Menu

Azatiopryna – stosowanie u kierowców

Azatiopryna to substancja stosowana w leczeniu wielu chorób, szczególnie tych związanych z układem odpornościowym. Często pojawiają się pytania, czy przyjmowanie azatiopryny może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Zebraliśmy najważniejsze informacje, które pomogą rozwiać wątpliwości i zapewnią większy komfort codziennego funkcjonowania podczas terapii.

Spis treści

Wpływ leków na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Wiele leków może wpływać na sprawność psychofizyczną, a przez to utrudniać prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Najczęściej wynika to z ich działania na układ nerwowy, co może objawiać się sennością, zawrotami głowy, zaburzeniami widzenia lub spowolnieniem reakcji. Dla własnego bezpieczeństwa warto zwracać uwagę na takie objawy, ponieważ mogą one pojawiać się u różnych osób z różnym nasileniem. Nawet jeśli dany lek u większości pacjentów nie wywołuje problemów z koncentracją, nie można wykluczyć, że u niektórych osób pojawią się nietypowe reakcje.

Ważne: Każda substancja czynna, nawet jeśli w większości przypadków nie powoduje zaburzeń, może u pojedynczych osób wywołać reakcje wpływające na bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów. Warto obserwować swój organizm, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki.

Azatiopryna – ogólna charakterystyka

Azatiopryna (Azathioprinum) to lek immunosupresyjny, czyli taki, który osłabia reakcje układu odpornościowego. Jest wykorzystywana w leczeniu różnych schorzeń, takich jak choroby autoimmunologiczne czy po przeszczepach narządów, aby zapobiegać odrzuceniu przeszczepu¹²³⁴.

Azatiopryna jest dostępna w postaci tabletek powlekanych oraz zawiesiny doustnej, co pozwala dostosować leczenie do indywidualnych potrzeb pacjenta⁵⁶⁷⁸.

Wpływ azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Zgodnie z informacjami zawartymi w dokumentacji leków zawierających azatioprynę, nie przewiduje się, aby substancja ta wpływała negatywnie na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn⁹¹⁰. Brak jest potwierdzonych danych, które wskazywałyby na ryzyko wystąpienia objawów takich jak senność, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia po przyjęciu azatiopryny¹¹. Wynika to z mechanizmu działania leku, który nie oddziałuje bezpośrednio na układ nerwowy¹²³⁴.

W przypadku tabletek powlekanych z azatiopryną, nie stwierdzono negatywnego wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn⁹¹⁰.
Również zawiesina doustna z azatiopryną nie powoduje zaburzeń, które mogłyby ograniczać sprawność podczas wykonywania tych czynności¹².
W dokumentacji nie wykazano przypadków wpływu na koncentrację, refleks lub koordynację ruchową¹¹.

Jedynie w przypadku zawiesiny doustnej pojawia się informacja, że nie ma ona wpływu lub wpływ ten jest nieistotny, co oznacza, że ryzyko ewentualnych działań ubocznych wpływających na sprawność jest bardzo niskie¹².

Informacja dla pacjentów:

Nie przewiduje się, aby azatiopryna wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.
Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych takich jak senność czy zaburzenia koordynacji po zastosowaniu azatiopryny.
Jeśli pojawią się jakiekolwiek nietypowe objawy po rozpoczęciu leczenia, należy zwrócić na nie uwagę i rozważyć przerwę w prowadzeniu pojazdów.
Każdy organizm może reagować indywidualnie, dlatego zawsze warto obserwować swój stan po przyjęciu leku.

Indywidualna reakcja organizmu na azatioprynę

Chociaż dokumentacja medyczna nie wskazuje na bezpośredni wpływ azatiopryny na sprawność psychofizyczną, należy pamiętać, że reakcja na lek może być różna u każdego pacjenta. Czasem mogą pojawić się objawy niespecyficzne, które wynikają z ogólnego stanu zdrowia, choroby podstawowej lub innych przyjmowanych leków. Jeśli podczas leczenia azatiopryną zauważysz jakiekolwiek objawy, które mogą utrudniać prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn – takie jak osłabienie, zmęczenie czy zaburzenia koncentracji – warto zachować ostrożność.

Azatiopryna a bezpieczeństwo w codziennym funkcjonowaniu

W świetle aktualnych danych, azatiopryna uznawana jest za lek bezpieczny pod względem prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Niezależnie od tego, zawsze należy kierować się zdrowym rozsądkiem i indywidualną oceną samopoczucia po przyjęciu leku. Jeśli pojawią się jakiekolwiek niepokojące objawy, lepiej wstrzymać się z prowadzeniem pojazdów do czasu ich ustąpienia.

Azatiopryna – bezpieczna dla kierowców i operatorów maszyn

Podsumowując, azatiopryna nie jest lekiem, który zaburza sprawność psychofizyczną czy koncentrację. Dostępne dane i badania nie wykazują, aby przyjmowanie tego leku stanowiło zagrożenie dla kierowców czy osób obsługujących maszyny⁹¹⁰¹¹¹². Warto jednak pamiętać o indywidualnych reakcjach organizmu oraz o tym, że bezpieczeństwo własne i innych uczestników ruchu drogowego jest najważniejsze.

Pytania i odpowiedzi

Czy azatiopryna powoduje senność?

Brak jest doniesień, aby azatiopryna powodowała senność, która mogłaby wpływać na prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn.

Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia azatiopryną?

Zgodnie z danymi z dokumentacji, azatiopryna nie wpływa negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów.

Czy azatiopryna wpływa na refleks i koncentrację?

Nie przewiduje się, aby azatiopryna wpływała na refleks lub koncentrację.

Czy przyjmując azatioprynę w postaci zawiesiny doustnej mogę obsługiwać maszyny?

Zawiesina doustna z azatiopryną nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieistotny na zdolność obsługiwania maszyn.

Najważniejsze działania niepożądane azatiopryny

Azatiopryna może wywoływać działania niepożądane, ale nie są one związane z upośledzeniem sprawności psychofizycznej.
Do typowych działań niepożądanych należą: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, reakcje alergiczne, zmiany w morfologii krwi.
Jeśli pojawią się nietypowe objawy po rozpoczęciu leczenia, warto je obserwować i zgłosić lekarzowi.

Azatiopryna – mechanizm działania

Azatiopryna działa poprzez hamowanie procesów odpowiedzialnych za rozwój i aktywność układu odpornościowego, co sprawia, że jest skuteczna w leczeniu chorób autoimmunologicznych oraz w zapobieganiu odrzucenia przeszczepów¹²³⁴.

