadko >1/10 000 – <1/1000 Bardzo rzadko > 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana W dalszej części dokumentu znajdują się szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych w różnych układach i narządach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją. Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 200 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 200 mg cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 200 mg suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 10 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników: 5% roztwór glukozy; roztwór 0,9% chlorku sodu; roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1069 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania. Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6). W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6). Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie. W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktorzy ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/ narząd Bardzo często > 1/ 10 Często > 1/ 100 – < 1/ 10 Niezbyt często > 1/ 1000 – < 1/ 100 Rzadko >1/ 10 000 – < 1/ 1000 Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno-mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny 0BZaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo-anafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwości?
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowy Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo-zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa-Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Działania ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT, AlAT, gamma-GT (Gamma-glutamylotranspeptydaza), Fosfatazy alkalicznej, Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01. Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra. W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła. Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją. Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników: 5% roztwór glukozy; roztwór 0,9% chlorku sodu; roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN , 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu ( Cyclophosphamidum ) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1070 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe  ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów:  rak jajnika,  rak piersi,  drobnokomórkowy rak płuc,  neuroblastoma (nerwiak niedojrzały),  mięsak Ewinga,  mięśniakomięsak prążkowany u dzieci,  kostniakomięsak,  ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego:  ciężka anemia aplastyczna,  ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna,  przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania  Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu.  Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
 W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne.  Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania.  Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
 W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6).  W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6).  Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:  nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku;  obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia  Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.  Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię.  Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.  Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.  W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie.  W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego.  W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.  Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ).  U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.  Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.  Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.  W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi – Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe  Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia.  W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).  Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.  Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu.  Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.  Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne.  Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.  Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.  Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach.  Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej.  W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem.  Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.  W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca  W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci.  Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.  Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.  U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.  Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca  W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe.  Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem.  Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory  Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.  Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.  Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby  U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).  Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.  Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.  Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: – istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, – uprzednia radioterapia brzucha oraz – obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność  Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.  Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy.  Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.  Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.  Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. – ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. – inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.  Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Podstawowy układ/ narząd Bardzo często> 1/ 10 Często> 1/ 100 -< 1/ 10 Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100 Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000 Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna. Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia). Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
– ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
– inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Podstawowy układ/ narząd Bardzo często> 1/ 10 Często> 1/ 100 -< 1/ 10 Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100 Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000 Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo . Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD 50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2 o C do 8 o C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań , jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu . Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników:  5% roztwór glukozy;  roztwór 0,9% chlorku sodu;  roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Podstawowy układ/ narząd	Bardzo często> 1/ 10	Często> 1/ 100 -< 1/ 10	Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100	Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000	Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia	Zapalenie płuc Sepsa		Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka	Zespół rozpadu guza	Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia	Gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia Niedokrwistość		Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Immunosupresja		Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne			Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych	Nieodwracalne zaburzenia owulacji	SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Anoreksja	Odwodnienie	Zatrzymanie płynów Hiponatremia	Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne					Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego				Zawroty głowy	Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa	Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

					Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie	Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika					GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca		Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia	Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa	Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia	Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe			Krwawienie	Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi	Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne	Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty		Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha	Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki	Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby	Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby	Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Łysina	WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry	Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna	Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

					Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania	naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz	SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie pęcherza Krwinkomocz	Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu			Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek	Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki	Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki		Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej		Ból w klatce piersiowej	Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne			Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny	Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny	Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

Bendamustyna – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania bendamustyny – na co zwrócić uwagę?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania bendamustyny

Pytania i odpowiedzi

Czy bendamustyna jest bezpieczna dla kobiet w ciąży?

Czy podczas leczenia bendamustyną można prowadzić samochód?

Czy bendamustyna może być stosowana u osób z niewydolnością nerek?

Czy podczas leczenia bendamustyną można spożywać alkohol?

Czy osoby starsze wymagają innego dawkowania bendamustyny?

Jakie leki mogą wchodzić w interakcje z bendamustyną?

Bendamustyna a płodność

Ryzyko powikłań skórnych podczas leczenia bendamustyną

CHPL leku o rpl_id: 100232322Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100232322Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Przeciwwskazania

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100232322Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100232322Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100232322Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100232322Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku o rpl_id: 100232322Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100232322Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100232322Przedawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Przedawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322Dane farmaceutyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlInterakcje

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlInterakcje

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przeciwwskazania

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100232322
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Bendamustine Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2,5 mg/ml
Dane farmaceutyczne