Formy podania azatiopryny

Azatiopryna dostępna jest w postaci tabletek powlekanych oraz zawiesiny doustnej⁵⁶⁷⁸.
Wszystkie dostępne formy leku nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn⁹¹⁰¹¹¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Azatiopryna jest lekiem immunosupresyjnym stosowanym w wielu poważnych schorzeniach, takich jak choroby autoimmunologiczne czy po przeszczepieniach narządów. Jej dawkowanie wymaga indywidualnego podejścia i ścisłego monitorowania, ponieważ zależy od wskazania, wieku pacjenta, masy ciała oraz czynności nerek i wątroby. W opisie przedstawiamy, jak prawidłowo stosować azatioprynę w różnych sytuacjach klinicznych oraz na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Azatiopryna jest substancją czynną stosowaną w leczeniu chorób autoimmunologicznych i po przeszczepach narządów. Choć jej działanie pomaga w kontrolowaniu układu odpornościowego, może powodować szereg działań niepożądanych, które różnią się w zależności od postaci leku, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać możliwe skutki uboczne, aby lepiej zrozumieć ryzyko związane z jej stosowaniem.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Azatiopryna to lek immunosupresyjny, który działa poprzez wpływ na materiał genetyczny komórek układu odpornościowego. Dzięki temu jest szeroko wykorzystywana m.in. po przeszczepach narządów oraz w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Mechanizm jej działania jest złożony, ale pozwala skutecznie hamować nadmierną aktywność układu odpornościowego, chroniąc przed odrzuceniem przeszczepu czy łagodząc objawy chorób zapalnych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Azatiopryna, merkaptopuryna i mykofenolan mofetylu należą do grupy leków immunosupresyjnych, które odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepów oraz leczeniu chorób autoimmunologicznych. Chociaż mają podobne mechanizmy działania, różnią się zastosowaniami, sposobem podawania i profilem bezpieczeństwa. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, kiedy i u kogo każda z nich jest stosowana oraz jakie są ich ograniczenia.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Azatiopryna to lek immunosupresyjny stosowany u osób po przeszczepach narządów oraz w leczeniu wielu chorób autoimmunologicznych. Jej stosowanie wymaga regularnej kontroli krwi i czynności wątroby, ponieważ może wpływać na szpik kostny oraz powodować działania niepożądane u osób z określonymi schorzeniami lub predyspozycjami genetycznymi. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży, matek karmiących piersią, osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz seniorów. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje o bezpieczeństwie stosowania azatiopryny w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Azatiopryna to lek immunosupresyjny, który znajduje zastosowanie m.in. po przeszczepieniach narządów i w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Stosowanie tej substancji wymaga jednak zachowania szczególnej ostrożności, ponieważ w pewnych sytuacjach jest ona przeciwwskazana lub wymaga indywidualnej oceny ryzyka. Poznaj sytuacje, w których nie wolno jej przyjmować, oraz dowiedz się, kiedy należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie azatiopryny u dzieci wymaga szczególnej uwagi i indywidualnego podejścia. Różne postacie leku oraz wskazania terapeutyczne sprawiają, że bezpieczeństwo i dawkowanie muszą być precyzyjnie dostosowane do wieku oraz stanu zdrowia dziecka. Poznaj kluczowe informacje dotyczące stosowania tej substancji czynnej u najmłodszych pacjentów, uwzględniając najnowsze zalecenia i środki ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Azatiopryna jest lekiem immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu wielu chorób autoimmunologicznych i po przeszczepieniach narządów. Stosowanie tej substancji u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość przenikania leku do organizmu dziecka i potencjalne działania niepożądane. Poznaj kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa azatiopryny w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Azatiopryna to lek immunosupresyjny, który znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu różnych chorób o podłożu autoimmunologicznym oraz w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionych narządów. Dzięki swojemu działaniu wpływa na układ odpornościowy, pomagając kontrolować nadmierne reakcje organizmu, co ma kluczowe znaczenie w wielu schorzeniach przewlekłych. Wskazania do stosowania azatiopryny różnią się w zależności od wieku pacjenta, rodzaju choroby oraz postaci leku, dlatego jej stosowanie wymaga szczegółowego omówienia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Azatiopryna to lek immunosupresyjny, stosowany głównie w celu tłumienia odpowiedzi układu odpornościowego. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń krwi oraz innych niebezpiecznych objawów. Objawy przedawkowania często pojawiają się z opóźnieniem, dlatego nie można ich lekceważyć nawet przy braku natychmiastowych dolegliwości. Właściwe postępowanie oraz szybka reakcja mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. Aminosalicylany Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem. U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego. Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT. Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna: Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego: Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Inhibitory ACE: Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Cymetydyna i indometacyna: Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej: Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Aminosalicylany: Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat: Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab: Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające: Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4). Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe: Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AZATHIOPRINE VIS, 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna – 75 mg w 1 tabletce. Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletki barwy jasnożółtej, obustronnie wypukłe, z oznakowaniem „A/50” i rowkiem dzielącym po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Azathioprine VIS jest lekiem immunosupresyjnym. Stosowany jest w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami). W chorobach o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzyca zwyczajna-piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby; azatioprynę stosuje się, gdy: a) choroby te są oporne na kortykosteroidy, b) kortykosteroidy są przeciwwskazane, c) konieczne byłoby leczenie kortykosteroidami w dawkach powodujących ciężkie działania niepożądane. U pacjentów, u których występują działania niepożądane, azatioprynę stosuje się w celu zmniejszenia dawek podtrzymujących steroidów.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
Działania terapeutyczne wystąpić mogą po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia. Do leczenia umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD, jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Po przeszczepieniu narządów takich jak: nerki, serce i wątroba. Produkt leczniczy stosuje się, aby wydłużyć czas przeżycia przeszczepianych narządów oraz w celu zmniejszenia dawek kortykosteroidów niezbędnych po przeszczepieniu nerek.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt Azathioprine VIS w postaci tabletek należy stosować, gdy pacjent jest w stanie przyjmować leki doustnie. Lek najlepiej jest stosować po posiłku, popijając wodą. Dawkowanie w przeszczepach u dorosłych i dzieci: Dawkę dobową azatiopryny można podać jednorazowo. Wielkość dawki należy dobierać indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i parametrów czynności szpiku kostnego (bez niebezpiecznego obniżenia liczby krwinek białych i płytek). Należy pamiętać o różnicach indywidualnych i występowaniu nadwrażliwości u około 0,3% populacji (patrz p.4.8). W pierwszym dniu po przeszczepieniu narządu podaje się 5 mg/kg mc./dobę, następnie dawkę podtrzymującą od 1 do 4 mg/kg mc./dobę. Dawkę tę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji hematologicznej. Ze względu na zagrożenie odrzuceniem przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić dożywotnio, nawet jeśli wymagane dawki leku są małe.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w innych wskazaniach: W innych wskazaniach lek stosuje się u dorosłych i dzieci w dawce dobowej od 1 do 3 mg/kg mc. Po uzyskaniu wyraźnego efektu klinicznego należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej skutecznej. Dawka może wynosić od poniżej 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. Jeśli po 3 miesiącach leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie produktu Azathioprine VIS. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku zaleca się podawanie mniejszych dawek, mieszczących się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania. Dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego lek trzeba podawać przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Szczególną ostrożność należy zachować w razie kojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jak sterydy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG). Czasami, zwłaszcza po zastosowaniu większych dawek, u osób leczonych występują nudności, wymioty lub jadłowstręt. Objawy te można zmniejszyć przez podanie leku w podzielonych dawkach i po posiłku. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby: Pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych dawek zalecanych (1 mg /kg mc./dobę) i kontrolę czynności układu krwiotwórczego. W razie wystąpienia objawów uszkodzenia układu krwiotwórczego (zakażenia, wybroczyny o nieznanej przyczynie, krwawienia lub inne objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) lub wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki leku.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Osoby nadwrażliwe na 6-merkaptopurynę mogą być również nadwrażliwe na azatioprynę. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Leukopenia. Mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej (TPMT).
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie: W czasie stosowania produktu leczniczego należy okresowo przeprowadzać badania obrazu morfologicznego krwi oraz czynności wątroby. W pierwszych 8 tygodniach stosowania azatiopryny badanie krwi należy przeprowadzać co najmniej raz na tydzień a nawet częściej, jeśli stosuje się duże dawki oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, oznaczając elementy morfotyczne raz na miesiąc, a następnie przynajmniej raz na 3 miesiące. W razie obniżenia liczby leukocytów i (lub) płytek krwi poniżej granicy normy lub w razie wystąpienia innych niepożądanych objawów, tj. zakażenia, krwawienia, należy zmniejszyć dawkę. U pacjentów z niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność i systematycznie wykonywać pełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedobór metylotransferazy tiopuryny (TPMT): U osób z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w szpiku, może dochodzić do nasilonej mielosupresji (zahamowania czynności szpiku), którą potęguje jednoczesne stosowanie azatiopryny z olsalazyną, mesalazyną lub sulfosalazyną (patrz punkt 4.5). Zespół Lescha-Nyhana: Azatiopryna wykazuje niepełną skuteczność terapeutyczną u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Zaburzony metabolizm leku u tych osób ogranicza działanie farmakologiczne i dlatego nie zaleca się stosowania azatiopryny u pacjentów z tym zespołem. Mutagenność z rakotwórczością lub rakotwórczość: U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów: Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Leki zwiotczające: Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczajacych, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza: Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki zwiotczające: Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujacych środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azathiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4). Azatiopryna osłabia działanie leków zwiotczających, takich jak tubokuraryna i pankuronium, nasila natomiast działanie sukcynylocholiny. Warfaryna: Azatiopryna osłabia działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny). Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego: Azatiopryna nasila działanie innych leków hamujących czynność szpiku, np. penicylaminy. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące poważnych zaburzeń hematologicznych w wyniku interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem. Zaburzenia hematologiczne mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i kaptoprylu. Jednoczesne podawanie azatiopryny, cymetydyny oraz indometacyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Działanie azatiopryny może być osłabione przez podanie cysteiny i cytarabiny. Objawy toksyczności mogą być także zwiększone podczas jednoczesnego podawania soli złota i leków przeciwmalarycznych. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej: Działanie azatiopryny nasila allopurynol, tiopurynol i oksypurynol – inhibitory oksydazy ksantynowej, enzymu uczestniczącego w metabolizmie azatiopryny. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu lub tiopurynolu dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do ¼ zwykłej dawki.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. Aminosalicylany: Aminosalicylany mogą nasilać działanie azatiopryny (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna). Szczepionki: Podczas stosowania azatiopryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę zawierającą zabite drobnoustroje, np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby B.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę lub laktację Ze względu na prawdopodobne właściwości teratogenne, produktu leczniczego Azathioprine VIS nie należy stosować w czasie ciąży. Stosowanie w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można wyliczyć na podstawie posiadanych danych) w tym pojedyncze przypadki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Może wystąpić uszkodzenie szpiku: bardzo często leukopenia, często małopłytkowość, niezbyt często granulocytopenia i niedokrwistość. Bardzo rzadko może wystąpić agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna. U osób z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) może dochodzić do zwiększonej mielosupresji (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: Obserwowano rzadko zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, szczególnie w obrębie dróg oddechowych. Jest to problemem zwłaszcza u chorych po przeszczepach, otrzymujących skojarzoną terapię wielolekową. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym często: gorączka, bóle mięśni i stawów; rzadko wysypka i wykwity skórne; niezbyt często: rumień guzowaty; z częstością nieznaną: złe samopoczucie, zawroty głowy, dreszcze, świąd skóry. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny lub zmniejszenie dawki do połowy powodowało ustąpienie objawów. W razie wystąpienia nadwrażliwości na azatioprynę należy rozważyć odstawienie leku. Zaburzenia naczyniowe: Często spadki ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca, bardzo rzadko zapalenie naczyń.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, kiedy inne ciężkie choroby występujące jednocześnie przyczyniły się do zgonu pacjenta. U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi bardzo rzadko opisywano łysienie. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia z zastosowaniem mniejszej dawki leku. Zaburzenia żołądka i jelit: Często zwłaszcza po większych dawkach stwierdza się nudności, wymioty, jadłowstręt, niezbyt często biegunkę. Po pierwszym podaniu u nielicznych pacjentów mogą wystąpić nudności, można temu zapobiec podając lek po posiłkach. U pacjentów po przeszczepach narządów, leczonych immunosupresyjnie, bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenia okrężnicy, zapalenia uchyłków i perforacji jelita.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu wrzodziejącego zapalenia jelit, niezbyt często odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku. Bardzo rzadko notowano zapalenie trzustki, szczególnie po przeszczepieniu nerek oraz u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po odstawieniu leku. Objawy te mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości. W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów stosujących długotrwałą terapię azatiopryną, odnotowano często przypadki uszkodzenia wątroby, stanowiące zagrożenie życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, plamicę wątrobową, zarastanie naczyń wątrobowych oraz regeneracyjny przerost guzkowy.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało, tymczasowo lub na stałe, ustąpienie objawów i poprawę histopatologicznego obrazu wątroby. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): U chorych długotrwale leczonych lekami immunosupresyjnymi częściej stwierdza się choroby nowotworowe. Dotyczy to głównie pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy długo otrzymywali skojarzone leczenie immunosupresyjne, zawierające azatioprynę. Zaburzenia skóry lub tkanki podskórnej: Rzadko: nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko opisywano odwracalne śródmiąższowe, polekowe zapalenie płuc.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Na skutek przedawkowania dochodzi początkowo do zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi. Dalszą konsekwencją może być silniejsze zahamowanie czynności szpiku i pancytopenia. Mogą równocześnie nasilić się objawy niepożądane, opisane powyżej, spowodowane supresyjnym działaniem na szpik. Zależnie od sytuacji należy przerwać podawanie leku lub zmniejszyć dawkę. W skrajnych przypadkach (znaczna małopłytkowość, agranulocytoza) należy zastosować objawowe leczenie hematologiczne. Postępowanie: Brak jest swoistego antidotum dla azatiopryny. Można wykonać płukanie żołądka. Konieczna jest obserwacja pacjenta, w tym monitorowanie zaburzeń hematologicznych, aby w razie wystąpienia działań niepożądanych szybko podjąć leczenie. Azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Azatiopryna jest pochodną imidazolową 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm działania: uwalnianie 6-merkaptopuryny, która jest antymetabolitem puryn; ewentualne blokowanie grup –SH przez alkilację; hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych na wielu etapach, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w wyznaczaniu i nasilaniu odpowiedzi immunologicznej; uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego przez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn. Ze względu na mechanizm działania, efekty terapeutyczne azatiopryny mogą wystąpić z opóźnieniem, po tygodniach lub miesiącach leczenia.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Azatiopryna jest pro-lekiem. In vivo jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnych imidazolowych, wykazujących pewien efekt immunosupresyjny. Główny metabolit stanowi 6-merkaptopuryna, która jest enzymatycznie przekształcana do 6-tioguaniny, wewnątrzkomórkowego związku najistotniejszego dla efektu klinicznego. Na szybkość przemian wpływają osobnicze różnice aktywności enzymów.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Nie we wszystkich testach z zastosowaniem szczepów bakteryjnych potwierdzono działanie mutagenne azatiopryny. U myszy stwierdzono wpływ na męskie komórki płciowe, u muszek owocowych uszkodzenia chromosomów X i Y. Rakotwórczość U myszy stwierdzono zwiększone ryzyko nowotworów przewodów słuchowych i chłoniaka grasicy. Teratogenność W badaniach na ciężarnych samicach szczurów, myszy i królików, którym w okresie organogenezy podawano azatioprynę w dobowej dawce 5-15 mg/kg mc., wykazano wady rozwojowe płodów o różnym stopniu nasilenia. Dowody na działanie teratogenne azatiopryny u człowieka są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytostatycznych, należy zalecić stosowanie środków antykoncepcyjnych, jeśli ktokolwiek z partnerów przyjmuje azatioprynę.
CHPL leku Azathioprine VIS, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Powidon Talk Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Słoik ze szkła oranżowego zamykany zakrętką z polietylenu w tekturowym pudełku. 30 szt. – słoik 30 szt. 50 szt. – słoik 50 szt. 100 szt. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jayempi 10 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiesiny zawiera 10 mg azatiopryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml zawiesiny zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Żółta, lepka zawiesina
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznych przeszczepach nerki, wątroby, serca, płuc lub trzustki. Azatiopryna jest wskazana do stosowania w schematach leczenia immunosupresyjnego jako lek wspomagający leki immunosupresyjne będące podstawą leczenia. Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany jako antymetabolit immunosupresyjny w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i (lub) metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź immunologiczną. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania u pacjentów z nietolerancją glikokortykosteroidów lub u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca mimo stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów w następujących chorobach: – ciężka, aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów (przewlekłe zapalenie wielostawowe), która nie jest dobrze kontrolowana za pomocą mniej toksycznych środków (leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, DMARD); – autoimmunologiczne zapalenie wątroby; – toczeń rumieniowaty układowy; – zapalenie skórno-mięśniowe ( dermatomyositis ); – guzkowe zapalenie tętnic; – pęcherzyca zwykła oraz pemfigoid pęcherzowy; – choroba Behçeta; – oporna na leczenie, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wywoływana przez przeciwciała klasy IgG typu ciepłego; – przewlekła, oporna na leczenie, idiopatyczna małopłytkowość immunologiczna.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany w leczeniu umiarkowanie ciężkich do ciężkich postaci przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie glikokortykosteroidów, ale nie są one dobrze tolerowane, albo u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innych standardowych leków pierwszego rzutu. Produkt leczniczy jest także wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego, jeśli wskazane jest stosowanie leczenia immunomodulującego, ale nie ma możliwości stosowania leczenia interferonem beta, lub jeśli w ramach wcześniejszego leczenia azatiopryną ustabilizowano przebieg choroby. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w leczeniu miastenii uogólnionej.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
W zależności od stopnia nasilenia choroby produkt Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami ze względu na długi początek działania w momencie rozpoczynania leczenia, a po kilku miesiącach leczenia dawkę glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jayempi powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w podawaniu immunosupresyjnych produktów leczniczych i monitorowaniu skutków ich podania. Dawkowanie Przeszczep W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę Dawka podtrzymująca może wynosić 1–4 mg/kg mc. na dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją hematologiczną. Leczenie azatiopryną należy stosować cały czas, nawet jeśli konieczne są wyłącznie małe dawki, ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu. Stwardnienie rozsiane (wyłącznie dorośli) Zwykle stosowana dawka w leczeniu nawrotowych postaci stwardnienia rozsianego wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Do uzyskania działania może być konieczne stosowanie leczenia przez ponad rok, a do uzyskania kontroli choroby — stosowanie leczenia przez co najmniej 2 lata.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Miastenia Zalecana dawka w leczeniu miastenii wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Powodzenie leczenia obserwuje się najwcześniej po 2 do 6 miesiącach od jego rozpoczęcia. W zależności od ciężkości choroby i ze względu na długi początek działania produkt leczniczy Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami w momencie rozpoczynania leczenia. W okresie kilku miesięcy można stopniowo zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. Leczenie produktem leczniczym Jayempi należy kontynuować przez co najmniej 2–3 lata. Przewlekłe, aktywne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawka początkowa zwykle wynosi od 1,0 do 1,5 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca do 2 mg/kg mc. na dobę. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Na ogół dawka początkowa wynosi 1 do 3 mg/kg mc. na dobę i należy ją dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być obserwowana nawet przez kilka tygodni albo miesięcy) i tolerancją hematologiczną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki pozwalającej na utrzymanie takiej odpowiedzi. Jeśli stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 3 do 6 miesięcy, należy rozważyć przerwanie podawania tego produktu leczniczego. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od poniżej 1 do 3 mg/kg mc. na dobę, w zależności od leczonego stanu klinicznego i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w tym od tolerancji hematologicznej. U pacjentów z zapalnymi chorobami jelit należy jednak rozważyć stosowanie leczenia przez co najmniej 12 miesięcy, ponieważ odpowiedź na leczenie można rozpoznać klinicznie dopiero po 3–4 miesiącach. Interakcje z inhibitorami oksydazy ksantynowej W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, oksypurynol i tiopurynol, dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki normalnej, ponieważ allopurynol, oksypurynol i tiopurynol zmniejszają metabolizm azatiopryny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Poniższa tabela zawiera przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych dla grup wiekowych, wartości masy ciała i dawek. Tabela 1. Przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie

Wiek (lata) Masa ciała* (kg) Dawka†
1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 4 mg/kg 5 mg/kg
mg ml mg ml mg ml mg ml mg ml
0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7
1miesiąc 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 18,0 1,8 22,5 2,3
2miesiące 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 22,4 2,2 28,0 2,8
3miesiące 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 25,6 2,6 32,0 3,25
4miesiące 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 28,0 2,8 35,0 3,50
5miesięcy 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 30,0 3,0 37,5 3,75
6miesięcy 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 31,6 3,25 39,5 4,00
1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 38,4 3,75 48,0 4,75
1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,25 43,6 4,25 54,5 5,50
2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,75 48,8 5,00 61,0 6,00
3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,25 57,2 5,75 71,5 7,25
4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,25 48,9 5,00 65,2 6,50 81,5 8,25
5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,75 54,9 5,50 73,2 7,25 91,5 9,25
6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25
7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50
8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,00 76,2 7,50 101,6 10,25 127,0 12,75
9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,50 84,3 8,50 112,4 11,25 140,5 14,00
10,0 31,2 31,2 3,0 62,4 6,25 93,6 9,25 124,8 12,50 156,0 15,50
12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00
15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75
18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
* 50. percentyl w przypadku chłopców uzyskano z siatek centylowych WHO (0–10 lat) i UK (11–18 lat). † Dawki mniejsze niż lub równe 30 mg należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 3 ml ze skalą co 0,1 ml (1 mg). Dawki większe niż 30 mg (zacienione komórki w tabeli) należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 10 ml ze skalą co 0,25 ml (2,5 mg). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Przeszczep Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Miastenia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Przewlekłe, aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jayempi u dzieci (w wieku 0 do 16 lat). Dane nie są dostępne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stwardnienie rozsiane Stosowanie produktu leczniczego Jayempi nie jest właściwe w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży. Dzieci z nadwagą U dzieci z nadwagą może być konieczne stosowanie dawek z górnego zakresu dawkowania. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń czynności tych narządów (patrz punkt 4.2). Stosowana dawka powinna być w dolnej części normalnego zakresu. Kontrolowanie obrazu krwi, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę i stosować dawkowanie z dolnej części normalnego zakresu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niedoborem TPMT U pacjentów z wrodzoną małą aktywnością lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopurynowa (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny w przypadku stosowania jej w konwencjonalnych dawkach i na ogół wymagane jest u nich znaczne zmniejszenie dawki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem tego enzymu (patrz punkty 4.4 i 5.2). U większości pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT zalecane dawki azatiopryny są tolerowane, choć u niektórych może być konieczne zmniejszenie dawki. Dostępne są testy pozwalające na genotypowanie i fenotypowanie TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje podwyższone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny (patrz punkt 4.4). Na ogół u takich pacjentów wymagane jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną można rozważyć wykonanie genotypowania wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Jayempi jest przeznaczony do podawania doustnego i wymaga przed podaniem dawki redyspersji przez wstrząsanie. W celu odmierzenia zalecanej dawki w mililitrach w opakowaniu znajdują się dwie strzykawki doustne o pojemnościach 3 ml i 10 ml. Strzykawki doustne są wyskalowane odpowiednio z podziałką co 0,1 ml (1 mg) i 0,25 ml (2,5 mg). Personel medyczny powinien poinformować pacjenta lub opiekuna o tym, którą strzykawkę należy stosować, aby zapewnić podanie właściwej objętości leku. U osób dorosłych, które nie mają trudności z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu. Produkt leczniczy Jayempi należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka bądź 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. Po przyjęciu każdej dawki należy wypić wodę, aby mieć pewność, że do żołądka zawsze trafia cała podana dawka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną (azatiopryna), 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Przyjęcie żywej szczepionki, zwłaszcza BCG, przeciwko ospie prawdziwej, żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Leczenie produktem Jayempi w przypadku występujących ciężkich zakażeń, ciężkich zaburzeń czynności wątroby i szpiku kostnego oraz w przypadku występowania zapalenia trzustki należy rozpoczynać jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka i z uwzględnieniem poniższych środków ostrożności. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie obrazu krwi. W razie konieczności należy możliwie jak najbardziej zmniejszyć dawkę podtrzymującą, z utrzymaniem występowania odpowiedzi klinicznej. Leczenie azatiopryną należy zalecać wyłącznie w przypadku możliwości właściwego monitorowania pacjenta pod kątem skutków hematologicznych i oddziaływania na wątrobę przez cały czas trwania leczenia. W czasie pierwszych 8 tygodni leczenia należy wykonywać co najmniej raz w tygodniu morfologię krwi obwodowej z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Badanie należy wykonywać częściej w następujących przypadkach: – jeśli stosowane są duże dawki; – u pacjentów w podeszłym wieku; – jeśli występują zaburzenia czynności nerek. W przypadku wystąpienia hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2); – jeśli występują zaburzenia czynności wątroby. W takim przypadku należy regularnie monitorować czynność wątroby, a w przypadku wystąpienia wątrobowych lub hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2). Specjalne monitorowanie czynności wątroby podczas stosowania azatiopryny jest konieczne zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu, ponieważ zgłaszano występowanie zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i azatioprynę należy stosować jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie indywidualnej oceny każdego z uwzględnieniem profilu ryzyka i korzyści produktu (możliwe odstawienie / zmniejszenie dawki). Azatiopryna jest hepatotoksyczna, dlatego w czasie leczenia należy regularnie powtarzać badania czynności wątroby. Częstsze wykonywanie badań zaleca się u pacjentów z chorobą wątroby, otrzymujących leczenie mogące powodować wystąpienie hepatotoksycznych działań niepożądanych. Takim pacjentom należy zalecić natychmiastowe odstawienie azatiopryny w przypadku wystąpienia żółtaczki. Po upływie 8 tygodni częstość badań krwi można zmniejszyć i wykonywać je co miesiąc lub w dłuższych, ale nie przekraczających 3 miesięcy odstępach (maksymalnie co kwartał).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W momencie wystąpienia pierwszych nieprawidłowości w obrazie krwi należy natychmiast przerwać leczenie, ponieważ nawet po jego zakończeniu liczba leukocytów i płytek krwi może nadal się zmniejszać. Pacjentom otrzymującym azatioprynę należy zalecić, by natychmiast informowali swoich lekarzy o wszelkich oznakach zakażeń, występowaniu nieoczekiwanych zasinień lub krwawień bądź o innych objawach mielosupresji. Mielosupresja jest odwracalna, jeśli leczenie azatiopryną zostanie natychmiast przerwane. Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) W wyniku polimorfizmu genów u około 10% pacjentów występuje zmniejszona aktywność enzymu TPMT. Zwłaszcza u osób homozygotycznych rozpad azatiopryny jest zmniejszony, a ryzyko wystąpienia działań mielotoksycznych jest zwiększone. Działanie to może być wzmacniane przez jednocześnie stosowane produkty lecznicze hamujące enzym TPMT, np. olsalazynę, mesalazynę i sulfasalazynę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pojedynczych pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę (aktywny metabolit azatiopryny) w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi zgłaszano wystąpienie potencjalnego związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórną białaczką oraz mielodysplazją (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania w kierunku niedoboru TPMT, zwłaszcza w przypadku leczenia azatiopryną w dużych dawkach lub szybkiego zmniejszania się liczby krwinek. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 przy stosowaniu konwencjonalnych dawek leków z grupy tiopuryn występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny, takich jak wczesna leukopenia i łysienie. U takich pacjentów zwykle konieczne jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u osób będących homozygotycznymi nosicielami wariantów genu NUDT15 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania mutacji genu NUDT15 c.415C>T jest zmienna etnicznie i wynosi około 10% u mieszkańców Azji Wschodniej, 4% u Latynosów, 0,2% u Europejczyków i 0% u Afrykanów. W każdym przypadku zaleca się dokładne monitorowanie obrazu krwi. Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na to, że azatiopryna jest nieskuteczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespołem Lescha-Nyhana). W związku z tym nie należy stosować azatiopryny u takich pacjentów. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca W czasie podawania leków immunosupresyjnych zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) może przybrać ciężką postać (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania leków immunosupresyjnych lekarz zlecający leczenie powinien sprawdzić występowanie zakażenia VZV w wywiadzie pacjenta. W określaniu wcześniejszej ekspozycji na ten czynnik zakaźny pomocne mogą być testy serologiczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wcześniej nienarażeni na tego wirusa ani nieprzechodzący tego zakażenia powinni unikać kontaktu z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec. W przypadku ekspozycji pacjenta na VZV należy w szczególności zapobiec rozwinięciu się u pacjenta ospy wietrznej lub półpaśca i można rozważyć pasywną immunizację za pomocą immunoglobuliny VZIG. W przypadku wystąpienia u pacjenta zakażenia VZV należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować zastosowanie leczenia przeciwwirusowego, przerwanie leczenia azatiopryną i stosowanie leczenia wspomagającego. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) Przypadki PWL, oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, były zgłaszane u pacjentów przyjmujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.8). W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PWL należy wstrzymać leczenie immunosupresyjne i wykonać odpowiednie badania pozwalające na postawienie diagnozy.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano występowanie zaburzeń chromosomalnych. Ocena roli azatiopryny w ich powstawaniu jest trudna. Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Wykazano, że u pacjentów leczonych azatiopryną z powodu różnych schorzeń lek ten i światło ultrafioletowe (UV) o długich falach mają synergistyczne działanie klastogenne. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym azatioprynę, występuje zwiększone ryzyko powstania zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych zmian nowotworowych, a zwłaszcza raków skóry (czerniak i nieczerniak), mięsaków (Kaposiego i nie-Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zwiększone ryzyko jest związane z intensywnością i długością stosowania immunosupresji. Zgłaszano, że przerwanie stosowania immunosupresji może wywołać częściową regresję zaburzeń limfoproliferacyjnych. W związku z tym należy ostrożnie stosować schemat leczenia z wieloma lekami immunosupresyjnymi (w tym tiopurynami), ponieważ może on prowadzić do wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym niektórych prowadzących, zgodnie ze zgłaszanymi przypadkami, do zgonu. Skojarzenie wielu leków immunosupresyjnych podawanych jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Zgłaszano przypadki występowania chłoniaka wątroby i śledziony z limfocytów T u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących azatioprynę jednocześnie z innymi lekami anty-TNF. U pacjentów stosujących wiele leków immunosupresyjnych może występować ryzyko nadmiernej immunosupresji.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym leczenie należy stosować w najmniejszych skutecznych dawkach. Podobnie jak u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia raka skóry należy ograniczać narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV, a pacjenci powinni stosować odzież ochronną i kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry i nadwrażliwości na światło (patrz też punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym, zagrażającym życiu zaburzeniem, które może występować u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza nieswoistymi zapaleniami jelit. Stosowanie azatiopryny potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia tego zespołu. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia MAS należy jak najszybciej rozpocząć proces diagnostyczny i zastosować leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie objawów zakażeń, np.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zakażeń EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wiadomo, że czynniki te mogą wywoływać MAS. Teratogenność, antykoncepcja W badaniach przedklinicznych stwierdzono działanie mutagenne i teratogenne azatiopryny (patrz punkt 5.3). Ponieważ dostępne są sprzeczne wyniki na temat działania teratogennego azatiopryny u ludzi, zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję w czasie leczenia azatiopryną i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia takiego leczenia. Dotyczy to także pacjentów z zaburzeniami płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Zgłaszano, że azatiopryna negatywnie wpływa na skuteczność domacicznych środków antykoncepcyjnych (spirali lub miedzianych wkładek w kształcie litery T). W związku z tym zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny i leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium czy suksametonium (nazywane też sukcynylocholiną) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien sprawdzić, czy pacjent stosuje azatioprynę. Szczepienia U pacjentów z obniżoną odpornością szczepienia żywymi szczepionkami mogą wywoływać zakażenia. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom żadnych żywych szczepionek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryn (azatiopryny i merkaptopuryny) może zakłócać szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego / pelagry.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono kilka przypadków przy stosowaniu azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów z miejscową wysypką barwnikową (zapaleniem skóry), zapaleniem żołądka i jelit (biegunką) oraz rozległymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych (demencją). Należy rozpocząć odpowiednią farmakoterapię w postaci suplementacji niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Rybawiryna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność azatiopryny i nasilać jej działania toksyczne (patrz punkt 4.5). Leki mielosupresyjne W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i leków mielosupresyjnych należy zmniejszyć dawkę.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu w każdym 1 ml, co odpowiada stężeniu 300 mg/200 ml. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki Działanie immunosupresyjne azatiopryny może powodować występowanie nietypowych, potencjalnie szkodliwych odpowiedzi na żywe szczepionki. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom jakichkolwiek żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Pacjentów poddawanych immunosupresji nie należy szczepić żywymi szczepionkami, ponieważ u takich osób występuje ryzyko pojawienia się zakażeń wskutek podania żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Prawdopodobne jest wystąpienie zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki inaktywowane lub toksoidowe. Działanie takie zaobserwowano w przypadku szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, podawanej pacjentom leczonym skojarzeniem azatiopryny i kortykosteroidów. W związku z tym należy zawsze sprawdzać powodzenie zaszczepienia przez oznaczenie miana przeciwciał.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
W małym badaniu klinicznym stwierdzono, że stosowane standardowo w leczeniu dawki azatiopryny nie mają szkodliwego wpływu na odpowiedź immunologiczną na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom (co oceniano na podstawie średniego stężenia swoistych przeciwciał przeciwko otoczce). Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje enzym dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia powstawania aktywnych nukleotydów 6-tioguaninowych. Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkty 4.4 i 5.2). Leki cytostatyczne/mielosupresyjne Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania cytostatycznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych, które mogą mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne na temat interakcji azatiopryny z trimetoprymem/sulfametoksazolem, prowadzących do wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych. Zgłaszano przypadki sugerujące powstawanie zaburzeń hematologicznych w związku z jednoczesnym podaniem azatiopryny i inhibitorów ACE. Sugerowano, że cymetydyna i indometacyna mogą mieć działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny. Allopurynol/oksypurynol/tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki początkowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernej supresji szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryny są niewystarczające. Pochodne aminosalicylanów Dane z badań in vitro oraz in vivo wskazują na to, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. W związku z tym należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek azatiopryny, jeśli jest ona podawana jednocześnie z pochodnymi aminosalicylanów (patrz także punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o mniej więcej 31%, a metotreksat podawany dożylnie w dawce 2 albo 5 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny i metotreksatu w dużych dawkach należy dostosować dawkę, tak by utrzymać odpowiednią liczbę białych krwinek. Infliksymab Zaobserwowano interakcję między azatiopryną i infliksymabem. U pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie azatiopryną wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia nukleotydów tioguaniny (aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, która powróciła do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach. Wpływ azatiopryny na jednocześnie podawane produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisywano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny w przypadku jej jednoczesnego stosowania z azatiopryną. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Istnieją dowody kliniczne na antagonistyczne działanie azatiopryny wobec niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna odwraca blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną zastosowaniem leków niedepolaryzujących, oraz wykazują, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową powstającą na skutek zastosowania leków depolaryzujących (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach na skutek stosowania azatiopryny obserwowano występowanie wad rozwojowych. W badaniach na zwierzętach azatiopryna miała działanie teratogenne i embriotoksyczne (patrz punkt 5.3). Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące działania teratogennego azatiopryny u ludzi. Azatioprynę w czasie ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. Podczas leczenia azatiopryną zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować antykoncepcję. W okresie leczenia i do upływu 6 miesięcy od jego zakończenia mężczyźni nie powinni płodzić dziecka. Dotyczy to także pacjentek z obniżeniem płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Opisy przypadków wskazują, że w czasie leczenia azatiopryną wkładki domaciczne (IUD, spirala lub miedziana wkładka w kształcie litery T) są nieskuteczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego należy zalecić pacjentom stosowanie innych lub dodatkowych metod antykoncepcji. Wiadomo, że znaczne ilości azatiopryny i jej metabolitów przenikają przez łożysko i worek owodniowy, a wobec tego są przenoszone z matki na płód. U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, zgłaszano zmiany w obrazie krwi (leukopenię i (lub) małopłytkowość). W czasie ciąży zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych u matki. U noworodków po ekspozycji na skojarzenie azatiopryny i prednizonu w macicy wykrywano okresowe osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Zgłaszano przypadki wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej w związku ze stosowaniem azatiopryny, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami. Ponadto dostępne są dane dotyczące samoistnych poronień po ekspozycji zarówno matki, jak i ojca.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Należy jednak przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód, jeśli potwierdzono cholestazę ciążową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią 6-merkaptopuryna, będąca aktywnym metabolitem azatiopryny, została zidentyfikowana w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną. Przeciwwskazane jest stosowanie azatiopryny podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia azatiopryną, należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne dane przedkliniczne ani kliniczne na temat potencjalnego wpływu azatiopryny na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jayempi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najistotniejszych działań niepożądanych należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (najczęściej przejawiające się jako leukopenia i małopłytkowość), zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna martwica naskórka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często Małopłytkowość
Niezbyt często Niedokrwistość
Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Zapalenie płuc (odwracalne)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Bardzo rzadko Zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforacja jelita u biorców przeszczepu, biegunka (ciężka) u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Niezbyt często Cholestaza
Rzadko Uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie
Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta), reakcja nadwrażliwości na światło
Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Pacjenci przyjmujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia ospą wietrzną, półpaścem i innymi patogenami zakaźnymi (patrz punkt 4.4). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, zwłaszcza u agresywnie leczonych pacjentów po przeszczepach, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka skóry (czerniaka i nieczerniaka), mięsaków (Kaposiego i nie- Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy. Należy stosować możliwie najmniejsze dawki leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosujących leki immunosupresyjne, w porównaniu z ogółem populacji, wydaje się przynajmniej częściowo związane z samą chorobą. Rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (czasami z towarzyszącymi zaburzeniami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstszym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, najczęściej przejawiające się jako leukopenia, ale czasem także jako małopłytkowość i niedokrwistość, rzadziej jako agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna. Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielosupresji, takich jak pacjenci z niedoborem TPMT i zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W związku z leczeniem azatiopryną występowały odwracalna, zależna od dawki makrocytoza i zwiększenie stężenia hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Obserwowano także zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym, ale ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytroidalnego są rzadkie. Zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. W wielu przypadkach związek z azatiopryną potwierdzało wystąpienie objawów po ponownym zastosowaniu leku.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości i inne znaczne, leżące u ich podstaw zmiany patologiczne mogły przyczynić się do bardzo rzadko zgłaszanych zgonów. Natychmiastowe przerwanie leczenia azatiopryną i zapewnienie, jeśli to konieczne, wspomagania krążenia w wielu przypadkach prowadziło do wyzdrowienia. Po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na azatioprynę należy dokładnie, indywidualnie ocenić potrzebę jej dalszego podawania. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit występują głównie w postaci nudności po doustnym przyjęciu azatiopryny. U niewielkiej liczby pacjentów po pierwszym podaniu azatiopryny występowały nudności. W celu zmniejszenia nasilenia nudności dawkę produktu leczniczego należy przyjmować po posiłku. U pacjentów leczonych azatiopryną, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów ze zdiagnozowanymi nieswoistymi zapaleniami jelit, zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Trudno jest powiązać zapalenie trzustki z podaniem jednego, konkretnego produktu leczniczego, choć ponowne zastosowanie azatiopryny potwierdziło w niektórych przypadkach występowanie związku z leczeniem. U pacjentów po przeszczepach otrzymujących leczenie immunosupresyjne zgłaszano ciężkie powikłania, w tym zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforację jelita grubego. Nie ustalono jednak jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, a pewien wpływ na wystąpienie takich powikłań mogą mieć stosowane w dużych dawkach kortykosteroidy. U pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit leczonych azatiopryną zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownej ekspozycji na produkt leczniczy. W przypadku jakiegokolwiek zaostrzenia objawów u takich pacjentów należy rozważyć możliwy związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Sporadycznie zgłaszano przypadki cholestazy i pogorszenia czynności wątroby zależnych od dawki i występujących podczas leczenia azatiopryną; zwykle ustępowały one po przerwaniu leczenia. Mogą być związane z obrazem reakcji nadwrażliwości. Przede wszystkim u pacjentów po przeszczepach opisywano występowanie rzadkich, lecz zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby, związanych z przewlekłym podawaniem azatiopryny. W badaniach histologicznych stwierdzano uszkodzenie zatok żylnych wątroby, prosowate wylewy krwawe, chorobę zarostową żył i guzkowy przerost regeneracyjny. W niektórych przypadkach przerwanie stosowania azatiopryny powodowało chwilową lub trwałą poprawę obrazu histologicznego wątroby oraz objawów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W przypadku stosowania azatiopryny zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu opisywano występowanie łysienia. W wielu przypadkach stan ten ustępował samoistnie mimo kontynuowania leczenia.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Związek między łysieniem a stosowaniem leczenia azatiopryną wciąż jest niejasny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Najczęstszym objawem przedawkowania azatiopryny jest mielosupresja z zaburzeniami liczby krwinek, których maksymalne nasilenie może wystąpić po 9–14 dniach. Głównymi objawami mielosupresji są: owrzodzenia jamy ustnej i gardła, zasinienia, gorączka o nieznanej etiologii i niewyjaśnione zakażenia. Ponadto mogą wystąpić samoistne krwawienie oraz znaczne zmęczenie. Objawy takie częściej występują w przypadku długotrwałego, łagodnego przedawkowania niż w przypadku pojedynczego, znacznego przedawkowania. Opisywano przypadek pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 7,5 g azatiopryny. Ostre objawy obejmowały nudności, wymioty i biegunkę, po których wystąpiły umiarkowana leukopenia i łagodne zaburzenia czynności wątroby. Powrót do zdrowia przebiegał bez następstw. Postępowanie Ponieważ nie jest dostępna swoista odtrutka, należy ściśle monitorować obraz krwi, jeśli to konieczne wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i dokonać przetoczenia krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania aktywne przeciwdziałanie (np. zastosowanie węgla aktywnego) prawdopodobnie okaże się skuteczne, jeśli zostanie zastosowane w ciągu 60 minut od spożycia. Azatiopryna częściowo podlega dializie. Niemniej jednak korzyści z dializy u pacjentów, którzy przedawkowali azatioprynę, są nieznane.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna to nieaktywny prolek 6-merkaptopuryny (6-MP) działającej jako antagonista puryny, ale wymagającej wychwytu do komórki i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaninowych (TGN) w celu wywierania działania immunosupresyjnego. TGN i inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylomerkaptopurynowe) hamują syntezę puryny de novo i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. TGN są również włączane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do immunosupresyjnego działania produktu leczniczego. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują: – hamowanie szeregu szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, co zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu odpowiedzi odpornościowej (limfocyty B i T) oraz znosi ich aktywność Ze względu na ten mechanizm działanie lecznicze azatiopryny może występować dopiero po upływie kilku tygodni, a nawet miesięcy leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od 6-MP nie określono jednoznacznie aktywności 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu, będącego metabolitem azatiopryny. W porównaniu z 6-MP wydaje się jednak, że wpływa on na aktywność azatiopryny w różnych układach. W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z miastenią azatiopryna (2,5 mg/kg mc. na dobę) w skojarzeniu z prednizolonem działała o wiele korzystniej w porównaniu z prednizolonem i placebo w kontekście niepowodzenia leczenia. Ponadto po 15 miesiącach możliwe było zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu. Po 36 miesiącach 63% pacjentów w grupie azatiopryny nie wymagało dalszego stosowania glikokortykosteroidu w porównaniu z tylko 20% w grupie placebo.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie azatiopryny jest niepełne i zmienne. Średnia bezwzględna biodostępność 6-MP po podaniu azatiopryny w dawce 50 mg wynosi 47% (zakres: 27–80%). Stopień wchłaniania azatiopryny w całym przewodzie pokarmowym, w tym w żołądku, jelicie czczym i kątnicy, jest zbliżony. Stopień wchłaniania 6-MP po zastosowaniu azatiopryny zmienia się jednak w zależności od miejsca wchłaniania — najwyższe wartości osiąga w jelicie czczym, a następnie w żołądku i kątnicy. W porównawczym badaniu biodostępności z udziałem zdrowych ochotników dorosłych (n = 29) wykazano, że azatiopryna w dawce 50 mg w postaci zawiesiny doustnej jest biorównoważna referencyjnej tabletce 50 mg pod względem AUC, ale nie C max . Średnia wartość (90% CI) C max w przypadku zawiesiny doustnej była o 12% (93–135%) większa od wartości w przypadku tabletki, chociaż zakres obserwowanych wartości C max był mniej więcej taki sam w przypadku zawiesiny doustnej i tabletki i wynosił odpowiednio 5,7–40,0 oraz 4,4–39,5 ng/ml.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż nie badano interakcji z pokarmem, przeprowadzono badania farmakokinetyki 6- merkaptopuryny, które mają znaczenie także w przypadku azatiopryny. Średnia względna biodostępność 6-merkaptopuryny była o mniej więcej 26% mniejsza po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu z przyjęciem na czczo. 6-merkaptopuryna jest niestabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz „Metabolizm”). Azatioprynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka lub 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka (patrz punkt 4.2). Nie ma korelacji między stężeniami azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością azatiopryny. Dystrybucja Azatiopryna ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji azatiopryny w stanie stacjonarnym (Vdss) jest nieznana.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (±SD) pozorna Vdss 6-MP wynosi 0,9 (±0,8) l/kg, chociaż wartość ta jest prawdopodobnie za mała, gdyż 6-MP jest metabolizowana w całym organizmie, a nie tylko w wątrobie. Około 30% azatiopryny wiąże się z białkami osocza. Azatiopryna i jej metabolity przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Stężenie 6-MP w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym lub doustnym jest małe lub pomijalne. Metabolizm Azatiopryna jest w warunkach in vivo szybko metabolizowana przez S-transferazę glutationową do metabolitów: 6-MP oraz 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. 6-MP szybko przenika przez błony komórkowe i jest w znacznym stopniu metabolizowana w licznych, wieloetapowych procesach metabolicznych z wytworzeniem aktywnych i nieaktywnych metabolitów, przy czym żaden enzym nie wykazuje w tych procesach głównej aktywności. Ze względu na złożoność metabolizmu wszystkich przypadków braku skuteczności lub mielosupresji nie da się wyjaśnić jako związanych z hamowaniem pojedynczego enzymu.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Główne enzymy odpowiedzialne za metabolizm 6-MP i jej metabolitów to: polimorficzny enzym metylotransferaza tiopurynowa (patrz punkty 4.4 i 4.5), oksydaza ksantynowa (patrz punkty 4.5 i 5.2), dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) (patrz punkt 4.5) oraz fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Inne enzymy uczestniczące w powstawaniu aktywnych i nieaktywnych metabolitów to: syntetaza monofosforanu guanozyny (GMPS, która powoduje powstawanie TGN) oraz pirofosfataza trójfosforanu inozyny (ITPaza). Azatiopryna jest również metabolizowana przez oksydazę aldehydową do postaci prawdopodobnie aktywnej 8-hydroksyazatiopryny. Ponadto w kolejnych procesach metabolicznych powstają różne nieaktywne metabolity. Istnieją dowody, że polimorfizm w genach kodujących różne układy enzymatyczne uczestniczące w metabolizmie azatiopryny może pozwolić przewidywać działania niepożądane w związku z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia nukleotydów tioguaninowych będących pochodną 6-merkaptopuryny w krwinkach czerwonych, przy czym wyższe stężenia nukleotydów tioguaninowych powodują większe zmniejszenie liczby krwinek białych i neutrofili. U osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie, cytotoksyczne stężenia TGN. Za pomocą genotypowania można ustalić wzór alleli u pacjenta. Obecnie za zmniejszenie aktywności TPMT u 95% osób odpowiadają trzy allele: TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C. U około 0,3% (1:300) pacjentów występują dwa niefunkcjonalny allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, a aktywność enzymu jest minimalna lub niewykrywalna. U około 10% pacjentów występuje jeden niefunkcjonalny allel TPMT (heterozygoty), co prowadzi do małej lub średniej aktywności TPMT, podczas gdy u 90% osób występują normalna aktywność TPMT z dwoma funkcjonalnymi allelami.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku grupy około 2% osób może to też skutkować bardzo dużą aktywnością TPMT. Fenotypowanie pozwala określić ilość nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, a także dostarczyć innych informacji (patrz punkt 4.4). Eliminacja Okres półtrwania w osoczu wynosi 3 do 5 godzin. Po doustnym podaniu 100 mg 35 S-azatiopryny 50% radioaktywnego związku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a 12% w kale w ciągu 48 godzin. Głównym składnikiem w moczu jest nieaktywny, utleniony metabolit, tj. tiomocznik. Mniej niż 2% jest wydalane z moczem w postaci azatiopryny lub 6-MP. U zdrowych osób azatiopryna jest eliminowana szybko, a całkowity klirens jest większy niż 3 l/min. Nie są dostępne dane na temat eliminacji nerkowej ani okresu półtrwania azatiopryny. Klirens nerkowy 6-MP i okres jej półtrwania wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m 2 oraz 0,9 godziny.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
6-merkaptopurynę wykrywano w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryna jest wydalana z mlekiem w stężeniu 3,4–18 ng/ml). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań w grupie osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci z nadwagą W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych 18 dzieci w wieku 3–14 lat podzielono równo na dwie grupy; kluczowym czynnikiem podziału był stosunek masy ciała do wzrostu większy lub mniejszy od 75. percentyla. Każde dziecko otrzymywało leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkę obliczano na podstawie powierzchni ciała. Średnia wartość AUC (0–∞) w przypadku 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza od wartości w grupie poniżej 75. percentyla. Dlatego w pewnych okolicznościach u dzieci z nadwagą konieczne jest stosowanie dawek azatiopryny z górnej części zakresu dawkowania oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Badania azatiopryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ rola aktywnych metabolitów azatiopryny w przypadku zaburzeń czynności nerek jest bardzo słabo poznana, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane w wyniku hemodializy; podczas 8-godzinnej dializy jest usuwane około 45% radioaktywnych metabolitów. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmieniają metabolizm azatiopryny. Konwersja azatiopryny do aktywnych metabolitów jest ograniczona. Zmniejszona jest jednak eliminacja metabolitów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przeprowadzono badanie azatiopryny w grupie pacjentów po przeszczepie nerki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podzielono ich na trzy grupy: pacjentów bez chorób wątroby, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby. W badaniu wykazano, że stężenie 6-merkaptopuryny było 1,6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i 6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach embriotoksyczności azatiopryna wykazywała działanie teratogenne lub powodowała obumieranie zarodków u różnych gatunków zwierząt. U królików dawka 5–15 mg/kg mc. na dobę powodowała wady szkieletu. U myszy i szczurów dawki 1–2 mg/kg mc. na dobę były śmiertelne dla zarodków. Mutagenność Azatiopryna wykazywała działanie mutagenne w wielu badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro oraz in vivo . Rakotwórczość W długoterminowych badaniach rakotwórczości azatiopryny u myszy i szczurów otrzymujących dawki nawet 2-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi oraz u myszy z obniżoną odpornością otrzymujących mniejsze dawki obserwowano zwiększoną częstość występowania mięsaków limfatycznych (u myszy) oraz guzów i raków płaskonabłonkowych (u szczurów).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu benzoesan (E211) Sukraloza (E955) Aromat bananowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna i kroskarmeloza sodowa Guma ksantanowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce (patrz punkt 6.6). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu), zawierająca 200 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki wykonany z LDPE, strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 3 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,1 ml) oraz strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 10 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,25 ml).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda osoba mająca styczność z produktem leczniczym Jayempi powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas podawania produktu Jayempi. Należy unikać kontaktu ze skórą i z błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu Jayempi ze skórą lub z błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z produktem Jayempi. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali produkt Jayempi w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie może być śmiertelne dla dzieci.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby zachować integralność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania. Aby dobrze wymieszać zawiesinę doustną, butelką należy wstrząsnąć. Usuwanie Produkt leczniczy Jayempi jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO MERCAPTOPURINUM VIS, 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 6-Merkaptopuryna (Mercaptopurinum) 50 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki z rowkiem dzielącym, barwy jasnożółtej, obustronnie płaskie.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania. Lek cytostatyczny. Merkaptopuryna stosowana jest w celu wywołania remisji i w leczeniu podtrzymującym w: ostrej białaczce limfoblastycznej ostrej białaczce mieloblastycznej. Może być stosowana w przewlekłej białaczce granulocytowej. Lek stosowany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego – Crohna.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania. Produkt leczniczy Mercaptopurinum VIS podaje się doustnie, po posiłku. W terapii białaczek dla dorosłych i dla dzieci zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 2,5mg/kg mc./dobę lub 50 do 75 mg/m² powierzchni ciała na dobę. Dawka i czas leczenia zależy od rodzaju i dawkowania innych leków cytotoksycznych podawanych jednocześnie z merkaptopuryną. W przypadku braku efektu terapeutycznego, obserwowanego w okresie 4 tygodni, dawkę można stopniowo zwiększać do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc./dobę. Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie leku z allopurinolem, tiopurinolem i oksypurinolem należy zmniejszyć do ¼ dawkę 6-merkaptopuryny. Wielkość dawki i czas podawania należy ustalać indywidualnie. W leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego stosowana jest dawka: 1 do 1,5 mg/kg mc./dobę. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań u ludzi w podeszłym wieku.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Zaleca się jednak monitorowanie czynności nerek i wątroby u tych pacjentów, a w wypadku zaburzenia ich czynności należy rozważyć zmniejszenie dawki merkaptopuryny. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek: Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek. Pacjenci z wariantem genu NUDT15: U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem 6-merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Ogólnie przyjętymi przeciwwskazaniami do stosowania 6-merkaptopuryny są: ciąża ciężka leukopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli: liczba krwinek białych jest mniejsza niż 1500/mikrolitrze, liczba neutrofilów jest mniejsza niż 200/mikrolitrze) ciężka trombocytopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli, liczba płytek jest mniejsza niż 75 000/mikrolitrze) aplazja szpiku ciężka niewydolność nerek (GFR mniejszy niż 60 ml/min przed rozpoczęciem terapii) ciężka niewydolność wątroby nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Merkaptopuryna jest środkiem cytotoksycznym i podawanie leku powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych albo w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w podawaniu tych produktów leczniczych. Leczenie merkaptopuryną powoduje zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstotliwością zależną od stanu pacjenta. W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia. Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego. Depresyjne działanie leku na szpik kostny może powodować zwiększone narażenie na infekcje, opóźnienie gojenia i krwawienie z dziąseł. Zalecane jest przestrzeganie prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończenie zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną. Ze względu na zwiększone ryzyko infekcji w czasie stosowania 6-merkaptopuryny, w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć stosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii. Ze względu na zmniejszenie prawidłowej odpowiedzi immunologicznej możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki. Podczas stosowania 6-merkaptopuryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić, wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dodatkowo u pacjentów z rozpoznaną małą aktywnością metylotransferazy tiopurynowej zaleca się zmniejszyć dawkę leku do 25% dawki rutynowo stosowanej ze względu na znaczne nasilenie toksyczności z mielosupresją. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. AspAT, AlAT i bilirubinę. Częstsze monitorowanie zalecane jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki mogące uszkadzać czynność wątroby.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego przerwania terapii w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad (liza) komórek krwi, należy monitorować poziomy kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Allopurinol, tiopurinol i oksypurinol, poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, utleniającej 6-merkaptopurynę do nieczynnego metabolitu, przedłuża i nasila działanie leku, dlatego w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć do 1/4 dawkę 6-merkaptopuryny. Ponieważ istnieją dowody in vitro na to, że pochodne aminosalicylowe (olsalazyna, mesalazyna, sulfalazyna) hamują enzym TPMT, powinny być one podawane ostrożnie pacjentom leczonym merkaptopuryną (patrz pkt 4.4.). Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie 6-merkaptopuryny podanej doustnie. Jednoczesne stosowanie środków o działaniu hepatotoksycznym i 6-merkaptopuryny może powodować nasilenie hepatotoksycznego działania obu leków.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
Podobnie jednoczesne stosowanie 6-merkaptopuryny z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak: glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne, może zwiększyć ryzyko infekcji i prawdopodobnego rozwoju wtórnych nowotworów w przyszłości. Leki hamujące syntezę DNA np. hydroksymocznik lub cytarabina mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie 6-merkaptopuryny.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na możliwe właściwości teratogenne i embriotoksyczne w okresie ciąży i laktacji nie należy rozpoczynać leczenia merkaptopuryną. Wpływ teratogenny: Wykazano embriotoksyczność 6-merkaptopuryny u szczurów w dawkach, które nie są szkodliwe dla matki. Wyższe dawki leku podawane podczas pierwszej połowy ciąży powodowały obumieranie płodu. Ciężarne kobiety, którym podawano 6-merkaptopurynę rodziły zdrowe dzieci, ale odnotowano również przypadki przedwczesnych urodzeń, poronień i wady rozwojowe. Ciężarna pacjentka z białaczką leczona 6-merkaptopuryną w dawce 100mg/dobę (z dodatkowym naświetlaniem śledziony) urodziła zdrowego wcześniaka. Ta sama pacjentka leczona 6-merkaptopuryną w skojarzeniu z busulfanem 4mg/dobę urodziła dziecko z licznymi, ciężkimi wadami rozwojowymi, takimi jak: zmętnienie rogówki, małoocze, rozszczep podniebienia i niedorozwój tarczycy i jajników.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wpływ na płodność: Wpływ terapii 6-merkaptopuryną na płodność u ludzi jest generalnie nie znana. Istnieją raporty, że terapia 6-merkaptopuryną w okresie dzieciństwa i dojrzewania nie wpływa na płodność. U młodego mężczyzny z ostrą białaczką, który otrzymywał 6-merkaptopurynę 150mg/dobę w skojarzeniu z prednizonem 80mg/dobę zaobserwowano przemijającą oligospermię. W dwa lata po zakończeniu chemioterapii, liczba plemników w nasieniu była w normie i mężczyzna mógł zostać ojcem zdrowego dziecka. Ciąża: O ile to możliwe, powinno się unikać stosowania 6-merkaptopuryny podczas ciąży, szczególnie w jej pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Tak, jak w wypadku wszystkich cytotoksycznych chemioterapeutyków, zaleca się odpowiednie środki antykoncepcyjne, jeżeli którykolwiek z partnerów leczony jest merkaptopuryną.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią: Matki otrzymujące produkt leczniczy Mercaptopurinum VIS nie powinny karmić piersią, gdyż lek ten wykryto w mleku kobiet karmiących po transplantacji nerek poddawanych terapii immunosupresyjnej z azatiopryną-prekursorem 6-merkaptopuryny.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych o wpływie 6-merkaptopuryny na zdolność kierowania samochodem czy obsługiwania maszyn, jednakże podczas dłuższego jej stosowania decyzję należy pozostawić lekarzowi.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układowych i częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do 1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częstym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego mogące utrzymywać się dość długo po odstawieniu leku. Często obserwowane są leukopenia i trombocytopenia, rzadziej niedokrwistość (megaloblastyczna, makrocytarna), bardzo rzadko ostra białaczka mieloblastyczna i mogą one pojawić się po wielu tygodniach, a nawet miesiącach od chwili zakończenia terapii 6-merkaptopuryną. Zahamowanie czynności szpiku ma często związek z aktywnością enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT).
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: W czasie leczenia 6-merkaptopuryną często występuje hyperurykemia – zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi i (lub) hyperurykozuria – zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem oraz napad dny moczanowej. Nagromadzenie kwasu moczowego jest wynikiem niszczenia komórek i uwolnienia z nich puryn. Można to zminimalizować poprzez zwiększenie uwodnienia, alkalizację moczu i/lub podawanie inhibotara oksydazy ksantynowej np. allopurinol (konieczność zmniejszenia dawki – patrz punkt 4.2.) Obserwowano rzadko krystalurię i hematurię oraz bardzo rzadko niewydolność nerek zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek. Zaburzenia układu metabolizmu i odżywiania: Często obserwowano nudności (zwłaszcza w początkowym okresie terapii), wymioty, utratę apetytu, żółtaczkę, a także zwiększenie stężenia: bilirubiny związanej, transaminaz i fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Rzadko występują zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego i jamy ustnej, biegunki, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie stężenia amylazy, ostre zapalenie trzustki lub zapalenie wątroby. Bardzo rzadko niewydolność wątroby (w tym martwica komórek) i nadciśnienie wrotne. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Rzadko: nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ… (patrz punkt 4.4). Różne: Dermatologiczne działania niepożądane w czasie stosowania 6-merkaptopuryny pojawiają się rzadko. Najczęściej obserwowanymi zmianami skórnymi było zaczerwienienie skóry, zmiany grudkowe, zmiany o typie liszaja oraz syndrom Sweet’a. Bardzo rzadko występuje wyłysienie, rumień na dłoniach i stopach, przebarwienie.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również bardzo rzadko uczulenie na światło, zmęczenie, hipoglikemię wczesnoporanną, zmniejszoną odporność na infekcje, gorączkę polekową, zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie żył oraz reakcje z nadwrażliwości. Odnotowano niepłodność męską, która ustaje po zaprzestaniu leczenia. Mimo licznych działań niepożądanych wywołanych przez 6-merkaptopurynę, należy podkreślić, że lek ten jest na ogół dość dobrze tolerowany przez chorych, szczególnie w porównaniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Niezbyt często odnotowano zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie. Wczesnymi objawami przedawkowania mogą być dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, czy jadłowstręt. Wskutek przedawkowania przewlekłego dochodzi do bardziej nasilonego zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi. Może również wystąpić uszkodzenie wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit. Postępowanie w przypadku przedawkowania: Ponieważ nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania, konieczne jest monitorowanie morfologii krwi pacjenta, aby w przypadku wystąpienia działań niepożądanych móc zastosować odpowiednie leczenie, np. transfuzję krwi. Aktywowany węgiel drzewny, czy płukania żołądka należy zastosować w ciągu 60 minut od zażycia merkaptopuryny, gdyż w przeciwnym razie będą one nieskuteczne.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna w kodzie ATC : L 01 BB 02 Leki przeciwnowotworowe – Analogi puryny Merkaptopuryna jest nieaktywnym prolekiem. Metabolity 6-merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i interkonwersję nukleotydów purynynowych. Nukleotydy tioguaniny są również wbudowywane w kwasy nukleinowe co przyczynia się do cytotoksycznego działania tego leku.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność doustnej 6-merkaptopuryny wykazuje istotną zmienność indywidualną, która prawdopodobnie jest wynikiem efektu pierwszego przejścia. Biodostępność 6-merkaptopuryny wynosiła średnio 16% podanej dawki (z rozpiętością 5 do 37%), gdy podano ją siedmiorgu dzieciom w dawce 75 mg/m2 powierzchni ciała. Okres półtrwania 6-merkaptopuryny wynosi około 90±30 minut, ale aktywne metabolity mają dłuższy okres półtrwania (około 5 godzin) niż lek macierzysty. Klirens wynosi 4832±2562 ml/min. Nieznaczne ilości 6-merkaptopuryny mogą przenikać do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji 6-merkaptopuryny jest przemiana metaboliczna. Nerki eliminują około 7% niezmienionej 6-merkaptopuryny w ciągu 12 godzin od podania leku. Głównym enzymem katalizującym 6-merkaptopurynę jest oksydaza ksantynowa pod wpływem, której lek przekształcany jest w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy, wydalany z moczem.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Merkaptopuryna, tak jak inne antymetabolity, jest potencjalnie mutagenna u ludzi. Odnotowywano także uszkodzenia chromosomów u myszy, szczurów i ludzi pod wpływem merkaptopuryny.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza Powidon Talk Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, w suchym miejscu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Słoik z oranżowego szkła lub pojemnik do tabletek, w pudełku tekturowym. 30 tabletek 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Lek stosować najlepiej po posiłku, popijać wodą. Podczas dzielenia tabletki nie należy dopuszczać do rozprzestrzeniania ich pyłu lub drobin oraz nie wolno dotykać ich gołą ręką. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xaluprine 20 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr zawiesiny zawiera 20 mg merkaptopuryny (w postaci merkaptopuryny jednowodnej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden mililitr zawiesiny zawiera 3 mg aspartamu, 1 mg hydroksybenzoesanu metylu (w postaci soli sodowej), 0,5 mg hydroksybenzoesanu etylu (w postaci soli sodowej) i sacharozę (ilości śladowe). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna. Zawiesina ma barwę różową do brunatnej.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xaluprine jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Xaluprine powinno być nadzorowane przez lekarza lub innych pracowników opieki zdrowotnej posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z ALL. Dawkowanie Dawka jest ustalana na podstawie uważnej obserwacji hematotoksyczności i należy ją starannie dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta zgodnie z przyjętym schematem leczenia. W zależności od fazy leczenia dawka początkowa lub docelowa zazwyczaj waha się w zakresie 25-75 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) na dobę, ale u pacjentów z obniżoną aktywnością lub brakiem aktywności enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) dawki powinny być niższe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

25 mg/m2 50 mg/m2 75 mg/m2
pc. (m2) Dawka (mg) Objętość (ml) pc. (m2) Dawka (mg) Objętość (ml) pc. (m2) Dawka (mg) Objętość (ml)
0,20 – 0,29 6 0,3 0,20 – 0,23 10 0,5 0,20 – 0,23 16 0,8
0,30 – 0,36 8 0,4 0,24 – 0,26 12 0,6 0,24 – 0,26 20 1,0
0,37 – 0,43 10 0,5 0,27 – 0,29 14 0,7 0,27 – 0,34 24 1,2
0,44 – 0,51 12 0,6 0,30 – 0,33 16 0,8 0,35 – 0,39 28 1,4
0,52 – 0,60 14 0,7 0,34 – 0,37 18 0,9 0,40 – 0,43 32 1,6
0,61 – 0,68 16 0,8 0,40 – 0,44 20 1,0 0,44 – 0,49 36 1,8
0,69 – 0,75 18 0,9 0,45 – 0,50 24 1,2 0,50 – 0,55 40 2,0
0,76 – 0,84 20 1,0 0,51 – 0,58 28 1,4 0,56 – 0,60 44 2,2
0,85 – 0,99 24 1,2 0,59 – 0,66 32 1,6 0,61 – 0,65 48 2,4
1,0 – 1,16 28 1,4 0,67 – 0,74 36 1,8 0,66 – 0,70 52 2,6
1,17 – 1,33 32 1,6 0,75 – 0,82 40 2,0 0,71 – 0,75 56 2,8
1,34 – 1,49 36 1,8 0,83 – 0,90 44 2,2 0,76 – 0,81 60 3,0
1,50 – 1,64 40 2,0 0,91 – 0,98 48 2,4 0,82 – 0,86 64 3,2
1,65 – 1,73 44 2,2 0,99 – 1,06 52 2,6 0,87 – 0,92 68 3,4
1,07 – 1,13 56 2,8 0,93 – 0,97 72 3,6
1,14 – 1,22 60 3,0 0,98 – 1,03 76 3,8
1,23 – 1,31 64 3,2 1,04 – 1,08 80 4,0
1,32 – 1,38 68 3,4 1,09 – 1,13 84 4,2
1,39 – 1,46 72 3,6 1,14 – 1,18 88 4,4
1,47 – 1,55 76 3,8 1,19 – 1,24 92 4,6
1,56 – 1,63 80 4,0 1,25 – 1,29 96 4,8
1,64 – 1,70 84 4,2 1,30 – 1,35 100 5,0
1,71 – 1,73 88 4,4 1,36 – 1,40 104 5,2
1,41 – 1,46 108 5,4
1,47 – 1,51 112 5,6
1,52 – 1,57 116 5,8
1,58 – 1,62 120 6,0
1,63 – 1,67 124 6,2
1,68 – 1,73 128 6,4

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
6-merkaptopuryna jest metabolizowana przez enzym – polimorficzną metylotransferazę tiopurynową (TPMT). U pacjentów z niską aktywnością lub wrodzonym brakiem aktywności TPMT ryzyko ciężkiej toksyczności w następstwie stosowania zwykłych dawek merkaptopuryny jest wyższe i zazwyczaj ci pacjenci wymagają znacznej redukcji dawki. Pacjentów z obniżoną aktywnością TPMT lub jej brakiem określa się za pomocą genotypowania lub fenotypowania TPMT. Badanie TPMT nie może zastępować obserwacji hematologicznej pacjentów leczonych produktem Xaluprine. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej u pacjentów homozygotycznych z niedoborem enzymu (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób w podeszłym wieku. Jednak u tych pacjentów zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby, a w przypadkach jakichkolwiek zaburzeń należy rozważyć obniżenie dawki produktu Xaluprine.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki 6-merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności nerek, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do spowolnienia eliminacji merkaptopuryny i jej metabolitów, a zatem zwiększenia jej gromadzenia się, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki 6-merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności wątroby, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ istnieje możliwość zmniejszenia eliminacji merkaptopuryny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4). Zmiana zażywanej postaci produktu z tabletek na zawiesinę doustną i odwrotnie 6-merkaptopuryna jest również dostępna w postaci tabletek. Zawiesina doustna i tabletki zawierające 6-merkaptopurynę nie są równoważne biologicznie pod względem maksymalnego stężenia w osoczu, zatem przy zmianie postaci produktu zaleca się wzmożenie monitorowania parametrów hematologicznych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami oksydazy ksantynowej Allopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej zmniejszają szybkość katabolizmu 6-merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu i 6-merkaptopuryny bardzo ważne jest, aby zmniejszyć zwykłą dawkę 6-merkaptopuryny do jednej czwartej. Należy unikać stosowania innych inhibitorów oksydazy ksantynowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem 6-merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Sposób podawania Produkt Xaluprine jest przeznaczony do podania doustnego i przed podaniem dawki wymaga ponownego rozproszenia (poprzez energiczne wstrząsanie przez co najmniej 30 sekund). W celu dokładnego odmierzenia przepisanej dawki zawiesiny doustnej załączone są dwie strzykawki dozujące (1 ml i 5 ml).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się, aby pracownik służby zdrowia pouczył pacjenta lub opiekuna, której strzykawki należy użyć, aby podać prawidłową objętość leku. Produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Produkt Xaluprine należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych. 6-merkaptopuryna cechuje się zmiennością dobową farmakokinetyki i skuteczności. Podanie leku wieczorem w porównaniu z podaniem rano może zmniejszyć ryzyko nawrotu. Dlatego dobową dawkę produktu Xaluprine należy przyjmować wieczorem. Aby wspomóc dokładne i jednakowe dostarczenie dawki do żołądka, każdą dawkę produktu Xaluprine należy popić wodą.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cytotoksyczność i obserwacja hematologiczna Leczenie 6-merkaptopuryną prowadzi do supresji szpiku kostnego, której wynikiem jest leukopenia i małopłytkowość oraz, w rzadszych przypadkach, niedokrwistość. Podczas leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. Zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi utrzymuje się po zakończeniu leczenia, dlatego po obserwacji pierwszych objawów nieprawidłowo dużego zmniejszenia ich liczby należy natychmiast przerwać leczenie. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli 6-merkaptopuryna zostanie szybko odstawiona. Istnieją osoby z wrodzonym niedoborem aktywności enzymu TPMT, które są bardzo podatne na wpływ mielosupresyjny 6-merkaptopuryny i predysponowane do rozwoju szybkiej depresji szpiku kostnego po wdrożeniu leczenia 6-merkaptopuryną.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie substancji czynnych hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna, może powodować nasilenie tego problemu. W niektórych laboratoriach istnieje możliwość oznaczenia niedoboru TPMT, choć nie potwierdzono, by za pomocą testów można było wykryć wszystkich pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie liczby krwinek. U pacjentów z homozygotycznym niedoborem TPMT w celu uniknięcia rozwoju zagrażającej życiu supresji szpiku kostnego zazwyczaj konieczne jest znaczne zmniejszenie dawki. U osób otrzymujących 6-merkaptopurynę w terapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8) zgłoszono możliwy związek pomiędzy obniżoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i dysplazją szpiku. Immunosupresja Uodparnianie za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać zakażenie u pacjentów z upośledzeniem odporności.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego nie zaleca się uodparniania szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Hepatotoksyczność Produkt Xaluprine jest hepatotoksyczny, dlatego podczas leczenia należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby raz w tygodniu. U osób z wcześniej rozpoznaną chorobą wątroby lub pacjentów otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki może być wskazane częstsze przeprowadzanie tych testów. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku wystąpienia żółtaczki natychmiast przerwali stosowanie produktu Xaluprine (patrz punkt 4.8). Toksyczny wpływ na nerki Podczas indukcji remisji, kiedy dochodzi do szybkiej lizy komórek, należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i moczu, ponieważ może dojść do rozwoju hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia nefropatii moczanowej. Potencjalne powikłania nerkowe można zmniejszyć poprzez nawodnienie i alkalizację moczu.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki podczas stosowania poza zarejestrowanym wskazaniem u pacjentów z chorobą zapalną jelit Zgłaszano występowanie zapalenia trzustki z częstością ≥ 1/100 do < 1/10 („często”) u pacjentów leczonych z powodu choroby zapalnej jelit, która jest wskazaniem niezarejestrowanym. Mutagenność i działanie rakotwórcze U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ . Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów immunoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Obserwowano wzrost aberracji chromosomowych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u chorego z rakiem nerkowokomórkowym, który otrzymywał nieustaloną dawkę 6-merkaptopuryny, i u osób z przewlekłą chorobą nerek leczonych w dawkach 0,4 – 1,0 mg/kg/dobę. Biorąc pod uwagę wpływ 6-merkaptopuryny na komórkowy kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), substancja ta jest potencjalnie rakotwórcza i należy wziąć pod uwagę teoretyczne ryzyko rakotwórczości związane z leczeniem.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit* leczonych azatiopryną (prolek 6-merkaptopuryny) lub 6-merkaptopuryną, z jednoczesną terapią przeciwciałem przeciwko TNF alfa lub bez. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem i zwykle prowadzi do zgonu (patrz także punkt 4.8). * nieswoiste zapalenie jelit to wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie. Zespół aktywacji makrofagów. Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, które może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Zakażenia U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. Pacjenci z wariantami genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Analogi puryny (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacynowy, co może prowadzić do niedoborów kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano przypadki pelagry związane ze stosowaniem analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłym, nieswoistym zapaleniem jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów ze zlokalizowaną wysypką pigmentową (zapalenie skóry), zapaleniem żołądka i jelit lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym z pogorszeniem czynności poznawczych. Należy wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu. Dzieci i młodzież Zostały zgłoszone przypadki objawowej hipoglikemii u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), które zażywały 6-merkaptopurynę (patrz punkt 4.8). Większość zgłoszonych przypadków dotyczy dzieci poniżej 6 roku życia lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych z 6-merkaptopuryną zaleca się wzmożone monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera aspartam (E951), źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Nie ma danych klinicznych i nieklinicznych opisujących wpływ aspartamu na niemowlęta poniżej 12. tygodnia życia. Produkt zawiera także sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu i sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu, które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwie opóźnione). Produkt ten zawiera sacharozę. Nie należy stosować go u pacjentów z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Długotrwałe stosowanie zwiększa ryzyko rozwoju próchnicy zębów, ważna jest zatem odpowiednia higiena jamy ustnej.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Samodzielne stosowanie zawiesiny Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową. W przypadku kontaktu zawiesiny ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie obmyć je wodą i mydłem (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie 6-merkaptopuryny z jedzeniem może w niewielkim stopniu zmniejszyć ekspozycję układową, ale znaczenie kliniczne tej ewentualności jest mało prawdopodobne. Dlatego produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem i produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, przez co może dojść do obniżenia stężenia merkaptopuryny w osoczu. Wpływ merkaptopuryny na inne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazane z powodu zagrożenia śmiertelną chorobą u pacjentów z upośledzeniem odporności (patrz punkt 4.3). U osób z upośledzeniem odporności nie zaleca się szczepienia innymi szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
Obserwowano hamowanie wpływu przeciwzakrzepowego warfaryny podczas podawania 6-merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych zaleca się monitorowanie współczynnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe fenytoiny, zaleca się więc ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Istnieje także możliwość wpływu na stężenia innych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym. W czasie leczenia produktem Xaluprine należy ściśle monitorować stężenia leków przeciwpadaczkowych w surowicy i w razie potrzeby dostosować ich dawki. Wpływ innych produktów leczniczych na merkaptopurynę Podczas jednoczesnego stosowania produktu Xaluprine z allopurynolem bardzo ważne jest obniżenie dawki produktu Xaluprine do jednej czwartej zwykłej dawki, ponieważ allopurinol zmniejsza szybkość metabolizowania 6-merkaptopuryny poprzez oksydazę ksantynową.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
Także inne inhibitory oksydazy, takie jak febuksostat, mogą zmniejszać metabolizowanie merkaptopuryny, a ponieważ brak jest wystarczających danych, aby określić odpowiednie zmniejszenie dawki, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Ponieważ w warunkach in vitro wykazano, że pochodne aminosalicylanowe (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT, który metabolizuje 6-merkaptopurynę, należy je stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt Xaluprine (patrz punkt 4.4). Infliksymab Obserwowano interakcje pomiędzy azatiopryną, prolekiem 6-merkaptopuryny, a infliksymabem. U pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpiło przemijające podwyższenie poziomu 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, które wróciły do poprzednich wartości po 3 miesiącach.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
Metotreksat Metotreksat (20 mg/m 2 , doustnie) zwiększał ekspozycję na merkaptopurynę (pole powierzchni pod krzywą, AUC) o mniej więcej 31%, zaś metotreksat (2 lub 5 g/m 2 , dożylnie) zwiększał AUC merkaptopuryny o, odpowiednio, 69% i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Środki antykoncepcyjne u mężczyzn i kobiet Dane wskazujące na wpływ teratogenny 6-merkaptopuryny u ludzi są niejednoznaczne. Zarówno seksualnie aktywni mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki leku. Badania na zwierzętach wskazują na wpływ embriotoksyczny i embrioletalny (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu Xaluprine nie należy stosować w okresie ciąży lub gdy istnieje możliwość zajścia w ciążę bez przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zgłaszano przypadki przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej dziecka w następstwie ekspozycji matki na 6-merkaptopurynę. Zgłaszano także przypadki wad wrodzonych i samoistnych poronień po ekspozycji matki lub ojca. Po stosowaniu przez matki 6-merkaptopuryny w terapii skojarzonej z innymi chemioterapeutykami obserwowano liczne wady wrodzone.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nowsze raporty epidemiologiczne wskazują na brak wzrostu ryzyka porodów przedwczesnych, niskiej masy urodzeniowej lub wad wrodzonych dziecka u kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie noworodków kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży pod kątem zaburzeń układu hematologicznego i odpornościowego. Okazjonalnie zgłaszano przypadki cholestazy ciążowej związane z leczeniem azatiopryną (prolekiem 6-merkaptopuryny). W przypadku potwierdzenia cholestazy należy wykonać staranną ocenę korzyści dla matki oraz wpływu na płód. Karmienie piersią 6-merkaptopurynę wykryto w siarze i mleku matek leczonych azatiopryną, dlatego w czasie leczenia produktem Xaluprine karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność Wpływ stosowania 6-merkaptopuryny na płodność u ludzi jest nieznany, ale zgłaszano przypadki pomyślnego ojcostwa/macierzyństwa u osób stosujących leczenie w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obserwowano przypadki przemijającej głębokiej oligospermii po ekspozycji na 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z kortykosteroidami.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie można przewidywać szkodliwego wpływu na te czynności.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Głównym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem 6-merkaptopuryną jest supresja szpiku kostnego prowadząca do leukopenii i małopłytkowości. W przypadku merkaptopuryny brak jest współczesnej dokumentacji klinicznej, która mogłaby pomóc w dokładnym określeniu częstości występowania działań niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Stwierdzono następujące działania niepożądane. Działania niepożądane przedstawiono według klasy i częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układ/narząd Częstość Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia bakteryjne iwirusowe, zakażenia związane z neutropenią

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układ/narząd Częstość Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniaki i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rakszyjki macicy in situ (patrz punkt 4.4).
Bardzo rzadko Wtórna białaczka i dysplazja szpiku kostnego
Częstość nieznana Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy* (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Supresja szpiku kostnego, leukopenia i małopłytkowość
Często Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Bóle stawów, wysypka na skórze, gorączka polekowa
Rzadko Obrzęk twarzy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt
Częstość nieznana Hipoglikemia†, pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, wymioty, nudności
Niezbyt często Zapalenie trzustki, Owrzodzenie jamy ustnej
Bardzo rzadko Owrzodzenie jelit
Częstość nieznana Zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zastój żółci, hepatotoksyczność
Niezbyt często Martwica wątroby
Częstość nieznana Nadciśnienie wrotne*, guzkowy przerost regeneracyjnywątroby*, zespół niedrożności zatokowej wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie
Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości na światło, rumień guzowaty
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Przemijająca oligospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej
Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zmniejszenie ilości czynnikówkrzepnięcia

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
*U pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie † W przypadku populacji pediatrycznej Opis wybranych działań niepożądanych 6-merkaptopuryna jest hepatotoksyczna u zwierząt i ludzi. Wyniki histologiczne u ludzi mogą wskazywać na martwicę wątroby i zastój żółci. Częstość występowania hepatotoksyczności jest bardzo różna i może wystąpić podczas stosowania każdej dawki, ale częściej jest wynikiem przekroczenia dawki zalecanej. Wczesne wykrycie hepatotoksyczności jest możliwe dzięki przeprowadzaniu testów czynnościowych wątroby. Hepatotoksyczność jest zwykle odwracalna, jeśli leczenie 6-merkaptopuryną zostanie przerwane wystarczająco wcześnie, obserwowano jednak przypadki uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Wczesnymi objawami wskazującymi na przedawkowanie mogą być zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i jadłowstręt. Główny wpływ toksyczny dotyczy szpiku kostnego i prowadzi do jego supresji. Toksyczność hematologiczna będzie prawdopodobnie większa po przedawkowaniu przewlekłym niż po jednorazowym połknięciu produktu Xaluprine. Mogą także wystąpić zaburzenia czynności wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit. Ryzyko przedawkowania zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej z 6-merkaptopuryną (patrz punkt 4.5). Leczenie Ponieważ nie ma znanej odtrutki, należy ściśle monitorować obraz krwi i zastosować ogólne środki wspomagające, w tym również odpowiednie przetoczenie krwi, jeśli zajdzie taka potrzeba.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przedawkowanie
Przedsięwzięcie czynnych środków (takich jak zastosowanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka) w przypadku przedawkowania 6-merkaptopuryny może okazać się nieskuteczne, jeśli zabieg nie zostanie wykonany przed upływem 60 minut od połknięcia.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi puryny; kod ATC: L01BB02. Mechanizm działania 6-merkaptopuryna jest nieaktywnym prekursorem leku, który działa jako antagonista puryny, lecz aby wywrzeć wpływ cytotoksyczny, musi zostać pobrany do komórek i tam anabolizowany do nukleotydów tioguaninowych. Metabolity 6-merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaninowe są także wbudowywane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do wpływu cytotoksycznego substancji czynnej. Pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną zazwyczaj występuje oporność krzyżowa.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna 6-merkaptopuryny po podaniu doustnym wykazuje znacznego stopnia zmienność międzyosobniczą, która jest prawdopodobnie wynikiem metabolizmu pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym w dawce 75 mg/m 2 u 7 dzieci dostępność biologiczna wyniosła średnio 16% podanej dawki, przy zakresie od 5 do 37%. W badaniu porównawczym dotyczącym dostępności biologicznej z udziałem zdrowych dorosłych ochotników (n=60) wykazano, że 50 mg produktu Xaluprine w zawiesinie doustnej było równoważne biologicznie z referencyjną tabletką 50 mg pod względem AUC, ale nie C max . Średnie (90% CI) C max po podaniu zawiesiny doustnej było o 39% (22% – 58%) wyższe niż w przypadku tabletki, choć obserwowano mniejszą zmienność międzyosobniczą (%C.V.) po podaniu zawiesiny doustnej (46%) niż tabletki (69%).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Wewnątrzkomórkowy anabolizm 6-merkaptopuryny jest katalizowany przez wiele enzymów do ostatecznego wytworzenia nukleotydów 6-tioguaninowych (TGN), ale po drodze wytwarzanych jest wiele pośrednich TGN. Pierwszy etap jest katalizowany przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową i prowadzi do wytworzenia monofosforanu tioinozyny (TIMP). 6-merkaptopuryna jest także przedmiotem S-metylacji przy udziale enzymu S-metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), co prowadzi do wytworzenia metylomerkaptopuryny, która jest nieaktywna. Jednakże TPMT katalizuje także S-metylację głównego metabolitu nukleotydowego, TIMP, prowadząc do wytworzenia monofosforanu metylotioinozyny (mTIMP). TIMP i mTIMP są inhibitorami amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej, ważnego enzymu w syntezie puryn de novo. Głównym enzymem katabolicznym jest oksydaza ksantynowa, która przekształca 6-merkaptopurynę w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy. Jest on wydalany z moczem.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Około 7% dawki doustnej jest wydalana w postaci niezmienionej 6-merkaptopuryny w ciągu 12 godzin od podania leku. Eliminacja Okres półtrwania 6-merkaptopuryny wynosi 90 ± 30 minut, ale aktywne metabolity mają dłuższy okres półtrwania (około 5 godzin) niż składnik macierzysty. Całkowity klirens leku wynosi 4832 ± 2562 ml/min/m 2 . Mała ilość 6-merkaptopuryny przedostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji 6-merkaptopuryny jest metabolizm.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Genotoksyczność 6-merkaptopuryna, tak samo jak inne antymetabolity, ma działanie mutagenne i wywołuje aberracje chromosomowe in vitro i in vivo u myszy i szczurów. Działanie rakotwórcze Biorąc pod uwagę potencjał genotoksyczny, 6-merkaptopuryna jest potencjalnie rakotwórcza. Wpływ teratogenny U myszy, szczurów, chomików i królików 6-merkaptopuryna okazała się embrioletalna i wywiera silne działanie teratogenne w dawkach, które nie są toksyczne dla matek. U wszystkich gatunków stopień embriotoksyczności i rodzaj wad rozwojowych zależą od dawki i stopnia zaawansowania ciąży w momencie podania.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Guma ksantanowa Aspartam (E951) Koncentrat soku malinowego Sacharoza Sól sodowa parahydroksybenzoesanu metylu (E219) Sól sodowa parahydroksybenzoesanu etylu (E215) Sorbinian potasu (E202) Wodorotlenek sodu Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 56 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą (patrz punkt 6.6). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła bursztynowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (z HDPE z warstwą spienionego polietylenu) zawierająca 100 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, adapter do butelki z LDPE i dwie strzykawki dozujące (wyskalowaną do 1 ml i wyskalowaną do 5 ml).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bezpieczne postępowanie Każda osoba, która podaje produkt Xaluprine, powinna umyć ręce przed podaniem dawki leku i po podaniu. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji podczas podawania produktu Xaluprine, rodzice i opiekunowie powinni używać rękawiczek jednorazowych. Należy unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową. W przypadku kontaktu produktu Xaluprine ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie umyć je wodą i mydłem. Rozlany lek należy niezwłocznie wytrzeć. Kobiety ciężarne, planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią nie powinny podawać produktu Xaluprine. Rodziców/opiekunów i pacjentów należy pouczyć o potrzebie przechowywania produktu Xaluprine w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. U dzieci przypadkowe połknięcie może doprowadzić do zgonu.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby uchronić produkt przed uszkodzeniem i ograniczyć ryzyko przypadkowego rozlania. Aby zapewnić dobre wymieszanie zawiesiny doustnej, butelką należy energicznie wstrząsać przez co najmniej 30 sekund. Usuwanie odpadów Produkt Xaluprine ma działanie cytotoksyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki, twarde (kapsułki) Podłużne, niebiesko-brązowe kapsułki oznakowane czarnym napisem „CellCept 250” na wieczku i „Roche” na korpusie.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CellCept jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Kapsułki można przepisywać jedynie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m 2 . Pacjenci, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m 2 , mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjenci, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m 2 , mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji. Dzieci <2 lat Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać dożylną postać produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby. Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu CellCept po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Stosowanie doustne. Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu ich zawartości ze skórą lub błonami śluzowymi, kapsułek nie należy otwierać ani kruszyć. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). • Nie należy podawać produktu CellCept kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny, na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz punkt 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy produkt CellCept podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej., w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących produkt CellCept równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania produktu CellCept z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt CellCept podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  glukuronidazę w jelitach (np.antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8 -10 dni później.Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory, • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylewpodskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodupokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodupokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano CellCept doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g produktu CellCept dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie produktu CellCept jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 – 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept kapsułki skrobia kukurydziana żelowana kroskarmeloza sodowa poliwidon (K-90) magnezu stearynian Otoczki kapsułek żelatyna indygokarmin (E132) żelaza tlenek żółty (E172) żelaza tlenek czerwony ((E172) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czarny (E172) potasu wodorotlenek szelak. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/aluminium CellCept kapsułki 250 mg: 1 opakowanie zawiera 100 kapsułek (w blistrach po 10 sztuk) 1 opakowanie zawiera 300 kapsułek (w blistrach po 10 sztuk) opakowania zbiorcze zawierają 300 kapsułek (3 opakowania po 100 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki) Tabletki owalne, barwy lawendowej, oznakowane napisem „CellCept 500” na jednej stronie i „Roche” na drugiej.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CellCept jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuowanć lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Tabletki powinny być przepisywane tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,5 m 2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci < 2 lat Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać dożylną postać produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu CellCept po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Stosowanie doustne.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, tabletek nie należy kruszyć.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). • Nie należy podawać produktu CellCept kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołane przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi.Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjetów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz również punkt. 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy produkt CellCept podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących produkt CellCept równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania produktu CellCept z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt CellCept podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produktlek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  -glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Ciprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept. Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego. Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystapienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto, odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylewpodskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęciabrzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodupokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniemsyntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano CellCept doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g produktu CellCept dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie produktu CellCept jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 – 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept tabletki celuloza mikrokrystaliczna poliwidon (K-90) kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hydroksypropylometyloceluloza hydroksypropyloceluloza tytanu dwutlenek (E171) glikol politelylenowy 400 indygotyna (E132) żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/aluminium CellCept 500 mg tabletki powlekane 1 opakowanie zawiera 50 tabletek (w blistrach po 10 sztuk) opakowania zbiorcze zawierające 150 tabletek (3 opakowania po 50 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji Proszek o barwie białej do białawej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji jest wskazany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek lub wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem CellCept powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. UWAGA: PRODUKTU CELLCEPT W POSTACI ROZTWORU DO PODAWANIA DOŻYLNEGO NIGDY NIE WOLNO PODAWAĆ W SZYBKIM WSTRZYKNIĘCIU ANI W BOLUSIE. Dawkowanie Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji jest alternatywną postacią dla formy doustnej (kapsułki, tabletki oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) i może być podawany choremu przez okres do 14 dni. Pierwszą dawkę produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji należy podać choremu w ciągu 24 godzin po transplantacji. Przeszczepienie nerki Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Przeszczepienie wątroby Dawka zalecana produktu CellCept podawanego dożylnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy kontynuować podawanie dożylnej postaci produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Dawka zalecana produktu CellCept podawanego doustnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Stosowanie w szczególnych populacjach Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CellCept do infuzji u dzieci nie zostały ustalone. Niedostępne są dane dotyczące farmakokinetyki produktu CellCept do infuzji u dzieci po przeszczepieniu nerki. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężkimi, przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Po przygotowaniu roztworu leku o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z suchym proszkiem lub przygotowanym roztworem CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na polisorbat 80. • CellCept nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • CellCept nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego na początku leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
• Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz punkt 4.5). Po podaniu dożylnym produktu Cellcept można się spodziewać krążenia jelitowo- wątrobowego o niewielkim nasileniu. Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA. Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takie jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom unikniąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinnien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację dla pacjenta o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  -glukuronidazę w jelitach (np.antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan ) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentka o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystapienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto, odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki i wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często
Leukocytoza Często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często
Małopłytkowość Często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często
Hiperglikemia Często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często
Hipokalcemia Często Bardzo często
Hipokaliemia Często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często
Hiperurykemia Często Często
Dna moczanowa Często Często
Zmniejszenie masy ciała Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Bezsenność Często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często
Lęk Często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często
Parestezje Często Bardzo często
Senność Często Często
Drżenie Często Bardzo często
Drgawki Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często
Wzdęcia Często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często
Krwotok z przewodu Często Często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
pokarmowego
Wrzód przewodupokarmowego Często Często
Przerost dziąseł Często Często
Niedrożność jelita Często Często
Owrzodzenie ust Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często
Zapalenie jamy ustnej Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często
Łysienie Często Często
Wysypka Często Bardzo często
Przerost skóry Często Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często
Osłabienie mięśni Często Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często
Ból Często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniemsyntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane przypisywane infuzji do żył obwodowych obejmowały zapalenie żyły i zakrzepicę, oba zgłaszane z częstością 4% u pacjentów leczonych produktem CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolanu mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt. 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym mykofenolan mofetylu jest szybko i całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu, kwasu mykofenolowego (MPA). Substancja macierzysta, mykofenolan mofetylu, jest stale wykrywalna w osoczu podczas infuzji dożylnej. MPA w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych wiąże się z albuminami osocza w 97%. W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoważność z postaciami doustnymi Wartości AUC dla MPA osiągane po dożylnym podaniu produktu CellCept 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki we wczesnym okresie po transplantacji są porównywalne z wartościami osiąganymi po podaniu produktu CellCept 1 g dwa razy na dobę doustnie. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano produkt CellCept dożylnie w dawce 1 g dwa razy na dobę, a następnie doustnie w dawce 1,5 g dwa razy na dobę, wartości AUC dla MPA były podobne do wartości uzyskiwanych u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących produkt CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC(0-12 h) dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC(0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg). Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki w następstwie zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę (patrz punkt 4.6). W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji polisorbat 80 kwas cytrynowy kwas solny chlorek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji nie powinien być mieszany ani podawany równocześnie z innymi lekami lub produktami dożylnymi podawanymi przez ten sam cewnik dożylny. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji : 3 lata. Rozpuszczony lek i roztwór do infuzji : jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ciągu 3 godzin od rozpuszczenia leku i sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji : nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Rozpuszczony lek i roztwór do infuzji : przechowywać w temperaturze 15-30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki 20 ml ze szkła I klasy czystości z szarymi uszczelkami z gumy butylowej oraz aluminiowymi plombami z łatwymi do zdjęcia plastikowymi kapturkami. Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji dostępny jest w opakowaniach zawierających 4 fiolki. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie roztworu do infuzji (stężenie 6 mg/ml) Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzenia koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego w czasie rozpuszczania leku i rozcieńczania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji do podania choremu przebiega w dwóch etapach. Pierwszym z nich jest rozpuszczenie leku w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych, a drugi polega na rozcieńczeniu koncentratu również w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis przygotowania leku: Etap 1 a. Do przygotowania dawki wynoszącej 1 g należy użyć 2 fiolki produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić przez wstrzyknięcie 14 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. b. Fiolką należy delikatnie wstrząsnąć w celu rozpuszczenia leku i otrzymania jasnożółtego roztworu. c. Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie wytrąciły się drobne cząsteczki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk fiolkę należy wyrzucić. Etap 2 a. Rozpuszczoną zawartość dwóch fiolek (zawierających około 2 x 15 ml) należy rozcieńczyć następnie w 140 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Końcowe stężenie mykofenolanu mofetylu w tak przygotowanym roztworze do infuzji wynosi 6 mg/ml. b. Należy sprawdzić czy w roztworze nie wytrąciły się drobne cząsteczki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk roztwór należy wyrzucić. Jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ciągu 3 godzin od rozpuszczenia leku i sporządzenia roztworu do infuzji. Roztwór należy przechowywać w temperaturze 15-30  C. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda butelka zawiera 35 g mykofenolanu mofetylu w 110 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 1 g mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie z zastosowaniem 1 g/5 ml proszku do sporządzania zawiesiny doustnej należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawane dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g), co oznacza 5 ml zawiesiny doustnej 2 razy na dobę. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej wynosi 600 mg/m 2 podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g/10 ml zawiesiny doustnej na dobę). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Dzieci < 2 lat Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać dożylną postać produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować.U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu CellCept po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Stosowanie doustne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Uwaga : W razie potrzeby CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać przez sondę nosowo-żołądkową o wielkości co najmniej 8 French (wewnętrzna średnica co najmniej 1,7 mm). Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi suchego proszku, a także bezpośredniego kontaktu przygotowanej zawiesiny ze skórą. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). • Nie należy podawać produktu CellCept kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpoczyąć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi.Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz punkt. 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera aspartam. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej pacjentom z fenyloketonurią (patrz punkt 6.1). Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami metabolicznymi przebiegającymi z nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego produktu. Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom unikninąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację dla pacjenta o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy produkt CellCept podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących produkt CellCept równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania produktu CellCept z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt CellCept podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące β- glukuronidazę w jelitach (np.antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmienić jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’- difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8 -10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto, odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwór skóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodupokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy Często Niezbyt często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
mleczanowej we krwi
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Zakażenia U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano CellCept doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g produktu CellCept dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie produktu CellCept jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja leku (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 – 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja leku po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.(patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej sorbitol koloidalny bezwodny krzemu dwutlenek sodu cytrynian lecytyna sojowa mieszanka aromatów owocowych żywica ksantanowa aspartam* (E951) metylu parahydroksybenzoesan (E218) bezwodny kwas cytrynowy *odpowiada 2,78 mg fenyloalaniny w 5 ml zawiesiny. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Okres ważności dla proszku do sporządzania zawiesiny doustnej wynosi 2 lata. Okres ważności dla sporządzonej zawiesiny wynosi 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz sporządzona zawiesina: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda butelka zawiera 35 g mykofenolanu mofetylu w 110 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dane farmaceutyczne
Po sporządzeniu zawiesiny, jej objętość wynosi 175 ml, co zapewnia 160-165 ml objętości możliwej do wykorzystania. 5 ml przygotowanej zawiesiny zawiera 1 g mykofenolanu mofetylu. Opakowanie zawiera również nasadkę na butelkę oraz dwa doustne podajniki. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Zalecane jest, aby zawiesina produktu CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny, sporządzana była przez farmaceutę bezpośrednio przed przekazaniem leku pacjentowi. Zaleca się noszenie jednorazowych rękawiczek ochronnych podczas odtwarzania produktu i przecierania zewnętrznej powierzchni butelki/nakrętki oraz blatu po odtworzeniu produktu. Sporządzanie zawiesiny 1. Postukać w butelkę z proszkiem kilka razy, by proszek był sypki. 2. Odmierzyć 94 ml czystej wody w cylindrze z podziałką. 3. Połowę ilości czystej wody dodać do butelki i potrząsać zamkniętą butelką przez około 1 minutę. 4.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dane farmaceutyczne
Dodać pozostałą wodę i potrząsać zamkniętą butelką przez około 1 minutę. 5. Zdjąć nakrętkę (uniemożliwiającą otwieranie dzieciom) i nałożyć nasadkę na szyjkę butelki. 6. Zamknąć mocno butelkę za pomocą nakrętki uniemożliwiającej otwieranie dzieciom. Dzięki temu nasadka będzie prawidłowo umieszczona na butelce, zapewni to również ochronę butelki przed dziećmi. 7. Napisać datę ważności dla zawiesiny na nalepce na butelce. (Okres trwałości sporządzonej zawiesiny wynosi 2 miesiące). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Wiek (lata)	Masa ciała* (kg)	Dawka†
1 mg/kg	2 mg/kg	3 mg/kg	4 mg/kg	5 mg/kg
mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml
0	3,3	3,3	0,3	6,6	0,7	9,9	1,0	13,2	1,3	16,5	1,7
1miesiąc	4,5	4,5	0,5	9,0	0,9	13,5	1,4	18,0	1,8	22,5	2,3
2miesiące	5,6	5,6	0,6	11,2	1,1	16,8	1,7	22,4	2,2	28,0	2,8
3miesiące	6,4	6,4	0,6	12,8	1,3	19,2	1,9	25,6	2,6	32,0	3,25
4miesiące	7,0	7,0	0,7	14,0	1,4	21,0	2,1	28,0	2,8	35,0	3,50
5miesięcy	7,5	7,5	0,8	15,0	1,5	22,5	2,3	30,0	3,0	37,5	3,75
6miesięcy	7,9	7,9	0,8	15,8	1,6	23,7	2,4	31,6	3,25	39,5	4,00
1,0	9,6	9,6	1,0	19,2	1,9	28,8	2,9	38,4	3,75	48,0	4,75
1,5	10,9	10,9	1,1	21,8	2,2	32,7	3,25	43,6	4,25	54,5	5,50
2,0	12,2	12,2	1,2	24,4	2,4	36,6	3,75	48,8	5,00	61,0	6,00
3,0	14,3	14,3	1,4	28,6	2,9	42,9	4,25	57,2	5,75	71,5	7,25
4,0	16,3	16,3	1,6	32,6	3,25	48,9	5,00	65,2	6,50	81,5	8,25
5,0	18,3	18,3	1,8	36,6	3,75	54,9	5,50	73,2	7,25	91,5	9,25
6,0	20,5	20,5	2,1	41,0	4,00	61,5	6,25	82,0	8,25	102,5	10,25
7,0	22,9	22,9	2,3	45,8	4,50	68,7	7,00	91,6	9,25	114,5	11,50
8,0	25,4	25,4	2,5	50,8	5,00	76,2	7,50	101,6	10,25	127,0	12,75
9,0	28,1	28,1	2,8	56,2	5,50	84,3	8,50	112,4	11,25	140,5	14,00
10,0	31,2	31,2	3,0	62,4	6,25	93,6	9,25	124,8	12,50	156,0	15,50
12,0	38,2	38,2	3,75	76,4	7,75	114,6	11,50	152,8	15,25	191,0	19,00
15,0	55,5	55,5	5,50	111,0	11,00	166,5	16,75	222,0	22,25	277,5	27,75
18,0	67,0	67,0	6,75	134,0	13,50	201,0	20,00	268,0	26,75	335,0	33,50

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko	Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rzadko	Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko	Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często	Małopłytkowość
Niezbyt często	Niedokrwistość
Rzadko	Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko	Niedokrwistość hemolityczna

25 mg/m2	50 mg/m2	75 mg/m2
pc. (m2)	Dawka (mg)	Objętość (ml)	pc. (m2)	Dawka (mg)	Objętość (ml)	pc. (m2)	Dawka (mg)	Objętość (ml)
0,20 – 0,29	6	0,3	0,20 – 0,23	10	0,5	0,20 – 0,23	16	0,8
0,30 – 0,36	8	0,4	0,24 – 0,26	12	0,6	0,24 – 0,26	20	1,0
0,37 – 0,43	10	0,5	0,27 – 0,29	14	0,7	0,27 – 0,34	24	1,2
0,44 – 0,51	12	0,6	0,30 – 0,33	16	0,8	0,35 – 0,39	28	1,4
0,52 – 0,60	14	0,7	0,34 – 0,37	18	0,9	0,40 – 0,43	32	1,6
0,61 – 0,68	16	0,8	0,40 – 0,44	20	1,0	0,44 – 0,49	36	1,8
0,69 – 0,75	18	0,9	0,45 – 0,50	24	1,2	0,50 – 0,55	40	2,0
0,76 – 0,84	20	1,0	0,51 – 0,58	28	1,4	0,56 – 0,60	44	2,2
0,85 – 0,99	24	1,2	0,59 – 0,66	32	1,6	0,61 – 0,65	48	2,4
1,0 – 1,16	28	1,4	0,67 – 0,74	36	1,8	0,66 – 0,70	52	2,6
1,17 – 1,33	32	1,6	0,75 – 0,82	40	2,0	0,71 – 0,75	56	2,8
1,34 – 1,49	36	1,8	0,83 – 0,90	44	2,2	0,76 – 0,81	60	3,0
1,50 – 1,64	40	2,0	0,91 – 0,98	48	2,4	0,82 – 0,86	64	3,2
1,65 – 1,73	44	2,2	0,99 – 1,06	52	2,6	0,87 – 0,92	68	3,4
			1,07 – 1,13	56	2,8	0,93 – 0,97	72	3,6
			1,14 – 1,22	60	3,0	0,98 – 1,03	76	3,8
			1,23 – 1,31	64	3,2	1,04 – 1,08	80	4,0
			1,32 – 1,38	68	3,4	1,09 – 1,13	84	4,2
			1,39 – 1,46	72	3,6	1,14 – 1,18	88	4,4
			1,47 – 1,55	76	3,8	1,19 – 1,24	92	4,6
			1,56 – 1,63	80	4,0	1,25 – 1,29	96	4,8
			1,64 – 1,70	84	4,2	1,30 – 1,35	100	5,0
			1,71 – 1,73	88	4,4	1,36 – 1,40	104	5,2
						1,41 – 1,46	108	5,4
						1,47 – 1,51	112	5,6
						1,52 – 1,57	116	5,8
						1,58 – 1,62	120	6,0
						1,63 – 1,67	124	6,2
						1,68 – 1,73	128	6,4

Klasyfikacja układ/narząd	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zakażenia bakteryjne iwirusowe, zakażenia związane z neutropenią

Działanie niepożądane	Przeszczepienie nerki	Przeszczepieniewątroby	Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Częstość występowania	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia grzybicze	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zakażenia wirusowe	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry	Często	Często	Często
Chłoniak	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Nowotwór	Często	Często	Często
Rak skóry	Często	Niezbyt często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwawy wylewpodskórny	Często	Często	Bardzo często
Leukocytoza	Często	Bardzo często	Bardzo często
Leukopenia	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Pancytopenia	Często	Często	Niezbyt często
Chłoniak rzekomy	Niezbyt często	Niezbyt często	Często
Małopłytkowość	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica	Często	Często	Bardzo często
Hipercholesterolemia	Bardzo często	Często	Bardzo często
Hiperglikemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
Hiperkaliemia	Często	Bardzo często	Bardzo często

Azatiopryna – stosowanie u kierowców

Spis treści

Wpływ leków na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Azatiopryna – ogólna charakterystyka

Wpływ azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Indywidualna reakcja organizmu na azatioprynę

Azatiopryna a bezpieczeństwo w codziennym funkcjonowaniu

Azatiopryna – bezpieczna dla kierowców i operatorów maszyn

Pytania i odpowiedzi

Czy azatiopryna powoduje senność?

Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia azatiopryną?

Czy azatiopryna wpływa na refleks i koncentrację?

Czy przyjmując azatioprynę w postaci zawiesiny doustnej mogę obsługiwać maszyny?

Najważniejsze działania niepożądane azatiopryny

Azatiopryna – mechanizm działania

Formy podania azatiopryny

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności