Menu

Awibaktam – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności. Awibaktam, często stosowany w połączeniu z innymi antybiotykami, to substancja czynna, której bezpieczeństwo użycia w tych szczególnych okresach życia kobiety nie jest w pełni poznane. W poniższym opisie znajdziesz jasne informacje, kiedy i w jakich sytuacjach można rozważyć leczenie awibaktamem, jakie są potencjalne ryzyka oraz na co zwrócić uwagę przy karmieniu piersią. Poznaj szczegóły dotyczące wpływu tej substancji na ciążę, płód oraz dziecko karmione mlekiem matki.

Spis treści

Stosowanie awibaktamu w ciąży – kiedy zachować ostrożność?

Ciąża to czas, w którym każda kobieta powinna ze szczególną uwagą podchodzić do stosowania leków. Substancje lecznicze mogą przenikać przez łożysko, wpływając na rozwijający się płód, dlatego decyzja o przyjmowaniu jakiegokolwiek leku powinna być poprzedzona konsultacją z lekarzem¹².

Awibaktam nie jest zazwyczaj stosowany samodzielnie – najczęściej podawany jest w połączeniu z innymi antybiotykami, takimi jak ceftazydym czy aztreonam. Bezpieczeństwo użycia tego związku w okresie ciąży nie zostało jednak dokładnie potwierdzone na podstawie badań u ludzi¹².

Badania na zwierzętach i wnioski dla ludzi

Badania na zwierzętach, którym podawano awibaktam, wykazały toksyczny wpływ na rozród, jednak nie udowodniono działania powodującego wady rozwojowe płodu (działania teratogennego)¹².
W przypadku połączenia awibaktamu z ceftazydymem, testy na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży czy rozwój płodu, ale brak jest wystarczających danych dotyczących ludzi¹.
W przypadku połączenia z aztreonamem, również nie stwierdzono negatywnego wpływu na reprodukcję u zwierząt, lecz u ludzi nie ma odpowiednich danych².

Stosowanie awibaktamu w ciąży powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka¹². Oznacza to, że lekarz podejmuje decyzję indywidualnie, oceniając sytuację zdrowotną kobiety i dostępne możliwości leczenia.

Ważne: Awibaktam w połączeniu z innymi antybiotykami, takimi jak ceftazydym lub aztreonam, nie jest rutynowo zalecany kobietom w ciąży. Decyzja o jego podaniu powinna być podejmowana wyłącznie w wyjątkowych sytuacjach, kiedy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Brak jest wystarczających badań potwierdzających bezpieczeństwo stosowania tej substancji u ciężarnych, dlatego nie powinno się jej stosować bez wyraźnego wskazania lekarskiego¹².

Stosowanie awibaktamu podczas karmienia piersią

W okresie karmienia piersią każda substancja czynna przyjmowana przez matkę może przenikać do mleka i tym samym wpływać na zdrowie dziecka. Dlatego przyjmowanie leków w tym czasie powinno być ograniczone do przypadków, w których jest to absolutnie konieczne¹².

Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka kobiecego¹².
W przypadku połączenia z ceftazydymem, ceftazydym przenika do mleka w niewielkich ilościach¹.
W połączeniu z aztreonamem, aztreonam także przenika do mleka matki w bardzo małych stężeniach (poniżej 1% stężenia w surowicy krwi matki)².
Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, ponieważ wpływ awibaktamu na niemowlęta nie jest znany¹².

W sytuacji, gdy kobieta karmiąca wymaga leczenia awibaktamem (z innymi antybiotykami), decyzja o kontynuowaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia powinna być podjęta indywidualnie. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z leczenia dla matki, jak i potencjalne ryzyko dla dziecka karmionego piersią¹³.

Wpływ awibaktamu na płodność

Dane dotyczące wpływu awibaktamu na płodność u ludzi nie są dostępne⁴³. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu tej substancji na płodność⁴³.

Kluczowe informacje dla kobiet karmiących piersią:

Awibaktam może być obecny w mleku matki, choć nie jest to potwierdzone w badaniach.
Antybiotyki stosowane razem z awibaktamem, jak ceftazydym i aztreonam, mogą przenikać do mleka w niewielkich ilościach.
Nie można całkowicie wykluczyć wpływu na dziecko karmione piersią.
Decyzję o leczeniu i karmieniu piersią należy podjąć po rozważeniu wszystkich korzyści i ryzyka¹².

Awibaktam w ciąży i podczas karmienia piersią – podsumowanie praktyczne

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Tylko w razie konieczności	Stosować wyłącznie, jeśli korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka; brak wystarczających danych o bezpieczeństwie u ludzi¹².
Karmienie piersią	Tylko po rozważeniu korzyści i ryzyka	Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka; decyzję o karmieniu i leczeniu podejmuje się indywidualnie¹³.
Płodność	Brak danych u ludzi	Brak szkodliwego wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach⁴³.

Pytania i odpowiedzi

Czy awibaktam jest bezpieczny w ciąży?

Awibaktam można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko dla dziecka. Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa u ludzi.

Czy awibaktam przenika do mleka matki?

Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Czy można kontynuować karmienie piersią podczas leczenia awibaktamem?

Decyzję o kontynuacji karmienia piersią lub przerwaniu leczenia podejmuje się indywidualnie, rozważając korzyści i ryzyko.

Czy awibaktam wpływa na płodność?

Nie ma danych o wpływie awibaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu.

Jakie antybiotyki najczęściej łączone są z awibaktamem?

Awibaktam jest najczęściej stosowany w połączeniu z ceftazydymem lub aztreonamem. Oba te antybiotyki należą do grupy beta-laktamów i są wykorzystywane w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych, zwłaszcza tych wywołanych przez bakterie oporne na inne leki⁶⁷.

Czy awibaktam można stosować u dzieci?

Awibaktam w połączeniu z innymi antybiotykami był oceniany w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, jednak decyzję o jego podaniu w tej grupie wiekowej zawsze podejmuje lekarz. Szczególną ostrożność zachowuje się u najmłodszych pacjentów, a dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone⁸⁹¹⁰.

Awibaktam a mechanizmy działania

Awibaktam działa poprzez hamowanie niektórych enzymów bakteryjnych odpowiedzialnych za rozkład antybiotyków. Dzięki temu w połączeniu z wybranymi antybiotykami zwiększa ich skuteczność w walce z bakteriami opornymi na leczenie⁶⁷.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Awibaktam to nowoczesna substancja czynna, która znajduje zastosowanie w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych. Jest stosowany wyłącznie w połączeniu z innymi antybiotykami, takimi jak ceftazydym lub aztreonam. Schematy dawkowania awibaktamu są ściśle określone i zależą od wieku pacjenta, drogi podania oraz stanu zdrowia, w tym czynności nerek. Sprawdź, jak prawidłowo stosuje się awibaktam u dorosłych, dzieci i w szczególnych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Awibaktam to substancja czynna stosowana wyłącznie w połączeniu z wybranymi antybiotykami, by zwiększyć ich skuteczność. Jego działania niepożądane zależą od drogi podania, zastosowanego antybiotyku oraz indywidualnych cech pacjenta. Najczęściej pojawiają się łagodne objawy, takie jak biegunka czy nudności, jednak w niektórych przypadkach mogą wystąpić poważniejsze reakcje. Różnice w profilu działań niepożądanych obserwuje się także w zależności od wieku pacjenta i stanu zdrowia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Awibaktam to nowoczesna substancja czynna, która wspiera działanie antybiotyków w walce z trudnymi do leczenia zakażeniami bakteryjnymi. Jego wyjątkowy mechanizm polega na blokowaniu enzymów, które zwykle powodują oporność bakterii na leczenie. Dzięki temu awibaktam umożliwia skuteczniejsze leczenie infekcji nawet wtedy, gdy inne leki zawodzą.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Awibaktam, tazobaktam i sulbaktam to substancje, które odgrywają kluczową rolę w leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych, zwłaszcza tych wywołanych przez bakterie oporne na wiele antybiotyków. Chociaż wszystkie należą do inhibitorów beta-laktamaz, różnią się zakresem działania, wskazaniami i bezpieczeństwem stosowania w poszczególnych grupach pacjentów. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, kiedy każda z nich może być najbardziej skuteczna i bezpieczna.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Awibaktam to nowoczesna substancja czynna, która stosowana jest wyłącznie w połączeniu z określonymi antybiotykami dożylnymi. Dzięki temu wspomaga leczenie poważnych zakażeń bakteryjnych, gdy inne opcje terapeutyczne są ograniczone. Bezpieczeństwo stosowania awibaktamu zostało dokładnie przebadane u różnych grup pacjentów, jednak istnieją sytuacje, w których konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Poniżej znajdziesz przystępne podsumowanie najważniejszych zasad bezpiecznego stosowania awibaktamu.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Awibaktam to substancja czynna, która wspiera działanie niektórych antybiotyków w walce z trudnymi zakażeniami bakteryjnymi. Stosuje się go wyłącznie w połączeniu z innymi lekami, a jego użycie wymaga szczególnej uwagi u osób z uczuleniem na leki z grupy beta-laktamowych oraz u pacjentów z problemami nerkowymi. Poznaj, kiedy awibaktam jest przeciwwskazany, kiedy jego stosowanie wymaga ostrożności oraz na co zwrócić uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie awibaktamu u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ organizmy młodych pacjentów reagują na leki inaczej niż organizmy dorosłych. Poznaj zasady bezpieczeństwa, możliwe wskazania oraz ważne informacje dotyczące dawkowania tej substancji czynnej u najmłodszych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Awibaktam to substancja czynna, która wspomaga działanie antybiotyków w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych. Choć sam nie działa na układ nerwowy, w połączeniu z innymi lekami może powodować objawy, takie jak zawroty głowy. To ważna informacja dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny – bezpieczeństwo i świadomość własnych reakcji organizmu są tutaj kluczowe.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Awibaktam to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych, zwłaszcza tam, gdzie inne antybiotyki mogą być nieskuteczne. Jest podawany zawsze w połączeniu z innymi antybiotykami, co pozwala zwalczać trudne do leczenia infekcje u dorosłych i dzieci, w tym zakażenia szpitalne oraz powikłane zakażenia jamy brzusznej czy układu moczowego. Awibaktam zwiększa skuteczność leczenia, blokując mechanizmy oporności bakterii, dzięki czemu terapia staje się bardziej efektywna.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Awibaktam to substancja czynna stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych, najczęściej w połączeniu z innymi antybiotykami. Przedawkowanie tej substancji, choć rzadkie, może prowadzić do poważnych zaburzeń neurologicznych, zwłaszcza u osób z problemami nerek. Właściwe rozpoznanie objawów i szybka reakcja mają kluczowe znaczenie dla zdrowia i bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zavicefta 2 g/0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera ceftazydym pięciowodny w ilości odpowiadającej 2 g ceftazydymu oraz awibaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g awibaktamu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 167,3 mg ceftazydymu oraz 41,8 mg awibaktamu (patrz punkt 6.6). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy Zavicefta zawiera około 146 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek barwy białej do żółtej.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zavicefta jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia w leczeniu następujących rodzajów zakażeń (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):  Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej (ang. complicated intra-abdominal infection , cIAI)  Powikłane zakażenia układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection , cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek  Szpitalne zapalenie płuc (ang. hospital-acquired pneumonia , HAP), w tym respiratorowe zapalenie płuc (ang. ventilator associated pneumonia , VAP) Leczenie dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną lub przypuszczalnie wywołaną jednym z powyższych zakażeń. Produkt leczniczy Zavicefta jest również wskazany do leczenia zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.1).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia z zakażeniami wywołanymi przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób infekcyjnych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min Tabela 1 przedstawia zalecane dawkowanie dożylne u dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). Tabela 1. Zalecany schemat dawkowania u dorosłych z szacowanym CrCL > 50 ml/min 1

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Dawka ceftazydymu/awibaktamu Częstość podawania Czas trwania infuzji Czas trwania leczenia
cIAI2,3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny 5-14 dni
cUTI, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny 5-10 dni4
HAP/VAP3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny 7-14 dni
Bakteriemia wywołana lub przypuszczalnie wywołana jednym z powyższych zakażeń 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny Czas trwania leczenia należy ustalić w zależności od miejsca zakażenia.
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentówz ograniczonymi opcjami terapeutycznymi2,3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju patogenu(ów) wywołujących zakażenia oraz odpowiedzi kliniczneji mikrobiologicznej na leczenie5

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta 2. Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem w przypadku, gdy wiadomo lub podejrzewa się udział patogenów beztlenowych w procesie zapalnym. 3. Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalnym. 4. Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiedniej terapii doustnej. 5. Doświadczenia dotyczące stosowaniu produktu leczniczego Zavicefta dłużej niż 14 dni są ograniczone. Dawkowanie u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2 W tabeli 2 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u dzieci i młodzieży z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tabela 2.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy z szacowanym CrCL 1 > 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Grupa wiekowa8 Dawka ceftazydymu/awibaktamu7 Częstośćpodawa nia Czastrwania infuzji Czas trwania leczenia
cIAI2, 3
LUB cUTI,w tymodmiednicz kowe zapalenie nerek3 Od 6 miesięcy do < 18 lat 50 mg/kg mc./12,5 mg/kg mc.do maksymalnie 2 g/0,5 g Co 8 godzin 2godziny cIAI: 5–14 dnicUTI4: 5–14 dni
Co 8 godzin 2godziny
LUB HAP/VAP: 7–14dni
HAP/VAP3
LUB
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro jamiGram-ujem nymiu pacjentów z ograniczo nymi opcjami terapeutyczn ymi (ang. limited treatment options,LTO)2, 3 Od 3 miesięcy do < 6 miesięcy6 40 mg/kg mc./10 mg/kg mc. Co 8 godzin 2godziny LTO: zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobnoustroju(-ów) wywołujących zakażenia oraz kliniczneji mikrobiologicznej odpowiedzina leczenie5

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowano na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza. 2. Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wykryto lub podejrzewa się udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zapalnym. 3. Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, gdy wykryto lub podejrzewa się ich udział w procesie zapalnym. 4. Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiedniej terapii doustnej. 5. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta przez okres dłuższy niż 14 dni są bardzo ograniczone. 6. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy są ograniczone (patrz punkt 5.2). 7. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
8. Badani pacjenci z grupy dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy urodzili się w terminie (ciąża ≥ 37 tygodnia) Tabela 3. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy 9

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Grupa wiekowa Dawkaceftazydymu/awibakta- mu5 Częstość podawania Czas trwaniainfuzji Czas trwanialeczenia
cIAI1,2 LUBcUTI, w tym odmiedniczko- we zapalenie nerek2LUB Noworodkii niemowlęta urodzone w terminie Od > 28 dni do< 3 miesię- cy 30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc. Co8 godzin 2godziny cIAI:5 – 14 dnicUTI3:5 – 14 dniHAP/VAP:7 – 14 dni
Od urodzenia do ≤ 28 dni 20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc
HAP/VAP2 LUBZakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro- jamiGram-ujemny- miu pacjentów z ograniczo- nymi opcjamiterapeutyczny- mi (ang. limited treatment options,LTO)1,2 Wcześniaki i niemowlęta urodzone przed terminem6 Od > 44tygodni do< 53 tygo- dni PMA7 30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc. Co8 godzin 2godziny LTO:Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobno- ustroju(-ów) wywołują- cych zakażenia oraz kliniczneji mikrobio- logicznej odpowiedzi na leczenie4
Od 31tygodni do≤44 tygo- dni PMA7 20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc.
Od 26 do<31 tygo-dni PMA7, 8 20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc. Co12 godzin 2godziny

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wykryto lub podejrzewa się udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zapalnym. 2. Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym, wykazującym aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, gdy wykryto lub podejrzewa się ich udział w procesie zapalnym. 3. Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiednią terapię doustną. 4. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta przez okres dłuższy niż 14 dni są ograniczone. 5. Ceftazydym+awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). 6. Terminem „wcześniak” określano dzieci urodzone w < 37. tygodniu ciąży. 7. Wiek dziecka wydłużony o wiek płodowy. 8.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawki dla pacjentów w wieku od 26 do <31 tygodni PMA są oparte wyłącznie na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 9. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy na poziomie lub poniżej górnej granicy normy dla wieku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w wieku podeszłym nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Tabela 4 pokazuje zalecane modyfikacje dawkowania u dorosłych z szacowanym CrCL ≤ 50 ml/min (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dawkowanie u dorosłych z CrCL ≤ 50 ml/min Tabela 4. Zalecane dawki u dorosłych z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Grupa wiekowa Szacowany klirens kreatyniny CrCL (ml/min) Dawka ceftazydymu/ awibaktamu2,4 Częstość dawkowania Czas trwania infuzji
Dorośli 31-50 1 g/0,25 g Co 8 godzin 2 godziny
16-30 0,75 g/0,1875 mg Co 12 godzin
6-15 Co 24 godziny
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3 Co 48 godzin

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowano na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 3. Ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). W dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę produktu leczniczego Zavicefta należy podać po zakończeniu hemodializy. 4. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). W tabeli 5 i tabeli 6 przedstawiono zalecane modyfikacje dawki u dzieci i młodzieży z szacowanym CrCL ≤ 50 ml/min/1,73m 2 w podziale na różne grupy wiekowe (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat z CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m 2 Tabela 5. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do < 18 lat z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Grupa wiekowa Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2) Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,4 Częstość dawkowania Czas trwania infuzji
31–50 Od25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.do maksymalnie 1 g/0,25 g Co 8 godzin
16–30 Co 12 godzin
Dziecii młodzież w wieku od 2 do < 18 lat Od 18,75 mg/kg mc.4,7 mg/kg mc.
2 godziny
6–15 Co24 godziny
do maksymalnie 0,75 g/0,1875 g
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3 Co 48 godzin

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowano na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 3. Ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). W dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę produktu leczniczego Zavicefta należy podać po zakończeniu hemodializy 4. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). Dawkowanie u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z CrCL < 50 ml/min/1,73 m 2 Tabela 6. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Grupa wiekowa4 Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2) Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,3 Częstość dawkowania Czas trwaniainfuzji
Od6 miesięcy do < 2 lat Od 31 do 50 25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc. Co8 godzin 2 godziny
Od 3 do< 6 miesięcy 20 mg/kg mc./5 mg/kg mc. Co8 godzin
Od6 miesięcy do < 2 lat Od 16 do 30 18,75 mg/kg mc./4,7 mg/kg mc. Co12 godzin
Od 3 do< 6 miesięcy 15 mg/kg mc./3,75 mg/kg mc. Co12 godzin

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 Obliczono na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 3. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). 4. Badani pacjenci z grupy dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy urodzili się w terminie (ciąża ≥ 37 tygodnia). Brak jest wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z CrCL < 16 ml/min/1,73 m 2 . Brak jest wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania u dzieci od urodzenia do wieku 3 miesięcy z objawami zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Produkt leczniczy Zavicefta podaje się we wlewie dożylnym o odpowiedniej objętości trwającym 120 minut (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na jakiekolwiek leki przeciwbakteryjne z grupy cefalosporyn. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest występowanie ciężkich i niekiedy prowadzących do zgonu reakcji nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 oraz 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, leczenie produktem leczniczym Zavicefta należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie czynności ratunkowe. Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, które prowadziły do zespołu Kounisa (ostrego alergicznego skurczu tętnic wieńcowych, który może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na ceftazydym, na inne cefalosporyny lub na jakiekolwiek inne beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne. Należy zachować ostrożność, jeżeli produkt złożony zawierający ceftazydym+awibaktam jest stosowany u pacjentów, u których uprzednio występowały mniej nasilone reakcje nadwrażliwości na penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile Podczas stosowania produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam zgłaszano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu. Należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których wystąpi biegunka podczas lub po zastosowaniu produktu leczniczego Zavicefta (patrz punkt 4.8). W takim przypadku należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Zavicefta oraz podanie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko Clostridioides difficile . Nie należy stosować produktów leczniczych, które hamują perystaltykę jelit. Zaburzenia czynności nerek Ceftazydym oraz awibaktam są eliminowane przez nerki; z tego względu konieczna jest redukcja dawki stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy ceftazydym był stosowany u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek bez zmniejszania dawki zgłaszano niekiedy występowanie następstw neurologicznych, w tym drżenia, mioklonii, bezdrgawkowego stanu padaczkowego, drgawek, encefalopatii oraz śpiączki. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dokładnie kontrolować wartości szacowanego klirensu kreatyniny, ponieważ u niektórych pacjentów, szczególnie w początkowej fazie zakażenia, klirens kreatyniny szacowany na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy może szybko ulegać zmianom. Nefrotoksyczność Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid), może niekorzystnie wpływać na czynność nerek.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Serokonwersja w bezpośrednim teście antyglobulinowym (test Coombs’a) oraz ryzyko niedokrwistości hemolitycznej Stosowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam może powodować występowanie dodatniego wyniku bezpośredniego testu antyglobulinowego (ang. direct antiglobulin test , DAGT lub testu bezpośredniego Coombsa), co może zakłócać wyniki próby krzyżowej krwi i (lub) może powodować lekozależną niedokrwistość immunohemolityczną (patrz punkt 4.8). O ile serokonwersja w teście bezpośrednim Coombsa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Zavicefta występowała często w badaniach klinicznych (u pacjentów z wyjściowo ujemnym wynikiem testu Coombsa oraz co najmniej jednym kolejnym testem kontrolnym szacowany zakres serokonwersji obserwowany w badaniach III fazy wynosił od 3,2% do 20,8%), nie stwierdzono oznak hemolizy u pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpił dodatni wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej w związku z leczeniem produktem leczniczym Zavicefta. Pacjentów, u których wystąpiła niedokrwistość w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zavicefta należy przebadać pod kątem takiej możliwości. Ograniczenie danych klinicznych Badania skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zavicefta zostały przeprowadzone w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej, powikłanych zakażeniach układu moczowego oraz szpitalnym zapaleniu płuc (w tym respiratorowym zapaleniu płuc). Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej u dorosłych W dwóch badaniach u pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej najczęstszym rozpoznaniem (w przybliżeniu 42%) była perforacja wyrostka robaczkowego lub ropień okołowyrostkowy. W przybliżeniu 87% pacjentów uzyskało wynik ≤ 10 punktów wg skali APACHE a u 4% pacjentów na początku badania występowała bakteriemia.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Zgony wystąpiły u 2,1% pacjentów (18/857) otrzymujących produkt leczniczy Zavicefta w połączeniu z metronidazolem i u 1,4% (12/863) pacjentów, którzy otrzymali meropenem. W podgrupie pacjentów z wyjściowym CrCL 30-50 ml/min zgony wystąpiły u 16,7% (9/54) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zavicefta w połączeniu metronidazolem i u 6,8% (4/59) otrzymujących meropenem. Pacjenci z CrCL 30-50 ml/min otrzymywali zmniejszone dawki produktu leczniczego Zavicefta w stosunku do obecnie rekomendowanych w tej podgrupie pacjentów. Powikłane zakażenia układu moczowego u dorosłych Do dwóch badaniach u pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego, zostało włączonych 381/1091 (34,9%) pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego bez odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz 710 (65,1%) pacjentów z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek (populacja mMITT). Łącznie bakteriemię na początku badania stwierdzono u 81 (7,4%) pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Szpitalne zapalenie płuc (w tym respiratorowe zapalenie płuc) u dorosłych W pojedynczym badaniu klinicznym u pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, 280 z 808 (34,7%) miało respiratorowe zapalenie płuc (VAP), natomiast 40 z 808 (5%) miało bakteriemię w stanie wyjściowym. Pacjenci z ograniczonymi opcjami leczenia Stosowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam w leczeniu pacjentów z zakażeniami wywołanymi tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi, z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi, jest oparte na doświadczeniu ze stosowania samego ceftazydymu oraz na ekstrapolacjach zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) produktu złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam (patrz punkt 5.1). Spektrum działania produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam Ceftazydym wykazuje niewielką lub nie wykazuje żadnej aktywności wobec większości drobnoustrojów Gram-dodatnich i beztlenowych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W przypadku, gdy stwierdza się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zapalnym należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne. Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują ceftazydym, w tym beta-laktamazy klasy A oraz klasy C wg klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D (patrz punkt 5.1). Drobnoustroje niewrażliwe Przedłużone stosowanie może skutkować nadmiernym wzrostem niewrażliwych drobnoustrojów (np. enterokoków, grzybów), co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich działań terapeutycznych. Wpływ na wynik testów laboratoryjnych Ceftazydym może wpływać na testy z zastosowaniem metod opartych na redukcji miedzi (metody Benedicta, Fehlinga, Clinitest) służących do wykrywania cukru w moczu prowadząc do uzyskania wyników fałszywie dodatnich.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Ceftazydym nie wpływa na wyniki testów enzymatycznych wykrywających cukier w moczu. Dieta o kontrolowanej zawartości sodu Ten produkt leczniczy zawiera około 146 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 7,3% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka tego produktu jest równoważna 22% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Produkt leczniczy Zavicefta jest uważany za bogaty w sód. Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania produktu leczniczego Zavicefta u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Ten produkt leczniczy może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi. Dzieci i młodzież Istnieje ryzyko przedawkowania, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym podczas obliczania objętości podawanej dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.9 i 6.6).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro , awibaktam jest substratem transporterów OAT1 oraz OAT3, co może przyczyniać się do czynnego wychwytu awibaktamu z krwi i w ten sposób wpływać na wydalanie leku z organizmu. Probenecyd (silnie działający inhibitor OAT) hamuje ten wychwyt o 56% do 70% w warunkach in vitro i może wpływać na eliminację awibaktamu. Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji awibaktamu z probenecydem, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania awibaktamu oraz probenecydu. Awibaktam nie wykazywał w warunkach in vitro istotnego działania hamującego wobec enzymów cytochromu P450. Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie wykazywały w warunkach in vitro działania indukującego wobec enzymów cytochromu P450.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje
Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie hamują głównych transporterów nerkowych lub wątrobowych, a zatem prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji na tle tych mechanizmów jest oceniane jako małe. Dane kliniczne wykazały, że nie występuje żadna interakcja między ceftazydymem a awibaktamem, a także między produktem złożonym zawierającym ceftazydym/awibaktam a metronidazolem. Inne rodzaje interakcji Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.4). Chloramfenikol wykazuje w warunkach in vitro działanie antagonistyczne względem ceftazydymu oraz innych cefalosporyn. Kliniczna istotność tego spostrzeżenia jest nieznana, lecz ze względu na możliwość oddziaływania antagonistycznego w warunkach in vivo należy unikać stosowania tej kombinacji leków.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach, dotyczące ceftazydymu nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój w okresie postnatalnym. Badania na zwierzętach, którym podawano awibaktam wykazały toksyczny wpływ na rozród bez udowodnionego działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam powinien być stosowany podczas ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Karmienie piersią Ceftazydym przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Nie wiadomo czy awibaktam przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Decyzję dotyczącą przerwania karmienie piersią lub przerwania/odstąpienia od leczenia ceftazydymem/awibaktamem, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści wynikających dla kobiety z leczenia produktem złożonym zawierającym ceftazydym/awibaktam.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu ceftazydymu/awibaktamu na płodność u ludzi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące wyników badań u zwierząt z zastosowaniem ceftazydymu. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu awibaktamu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po podaniu produktu leczniczego Zavicefta możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych (np. zawroty głowy), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W siedmiu badaniach klinicznych fazy 2 i 3 fazy, 2024 dorosłych było leczonych produktem leczniczym Zavicefta. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Zavicefta były: pozytywny wynik bezpośredniego testu Coombs’a, nudności oraz biegunka. Nudności oraz biegunka miały zazwyczaj nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłaszano w związku ze stosowaniem samego ceftazydymu i (lub) zidentyfikowano podczas badań klinicznych fazy 2 i fazy 3 produktu leczniczego Zavicefta. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstości występowania określono na podstawie obserwacji działań niepożądanych i (lub) istotnych klinicznie odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych oraz zostały zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 i <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 i <1/100) Rzadko (≥1/10 000 i <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 7.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych w oparciu o klasyfikację układów i narządów

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Kandydoza (w tym drożdżakowe zapaleniepochwy i sromu oraz drożdżyca jamy ustnej) Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficileRzekomobłoniastezapalenie jelita grubego
Zaburzenia krwii układu chłonnego Pozytywny wynik bezpo- średniego testu Coombsa EozynofiliaZwiększona liczba płytek krwiMałopłytkowość NeutropeniaLeukopeniaZwiększona liczba limfocytów AgranulocytozaNiedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowyZawroty głowy Parestezje
Zaburzenia serca Zespół Kounisaa,*
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Ból brzucha NudnościWymioty Nieprawidłowe odczuwanie smaku

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejZwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfe- razyZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Żółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka plamisto-grudko- waPokrzywka Świąd Toksyczna nekroliza naskórkaZespół Stevensa- JohnsonaRumień wielopostaciowyObrzęk naczynioruchowyReakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólno- ustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia andSystemic Symptoms, DRESS)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiZwiększenie stężenia mocznika we krwiOstre uszkodzenie nerek Cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzep w miejscupodania lekuZapalenie żyływ miejscu wlewuGorączka

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
* Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. a Ostry zespół wieńcowy związany z reakcją alergiczną. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy Ocenę bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy przeprowadzono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badania klinicznego, w którym produkt leczniczy Zavicefta podawano 46 pacjentom (w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy). Ogólnie reakcje niepożądane zgłaszane dla tej grupy dzieci były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zavicefta w starszych populacjach (tj. u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy i u dorosłych). Pacjenci w wieku 3 miesięcy i starsi Ocenę bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku 3 miesięcy i starszych przeprowadzono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z dwóch badań klinicznych, w których produkt leczniczy Zavicefta podawano 61 pacjentom (w wieku od 3 lat do poniżej 18 lat) z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej i 67 pacjentom z cUTI (w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego w populacji osób dorosłych z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej i cUTI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam może prowadzić do następstw neurologicznych, w tym do encefalopatii, drgawek i śpiączki, wywołanych przez ceftazydym. Stężenie ceftazydymu w surowicy można zmniejszyć stosując hemodializę lub dializę otrzewnową. Podczas 4-godzinnej hemodializy obserwowano eliminację 55% podanej dawki awibaktamu.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta- laktamowe, cefalosporyny trzeciej generacji, kod ATC: J01DD52 Mechanizm działania Ceftazydym hamuje syntezę peptydoglikanowej ściany komórkowej bakterii po związaniu się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins , PBPs), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci. Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu z cząsteczką enzymu kowalencyjnego kompleksu, który jest stabilny, oporny na hydrolizę. Skutkiem takiego wiązania jest hamowanie β-laktamaz zarówno klas A i C oraz niektórych enzymów klasy D wg klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamaz o szerokim spektrum substratowym (ang. extended-spectrum β-lactamases , ESBL), karbapenemaz serynowych KPC i OXA-48 oraz enzymów AmpC.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D. Oporność Do mechanizmów rozwoju oporności bakterii, które mogłyby potencjalnie wpływać na skuteczność produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam należą zmutowane lub nabyte od innych organizmów białka PBP, zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej względem którejkolwiek z tych substancji, czynny wypływ którejkolwiek z tych substancji na zewnątrz komórki oraz enzymy (β-laktamazy) oporne na działanie awibaktamu i zdolne do hydrolizowania ceftazydymu. Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro nie wykazano synergii ani działania antagonistycznego w czasie skojarzonego stosowania leków: ceftazydymu/awibaktamu z metronidazolem, tobramycyną, lewofloksacyną, wankomycyną, linezolidem, kolistyną oraz tigecykliną.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości graniczne w teście wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing , EUCAST) dla produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam można sprawdzić na następującej stronie internetowej: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Wykazano, że przeciwbakteryjna aktywność ceftazydymu wobec konkretnych patogenów najlepiej koreluje z odsetkiem czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam w okresie przerwy miedzy dawkami (% f T >MIC ceftazydymu/awibaktamu).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku awibaktamu wskaźnik PK-PD został określony jako procentowy udział przerw w podawaniu leku, podczas których stężenie awibaktamu w osoczu przekracza stężenie progowe (% f T >C T ). Skuteczność kliniczna wobec konkretnych patogenów Skuteczność działania wykazano w badaniach klinicznych, wobec następujących patogenów, które wykazywały wrażliwość na produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam w warunkach in vitro . Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej Drobnoustroje Gram-ujemne  Citrobacter freundii  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella oxytoca  Klebsiella pneumoniae  Pseudomonas aeruginosa Powikłane zakażenia układu moczowego Drobnoustroje Gram-ujemne  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Enterobacter cloacae  Pseudomonas aeruginosa Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc Drobnoustroje Gram-ujemne  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Serratia marcescens  Pseudomonas aeruginosa Nie określono skuteczności klinicznej wobec wymienionych niżej patogenów, które są istotne dla zarejestrowanych wskazań, choć badania in vitro wskazują, że drobnoustroje te mogą być wrażliwe na produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam jeśli nie wystąpi oporność nabyta.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Drobnoustroje Gram-ujemne  Citrobacter koseri  Enterobacter aerogenes  Morganella morganii  Proteus vulgaris  Providencia rettgeri Badania in vitro wskazują, że poniższe drobnoustroje nie są wrażliwe na produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam:  Staphylococcus aureus (metycylinowrażliwy oraz metycylinooporny)  Bakterie beztlenowe  Enterococcus spp.  Stenotrophomonas maltophilia  Acinetobacter spp. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta oceniano u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy w badaniu klinicznym fazy IIa, złożonym z dwóch części (część A i część B), prowadzonym metodą otwartej próby, bez randomizacji, u pacjentów z podejrzewanymi lub potwierdzonymi zakażeniami wywołanymi przez patogeny Gram-ujemne.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
W części A stosowano pojedynczą dawkę w celu oceny profilu farmakokinetycznego (PK) (cel pierwszorzędowy) oraz oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji (cel drugorzędowy) leczenia ceftazydymem/awibaktamem. W części B stosowano dawki wielokrotne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji (cel pierwszorzędowy), a profil PK i skuteczność stanowiły cele drugorzędowe. Skuteczność była jedynie opisowym punktem końcowym. Odsetki wyleczeń klinicznych lub poprawy klinicznej w części B, oceniane w czasie wizyty dotyczącej wyniku leczenia (ang. test of cure , TOC), wynosiły 81% (17/21) w populacji zakwalifikowanej do leczenia (ang. intention to treat , ITT) oraz 75,0% (12/16) w populacji poddanej zmodyfikowanej analizie ITT (ang. modified – ITT ). Wskaźnik eradykacji mikrobiologicznej lub zakładanej eradykacji mikrobiologicznej, ocenianej w czasie wizyty TOC, wynosił 80% (8/10) w populacji zakwalifikowanej do leczenia i (populacja micro-ITT ).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku 3 miesięcy i starsi Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat w dwóch porównawczych badaniach klinicznych II fazy z randomizacją, prowadzonych metodą pojedynczej ślepej próby. Uczestnikami pierwszego badania byli pacjenci z cIAI, a w drugim brali udział pacjenci z cUTI. Pierwszorzędowym celem każdego badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia ceftazydymem/awibaktamem (+/− metronidazolem). Drugorzędowe cele obejmowały ocenę parametrów farmakokinetycznych i skuteczności; skuteczność stanowiła opisowy punkt końcowy w obu badaniach. U dzieci z cIAI odsetek wyleczeń klinicznych ocenianych w czasie wizyty dotyczącej wyniku leczenia (ang. test of cure , TOC) w populacji zakwalifikowanej do leczenia (ang. intention to treat , ITT) wyniósł 91,8% (56/61) w grupie leczonej produktem leczniczym Zavicefta i 95,5% (21/22) w grupie leczonej meropenemem.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów pediatrycznych z cUTI wskaźnik eradykacji mikrobiologicznej ocenianej w czasie wizyty TOC w populacji zakwalifikowanej do leczenia i mającej dodatni wynik badania mikrobiologicznego (populacja micro-ITT ) wyniósł 79,6% (43/54) w grupie leczonej produktem leczniczym Zavicefta i 60,9% (14/23) w grupie leczonej cefepimem.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Wiązanie z białkami ceftazydymu jak i awibaktamu wynosi odpowiednio około 10% oraz 8%. Objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych osób dorosłych ceftazydymu oraz awibaktamu wynosiły odpowiednio około 17 l oraz 22 l po podaniu dawek wielokrotnych 2 g/0,5 g ceftazydymu/awibaktamu we wlewie trwającym 2 godziny w odstępach 8-godzinnych. Zarówno ceftazydym jak i awibaktam przenikają do warstwy śluzowej pokrywającej nabłonek dróg oddechowych (ang. Epithelial Lining Fluid , ELF) w takim samym stopniu, osiągając w nim stężenia wynoszące około 30% stężenia w osoczu. Profile stężenia w czasie są podobne w warstwie śluzowej (ELF) i w osoczu. Przenikanie ceftazydymu przez nienaruszoną barierę krew-mózg jest słabe. W warunkach stanu zapalnego opon mózgowo-rdzeniowych w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągane są stężenia ceftazydymu od 4 do 20 mg/l lub więcej.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Przenikanie awibaktamu przez barierę krew-mózg nie było przedmiotem badań klinicznych; jednakże, u królików z zapaleniem opon mózgowych poziomy ekspozycji na ceftazydym i awibaktam w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły odpowiednio 43% i 38% pola powierzchni pod krzywą. Ceftazydym łatwo przechodzi przez łożysko i przenika do mleka matki. Metabolizm Ceftazydym nie jest metabolizowany. W preparatach wątroby ludzkiej (mikrosomach i hepatocytach) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. Awibaktam w postaci niezmienionej stanowił główny składnik pochodny leku w osoczu i w moczu u człowieka po podaniu [ 14 C]-awibaktamu. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) zarówno ceftazydymu jak i awibaktamu po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny. Ceftazydym jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, na drodze przesączania kłębuszkowego; w przybliżeniu 80-90% dawki leku wydalane jest z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Awibaktam jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu, przy czym jego klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 158 ml/min, co wskazuje na udział czynnego wydzielania kanalikowego, dodatkowo, poza filtracją kłębuszkową. Około 97% podanej dawki awibaktamu wydalane jest z moczem, przy czym 95% dawki wydalane jest w ciągu 12 godzin od podania. Mniej niż 1% ceftazydymu wydalane jest z żółcią, a mniej niż 0,25% awibaktamu wydalane jest z kałem. Liniowość lub nieliniowość Charakterystyka farmakokinetyczna zarówno ceftazydymu jak i awibaktamu w przypadku pojedynczego podania dożylnego jest w przybliżeniu liniowa w całym badanym zakresie dawek (od 0,05 g do 2 g). U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie obserwowano znaczącej kumulacji ceftazydymu lub awibaktamu po wielokrotnych wlewach dożylnych produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam 2 g/0,5 g podawanych co 8 godzin przez okres do 11 dni.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Eliminacja ceftazydymu i awibaktamu jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. AUC awibaktamu zwiększa się przeciętnie 3,8-krotnie oraz 7-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę ceftazydymu u osób otrzymujących lek dożylnie w dawce 2 g co 8 godzin przez 5 dni, jeśli czynność nerek nie była zaburzona. Farmakokinetyka ceftazydymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została określona. Farmakokinetyka awibaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia nie była przedmiotem badań. Ponieważ ceftazydym oraz awibaktam nie podlegają istotnym przemianom metabolicznym w wątrobie, klirens ogólnoustrojowy tych substancji nie powinien ulegać istotnej zmianie wskutek zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Obserwowano zmniejszony klirens ogólnoustrojowy ceftazydymu u pacjentów w podeszłym wieku, który wynika głównie ze związanego z wiekiem zmniejszonego klirensu nerkowego ceftazydymu. U pacjentów w podeszłym wieku, 80-letnich i starszych, średni okres półtrwania ceftazydymu w fazie eliminacji zawierał się w przedziale od 3,5 do 4 godzin po podaniu dożylnym (bolus) ceftazydymu w dawce 2 g co 12 godzin. Po jednorazowym podaniu dożylnym dawki 500 mg awibaktamu w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego u pacjentów w podeszłym wieku stwierdzano dłuższy okres półtrwania awibaktamu, który można przypisywać związanemu z wiekiem zmniejszonemu klirensowi nerkowemu. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę ceftazydymu i awibaktamu oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat z podejrzewanymi lub potwierdzonymi zakażeniami po podaniu pojedynczej dawki ceftazydymu 50 mg/kg mc. i awibaktamu 12,5 mg/kg mc.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
pacjentom o masie ciała < 40 kg albo produktu leczniczego Zavicefta w dawce 2 g/0,5 g (2 g ceftazydymu i 0,5 g awibaktamu) pacjentom o masie ciała ≥ 40 kg. Stężenia ceftazydymu i awibaktamu w osoczu były podobne we wszystkich czterech grupach wiekowych biorących udział w badaniu (od 3 miesięcy do < 2 lat, od 2 do < 6 lat, od 6 do < 12 lat i od 12 do < 18 lat). Wartości AUC 0-t i C max ceftazydymu i awibaktamu w dwóch starszych grupach wiekowych (dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 18 lat), od których pobrano więcej próbek do oceny parametrów farmakokinetycznych, były podobne do obserwowanych u zdrowych dorosłych uczestników z prawidłową czynnością nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczy Zavicefta w dawce 2 g/0,5 g. Dane z tego badania, jak również z dwóch badań fazy II z udziałem dzieci i młodzieży z cIAI i cUTI, połączono z danymi farmakokinetycznymi zebranymi od pacjentów dorosłych (z badań fazy I, II i III) w celu zaktualizowania populacyjnego modelu farmakokinetycznego, który wykorzystano do przeprowadzenia symulacji mających na celu ocenę osiągnięcia docelowych wartości parametrów PK i PD.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki tych symulacji wykazały, że zalecane schematy dawkowania u dzieci i młodzieży z cIAI, cUTI i HAP/VAP, w tym dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapewniają podobną ekspozycję ogólnoustrojową i osiągnięcie docelowych wartości PK i PD zbliżonych do wartości uzyskiwanych u dorosłych leczonych zatwierdzoną dawką produktu leczniczego Zavicefta wynoszącą 2 g/0,5 g, podawaną przez 2 godziny co 8 godzin. Doświadczenie w stosowaniu ceftazydymu z awibaktamem u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy jest ograniczone. Zalecane schematy dawkowania oparte są na symulacjach przeprowadzonych przy użyciu ostatecznych populacyjnych modeli farmakokinetycznych. Symulacje wykazały, że zalecane schematy dawkowania zapewniają ekspozycję porównywalną do ekspozycji w innych grupach wiekowych, w których stopień osiągnięcia docelowych wartości parametrów PK i PD wynosił ponad 90%.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych z zakończonych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, którym podawano niniejszy produkt leczniczy w zalecanych schematach dawkowania, nie stwierdzono przypadków nadmiernej ani niedostatecznej ekspozycji u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy. Ponadto, biorąc pod uwagę zakończone badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży, istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania niniejszego produktu leczniczego u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m 2 ) i brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Do przeprowadzenia symulacji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek użyto modeli farmakokinetyki populacyjnej dla ceftazydymu i awibaktamu.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę ceftazydymu i awibaktamu oceniano u 45 pacjentów z grupy dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy z podejrzewanymi lub potwierdzonymi zakażeniami po podaniu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek ceftazydymu 20 mg/kg mc. i awibaktamu 5 mg/kg mc. pacjentom w wieku od urodzenia do 28 dni (w tym wcześniakom) lub ceftazydymu 30 mg/kg mc. i awibaktamu 7,5 mg/kg mc. pacjentom w wieku od jednego miesiąca do poniżej 3 miesięcy. Stężenia ceftazydymu i awibaktamu w osoczu były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Dane z tego badania wykorzystano w celu zaktualizowania wcześniejszego populacyjnego modelu farmakokinetycznego oraz do przeprowadzenia symulacji mających na celu ocenę osiągnięcia docelowych wartości parametrów PK i PD. Wyniki tych symulacji wykazały, że zalecane schematy dawkowania u noworodków urodzonych w terminie (wiek ciąży ≥ 37 tygodni), wcześniaków (wiek ciąży od > 26 tygodni do < 31 tygodni i od 31 do < 37 tygodni) i niemowląt w wieku od 28 dni do < 3 miesięcy, zapewniają podobną ekspozycję ogólnoustrojową i osiągnięcie docelowych wartości PK i PD zbliżonych do wartości uzyskiwanych u dorosłych leczonych zatwierdzoną dawką produktu leczniczego Zavicefta, wynoszącą 2 g/0,5 g, podawaną przez 2 godziny co 8 godzin.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma danych z zakończonych badań klinicznych dotyczących wcześniaków urodzonych przed 31. tygodniem ciąży, a zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie wiekowej opierają się wyłącznie na modelowaniu farmakokinetycznym. Płeć i rasa Płeć i rasa pacjenta nie wpływają znacząco na farmakokinetykę produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ceftazydym Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ceftazydymu. Awibaktam Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości awibaktamu. Toksykologia reprodukcyjna U ciężarnych samic królika, którym podawano awibaktam w dawkach 300 oraz 1000 mg/kg na dobę stwierdzono zależne od dawki zmniejszenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia szkieletu, prawdopodobnie związane z toksycznym oddziaływaniem na organizm matki.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Poziomy stężenia osoczowego u matki i płodu odpowiadające stężeniom, przy których nie obserwuje się działań niepożądanych (wartość NOAEL) (100 mg/kg na dobę) wskazują na umiarkowane do małych marginesy bezpieczeństwa. U samic szczura nie obserwowano żadnego niepożądanego wpływu leku na rozwój zarodka i płodu lub na płodność osobników dojrzałych. Po podawaniu awibaktamu przez cały okres ciąży i laktacji u samic szczura nie obserwowano żadnego wpływu na przeżycie potomstwa, ich wzrost lub rozwój. Niemniej jednak stwierdzono u mniej niż 10% potomstwa zwiększoną częstość występowania poszerzenia miedniczek nerkowych i moczowodów po ekspozycjach matek na dawkę leku równą lub przekraczającą około 1,5-krotność ekspozycji terapeutycznych u człowieka.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu węglan bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie określono zgodności produktu leczniczego Zavicefta z innymi lekami. Produktu leczniczego Zavicefta nie należy mieszać z roztworami zawierającymi inne produkty lecznicze ani fizycznie go dodawać do takich roztworów. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Suchy proszek 3 lata. Po rekonstytucji Zawartość fiolki należy użyć niezwłocznie po rozpuszczeniu. Po rozcieńczeniu Worki do infuzji Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi 8 mg/ml), wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu (od pierwszego nakłucia fiolki) do 12 godzin w temperaturze 2-8°C oraz przez kolejne 4 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25°C.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi od > 8 mg/ml do 40 mg/ml), wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu (od pierwszego nakłucia fiolki) do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej ten produkt leczniczy należy użyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli nie został on zużyty natychmiast, za inny czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, przy czym nie mogą one przekraczać wyżej podanych limitów. Strzykawki do infuzji Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi od ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml), wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna produktu utrzymuje się do 6 godzin (od pierwszego nakłucia fiolki) w temperaturze nie wyższej niż 25°C.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej ten produkt leczniczy należy użyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, przy czym czas ten nie powinien być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana o pojemności 20 ml (Typ 1) zamknięta gumowym (halobutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem typu flip-off. Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniu zawierającym 10 fiolek.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat musi zostać natychmiast rozcieńczony. Tak przygotowany roztwór ma barwę bladożółtą i nie zawiera żadnych stałych cząstek. Zavicefta (ceftazydym/awibaktam) jest produktem złożonym; każda fiolka zawiera 2 g ceftazydymu i 0,5 g awibaktamu w stałym stosunku 4:1. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są wyłącznie na składniku ceftazydymowym. Podczas przygotowywania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki postępowania aseptycznego. Dawki można przygotowywać w worku do infuzji lub strzykawce do infuzji o odpowiednim rozmiarze. Przed podaniem pacjentowi produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Całkowity czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia przygotowywania roztworu do infuzji dożylnej nie powinien być dłuższy niż 30 minut. Instrukcje przygotowywania dawek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w WORKU DO INFUZJI lub w STRZYKAWCE DO INFUZJI UWAGA: W poniższej procedurze opisano etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu ceftazydymu wynoszącym od 8 do 40 mg/ml. Wszystkie obliczenia należy przeprowadzić przed rozpoczęciem tych etapów.  Poniżej przedstawiono uszczegółowione etapy uzyskania stężenia 20 mg/ml dla dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy (wystarczającego w większości przypadków).  Poniżej przedstawiono uszczegółowione etapy uzyskania stężenia 10 mg/ml dla dzieci w wieku od urodzenia (w tym wcześniaków) do < 3 miesięcy (wystarczającego w większości przypadków). 1.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Sporządzić roztwór metodą rekonstytucji (167,3 mg/ml ceftazydymu): a) Wprowadzić igłę strzykawki przez korek fiolki i wstrzyknąć do fiolki 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wycofać igłę z fiolki i wstrząsać fiolką do uzyskania przejrzystego roztworu. c) Po rozpuszczeniu produktu wbić do fiolki igłę do usuwania nadmiaru gazu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrz fiolki (jest to istotne dla zachowania sterylności produktu). 2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji (stężenie końcowe ceftazydymu musi wynosić od 8 do 40 mg/ml ): a) Worek do infuzji: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio wyliczoną objętość tego roztworu do worka infuzyjnego zawierającego którykolwiek z następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml), roztwór dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml) lub mleczanowy roztwór Ringera.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
b) Strzykawka do infuzji: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio wyliczoną objętość tego roztworu oraz potrzebną ilość rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)] do strzykawki do infuzji. Patrz tabela 8 poniżej. Tabela 8. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w WORKU DO INFUZJI lub w STRZYKAWCE DO INFUZJI

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Dawka produktu Zavicefta(ceftazydymu)1 Objętość do pobraniaz fiolki po rekonstytucji Końcowa objętość po rozcieńczeniu w worku do infuzji2 Końcowa objętość po rozcieńczeniuw strzykawce do infuzji3
2 g Cała zawartość (około 12 ml) Od 50 ml do 250 ml 50 ml
1 g 6 ml Od 25 ml do 125 ml Od 25 ml do 50 ml
0,75 g 4,5 ml Od 19 ml do 93 ml Od 19 ml do 50 ml
Wszystkie inne dawki Objętość (ml) obliczona w oparciu o wymaganą dawkę:dawka (mg ceftazydymu) ÷ 167,3 mg/ml ceftazydymu Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru worka do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu) Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru strzykawki do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu)

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym 2. Rozcieńczyć do stężenia końcowego ceftazydymu wynoszącego 8 mg/ml w celu uzyskania stabilności do 12 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, a następnie do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C (tj. dawkę ceftazydymu wynoszącą 2 g rozcieńczyć w 250 ml, dawkę ceftazydymu wynoszącą 1 g rozcieńczyć w 125 ml, dawkę ceftazydymu wynoszącą 0,75 g rozcieńczyć w 93 ml itd.). Wszystkie inne stężenia ceftazydymu (wynoszące od > 8 mg/ml do 40 mg/ml) wykazują stabilność do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. 3. Rozcieńczyć do stężenia końcowego ceftazydymu, wynoszącego od ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml, w celu uzyskania stabilności do 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy UWAGA: W poniższej procedurze opisano etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu ceftazydymu wynoszącym 20 mg/ml (wystarczającego w większości przypadków).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Można przygotować inne stężenia, ale stężenie końcowe musi wynosić od 8 do 40 mg/ml ceftazydymu. 1. Sporządzić roztwór metodą rekonstytucji (167,3 mg/ml ceftazydymu): a) Wprowadzić igłę strzykawki przez korek fiolki i wstrzyknąć do fiolki 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wycofać igłę z fiolki i wstrząsać fiolką do uzyskania przejrzystego roztworu. c) Po rozpuszczeniu produktu wbić do fiolki igłę do usuwania nadmiaru gazu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrz fiolki (jest to istotne dla zachowania sterylności produktu). 2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji — stężenie końcowe ceftazydymu musi wynosić 2 0 mg/ml : a) Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio wyliczoną objętość tego roztworu oraz potrzebną ilość rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)] do strzykawki do infuzji.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
b) W celu weryfikacji obliczeń należy skorzystać z tabeli 9, 10 lub 11 poniżej. Wartości w nich przedstawione są przybliżone, gdyż może zaistnieć konieczność zaokrąglenia danej wartości do najbliższej kreski na podziałce strzykawki o danym rozmiarze. Należy zauważyć, że tabele NIE zawierają wszystkich możliwych obliczonych dawek, ale można z nich skorzystać w celu oszacowania objętości podczas weryfikacji obliczeń. Tabela 9. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 20 mg/ml) do stosowania u dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka(mg ceftazydymu) Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml) Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
5 250 1,5 11
6 300 1,8 13
Od 6 miesięcy do 7 350 2,1 15
12 miesięcy
8 400 2,4 18
50 mg/kg mc. 9 450 2,7 20
10 500 3 22
ceftazydymu
11 550 3,3 24
12 600 3,6 27
Od 3 miesięcy do 4 160 1 7,4
5 200 1,2 8,8
6 240 1,4 10
< 6 miesięcy
7 280 1,7 13
40 mg/kg mc. 8 320 1,9 14
ceftazydymu
9 360 2,2 16
10 400 2,4 18

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym Tabela 10. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 20 mg/ml) do stosowania u dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy z CrCL od 31 do 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka(mg ceftazydymu) Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml) Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
5 125 0,75 5,5
Od 6 miesięcy do 6 150 0,9 6,6
7 175 1 7,4
12 miesięcy
8 200 1,2 8,8
25 mg/kg mc. 9 225 1,3 9,6
10 250 1,5 11
ceftazydymu
11 275 1,6 12
12 300 1,8 13
4 80 0,48 3,5
Od 3 miesięcy do 5 100 0,6 4,4
6 120 0,72 5,3
< 6 miesięcy
7 140 0,84 6,2
20 mg/kg mc. 8 160 1 7,4
ceftazydymu
9 180 1,1 8,1
10 200 1,2 8,8

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym Tabela 11. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 20 mg/ml) do stosowania u dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy z CrCL od 16 do 30 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka(mg ceftazydymu) Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml) Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
5 93,75 0,56 4,1
Od 6 miesięcy do 6 112,5 0,67 4,9
7 131,25 0,78 5,7
12 miesięcy
8 150 0,9 6,6
18,75 mg/kg mc. 9 168,75 1 7,4
10 187,5 1,1 8,1
ceftazydymu
11 206,25 1,2 8,8
12 225 1,3 9,6
4 60 0,36 2,7
Od 3 miesięcy do 5 75 0,45 3,3
6 90 0,54 4
< 6 miesięcy
7 105 0,63 4,6
15 mg/kg mc. 8 120 0,72 5,3
ceftazydymu
9 135 0,81 6
10 150 0,9 6,6

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym Dzieci w wieku od urodzenia (w tym wcześniaki) do < 3 miesięcy: UWAGA: W poniższej procedurze opisano etapy przygotowywania roztworu podstawowego do infuzji o końcowym stężeniu ceftazydymu wynoszącym 10 mg/ml, odpowiedniego do podawania dawek poniżej 250 mg dzieciom w wieku od urodzenia (w tym wcześniakom) do < 3 miesięcy. Można przygotować inne stężenia, ale stężenie końcowe musi wynosić od 8 do 40 mg/ml ceftazydymu. 1. Sporządzić roztwór metodą rekonstytucji (167,3 mg/ml ceftazydymu): a) Wprowadzić igłę strzykawki przez korek fiolki i wstrzyknąć do fiolki 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wycofać igłę z fiolki i wstrząsać fiolką do uzyskania przejrzystego roztworu. c) Po rozpuszczeniu produktu wbić do fiolki igłę do usuwania nadmiaru gazu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrz fiolki (jest to istotne dla zachowania sterylności produktu). 2.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Przygotować końcowy roztwór podstawowy do infuzji — stężenie końcowe ceftazydymu musi wynosić 10 mg/ml : a) Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc 3 ml uzyskanego w wyniku rekonstytucji roztworu do worka infuzyjnego lub strzykawki zawierającej 47 ml rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)], aby uzyskać końcową objętość wynoszącą 50 ml. b) Dokładnie wymieszać (np. delikatnie odwrócić worek infuzyjny lub za pomocą łącznika strzykawki delikatnie przepuścić roztwór tam i z powrotem co najmniej 5 razy między 2 strzykawkami). c) Przenieść odpowiednią objętość 10 mg/ml roztworu podstawowego ceftazydymu do strzykawki do infuzji. Aby sprawdzić objętość roztworu podstawowego, którą należy przenieść do strzykawki do infuzji w celu podania, należy skorzystać z tabeli 12 poniżej.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Wartości w niej przedstawione są przybliżone, gdyż może zaistnieć konieczność zaokrąglenia danej wartości do najbliższej kreski na podziałce strzykawki o danym rozmiarze. Należy zauważyć, że tabele NIE zawierają wszystkich możliwych obliczonych dawek, ale można z nich skorzystać w celu oszacowania objętości podczas weryfikacji obliczeń. Tabela 12. Dawkowanie produktu leczniczego Zavicefta u dzieci w wieku od urodzenia (w tym wcześniaków) do < 3. miesiąca życia przy użyciu 50 ml roztworu podstawowego produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 10 mg/ml) przygotowanego z 3 ml poddanego rekonstytucji roztworu pobranego z fiolki i dodanego do 47 ml rozcieńczalnika.

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka i dawka produktu leczniczegoZavicefta (mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka (mgceftazydymu) Objętość roztworu podstawowego 10 mg/ml (ceftazydymu) dopodania (ml)
Niemowlęta urodzone w 3 90 9
terminie (wiek ciąży 3,5 105 10,5
≥ 37 tygodni) od > 28 dni
4 120 12
do < 3 miesięcy
4,5 135 13,5
LUB 5 150 15
5,5 165 16,5
Wcześniaki od > 44 6 180 18
6,5 195 19,5
tygodni do < 53 tygodni
PMA 7 210 21
30 mg/kg mc. 7,5 225 22,5
8 240 24
ceftazydymu
0,8 16 1,6
1 20 2
Noworodki urodzone w 1,2 24 2,4
1,4 28 2,8
terminie (wiek ciąży
1,6 32 3,2
≥ 37 tygodni) od
1,8 36 3,6
urodzenia do ≤ 28 dni
2 40 4
LUB 2,2 44 4,4
2,4 48 4,8
Wcześniaki i niemowlęta 2,6 52 5,2
urodzone przed terminem 2,8 56 5,6
od 26 do ≤ 44 tygodni
3 60 6
PMA
3,5 70 7
20 mg/kg mc. 4 80 8
4,5 90 9
ceftazydymu
5 100 10
5,5 110 11
6 120 12

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emblaveo 1,5 g/0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i awibaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g awibaktamu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 131,2 mg aztreonamu i 43,7 mg awibaktamu (patrz punkt 6.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka produktu leczniczego Emblaveo zawiera około 44,6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Liofilizowany krążek o barwie od białej do lekko żółtej.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Emblaveo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1):  powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (ang. complicated intra-abdominal infection, cIAI)  szpitalne zapalenie płuc (SZP), w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora (ang. ventilator-associated pneumonia, VAP)  powikłane zakażenie układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection, cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek. Produkt leczniczy Emblaveo jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia, zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem mającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych. Dawkowanie Dawkowanie u pacjentów dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min W tabeli 1 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu. Tabela 1. Zalecana dożylna dawka w zależności od rodzaju zakażenia u dorosłych pacjentów z CrCl a >50 ml/min

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Dawka aztreonamu/ awibaktamu Czas trwania infuzji Odstęp między dawkami Czas trwania leczenia
Dawka na-sycająca Dawka pod-trzymująca
cIAIb 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin 5–10 dni
SZP, w tym VAP 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin 7–14 dni
cUTI, w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin 5–10 dni
Zakażenia wywołane przez tlenowe drobnoustrojeGram-ujemne u pacjentówz ograniczonymi możliwościami leczenia 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin Czas zależy od miejsca zakażeniai może trwać do 14 dni

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
a Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta. b Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że w procesie zakaźnym uczestniczą patogeny beztlenowe. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, za względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl >50 do ≤80 ml/min). W tabeli 2 przedstawiono zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z szacowanym klirensem kreatyniny ≤50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu.. Tabela 2. Zalecane dawki u pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie

Szacowany CrCl (ml/min)a Dawka aztreonamu/awibaktamub Czas trwania infuzji Odstęp między dawkami
Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca
od > 30 do ≤50 2 g/0,67 g 0,75 g/0,25 g 3 godziny co 6 godzin
od > 15 do ≤30 1,35 g/0,45 g 0,675 g/0,225 g 3 godziny co 8 godzin
≤15 ml/min, poddawani przerywanejhemodializiec,d 1 g/0,33 g 0,675 g/0,225 g 3 godziny co 12 godzin

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
a Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta. b Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu i symulacji PK. c Zarówno aztreonam, jak i awibaktam są usuwane poprzez hemodializę; w dniach hemodializy produkt leczniczy Emblaveo należy podawać po zakończeniu hemodializy. d Aztreonamu/awibaktamu nie należy stosować u pacjentów z CrCl ≤15 ml/min, chyba że pacjent będzie poddawany hemodializie lub innej formie terapii nerkozastępczej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie szacowanego klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych terapii nerkozastępczej innej niż hemodializa (np. ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej lub dializie otrzewnowej). Pacjenci poddawani ciągłej terapii nerkozastępczej (ang. continuous renal replacement therapy, CRRT) wymagają stosowania większej dawki niż pacjenci poddawani hemodializie.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
U pacjentów poddawanych ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę należy dostosować w oparciu o klirens w trakcie CRRT (CLCRRT w ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emblaveo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Emblaveo podaje się we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, cefalosporyny lub karbapenemy).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek występowały reakcje nadwrażliwości na aztreonam lub inne leki beta-laktamowe . Produkt leczniczy Emblaveo jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na którykolwiek z leków beta-laktamowych (patrz punkt 4.3). Ponadto należy zachować ostrożność podczas podawania aztreonamu/awibaktamu pacjentom, u których wystąpiła kiedyś jakiegokolwiek rodzaju nadwrażliwość na inne leki beta-laktamowe . W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Emblaveo i podjąć odpowiednie czynności ratunkowe. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo. Aztreonam i awibaktam są eliminowane głównie przez nerki.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu dawkę należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a także w przypadkach przedawkowania leków beta-laktamowych , zgłaszano następstwa neurologiczne stosowania aztreonamu (np. encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości, zaburzenia ruchowe) (patrz punkt 4.9). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. U pacjentów, u których czynność nerek ulega zmianom, należy monitorować CrCl i w razie potrzeby odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Emblaveo (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emblaveo zgłaszano podwyższone stężenie enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Ograniczenia danych klinicznych Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu pacjentów z cIAI, SZP (w tym VAP) i cUTI (w tym odmiedniczkowym zapaleniem nerek) opiera się na doświadczeniach ze stosowania samego aztreonamu, analizach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP. Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia opiera się na analizie farmakokinetycznej/farmakodynamicznej aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP [z których 17 pacjentów z drobnoustrojami opornymi na karbapenemy (meropenem) było leczonych produktem leczniczym Emblaveo], jak również danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 15 osób dorosłych (z których 12 było leczonych produktem leczniczym Emblaveo) z ciężkimi zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne wytwarzające metalo-beta-laktamazę (MBL) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Spektrum działania aztreonamu/awibaktamu Aztreonam wykazuje niewielką aktywność lub nie wykazuje aktywności wobec większości bakterii z rodzaju Acinetobacter , bakterii Gram-dodatnich i beztlenowców (patrz punkty 4.2 i 5.1). Gdy stwierdzi się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zakaźnym, należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne. Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują aztreonam, w tym beta-laktamazy klasy A i beta-laktamazy klasy C według klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest zdolny do hamowania wielu enzymów klasy D. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (patrz punkt 5.1). Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile U pacjentów otrzymujących aztreonam zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides (C.) difficile oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego – o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie to należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których w trakcie stosowania lub po podaniu produktu leczniczego Emblaveo wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). Należy wówczas rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emblaveo oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko C. difficile . Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit. Drobnoustroje niewrażliwe Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub podjęcia innych odpowiednich działań terapeutycznych. Wydłużenie czasu protrombinowego / zwiększona aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych U pacjentów leczonych aztreonamem zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych należy odpowiednio monitorować pacjentów.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki leków w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego. Nieprawidłowości w wynikach badań serologicznych Podczas leczenia aztreonamem może pojawić się dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa (bezpośredni lub pośredni test antyglobulinowy) (patrz punkt 4.8). Sód Ten produkt leczniczy zawiera około 44,6 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Emblaveo może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej ilości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro aztreonam i awibaktam są substratami transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, co może przyczyniać się do aktywnego wychwytu z przedziału krwi, a tym samym do wydalania przez nerki. Probenecyd (silny inhibitor OAT) hamuje wychwyt awibaktamu o 56–70% in vitro i w związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może wpływać na eliminację awibaktamu. Ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji aztreonamu/awibaktamu z probenecydem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji. Aztreonam nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W warunkach in vitro awibaktam nie wykazywał istotnego działania hamującego enzymy cytochromu P450 ani działania indukującego cytochrom P450 w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Interakcje
Awibaktam nie hamuje głównych transporterów nerkowych ani wątrobowych in vitro, w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji, dlatego prawdopodobieństwo interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów ocenia się jako małe.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania awibaktamu wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, bez dowodów na działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Aztreonam/awibaktam można stosować w okresie ciąży wyłącznie, gdy jest to wyraźnie wskazane, i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Karmienie piersią Aztreonam przenika do mleka ludzkiego w stężeniach mniejszych niż 1% stężenia zmierzonego w jednocześnie uzyskanej surowicy matki. Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie aztreonamu/awibaktamu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu aztreonamu/awibaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić działania niepożądane (np. zawroty głowy), które mogą mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych aztreonamem/awibaktamem (ATM- AVI) były: niedokrwistość (6,9%), biegunka (6,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (6,2%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (5,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłoszono u pacjentów, u których stosowano aztreonam w monoterapii, i (lub) zidentyfikowano podczas badań klinicznych fazy II i fazy III dotyczących stosowania produktu leczniczego Emblaveo (N = 305). Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano w kolejności od najcięższego. Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Częstość
układów od ≥1/100 do <1/10 od ≥1/1 000 od ≥1/10 000 nieznana
i narządów do <1/100 do <1/1 000 (nie może być
określona
na podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Kandydoza sromu i pochwy Nadkażenie
Zakażeniepochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego NiedokrwistośćTrombocytoza Podwyższona liczba eozynofili PancytopeniaNeutropenia
Leukocytoza
Trombocytopenia Wydłużony czas protrombinowy

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstood ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacjiDodatni odczyn CoombsaDodatni bezpo- średni odczyn CoombsaDodatni pośredni odczyn Coombsa
Zaburzenia układu immuno- logicznego Reakcja anafilaktycznaNadwrażliwość na lek
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Encefalopatia Ból głowyNiedoczulica jamy ustnejZaburzenia smaku Drgawki Parestezje
Zaburzenia oka Podwójne widze- nie (diplopia)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowySzumy uszne
Zaburzenia serca Ekstrasystolia
Zaburzenia naczyniowe Krwotok NiedociśnienieZaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli DusznośćŚwiszczący oddechKichanie Niedrożność nosa

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstood ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Ból brzucha Zapalenie jelita grubego wywoła- ne przez Clostri- dium difficileKrwotokz przewodu pokarmowegoOwrzodzenie jamy ustnej Rzekomobłonias- te zapalenie jelita grubegoNieświeży oddech
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejZwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejZwiększona aktywnośćaminotransferaz Zwiększona ak- tywność gamma- glutamylotransfe- razyZwiększona ak- tywność fosfatazy zasadowej we krwi Zapalenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Obrzęk naczynioruchowyToksyczna nekroliza naskórkaZłuszczające zapalenie skóryRumień wielopostaciowyPlamica Pokrzywka Wybroczyny ŚwiądNadmierna potliwość

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstood ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból mięśni
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Zwiększone stę- żenie kreatyninywe krwi
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Tkliwość piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żyłZakrzepowe zapalenie żyłWynaczynienie w miejscu infuzjiBól w miejscu wstrzyknięciaGorączka Dyskomfort w klatce piersiowejAstenia Złe samopoczucie

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Zespół Kounisa Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano przypadki ostrego zespołu wieńcowego związanego z reakcją alergiczną (zespół Kounisa). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie niniejszego produktu leczniczego może spowodować encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości i zaburzenia ruchowe, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). W razie potrzeby stężenie aztreonamu i awibaktamu można częściowo zmniejszyć hemodializą. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest 38% dawki aztreonamu i 55% dawki awibaktamu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta-laktamowe, monobaktamy, kod ATC: J01DF51 Mechanizm działania Po związaniu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP) aztreonam hamuje syntezę peptydoglikanu tworzącego ścianę komórkową bakterii, co prowadzi do lizy i śmierci komórek bakteryjnych. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (metalo-beta-laktamazy). Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu kowalencyjnego adduktu z enzymem odpornym na hydrolizę. Awibaktam hamuje zarówno beta-laktamazy klasy A i klasy C, jak i niektóre enzymy klasy D, według klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamazy o szerokim spektrum substratowym, karbapenemazy Klebsiella pneumoniae i karbapenemazy OXA-48 oraz enzymy AmpC. Awibaktam nie hamuje aktywności enzymów klasy B i nie jest w stanie hamować aktywności wielu enzymów klasy D.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Do mechanizmów rozwoju oporności bakterii, które mogą potencjalnie wpływać na skuteczność aztreonamu/awibaktamu, należą enzymy beta-laktamaz oporne na hamowanie przez awibaktam i zdolne do hydrolizy aztreonamu, zmutowane lub nabyte białka PBP, zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej względem któregokolwiek z tych związków oraz aktywny wypływ któregokolwiek z tych związków na zewnątrz komórki. Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro dotyczących skojarzonego stosowania aztreonamu/awibaktamu z amikacyną, cyprofloksacyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, lewofloksacyną, linezolidem, metronidazolem, tygecykliną, tobramycyną i wankomycyną, nie wykazano synergii ani działania antagonistycznego. Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) do oznaczania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla aztreonamu/awibaktamu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx . Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Wykazano, że działanie przeciwdrobnoustrojowe aztreonamu na określone patogeny najlepiej koreluje z odsetkiem czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej minimalnego stężenia hamującego aztreonamu/awibaktamu w odstępie między dawkami ( %f T > MIC aztreonamu/awibaktamu). Dla awibaktamu wskaźnik farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK-PD) został określony jako odsetek czasu między dawkami, gdy stężenie wolnego leku przekracza stężenie progowe ( %f T > C T ). Działanie przeciwbakteryjne wobec określonych patogenów Badania in vitro sugerują, że przy braku nabytych mechanizmów oporności następujące patogeny byłyby wrażliwe na działanie aztreonamu/awibaktamu: Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne  Citrobacter freundii complex  Citrobacter koseri  Escherichia coli  Enterobacter cloacae complex  Klebsiella aerogenes  Klebsiella pneumoniae  Klebsiella oxytoca  Morganella morganii  Proteus mirabilis  Proteus vulgaris  Providencia rettgeri  Providencia stuartii  Raoultella ornithinolytica  Serratia spp.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
 Pseudomonas aeruginosa  Serratia marcescens  Stenotrophomonas maltophilia Badania in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na aztreonam/awibaktam:  Acinetobacter spp.  tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie  bakterie beztlenowe Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Emblaveo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywoływanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne wprowadzenie Średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia aztreonamu i awibaktamu w osoczu (C max,ss ) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 24,ss ) w stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 127), którzy wzięli udział w badaniu III fazy, po wielokrotnych 3-godzinnych infuzjach 1,5 g aztreonamu z 0,5 g awibaktamu podawanych co 6 godzin wynosiły, odpowiednio, 54,2 mg/l (40,8) i 11,0 mg/l (44,9) oraz 833 mg ∙ h/l (45,8) i 161 mg ∙ h/l (47,5). Parametry farmakokinetyczne aztreonamu i awibaktamu po podaniu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek aztreonamu i awibaktamu w skojarzeniu, były podobne do parametrów stwierdzonych po podaniu aztreonamu lub awibaktamu w monoterapii. Dystrybucja Wiązanie awibaktamu i aztreonamu z białkami ludzkimi jest niezależne od stężenia i niewielkie, odpowiednio około 8% i 38%.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Objętości dystrybucji aztreonamu i awibaktamu w stanie stacjonarnym były porównywalne i wynosiły odpowiednio około 20 l i 24 l u pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi po wielokrotnym podaniu aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1,5 g/0,5 g, co 6 godzin, w infuzji trwającej 3 godziny. Aztreonam przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka ludzkiego. Nie badano klinicznie przenikania aztreonamu do płynu pokrywającego nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF) płuc; u zaintubowanych pacjentów średni stosunek stężenia w wydzielinie oskrzelowej do stężenia w surowicy wynosił od 21% do 60% w ciągu od 2 do 8 godzin po podaniu dożylnie jednej dawki 2 g aztreonamu. Awibaktam przenika do ELF oskrzeli człowieka, osiągając stężenie wynoszące około 30% stężenia w osoczu. Profile zależności stężenia od czasu są podobne w ELF i w osoczu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Awibaktam przenika do tkanki podskórnej w miejscu zakażenia skóry, a jego stężenie w tkankach jest w przybliżeniu równe stężeniu wolnego leku w osoczu. Przenikanie aztreonamu przez nienaruszoną barierę krew-mózg jest ograniczone, co skutkuje niskim stężeniem aztreonamu w płynie mózgowo-rdzeniowym gdy brak stanu zapalnego; jednak w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym ulega zwiększeniu. Metabolizm Aztreonam jest metabolizowany w nieznacznym stopniu. Główny metabolit jest nieaktywny i powstaje poprzez otwarcie pierścienia beta-laktamowego w wyniku hydrolizy. Dane dotyczące odzysku wskazują, że około 10% dawki jest wydalane w postaci tego metabolitu. W badaniach przeprowadzonych na preparatach ludzkiej wątroby (mikrosomy i hepatocyty) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. Awibaktam w postaci niezmienionej stanowił główny składnik pochodny leku w osoczu i moczu u człowieka po podaniu awibaktamu znakowanego izotopem [ 14 C].
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Okresy półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t ½ ) zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu wynoszą około 2 do 3 godzin po podaniu dożylnym. Aztreonam jest wydalany z moczem w wyniku czynnego wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego. W przybliżeniu od 75% do 80% dawki dożylnej lub domięśniowej wykrywano w moczu. W badaniach radioaktywności moczu głównymi składnikami były: aztreonam w postaci niezmienionej (około 65% odzyskane w ciągu 8 godzin), nieaktywny produkt hydrolizy pierścienia beta-laktamowego aztreonamu (około 7%) i nieznane metabolity (około 3%). Około 12% aztreonamu jest wydalane z kałem. Awibaktam jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, przy czym jego klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 158 ml/min, co wskazuje na czynne wydzielanie kanalikowe oprócz przesączania kłębuszkowego. Odsetek leku w postaci niezmienionej wydalanego z moczem był niezależny od podanej dawki i stanowił od 83,8% do 100% dawki awibaktamu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 0,25% awibaktamu jest wydalane z kałem. Liniowość lub nieliniowość Charakterystyka farmakokinetyczna zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest w przybliżeniu liniowa w badanym zakresie dawek (od 1500 mg do 2000 mg aztreonamu; od 375 mg do 600 mg awibaktamu). U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie zaobserwowano znaczącej kumulacji aztreonamu ani awibaktamu po wielokrotnych infuzjach dożylnych aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1500 mg + 500 mg, podawanych co 6 godzin przez maksymalnie 11 dni. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Eliminacja aztreonamu i awibaktamu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartości AUC awibaktamu zwiększają się średnio odpowiednio 2,6-krotnie, 3,8-krotnie, 7-krotnie i 19,5-krotnie u osób z łagodnymi (tutaj zdefiniowanymi jako od CrCl 50 do 79 ml/min), umiarkowanymi (tutaj zdefiniowanymi jako CrCl od 30 do 49 ml/min) i ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niewymagającymi dializy) zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (tutaj zdefiniowaną jako CrCl >80 ml/min).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min konieczne jest dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki awibaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Ponieważ wydaje się, że ani aztreonam, ani awibaktam nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w wątrobie, klirens ogólnoustrojowy tych substancji czynnych nie powinien zmieniać się znacząco wskutek zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Średni okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest wydłużony, a klirens osoczowy zmniejszony u osób w podeszłym wieku, co jest zgodne ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu nerkowego aztreonamu i awibaktamu. Dzieci i młodzież Nie oceniano farmakokinetyki aztreonamu/awibaktamu u dzieci ani młodzieży. Płeć, rasa i masa ciała Ani płeć, ani rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę aztreonamu/awibaktamu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie farmakokinetyki populacyjnej aztreonamu/awibaktamu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji u dorosłych pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 w porównaniu z dorosłymi pacjentami z BMI <30 kg/m 2 .
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aztreonam Dane niekliniczne dotyczące stosowania aztreonamu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości aztreonamu podawanego drogą dożylną. Awibaktam Dane niekliniczne dotyczące stosowania awibaktamu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania awibaktamu. Toksyczność skojarzonego stosowania aztreonamu i awibaktamu Przeprowadzone na szczurach, trwające 28 dni, badanie toksykologiczne dotyczące skojarzonego stosowania leków wykazało, że awibaktam nie zmienia profilu bezpieczeństwa podawanego jednocześnie aztreonamu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Prowadzone na zwierzętach badania dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. U ciężarnych samic królika, którym podawano awibaktam w dawkach 300 i 1000 mg/kg mc./dobę, stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie masy płodu oraz opóźnienie kostnienia szkieletu, prawdopodobnie związane z toksycznym oddziaływaniem na organizm matki. Poziomy ekspozycji w osoczu u matki i płodu przy wartości NOAEL (100 mg/kg mc./dobę) wskazują na umiarkowane lub małe marginesy bezpieczeństwa. U szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu ani na płodność. Po podawaniu szczurzycom awibaktamu przez cały okres ciąży i laktacji nie stwierdzono wpływu na przeżycie potomstwa, jego wzrost ani rozwój.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Niemniej jednak u mniej niż 10% potomstwa odnotowano częstsze poszerzenia miedniczek nerkowych i moczowodów po narażeniu matki większym od lub równym około 2,8-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Arginina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Suchy proszek 2 lata Po rekonstytucji Zawartość fiolki po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 30 minut do przygotowania worka infuzyjnego lub roztworu podstawowego do podania odpowiedniej dawki ATM-AVI we wlewie dożylnym. Po rozcieńczeniu Worki infuzyjne Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 12 godzin w temperaturze do 30°C. Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu glukozy (5%) do wstrzykiwań, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 6 godzin w temperaturze do 30°C.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć niezwłocznie, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie mogą one przekraczać wartości podanych powyżej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2-8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana o pojemności 30 ml (typu I) zamknięta gumowym (chlorobutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem z odrywanym wieczkiem. Produkt leczniczy jest dostarczany w opakowaniach po 10 fiolek.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań, a otrzymany koncentrat musi zostać natychmiast rozcieńczony przed użyciem. Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty, bezbarwny lub żółty i nie zawiera widocznych cząstek stałych. Podczas sporządzania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne. Dawki należy przygotowywać w worku infuzyjnym odpowiedniej wielkości. Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Całkowity czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia przygotowywania infuzji dożylnej nie powinien przekraczać 30 minut. Emblaveo (aztreonam/awibaktam) jest złożonym produktem leczniczym; każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i 0,5 g awibaktamu w stałej proporcji 3:1.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Instrukcje przygotowywania w WORKU INFUZYJNYM dawek dla osób dorosłych: UWAGA: Poniższa procedura opisuje etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu . Przed rozpoczęciem tych kroków należy zakończyć wszystkie obliczenia. 1. Przygotować roztwór metodą rekonstytucji (131,2 mg/ml aztreonamu i 43,7 mg/ml awibaktamu): a) Wprowadzić igłę przez korek fiolki i wstrzyknąć 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wyjąć igłę i delikatnie wstrząsnąć fiolką, aby uzyskać klarowny, bezbarwny lub żółty roztwór, bez widocznych cząstek stałych. 2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji (końcowe stężenie musi wynosić 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu): Worek infuzyjny: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio obliczoną jego objętość do worka infuzyjnego zawierającego jeden z poniższych roztworów: roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Patrz tabela 4 poniżej. Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Emblaveo w WORKU INFUZYJNYM do podawania osobom dorosłym

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Dawka całkowita (aztreonam/awibaktam) Objętość do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji Objętość końcowa po rozcień- czeniu w worku infuzyjnyma,b
2000 mg / 667 mg 15,2 ml od 50 ml do 250 ml
1500 mg / 500 mg 11,4 ml od 50 ml do 250 ml
1350 mg / 450 mg 10,3 ml od 50 ml do 250 ml
750 mg / 250 mg 5,7 ml od 50 ml do 250 ml
675 mg / 225 mg 5,1 ml od 50 ml do 250 ml
Wszystkie inne dawki Objętość (ml) obliczona na podstawie wymaganej dawki:Dawka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamulub Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego worka infuzyjnegoi preferowanego stężenia końcowego(musi zawierać się w przedziale 1,5-40 mg/ml aztreonamui 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu).
Dawka (mg awibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml awibaktamu

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
a Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 12 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. b Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 6 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tazocin, 2 g + 0,25 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Tazocin, 4 g + 0,5 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tazocin, 2 g + 0,25 g: każda fiolka zawiera 2 g piperacyliny (w postaci soli sodowej) oraz 0,25 g tazobaktamu (w postaci soli sodowej). Tazocin, 4 g + 0,5 g: każda fiolka zawiera 4 g piperacyliny (w postaci soli sodowej) oraz 0,5 g tazobaktamu (w postaci soli sodowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu Tazocin 2 g + 0,25 g zawiera 130 mg sodu. Każda fiolka produktu Tazocin 4 g + 0,5 g zawiera 261 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tazocin jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dorośli i młodzież Ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne zapalenie płuc oraz zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora. Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek). Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej. Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej). Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami. Tazocin można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym. Uwaga: Nie zaleca się stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu bakteriemii wywołanej przez szczepy E. coli i K.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Wskazania do stosowania
pneumoniae (niewrażliwe na ceftriakson) wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamases), patrz punkt 5.1. Dzieci w wieku od 2 do 12 lat Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej. Tazocin można stosować w leczeniu dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka i częstość podawania produktu Tazocin zależy od ciężkości i lokalizacji zakażenia oraz od przewidywanych patogenów. Dorośli i młodzież Zakażenia: Zwykle stosowana dawka to 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 8 godzin. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc oraz zakażeń bakteryjnych u pacjentów z neutropenią zalecana dawka wynosi 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 6 godzin. Ten sposób dawkowania można również zastosować u pacjentów z innymi, szczególnie ciężkimi zakażeniami. Poniższa tabela przedstawia częstotliwość podawania i dawki zalecane u dorosłych i młodzieży, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta. Częstotliwość podawania leku Tazocin 4 g + 0,5 g Co 6 godzin: Ciężkie zapalenie płuc, Pacjenci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym Co 8 godzin: Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej, Zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej), Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dawkę dożylną należy dobrać odpowiednio do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować w kierunku wystąpienia objawów toksyczności leku; wielkość dawek i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosowywać indywidualnie): Klirens kreatyniny (ml/min) Tazocin (zalecana dawka) > 40: Nie ma konieczności modyfikacji dawki 20-40: Maksymalna zalecana dawka: 4 g + 0,5 g co 8 godzin < 20: Maksymalna zalecana dawka: 4 g + 0,5 g co 12 godzin U pacjentów leczonych hemodializami należy podać jedną dodatkową dawkę piperacyliny z tazobaktamem 2 g + 0,25 g po każdej dializie, ponieważ w wyniku hemodializy 30%-50% dawki piperacyliny zostaje usunięte z organizmu w ciągu 4 godzin.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek jest prawidłowa lub u których klirens kreatyniny wynosi ponad 40 ml/min. Dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) Zakażenia: Poniższa tabela przedstawia częstotliwość podawania i dawki według masy ciała u dzieci w wieku od 2 do 12 lat w zależności od wskazania lub stanu pacjenta. Dawka wg masy ciała oraz częstotliwość podawania leku 80 mg piperacyliny i 10 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 6 godzin: Dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym* 100 mg piperacyliny i 12,5 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 8 godzin: Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej* * Nie należy przekroczyć maksymalnej dawki 4 g + 0,5 g w ciągu 30 minut.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Dawkę dożylną należy dobrać odpowiednio do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie występują objawy toksyczności leku; należy odpowiednio dostosować dawkę leku i przerwy pomiędzy dawkami). Klirens kreatyniny [ml/min] Tazocin (zalecana dawka) > 50: Nie ma konieczności modyfikacji dawki ≤ 50: 70 mg piperacyliny i 8,75 mg tazobaktamu na kg masy ciała co 8 godzin Dzieciom leczonym hemodializami należy podać jedną dodatkową dawkę 40 mg piperacyliny i 5 mg tazobaktamu na kg masy ciała po każdej dializie. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Tazocin u dzieci w wieku 0-2 lat. Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych. Długość leczenia: W większości wskazań długość leczenia wynosi zwykle 5 do 14 dni.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dawkowanie
Jednakże długość leczenia należy określać w zależności od ciężkości zakażenia, patogenu (patogenów) oraz stanu klinicznego pacjenta i bakteriologicznego rozwoju choroby. Sposób podawania Tazocin, 2 g + 0,25 g, oraz Tazocin, 4 g + 0,5 g, podaje się w infuzji dożylnej (trwającej ponad 30 minut). Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, inne penicyliny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona w wywiadzie ostra, ciężka reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek antybiotyk beta-laktamowy (np. cefalosporyna, monobaktam, karbapenem).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wybierając piperacylinę z tazobaktamem do leczenia danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność zastosowania półsyntetycznej penicyliny o szerokim spektrum działania, w oparciu o takie czynniki, jak ciężkość zakażenia oraz rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tazocin należy zebrać dokładny wywiad, dotyczący występowania u pacjenta w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne antybiotyki beta-laktamowe (np. cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy) i inne alergeny. U pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną z tazobaktamem, opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, w tym wstrząs), niekiedy powodujące zgon. Reakcje te występują częściej u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na wiele alergenów.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy odstawić antybiotyk, może być konieczne podanie adrenaliny lub podjęcie innego postępowania ratunkowego. Produkt leczniczy Tazocin może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować, a jeśli nastąpi jej zaostrzenie – przerwać podawanie leku. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH): U pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem notowano przypadki HLH, często po leczeniu trwającym ponad 10 dni. Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, odznaczający się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Specjalne środki ostrozności
gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie rozpocząć diagnozowanie. W razie ustalenia rozpoznania HLH należy przerwać leczenie piperacyliną z tazobaktamem. Jeśli u pacjenta występuje ciężka, długo utrzymująca się biegunka, należy wziąć pod uwagę wystąpienie wywołanego przez antybiotyk i zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybiotykiem. Należy wówczas natychmiast przerwać stosowanie produktu Tazocin. Leczenie produktem Tazocin może powodować pojawienie się szczepów opornych, mogących wywoływać nadkażenia. U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe występowały krwawienia.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy występowały jednocześnie zmiany wyników testów krzepliwości, takich, jak czas krzepnięcia, agregacja płytek, czas protrombinowy. Częściej obserwowano to u pacjentów z niewydolnością nerek. W razie wystąpienia krwawienia należy odstawić antybiotyk i rozpocząć odpowiednie postępowanie. Podczas leczenia, zwłaszcza długotrwałego, może wystąpić leukopenia i neutropenia. Z tego względu należy okresowo kontrolować czynność krwiotwórczą. Podobnie jak podczas stosowania innych penicylin, podczas podawania dużych dawek produktu mogą wystąpić powikłania neurologiczne w postaci drgawek (napady drgawek), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Tazocin 2 g + 0,25 g: Produkt leczniczy zawiera 130 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 6,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Tazocin 4 g + 0,5 g: Produkt leczniczy zawiera 261 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 13% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Specjalne środki ostrozności
Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. U pacjentów ze zmniejszoną rezerwą potasu w organizmie oraz u chorych leczonych równocześnie innymi produktami zmniejszającymi stężenie potasu może wystąpić hipokaliemia; u tych pacjentów wskazane jest okresowe oznaczanie elektrolitów. Ze względu na potencjalną toksyczność dla nerek (patrz punkt 4.8), piperacylinę z tazobaktamem należy stosować z ostrożnością, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów leczonych hemodializami. Należy dostosować wielkości dawek podawanych dożylnie oraz przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami do stopnia zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2). W drugorzędowej analizie wykorzystującej dane z dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego kontrolowanego badania, w której badano współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Specjalne środki ostrozności
glomerular filtration rate, GFR) u ciężko chorych pacjentów po podaniu najczęściej stosowanych antybiotyków, stwierdzono, że w porównaniu z innymi antybiotykami, stosowanie piperacyliny z tazobaktamem wiązało się ze zmniejszeniem szybkości odwracalnej poprawy dla GFR. Na podstawie tej analizy wyciągnięto wniosek, że piperacylina z tazobaktamem była przyczyną opóźnienia regeneracji nerek u tych pacjentów. Równoczesne podawanie piperacykliny i tazobaktamu razem z wankomycyną może wiązać się ze wzrostem częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Piperacylina podana jednocześnie z wekuronium przedłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez wekuronium. Można oczekiwać, że wskutek podobnego mechanizmu działania, blokada nerwowo-mięśniowa powodowana przez jakikolwiek niedepolaryzujący lek zwiotczający mięśnie, może być przedłużona w obecności piperacyliny. Leki przeciwzakrzepowe Podczas równoczesnego podawania heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych substancji mogących wpływać na proces krzepnięcia krwi, w tym na czynność płytek, należy częściej niż zazwyczaj określać parametry krzepliwości i regularnie je monitorować. Metotreksat Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu. Z tego względu należy monitorować stężenie metotreksatu w surowicy krwi w celu uniknięcia wystąpienia jego toksyczności.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Interakcje
Probenecyd Podobnie jak w przypadku innych penicylin, równoczesne podawanie probenecydu i piperacyliny z tazobaktamem przedłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu; jednakże maksymalne stężenia obu substancji w osoczu nie ulegają zmianie. Aminoglikozydy Piperacylina, podawana w monoterapii lub w skojarzeniu z tazobaktamem, nie spowodowała znaczącej zmiany farmakokinetyki tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Podawanie tobramycyny nie spowodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki piperacyliny, tazobaktamu ani metabolitu M1. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano unieczynnianie tobramycyny i gentamycyny przez piperacylinę. Informacje dotyczące podawania piperacyliny i tazobaktamu z aminoglikozydami, patrz punkty 6.2 i 6.6.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Interakcje
Wankomycyna Badania wykazały zwiększoną częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów, którym jednocześnie podawano piperacylinę i tazobaktam razem z wankomycyną w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą wankomycynę (patrz punkt 4.4). W niektórych badaniach odnotowano, że interakcja ta była zależna od dawki wankomycyny. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między piperacyliną z tazobaktamem a wankomycyną. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Podobnie jak w przypadku innych penicylin, stosowanie nieenzymatycznych metod oznaczenia glukozy w moczu może powodować fałszywie dodatnie wyniki, dlatego podczas stosowania produktu Tazocin zaleca się oznaczanie glukozy w moczu metodami enzymatycznymi. Wyniki wielu chemicznych metod oznaczania białka w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Oznaczanie białka w moczu za pomocą pasków nie jest zaburzane. Bezpośredni test Coombsa może być dodatni.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Interakcje
Wyniki testów Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mogą być fałszywie dodatnie u pacjentów otrzymujących Tazocin. Odnotowano reakcje krzyżowe polisacharydów i polifuranoz niepochodzących z grzybów Aspergillus, z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu dodatnie wyniki powyższych testów u pacjentów przyjmujących Tazocin należy potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Tazocin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego przy zastosowaniu toksycznych dawek dla matki (patrz punkt 5.3). Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Piperacylinę z tazobaktamem można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy jest to jednoznacznie wskazane, tj. jeśli spodziewana korzyść przewyższa ryzyko dla kobiety ciężarnej i dla płodu. Karmienie piersi? Piperacylina przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego; stężenie tazobaktamu w mleku ludzkim nie było badane. U kobiet karmiących piersią produkt można stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko dla kobiety i dziecka.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania płodności u szczurów nie wykazały wpływu na płodność ani na kojarzenie się w pary po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub skojarzenia piperacyliny z tazobaktamem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest biegunka (występująca u 1 na 10 pacjentów). Do najbardziej ciężkich działań niepożądanych zalicza się rzekomobłoniaste zapalenie jelit i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), występujące u 1 do 10 na 10 000 pacjentów. Częstość występowania pancytopenii, wstrząsu anafilaktycznego i zespołu Stevensa-Johnsona nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) zakażenia drożdżakami z rodzaju Candida* rzekomobłoniaste zapalenie jelit Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość, niedokrwistość* leukopenia agranulocytoza pancytopenia*, neutropenia, niedokrwistość hemolityczna*, trombocytoza*, eozynofilia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktoidalny*, wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna*, reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia Zaburzenia psychiczne bezsenność, majaczenie* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, napady drgawek* Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia krwawienie z nosa, eozynofilowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, ból brzucha, wymioty, zaparcia, nudności, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby*, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, rumień wielopostaciowy*, pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa* toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella)*, zespół Stevensa-Johnsona*, złuszczające zapalenie skóry, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Działania niepożądane
DRESS)*, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP)*, pęcherzowe zapalenie skóry, plamica Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból stawów, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, dodatni odczyn bezpośredni Coombsa, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas krwawienia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy *Działania niepożądane zindentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Działania niepożądane
Podawanie piperacyliny związane jest ze zwiększoną częstotliwością występowania gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą. Wpływ grupy antybiotyków beta-laktamowych Antybiotyki beta-laktamowe, w tym piperacylina z tazobaktamem, mogą prowadzić do wystąpienia objawów encefalopatii i drgawek (patrz punkt 4.4). 4.10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przedawkowania piperacyliny z tazobaktamem. Najczęściej obserwowano nudności, wymioty i biegunkę, występujące również podczas stosowania zalecanych dawek. Po podaniu dożylnym dawek większych niż zalecane (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek), może wystąpić zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki. Leczenie W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie piperacyliny z tazobaktamem. Nie jest znane specyficzne antidotum. Należy zastosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe odpowiednie do stanu pacjenta. Nadmierne stężenie piperacyliny lub tazobaktamu w osoczu można zmniejszyć stosując hemodializę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy, kod ATC: J01C R05. Mechanizm działania Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo przez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Tazobaktam, beta-laktam strukturalnie podobny do penicylin, jest inhibitorem wielu beta-laktamaz, które zwykle powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny o wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Czas, w którym stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T> MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Dwa główne mechanizmy powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem to: unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, które nie ulegają zahamowaniu przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D; modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP), co powoduje zmniejszenie powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów molekularnych u bakterii. Do powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą przyczynić się również zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki, zwłaszcza u bakterii Gram-ujemnych. Wartości graniczne Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego piperacyliny z tazobaktamem wg EUCAST (EUCAST, ang. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (tabela wartości granicznych EUCAST, wersja 12.0, obowiązująca od 01.01.2022). Dla potrzeb badania wrażliwości stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/l.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakodynamiczne
Patogen Wartości graniczne zależne od gatunku bakterii (S≤/R>), mg/l piperacyliny: Enterobacterales (dawniej Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa < 0,001/16 Rodzaj Staphylococcus – Rodzaj Enterococcus – Streptococcus grupy A, B, C i G – Streptococcus pneumoniae – Grupa Streptococcus viridans – Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis – Rodzaj Bacteroides (z wyjątkiem B.thetaiotaomicron) 8/8 Rodzaj Prevotella 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Rodzaj Vibrio 1/1 Wartości graniczne (PK/PD) niezależne od gatunku bakterii 8/16
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej ponad 30 minut wynoszą odpowiednio 298 µg/ml i 34 µg/ml. Dystrybucja Piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa na stopień wiązania. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały. Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach wynosi od 50 do 100% stężenia w osoczu. U pacjentów, u których nie ma stanu zapalnego opon mózgowych, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest mała, podobnie jak w przypadku innych penicylin. Metabolizm Piperacylina jest metabolizowana do mniej czynnego mikrobiologicznie metabolitu deetylowego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakokinetyczne
Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje. Eliminacja Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki pojawia się w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się w postaci niezmienionej, a reszta jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i piperacylina deetylowa są również wydzielane do żółci. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny, spowodowanych tazobaktamem. Piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu. Szczególne grupy pacjentów Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów z marskością wątroby są dłuższe odpowiednio o ok. 25% i 18% niż u osób zdrowych. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu – czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest około 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych, szacunkowy klirens u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u osób dorosłych. Średnia wartość w populacji wynosiła 5,64 (0,34) ml/min/kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% tej wartości. Średnia objętość dystrybucji piperacyliny w populacji wynosi 0,243 (0,011) l/kg mc. i nie zależy od wieku. Pacjenci w podeszłym wieku Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu jest o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u osób młodszych. Ta różnica może być spowodowana przez związane z wiekiem zmiany klirensu kreatyniny. Rasa Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny i tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którym podano jedną dawkę 4 g + 0,5 g.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane nie kliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania piperacyliny z tazobaktamem. W badaniu oceniającym u szczurów wpływ na płodność i reprodukcję po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem, notowano zmniejszenie wielkości miotu oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym kostnieniem i zmianami w żebrach równocześnie z toksycznością dla matek. Płodność pokolenia F1 oraz rozwój embrionalny pokolenia F2 nie były zaburzone. Badania teratogenności u myszy i szczurów po podaniu dożylnym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem wykazały zmniejszoną masę płodów szczurzych po podaniu toksycznych dawek dla matki, ale nie wykazały wpływu teratogennego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem u szczurów zaobserwowano zaburzenia rozwoju okołoporodowego i poporodowego (zmniejszona masa płodów, zwiększona liczba poronień, zwiększona śmiertelność młodych) równocześnie z toksycznością dla matek.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Edetynian disodu (EDTA) Kwas cytrynowy jednowodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Jeżeli Tazocin podaje się równocześnie z innym antybiotykiem (np. aminoglikozydami), to produkty te należy podawać oddzielnie. Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydem in vitro może powodować znaczną inaktywację aminoglikozydu. Nie należy mieszać produktu Tazocin z innymi substancjami w strzykawce ani w pojemniku do infuzji, gdyż nie ustalono zgodności. Ze względu na niestabilność chemiczną, produktu Tazocin nie należy stosować z roztworami zawierającymi tylko wodorowęglan sodu. Nie dodawać produktu Tazocin do preparatów krwi ani hydrolizatów albumin.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata Sporządzony roztwór w fiolce Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają, że roztwór można przechowywać do 12 godzin w lodówce w temperaturze 2-8°C, po rozpuszczeniu w jednym ze zgodnych rozpuszczalników (patrz punkt 6.6). Rozcieńczony sporządzony roztwór, do infuzji Jeśli rozcieńczony sporządzony roztwór został przygotowany z użyciem jednego ze zgodnych rozcieńczalników, do odpowiednich objętości (patrz punkt 6.6), zachowuje on trwałość chemiczną i fizyczną do 12 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce w temperaturze 2-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozpuszczony lub rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialna jest osoba podająca lek. Czas ten nie może być dłuższy niż 12 godzin w temperaturze 2-8°C.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tazocin, 2 g + 0,25 g Fiolka o pojemności 30 ml ze szkła typu I z gumy bromobutylowej oraz zamknięciem typu flip-off. Tazocin, 4 g + 0,5 g Fiolka o pojemności 70 ml ze szkła typu I z gumy bromobutylowej oraz zamknięciem typu flip-off. Wielkości opakowań: 1, 5, 10, 12, 25 lub 50 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt należy rozpuścić i rozcieńczać z zachowaniem zasad aseptyki. Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera widocznych cząsteczek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
Roztwór można podać jedynie wówczas, gdy jest przezroczysty i nie zawiera widocznych cząstek. Podanie dożylne Roztwór należy przygotować dodając do fiolki odpowiednią objętość jednego z wymienionych niżej, zgodnych rozpuszczalników. Fiolkę obracać aż do rozpuszczenia. Proszek rozpuszcza się zazwyczaj w ciągu 5 do 10 min ciągłego obracania (szczegółowe informacje dotyczące postępowania z lekiem znajdują się poniżej). Zawartość fiolki Objętość dodawanego do fiolki rozpuszczalnika* 2 g + 0,25 g (2 g piperacyliny i 0,25 g tazobaktamu) 10 ml 4 g + 0,5 g (4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu) 20 ml * Zgodne rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczania: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań jałowa woda do wstrzykiwań 5% roztwór glukozy (1) Maksymalna zalecana objętość jałowej wody do wstrzykiwań wynosi 50 ml na dawkę. Przygotowany roztwór należy pobrać z fiolki za pomocą strzykawki.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu proszku w zalecany sposób, zawartość fiolki pobrana za pomocą strzykawki będzie zawierać podaną na etykiecie ilość piperacyliny i tazobaktamu. Tak przygotowany roztwór można dalej rozcieńczać do potrzebnej objętości (np. 50 ml lub 150 ml) jednym z niżej wymienionych rozcieńczalników: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 5% roztwór glukozy 6% roztwór dekstranu w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu płyn Ringera z mleczanami roztwór Hartmanna płyn Ringera z octanem płyn Ringera z octanem i jabłczanem Podawanie w skojarzeniu z aminoglikozydami Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydowymi w warunkach in vitro może spowodować unieczynnienie aminoglikozydów, dlatego zaleca się, aby Tazocin i aminoglikozyd podawać oddzielnie. Jeżeli jednoczesne podawanie aminoglikozydu i produktu Tazocin jest konieczne, należy je rozpuszczać i rozcieńczać oddzielnie.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
Jeżeli zalecane jest jednoczesne podanie, Tazocin jest zgodny i może być podawany jednocześnie przez wspólny dren infuzyjny (Y) wyłącznie z niżej wymienionymi aminoglikozydami i w opisanych niżej warunkach. Aminoglikozyd Moc produktu Tazocin Objętość rozcieńczalnika produktu Tazocin [ml] Zakres stężeń aminoglikozydu* [mg/ml] Dopuszczalne rozcieńczalniki Amikacyna 2 g + 0,25 g 4 g + 0,5 g 50, 100, 150 1,75–7,5 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy Gentamycyna 2 g + 0,25 g 4 g + 0,5 g 50, 100, 150 0,7–3,32 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy * Dawkę aminoglikozydu należy dostosować do masy ciała pacjenta, ciężkości zakażenia (ciężkie lub zagrażające życiu) i czynności nerek (klirens kreatyniny). Zgodność Tazocin z innymi aminoglikozydami nie została określona.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g + 0,25 g
Dane farmaceutyczne
Jedynie podane wyżej stężenia i rozpuszczalniki amikacyny i gentamycyny z wymienionymi dawkami produktu Tazocin określono jako zgodne do równoczesnego podawania przez wspólny dren infuzyjny Y. Równoczesne stosowanie przez wspólny dren infuzyjny Y, w inny sposób niż podany powyżej, może spowodować unieczynnienie aminoglikozydu przez produkt Tazocin. Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Należy wyrzucić wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tazocin, 2 g + 0,25 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Tazocin, 4 g + 0,5 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tazocin, 2 g + 0,25 g: każda fiolka zawiera 2 g piperacyliny (w postaci soli sodowej) oraz 0,25 g tazobaktamu (w postaci soli sodowej). Tazocin, 4 g + 0,5 g: każda fiolka zawiera 4 g piperacyliny (w postaci soli sodowej) oraz 0,5 g tazobaktamu (w postaci soli sodowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu Tazocin 2 g + 0,25 g zawiera 130 mg sodu. Każda fiolka produktu Tazocin 4 g + 0,5 g zawiera 261 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tazocin jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dorośli i młodzież Ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne zapalenie płuc oraz zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora. Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek). Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej. Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej). Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami. Tazocin można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym. Uwaga: Nie zaleca się stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu bakteriemii wywołanej przez szczepy E. coli i K.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
pneumoniae (niewrażliwe na ceftriakson) wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamases), patrz punkt 5.1. Dzieci w wieku od 2 do 12 lat Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej. Tazocin można stosować w leczeniu dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka i częstość podawania produktu Tazocin zależy od ciężkości i lokalizacji zakażenia oraz od przewidywanych patogenów. Dorośli i młodzież Zakażenia: Zwykle stosowana dawka to 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 8 godzin. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc oraz zakażeń bakteryjnych u pacjentów z neutropenią zalecana dawka wynosi 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 6 godzin. Ten sposób dawkowania można również zastosować u pacjentów z innymi, szczególnie ciężkimi zakażeniami. Poniższa tabela przedstawia częstotliwość podawania i dawki zalecane u dorosłych i młodzieży, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta. Częstotliwość podawania leku Tazocin 4 g + 0,5 g Co 6 godzin: Ciężkie zapalenie płuc, Pacjenci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym Co 8 godzin: Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej, Zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Dawkę dożylną należy dobrać odpowiednio do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować w kierunku wystąpienia objawów toksyczności leku; wielkość dawek i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosowywać indywidualnie): Klirens kreatyniny (ml/min): > 40 – Nie ma konieczności modyfikacji dawki 20-40 – Maksymalna zalecana dawka: 4 g + 0,5 g co 8 godzin < 20 – Maksymalna zalecana dawka: 4 g + 0,5 g co 12 godzin U pacjentów leczonych hemodializami należy podać jedną dodatkową dawkę piperacyliny z tazobaktamem 2 g + 0,25 g po każdej dializie, ponieważ w wyniku hemodializy 30%-50% dawki piperacyliny zostaje usunięte z organizmu w ciągu 4 godzin.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek jest prawidłowa lub u których klirens kreatyniny wynosi ponad 40 ml/min. Dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) Zakażenia: Poniższa tabela przedstawia częstotliwość podawania i dawki według masy ciała u dzieci w wieku od 2 do 12 lat w zależności od wskazania lub stanu pacjenta. Dawka wg masy ciała oraz częstotliwość podawania leku: 80 mg piperacyliny i 10 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 6 godzin – Dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym* 100 mg piperacyliny i 12,5 mg tazobaktamu na kg masy ciała, co 8 godzin – Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej* * Nie należy przekroczyć maksymalnej dawki 4 g + 0,5 g w ciągu 30 minut.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Dawkę dożylną należy dobrać odpowiednio do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie występują objawy toksyczności leku; należy odpowiednio dostosować dawkę leku i przerwy pomiędzy dawkami). Klirens kreatyniny [ml/min]: > 50 – Nie ma konieczności modyfikacji dawki ≤ 50 – 70 mg piperacyliny i 8,75 mg tazobaktamu na kg masy ciała co 8 godzin Dzieciom leczonym hemodializami należy podać jedną dodatkową dawkę 40 mg piperacyliny i 5 mg tazobaktamu na kg masy ciała po każdej dializie. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Tazocin u dzieci w wieku 0-2 lat. Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych. Długość leczenia W większości wskazań długość leczenia wynosi zwykle 5 do 14 dni.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dawkowanie
Jednakże długość leczenia należy określać w zależności od ciężkości zakażenia, patogenu (patogenów) oraz stanu klinicznego pacjenta i bakteriologicznego rozwoju choroby. Sposób podawania Tazocin, 2 g + 0,25 g, oraz Tazocin, 4 g + 0,5 g, podaje się w infuzji dożylnej (trwającej ponad 30 minut). Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, inne penicyliny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona w wywiadzie ostra, ciężka reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek antybiotyk beta-laktamowy (np. cefalosporyna, monobaktam, karbapenem).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wybierając piperacylinę z tazobaktamem do leczenia danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność zastosowania półsyntetycznej penicyliny o szerokim spektrum działania, w oparciu o takie czynniki, jak ciężkość zakażenia oraz rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tazocin należy zebrać dokładny wywiad, dotyczący występowania u pacjenta w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne antybiotyki beta-laktamowe (np. cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy) i inne alergeny. U pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną z tazobaktamem, opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, w tym wstrząs), niekiedy powodujące zgon. Reakcje te występują częściej u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na wiele alergenów.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy odstawić antybiotyk, może być konieczne podanie adrenaliny lub podjęcie innego postępowania ratunkowego. Produkt leczniczy Tazocin może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować, a jeśli nastąpi jej zaostrzenie – przerwać podawanie leku. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH): U pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem notowano przypadki HLH, często po leczeniu trwającym ponad 10 dni. Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, odznaczający się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie rozpocząć diagnozowanie. W razie ustalenia rozpoznania HLH należy przerwać leczenie piperacyliną z tazobaktamem. Jeśli u pacjenta występuje ciężka, długo utrzymująca się biegunka, należy wziąć pod uwagę wystąpienie wywołanego przez antybiotyk i zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybiotykiem. Należy wówczas natychmiast przerwać stosowanie produktu Tazocin. Leczenie produktem Tazocin może powodować pojawienie się szczepów opornych, mogących wywoływać nadkażenia. U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe występowały krwawienia.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Niekiedy występowały jednocześnie zmiany wyników testów krzepliwości, takich, jak czas krzepnięcia, agregacja płytek, czas protrombinowy. Częściej obserwowano to u pacjentów z niewydolnością nerek. W razie wystąpienia krwawienia należy odstawić antybiotyk i rozpocząć odpowiednie postępowanie. Podczas leczenia, zwłaszcza długotrwałego, może wystąpić leukopenia i neutropenia. Z tego względu należy okresowo kontrolować czynność krwiotwórczą. Podobnie jak podczas stosowania innych penicylin, podczas podawania dużych dawek produktu mogą wystąpić powikłania neurologiczne w postaci drgawek (napady drgawek), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Tazocin 2 g + 0,25 g: Produkt leczniczy zawiera 130 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 6,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Tazocin 4 g + 0,5 g: Produkt leczniczy zawiera 261 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 13% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. U pacjentów ze zmniejszoną rezerwą potasu w organizmie oraz u chorych leczonych równocześnie innymi produktami zmniejszającymi stężenie potasu może wystąpić hipokaliemia; u tych pacjentów wskazane jest okresowe oznaczanie elektrolitów. Ze względu na potencjalną toksyczność dla nerek (patrz punkt 4.8), piperacylinę z tazobaktamem należy stosować z ostrożnością, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów leczonych hemodializami. Należy dostosować wielkości dawek podawanych dożylnie oraz przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami do stopnia zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2). W drugorzędowej analizie wykorzystującej dane z dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego kontrolowanego badania, w której badano współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
glomerular filtration rate, GFR) u ciężko chorych pacjentów po podaniu najczęściej stosowanych antybiotyków, stwierdzono, że w porównaniu z innymi antybiotykami, stosowanie piperacyliny z tazobaktamem wiązało się ze zmniejszeniem szybkości odwracalnej poprawy dla GFR. Na podstawie tej analizy wyciągnięto wniosek, że piperacylina z tazobaktamem była przyczyną opóźnienia regeneracji nerek u tych pacjentów. Równoczesne podawanie piperacykliny i tazobaktamu razem z wankomycyną może wiązać się ze wzrostem częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Piperacylina podana jednocześnie z wekuronium przedłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez wekuronium. Można oczekiwać, że wskutek podobnego mechanizmu działania, blokada nerwowo-mięśniowa powodowana przez jakikolwiek niedepolaryzujący lek zwiotczający mięśnie, może być przedłużona w obecności piperacyliny. Leki przeciwzakrzepowe Podczas równoczesnego podawania heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych substancji mogących wpływać na proces krzepnięcia krwi, w tym na czynność płytek, należy częściej niż zazwyczaj określać parametry krzepliwości i regularnie je monitorować. Metotreksat Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu. Z tego względu należy monitorować stężenie metotreksatu w surowicy krwi w celu uniknięcia wystąpienia jego toksyczności.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Interakcje
Probenecyd Podobnie jak w przypadku innych penicylin, równoczesne podawanie probenecydu i piperacyliny z tazobaktamem przedłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu; jednakże maksymalne stężenia obu substancji w osoczu nie ulegają zmianie. Aminoglikozydy Piperacylina, podawana w monoterapii lub w skojarzeniu z tazobaktamem, nie spowodowała znaczącej zmiany farmakokinetyki tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Podawanie tobramycyny nie spowodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki piperacyliny, tazobaktamu ani metabolitu M1. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano unieczynnianie tobramycyny i gentamycyny przez piperacylinę. Informacje dotyczące podawania piperacyliny i tazobaktamu z aminoglikozydami, patrz punkty 6.2 i 6.6.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Interakcje
Wankomycyna Badania wykazały zwiększoną częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów, którym jednocześnie podawano piperacylinę i tazobaktam razem z wankomycyną w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą wankomycynę (patrz punkt 4.4). W niektórych badaniach odnotowano, że interakcja ta była zależna od dawki wankomycyny. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między piperacyliną z tazobaktamem a wankomycyną. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Podobnie jak w przypadku innych penicylin, stosowanie nieenzymatycznych metod oznaczenia glukozy w moczu może powodować fałszywie dodatnie wyniki, dlatego podczas stosowania produktu Tazocin zaleca się oznaczanie glukozy w moczu metodami enzymatycznymi. Wyniki wielu chemicznych metod oznaczania białka w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Oznaczanie białka w moczu za pomocą pasków nie jest zaburzane. Bezpośredni test Coombsa może być dodatni.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Interakcje
Wyniki testów Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mogą być fałszywie dodatnie u pacjentów otrzymujących Tazocin. Odnotowano reakcje krzyżowe polisacharydów i polifuranoz niepochodzących z grzybów Aspergillus, z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu dodatnie wyniki powyższych testów u pacjentów przyjmujących Tazocin należy potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Tazocin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego przy za stosowaniu toksycznych dawek dla matki (patrz punkt 5.3). Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Piperacylinę z tazobaktamem można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy jest to jednoznacznie wskazane, tj. jeśli spodziewana korzyść przewyższa ryzyko dla kobiety ciężarnej i dla płodu. Karmienie piersi? Piperacylina przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego; stężenie tazobaktamu w mleku ludzkim nie było badane. U kobiet karmiących piersią produkt można stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko dla kobiety i dziecka.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Badania płodności u szczurów nie wykazały wpływu na płodność ani na kojarzenie się w pary po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub skojarzenia piperacyliny z tazobaktamem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest biegunka (występująca u 1 na 10 pacjentów). Do najbardziej ciężkich działań niepożądanych zalicza się rzekomobłoniaste zapalenie jelit i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), występujące u 1 do 10 na 10 000 pacjentów. Częstość występowania pancytopenii, wstrząsu anafilaktycznego i zespołu Stevensa-Johnsona nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) zakażenia drożdżakami z rodzaju Candida* rzekomobłoniaste zapalenie jelit Często (≥ 1/100 do < 1/10) małopłytkowość, niedokrwistość* leukopenia agranulocytoza pancytopenia*, neutropenia, niedokrwistość hemolityczna*, trombocytoza*, eozynofilia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktoidalny*, wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna*, reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia Zaburzenia psychiczne bezsenność, majaczenie* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, napady drgawek* Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia krwawienie z nosa, eozynofilowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, ból brzucha, wymioty, zaparcia, nudności, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby*, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, rumień wielopostaciowy*, pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa*, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella)*, zespół Stevensa-Johnsona*, złuszczające zapalenie skóry, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Działania niepożądane
DRESS)*, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP)*, pęcherzowe zapalenie skóry, plamica Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból stawów, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, dodatni odczyn bezpośredni Coombsa, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas krwawienia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy *Działania niepożądane zindentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Podawanie piperacyliny związane jest ze zwiększoną częstotliwością występowania gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą. Wpływ grupy antybiotyków beta-laktamowych Antybiotyki beta-laktamowe, w tym piperacylina z tazobaktamem, mogą prowadzić do wystąpienia objawów encefalopatii i drgawek (patrz punkt 4.4). 4.10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przedawkowania piperacyliny z tazobaktamem. Najczęściej obserwowano nudności, wymioty i biegunkę, występujące również podczas stosowania zalecanych dawek. Po podaniu dożylnym dawek większych niż zalecane (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek), może wystąpić zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki. Leczenie W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie piperacyliny z tazobaktamem. Nie jest znane specyficzne antidotum. Należy zastosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe odpowiednie do stanu pacjenta. Nadmierne stężenie piperacyliny lub tazobaktamu w osoczu można zmniejszyć stosując hemodializę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy, kod ATC: J01C R05. Mechanizm działania Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo przez hamowanie syntezy ściany komórkowej. Tazobaktam, beta-laktam strukturalnie podobny do penicylin, jest inhibitorem wielu beta-laktamaz, które zwykle powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny o wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Czas, w którym stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T> MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Dwa główne mechanizmy powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem to: unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, które nie ulegają zahamowaniu przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D; modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP), co powoduje zmniejszenie powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów molekularnych u bakterii. Do powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą przyczynić się również zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki, zwłaszcza u bakterii Gram-ujemnych. Wartości graniczne Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego piperacyliny z tazobaktamem wg EUCAST (EUCAST, ang. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (tabela wartości granicznych EUCAST, wersja 12.0, obowiązująca od 01.01.2022). Dla potrzeb badania wrażliwości stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/l.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Patogen Wartości graniczne zależne od gatunku bakterii (S≤/R>), mg/l piperacyliny: Enterobacterales (dawniej Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa < 0,001/16 Rodzaj Staphylococcus – Rodzaj Enterococcus – Streptococcus grupy A, B, C i G – Streptococcus pneumoniae – Grupa Streptococcus viridans – Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis – Rodzaj Bacteroides (z wyjątkiem B.thetaiotaomicron) 8/8 Rodzaj Prevotella 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Rodzaj Vibrio 1/1 Wartości graniczne (PK/PD) niezależne od gatunku bakterii 8/16
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej ponad 30 minut wynoszą odpowiednio 298 µg/ml i 34 µg/ml. Dystrybucja Piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa na stopień wiązania. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały. Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach wynosi od 50 do 100% stężenia w osoczu. U pacjentów, u których nie ma stanu zapalnego opon mózgowych, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest mała, podobnie jak w przypadku innych penicylin. Metabolizm Piperacylina jest metabolizowana do mniej czynnego mikrobiologicznie metabolitu deetylowego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje. Eliminacja Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki pojawia się w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się w postaci niezmienionej, a reszta jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i piperacylina deetylowa są również wydzielane do żółci. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny, spowodowanych tazobaktamem. Piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu. Szczególne grupy pacjentów Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów z marskością wątroby są dłuższe odpowiednio o ok. 25% i 18% niż u osób zdrowych. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu – czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest około 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych, szacunkowy klirens u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u osób dorosłych. Średnia wartość w populacji wynosiła 5,64 (0,34) ml/min/kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% tej wartości. Średnia objętość dystrybucji piperacyliny w populacji wynosi 0,243 (0,011) l/kg mc. i nie zależy od wieku. Pacjenci w podeszłym wieku Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu jest o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u osób młodszych. Ta różnica może być spowodowana przez związane z wiekiem zmiany klirensu kreatyniny. Rasa Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny i tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którym podano jedną dawkę 4 g + 0,5 g.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane nie kliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania piperacyliny z tazobaktamem. W badaniu oceniającym u szczurów wpływ na płodność i reprodukcję po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem, notowano zmniejszenie wielkości miotu oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym kostnieniem i zmianami w żebrach równocześnie z toksycznością dla matek. Płodność pokolenia F1 oraz rozwój embrionalny pokolenia F2 nie były zaburzone. Badania teratogenności u myszy i szczurów po podaniu dożylnym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem wykazały zmniejszoną masę płodów szczurzych po podaniu toksycznych dawek dla matki, ale nie wykazały wpływu teratogennego.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem u szczurów zaobserwowano zaburzenia rozwoju okołoporodowego i poporodowego (zmniejszona masa płodów, zwiększona liczba poronień, zwiększona śmiertelność młodych) równocześnie z toksycznością dla matek.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Edetynian disodu (EDTA) Kwas cytrynowy jednowodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Jeżeli Tazocin podaje się równocześnie z innym antybiotykiem (np. aminoglikozydami), to produkty te należy podawać oddzielnie. Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydem in vitro może powodować znaczną inaktywację aminoglikozydu. Nie należy mieszać produktu Tazocin z innymi substancjami w strzykawce ani w pojemniku do infuzji, gdyż nie ustalono zgodności. Ze względu na niestabilność chemiczną, produktu Tazocin nie należy stosować z roztworami zawierającymi tylko wodorowęglan sodu. Nie dodawać produktu Tazocin do preparatów krwi ani hydrolizatów albumin.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata Sporządzony roztwór w fiolce Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają, że roztwór można przechowywać do 12 godzin w lodówce w temperaturze 2-8°C, po rozpuszczeniu w jednym ze zgodnych rozpuszczalników (patrz punkt 6.6). Rozcieńczony sporządzony roztwór, do infuzji Jeśli rozcieńczony sporządzony roztwór został przygotowany z użyciem jednego ze zgodnych rozcieńczalników, do odpowiednich objętości (patrz punkt 6.6), zachowuje on trwałość chemiczną i fizyczną do 12 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce w temperaturze 2-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozpuszczony lub rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialna jest osoba podająca lek. Czas ten nie może być dłuższy niż 12 godzin w temperaturze 2-8°C.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tazocin, 2 g + 0,25 g Fiolka o pojemności 30 ml ze szkła typu I z gumy bromobutylowej oraz zamknięciem typu flip-off. Tazocin, 4 g + 0,5 g Fiolka o pojemności 70 ml ze szkła typu I z gumy bromobutylowej oraz zamknięciem typu flip-off. Wielkości opakowań: 1, 5, 10, 12, 25 lub 50 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt należy rozpuścić i rozcieńczać z zachowaniem zasad aseptyki. Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera widocznych cząsteczek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Roztwór można podać jedynie wówczas, gdy jest przezroczysty i nie zawiera widocznych cząstek. Podanie dożylne Roztwór należy przygotować dodając do fiolki odpowiednią objętość jednego z wymienionych niżej, zgodnych rozpuszczalników. Fiolkę obracać aż do rozpuszczenia. Proszek rozpuszcza się zazwyczaj w ciągu 5 do 10 min ciągłego obracania (szczegółowe informacje dotyczące postępowania z lekiem znajdują się poniżej). Zawartość fiolki Objętość dodawanego do fiolki rozpuszczalnika* 2 g + 0,25 g (2 g piperacyliny i 0,25 g tazobaktamu) 10 ml 4 g + 0,5 g (4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu) 20 ml * Zgodne rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczania: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań jałowa woda do wstrzykiwań 5% roztwór glukozy (1) Maksymalna zalecana objętość jałowej wody do wstrzykiwań wynosi 50 ml na dawkę. Przygotowany roztwór należy pobrać z fiolki za pomocą strzykawki.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu proszku w zalecany sposób, zawartość fiolki pobrana za pomocą strzykawki będzie zawierać podaną na etykiecie ilość piperacyliny i tazobaktamu. Tak przygotowany roztwór można dalej rozcieńczać do potrzebnej objętości (np. 50 ml lub 150 ml) jednym z niżej wymienionych rozcieńczalników: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 5% roztwór glukozy 6% roztwór dekstranu w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu płyn Ringera z mleczanami roztwór Hartmanna płyn Ringera z octanem płyn Ringera z octanem i jabłczanem Podawanie w skojarzeniu z aminoglikozydami Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydowymi w warunkach in vitro może spowodować unieczynnienie aminoglikozydów, dlatego zaleca się, aby Tazocin i aminoglikozyd podawać oddzielnie. Jeżeli jednoczesne podawanie aminoglikozydu i produktu Tazocin jest konieczne, należy je rozpuszczać i rozcieńczać oddzielnie.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Jeżeli zalecane jest jednoczesne podanie, Tazocin jest zgodny i może być podawany jednocześnie przez wspólny dren infuzyjny (Y) wyłącznie z niżej wymienionymi aminoglikozydami i w opisanych niżej warunkach. Aminoglikozyd Moc produktu Tazocin Objętość rozcieńczalnika produktu Tazocin [ml] Zakres stężeń aminoglikozydu* [mg/ml] Dopuszczalne rozcieńczalniki Amikacyna 2 g + 0,25 g 4 g + 0,5 g 50, 100, 150 1,75–7,5 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy Gentamycyna 2 g + 0,25 g 4 g + 0,5 g 50, 100, 150 0,7–3,32 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy * Dawkę aminoglikozydu należy dostosować do masy ciała pacjenta, ciężkości zakażenia (ciężkie lub zagrażające życiu) i czynności nerek (klirens kreatyniny). Zgodność Tazocin z innymi aminoglikozydami nie została określona.
CHPL leku Tazocin, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 4 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Jedynie podane wyżej stężenia i rozpuszczalniki amikacyny i gentamycyny z wymienionymi dawkami produktu Tazocin określono jako zgodne do równoczesnego podawania przez wspólny dren infuzyjny Y. Równoczesne stosowanie przez wspólny dren infuzyjny Y, w inny sposób niż podany powyżej, może spowodować unieczynnienie aminoglikozydu przez produkt Tazocin. Niezgodności farmaceutyczne, patrz punkt 6.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Należy wyrzucić wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EXBLIFEP 2 g/0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera cefepimu dichlorowodorek jednowodny odpowiadający 2 g cefepimu i 0,5 g enmetazobaktamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek o barwie białej do żółtawej.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania EXBLIFEP jest wskazany do leczenia następujących zakażeń u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1): – powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek – szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami. Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W powikłanych zakażeniach dróg moczowych, w tym odmiedniczkowym zapaleniu nerek, zalecana dawka dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 2,0 g/0,5 g cefepimu/enmetazobaktamu co 8 godzin podawane w postaci wlewu dożylnego trwającego 2 godziny. W przypadku pacjentów z nasilonym klirensem nerkowym (eGFR > 150 ml/min) zaleca się wydłużenie czasu infuzji do 4 godzin (patrz punkt 5.2). W szpitalnym zapaleniu płuc, w tym zapaleniu płuc związanym ze stosowaniem respiratora, zalecana dawka dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 2,0 g/0,5 g cefepimu/enmetazobaktamu co 8 godzin podawane w infuzji dożylnej przez 4 godziny. Zazwyczaj leczenie prowadzi się przez 7 do 10 dni. Ogólnie, produkt leczniczy należy podawać przez nie mniej niż 7 dni i nie dłużej niż 14 dni. W przypadku pacjentów z bakteriemią może być konieczne leczenie przez maksymalnie 14 dni.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku wyłącznie ze względu na wiek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zmianę dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy mają bezwzględny szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) poniżej 60 ml/min (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka u pacjentów z różnymi stopniami czynności nerek została podana w Tabeli 1. Pacjenci poddawani ciągłemu leczeniu nerkozastępczemu wymagają większej dawki niż pacjenci poddawani hemodializom. U pacjentów poddawanych ciągłemu leczeniu nerkozastępczemu dawkę trzeba zmienić w oparciu o klirens CRRT ( CL CRRT w ml/min). U pacjentów ze zmienną czynnością nerek należy monitorować stężenia kreatyniny w surowicy i eGFR co najmniej codziennie i odpowiednio dostosowywać dawkę.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
W przypadku pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym zapaleniem płuc związanym ze stosowaniem respiratora, czas infuzji powinien wynosić 4 godziny niezależnie od statusu zaburzenia czynności nerek. Tabela 1: Zalecana dawka produktu leczniczego EXBLIFEP u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Bezwzględne eGFR (ml/min) Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego EXBLIFEP(cefepim i enmetazobaktam) Przerwapomiędzy dawkami
Łagodne (60 – <90) cefepim 2 g i enmetazobaktam 0,5 g co 8 godzin
Umiarkowane (30 – <60) cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g co 8 godzin
Ciężkie (15 – <30) cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g co 12 godzin
Schyłkowa niewydolność nerek(<15) cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g co 24godziny
Pacjenci wymagający hemodializy cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g dawka wysycająca pierwszego dnia leczenia, a następnie cefepim 0,5 g i enmetazobaktam 0,125 g (co 24 godziny, ale po sesjihemodializy w dniach prowadzenia hemodializy) co 24 godziny
Pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej cefepim 2 g i enmetazobaktam 0,5 g Co 48godzin

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EXBLIFEP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy EXBLIFEP podaje się w infuzji dożylnej. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Nadwrażliwość na jakikolwiek środek przeciwbakteryjny należący do cefalosporyn. – Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężkie reakcje skórne) na jakikolwiek inny rodzaj beta-laktamowego środka przeciwbakteryjnego (np. penicyliny, karbapenemy lub monobaktamy).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano poważne, sporadycznie prowadzące do zgonu reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu cefepimu i cefepimu z enmetazobaktamem (patrz punkt 4.3 i 4.8). Pacjenci z wywiadem wskazującym na nadwrażliwość na inne antybiotyki beta-laktamowe mogą wykazywać też nadwrażliwość na cefepim z enmetazobaktamem. Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać staranny wywiad w celu ustalenia, czy u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe (patrz punkt 4.3). Cefepim z enmetazobaktamem należy podawać ostrożnie pacjentom z wywiadem wskazującym na astmę lub skazę alergiczną. Pacjenta należy uważnie monitorować podczas podawania pierwszej dawki produktu leczniczego. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie leczenie doraźne.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Należy dostosować dawkę w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy mają bezwzględny eGFR poniżej 60 ml/min (patrz punkt 4.2). Podczas stosowania cefepimu/enmetazobaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli dawka nie została zmniejszona, zgłaszano przemijającą encefalopatię (zaburzenia świadomości ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (również niedrgawkowy stan padaczkowy) i (lub) niewydolność nerek. W niektórych przypadkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano toksyczne działanie na układ nerwowy pomimo skorygowania dawki. Należy uważnie monitorować czynność nerek w razie stosowania produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki, takich jak aminoglikozydy i silne diuretyki, jednocześnie z cefepimem i enmetazobaktamem.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile (CDAD) Podczas stosowania cefepimu wraz z enmetazobaktamem zgłaszano CDAD o stopniu ciężkości wahającym się od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia płuc. CDAD należy brać pod uwagę u pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po podawaniu cefepimu wraz z enmetazobaktamem. Należy rozważyć przerwanie leczenia cefepimem wraz z enmetazobaktamem oraz zastosowanie środków podtrzymujących wraz z podawaniem specyficznego leczenia C. difficile . Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę. Niewrażliwe drobnoustroje Stosowanie cefepimu wraz z enmetazobaktamem może doprowadzić do nadmiernego wzrostu niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich środków. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego w oparciu o wiek.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek u osób w wieku podeszłym należy zachować ostrożność podczas wyboru dawki i monitorować czynność nerek. Ograniczenia danych klinicznych Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora Stosowanie cefepimu wraz z enmetazobaktamem do leczenia pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym zapaleniem płuc związanym ze stosowaniem respiratora, opiera się na doświadczeniach z samym cefepimem i analizach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych dla cefepimu wraz z enmetazobaktamem. Ograniczenia spektrum działania przeciwbakteryjnego Cefepim wykazuje niewielkie działanie lub brak działania na większość mikroorganizmów Gram- dodatnich i bakterii beztlenowych (patrz punkty 4.2 i 5.1). Jeśli wiadomo, lub podejrzewa się, że te patogeny przyczyniają się do procesu zakaźnego, należy zastosować dodatkowe środki przeciwbakteryjne.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Spektrum działania hamującego enmetazobaktamu obejmuje klasę A beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Enmetazobaktam nie hamuje w sposób wiarygodny karbapenemazy klasy A karbapenemazy Klebsiella pneumoniae i nie hamuje beta-laktamaz klasy B, klasy C ani klasy D. Cefepim na ogół zachowuje stabilność wobec hydrolizy przez enzymy należące do klasy C AmpC oraz klasy D OXA-48 (patrz punkt 5.1). Wpływ na badania serologiczne Podczas leczenia cefepimem wraz z enmetazobaktamem, podobnie jak przy leczeniu cefepimem, może wystąpić dodatni wynik pośredniego i bezpośredniego testu Coombsa bez oznak hemolizy. Antybiotyki cefalosporynowe mogą powodować fałszywie dodatnią reakcję przy wykrywaniu glukozy w moczu za pomocą testu redukcji miedzi (roztwór Benedicta lub Fehlinga albo z tabletkami Clinitest), ale nie przy stosowaniu testów enzymatycznych (oksydaza glukozowa) w celu wykrywania glikozurii.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu zaleca się badanie obecności glukozy z zastosowaniem metody enzymatycznej oksydazy glukozowej.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z enmetazobaktamem. Jednak na podstawie badań in vitro i ze względu na drogi eliminacji potencjał interakcji farmakokinetycznych enmetazobaktamu uznaje się za niski. Jednoczesne leczenie antybiotykami bakteriostatycznymi może wpływać na działanie antybiotyków beta-laktamowych. Antybiotyki cefalosporynowe mogą nasilać działanie kumarynowych antykoagulantów, co obserwuje się w przypadku cefepimu.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania cefepimu z enmetazobaktamem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy odpowiedniej ekspozycji klinicznej na enmetazobaktam, ale bez oznak działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Enmetazobaktam można stosować w okresie ciąży wyłącznie w razie wyraźnych wskazań i tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przewyższają zagrożenie dla dziecka. Karmienie piersią Dane fizyko-chemiczne sugerują przenikanie cefepimu z enmetazobaktamem do mleka ludzkiego. Wykazano też przenikanie cefepimu z enmetazobaktamem do mleka szczurów. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie cefepimem z enmetazobaktamem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu cefepimu z enmetazobaktamem na płodność ludzi.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie obserwowano upośledzenia płodności u samców i samic szczurów leczonych cefepimem lub enmetazobaktamem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EXBLIFEP wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe reakcje niepożądane, takie jak zaburzenia świadomości, zawroty głowy, splątanie lub omamy, mogą zmieniać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi, które występowały w badaniu Fazy III były: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (4.8%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (3,5%), biegunka (2,9%) i zapalenie żyły w miejscu podania infuzji (1,9%). Poważne działanie niepożądane w postaci zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridioides difficile wystąpiło u 0,2% (1/516) pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące reakcje niepożądane zgłaszano podczas stosowania cefepimu w monoterapii podczas badań klinicznych lub w trakcie nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu i (lub) zidentyfikowano podczas badań Fazy II i /lub Fazy III z cefepimem i enmetazobaktamem. Reakcje niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową, preferowanymi terminami terminologii MedDRA.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/ 1 000 do <1/100), rzadko (≥1/ 10 000 do <1/ 1 000), bardzo rzadko (<1/ 10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Częstość reakcji niepożądanych według układów i narządów

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowany termin MedDRA
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze Niezbyt często Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile, kandydoza jamy ustnej a, zakażenie pochwy
Rzadko Zakażenie drożdżakami Candidaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Dodatni odczyn Coombsaa
Często Wydłużenie czasu protrombinowegoa, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacjia, niedokrwistośća, eozynofiliaa
Niezbyt często Małopłytkowość, leukopeniaa, neutropeniaa
Nieznana Niedokrwistość aplastycznab, niedokrwistość hemolitycznab,agranulocytozaa
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Reakcja anafilaktycznaa, obrzęk naczynioruchowyaalergiczne zapalenie skóry
Nieznana wstrząs anafilaktycznya
Zaburzenia metabolizmu i odżywania Nieznana Fałszywie dodatni wynik oznaczeniaglukozy w moczua
Zaburzenia psychiczne Nieznana Stan splątaniaa, omamya
Zaburzenia układu nerwowego często Ból głowy
Niezbyt często Zawroty głowy
Rzadko Drgawkia, parestezjea, zaburzenia smaku
Nieznana Śpiączkaa, stupora, encefalopatiaa, zaburzenia świadomościa, miokloniea
Zaburzenia naczyniowe Często Zapalenie żyły w miejscu podaniainfuzji
Rzadko Rozkurcz naczyńa
Nieznana Krwotokb
Choroby układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Rzadko Dusznośća
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowany termin MedDRA
Niezbyt często Rzekomobłoniaste zapalenie jelitagrubego, zapalenie jelita grubego, nudności, wymioty
Rzadko Ból brzucha, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka
Niezbyt często Rumień, pokrzywka, świąd
Nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórkab, zespół Stevensa-Johnsonab, rumień wielopostaciowyb
Zaburzenia nerek i układu moczowego Niezbyt często Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Nieznana Niewydolność nereka, nefropatia toksycznab
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Świąd sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Reakcja w miejscu podania infuzji, bólw miejscu wstrzyknięcia, reakcja zapalna w miejscu wstrzyknięcia
Niezbyt często Gorączkaa, reakcja zapalna w miejscupodania wlewu
Rzadko Dreszczea
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
a : Reakcje niepożądane zgłaszane po zastosowaniu tylko cefepimu. b : Reakcje niepożądane, które w powszechnym odczuciu można przypisać innym związkom z tej klasy (efekt klasy). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania obejmują encefalopatię (zaburzenia świadomości ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (patrz punkt 4.8). Leczenie Przypadkowe przedawkowanie występowało po podawaniu dużych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). W razie ciężkiego przedawkowania, szczególnie w przypadku pacjentów z upośledzeniem czynności nerek, hemodializa pomoże usunąć cefepim i enmetazobaktam z organizmu. Dializa otrzewnowa nie wykazuje skuteczności (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie, inne antybiotyki beta- laktamowe, cefalosporyny IV generacji kod ATC: J01DE51 Mechanizm działania Cefepim wywiera działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy złożonej z peptydoglikanów ściany komórkowej w wyniku wiązania z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin- binding proteins) i ich hamowanie. Cefepim wykazuje ogólnie odporność na hydrolizę przez enzymy AmpC klasy C i OXA-48 klasy D. Enmetazobaktam jest związkiem sulfonowym kwasu penicylanowego, wykazującym działanie hamujące beta-laktamazy, strukturalnie związanym z penicyliną. Enmetazobaktam wiąże się z beta- laktamazami i zapobiega hydrolizie cefepimu. Wykazuje aktywność przeciw ESBL klasy A. Enmetazobaktam nie hamuje w sposób wiarygodny karbapenemazy klasy A KPC ani nie hamuje beta- laktamaz klasy B, klasy C ani klasy D.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na lek Mechanizmy oporności bakteryjnej, które mogłyby potencjalnie wpływać na cefepim z enmetazobaktamem obejmują zmutowane lub nabyte PBP, zmniejszoną przepuszczalność błony zewnętrznej dla któregoś ze związków, aktywny transport któregoś ze związków na zewnątrz komórki i enzymy beta-laktamaz oporne na hamowanie przez enmetazobaktam i zdolne do hydrolizowania cefepimu. Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi środkami Nie wykazano antagonistycznego działania w badaniach in vitro dotyczących skojarzeń produktów leczniczych obejmujących cefepim z enmetazobaktamem i azytromycynę, aztreonam, klindamycynę, daptomycynę, doksycyklinę, gentamycynę, lewofloksacynę, linezolid, metronidazol, trimetoprim z sulfametoksazolem lub wankomycyną. Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla cefepimu z enmetazobaktamem. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że aktywność przeciwbakteryjna cefepimu jest najlepiej skorelowana z odsetkiem czasu przerw pomiędzy dawkami, w których stężenie wolnej substancji czynnej było większe niż MIC cefepimu z enmetazobaktamem (%fT>MIC). W przypadku enmetazobaktamu wskaźnik farmakokinetyki/farmakodynamiki P(K-PD) stanowi odsetek czasu przerw pomiędzy dawkami, w których stężenie wolnej substancji czynnej było większe niż stężenie progowe (%fT>C T ). Skuteczność kliniczna wobec konkretnych drobnoustrojów chorobotwórczych W badaniach klinicznych wykazano skuteczność wobec wymienionych pod każdym wskazaniem patogenów, które były in vitro wrażliwe na cefepim z enmetazobaktamem.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Powikłane zakażenia układu moczowego w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek Drobnoustroje Gram-ujemne: – Escherichia coli – Klebsiella pneumoniae – Proteus mirabilis Nie ustalono skuteczności klinicznej wobec następujących patogenów, które mają znaczenie dla zatwierdzonych wskazań, chociaż badania in vitro sugerują, że byłyby wrażliwe na cefepim i cefepim z enmetazobaktamem przy braku nabytych mechanizmów oporności: Drobnoustroje Gram-ujemne: – Klebsiella aerogenes – Klebsiella oxytoca – Serratia marcescens – Citrobacter freundii – Citrobacter koseri – Providencia rettgeri – Providencia stuartii – Acinetobacter baumannii – Pseudomonas aeruginosa – Enterobacter cloacae Drobnoustroje Gram-dodatnie: – Staphylococcus aureus (tylko metycylinowrażliwy) Dane in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na cefepim z enmetazobaktamem: – Enteroccocus spp.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EXBLIFEP w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje gram ujemne (w dopuszczonych wskazaniach: „Leczenie powikłanych zakażeń układu moczowego, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek”, „Leczenie szpitalnego zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc związanego ze stosowaniem respiratora” oraz „Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami”) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po dożylnym podawaniu 2 g cefepimu i 0,5 g enmetazobaktamu w ciągu 2 godzin co 8 godzin pacjentom z powikłanym zakażeniem dróg moczowych, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) ocenione w Dniu 1. i Dniu 7. wynosiło 87–100 µg/ml i 17–20 µg/ml odpowiednio dla cefepimu i enmetazobaktamu. Nie było istotnej różnicy w zakresie C max i AUC pomiędzy zdrowymi ochotnikami a pacjentami w powikłanym zakażeniem dróg moczowych w populacyjnej analizie PK. Dystrybucja Cefepim i enmetazobaktam są dobrze dystrybuowane w płynach i tkankach organizmu, w tym w błonie śluzowej oskrzeli. Na podstawie populacyjnej analizy PK, całkowita objętość dystrybucji wynosiła 16,9 l dla cefepimu i 20,6 l dla enmetazobaktamu. Wiązanie cefepimu przez białka osocza wynosi około 20% i nie zależy od jego stężenia w surowicy. W przypadku enmetazobaktamu wiązanie z białkami osocza jest pomijalne.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie płynu powlekającego nabłonek dróg oddechowych (ELF) u zdrowych ochotników wykazało, że penetracja cefepimu i enmetazobaktamu do płuc jest podobna i wynosi maksymalnie, odpowiednio, 73% i 62% po upływie 8 godzin od rozpoczęcia infuzji, przy współczynniku biodystrybucji fAUC (ELF/osocze) w ciągu całej 8-godzinnej przerwy wynoszącym 47% dla cefepimu i 46% dla enmetazobaktamu. Metabolizm Cefepim ulega metabolizmowi w małym stopniu. Głównym metabolitem jest N-metylopirolidyna, która stanowi ok. 7% podanej dawki. Enmetazobaktam ulega minimalnemu metabolizmowi w wątrobie. Eliminacja Zarówno cefepim, jak i enmetazobaktam są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni czas półtrwania w fazie eliminacji dla 2 g cefepimu i 500 mg enmetazobaktamu przy podawaniu ich łącznie wynosił u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowym, odpowiednio, 2,7 godzin i 2,6 godzin. Około 85% podanej dawki cefepimu wydala się w postaci niezmienionej z moczem.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku enmetazobaktamu około 90% dawki było wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy dla enmetazobaktamu wynosił 5,4 l/h, a średni całkowity klirens wynosił 8,1 l/h. Po wielokrotnych infuzjach dożylnych podawanych co 8 godzin przez 7 dni u osób z prawidłową czynnością nerek nie następowała kumulacja cefepimu ani enmetazobaktamu. Liniowość lub nieliniowość Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla cefepimu i enmetazobaktamu wzrastały proporcjonalnie wraz z dawką w badanym zakresie dawek (1 gram do 2 gramów dla cefepimu i 0,6 grama do 4 gramów dla enmetazobaktamu) po podawaniu z pojedynczej infuzji dożylnej. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę cefepimu badano u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (65 lat i powyżej).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku były porównywalne z osobami dorosłymi, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był nieco dłuższy, a klirens nerkowy niższy u pacjentów w podeszłym wieku. Zmiana dawki jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku z obniżoną czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacyjna analiza PK dla enmetazobaktamu nie wykazywała żadnych klinicznie znaczących zmian parametrów PK u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek W przypadku cefepimu, bez zmiany dawki AUC 0inf jest odpowiednio około 1,9-krotnie, 3-krotnie i 5- krotnie wyższe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek i 12-krotnie większe u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli poddawani dializom przed podaniem cefepimu z enmetazobaktamem w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku cefepimu, bez zmiany dawki AUC 0inf jest odpowiednio około 1,8-krotnie, 3-krotnie i 5- krotnie wyższe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek i 11-krotnie większe u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli poddawani dializom przed podaniem cefepimu z enmetazobaktamem w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W celu utrzymania podobnych ekspozycji ogólnoustrojowych jak w przypadku prawidłowej czynności nerek konieczna jest zmiana dawki (patrz punkt 4.2). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u ochotników poddawanych hemodializie (n=6), po podaniu dawki wynosił odpowiednio 23,8 godzin i 16,5 godzin dla cefepimu i enmetazobaktamu. Przy hemodializie dawkę należy podawać niezwłocznie po ukończeniu dializy (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Hemodializa zwiększała ogólnoustrojowy klirens u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, gdy dializę przeprowadzano po podaniu dawki (klirens 2,1 l/h i 3,0 l/h, odpowiednio dla cefepimu i enmetazobaktamu) w porównaniu z wartościami w sytuacji, gdy dializę przeprowadzano przed podaniem dawki (klirens dla cefepimu i enmetazobaktamu, odpowiednio, 0,7 l/hi 0,8 l/h). Dla cefepimu okres półtrwania wynosił 19 godzin w przypadku ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej. Nasilony klirens nerkowy Symulacja przy użyciu modelu populacyjnej PK wykazała, że pacjenci z większym niż prawidłowy klirensem kreatyniny (>150 ml/min) wykazywali spadek ogólnoustrojowej ekspozycji o 28% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (80–150 ml/min). W tej populacji, na podstawie rozważań farmakokinetycznych-farmakodynamicznych, przedłużenie czasu trwania infuzji jest zalecane dla utrzymania odpowiedniej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 1,0 g kinetyka cefepimu była niezmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Enmetazobaktam ulega minimalnemu metabolizmowi w wątrobie i ma niski potencjał zmiany PK przy zaburzeniach czynności wątroby. Nie jest więc wymagana zmiana dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka cefepimu z enmetazobaktamem nie została jeszcze oceniona u pacjentów w wieku od urodzenia do 18 lat.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cefepim Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach dla oceny potencjalnego działania rakotwórczego. Enmetazobaktam Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości enmetazobaktamu. Ogólne działanie toksyczne Po 28 dniach podawania dożylnie raz na dobę samego enmetazobaktamu zaobserwowano zależne od dawki zmiany w wątrobie – u szczurów nagromadzenie glikogenu w komórkach wątroby, któremu towarzyszyło zwiększenie masy wątroby oraz zwyrodnienie torbielowate i martwica pojedynczych komórek, podwyższone stężenie cholesterolu i enzymów wątrobowych u psów.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ enmetazobaktamu na wątrobę nie ulegał zmianie ani nasileniu, gdy podawano go razem z cefepimem. Po maksymalnie 4 tygodniach (u szczurów) i 13 tygodniach (u psów) podawania dożylnie raz na dobę enmetazobaktamu i cefepimu, obserwowano powiązane niepożądane działania na wątrobę (co najmniej częściowo przemijające) po dawkach 250/500 mg/kg/dobę u szczurów (AUC 0-24 195 μg*h/ml) oraz po dawkach 200/400 mg/kg/dobę u psów (AUC 0-24 639 μg*h/ml). Zastosowane tych dawek skutkuje osiągnięciem marginesu narażenia stanowiącego 0,86 -krotność u szczurów oraz 2,8- krotność u psów w odniesieniu do ekspozycji po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (AUC 0-24 226 μg*h/ml). Dla dawek NOAEL ( ang. no observed adverse effects level), wynoszących 125/250 mg/kg/dobę u szczurów i 50/100 mg/kg/dobę u psów, margines narażenia stanowił, odpowiednio, 0,57-krotność i 0,71-krotność narażenia po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozród W odniesieniu do toksycznego wpływu enmetazobaktamu na rozród szczurów i królików odnotowano opóźnienie kostnienia szkieletu (zlokalizowane, dotyczące czaszki), zarówno u szczurów, jak i królików. U królików odnotowano zwiększenie liczby utrat ciąży w fazie poimplantacyjnej, mniejszą średnią masę płodu i zmiany szkieletu (mostek ze zlaniem segmentów mostka płodowego). Te działania obserwowano wraz z toksycznym działaniem na matkę i po znaczących klinicznie dawkach. Tym samym NOAEL dla szczurów wynosi 250 mg/kg/dobę, dla królików 50 mg/kg/dobę z marginesem w odniesieniu do ekspozycji po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącym odpowiednio 1,14-krotność i 1,10-krotność. W badaniach na szczurach dotyczących okresu około- i poporodowego w pokoleniu F1 zaobserwowano mniejszą masę potomstwa, niewielkie opóźnienie rozwoju przed zakończeniem karmienia przez matkę i zmniejszoną aktywność motoryczną kilku samców w fazie dojrzewania.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano nieprawidłowości u młodych oddzielonych w dniu 4. post partum , z wyjątkiem uszkodzeń tylnych łap (rotacja i(lub) obrzęk), które odnotowano w 2 młodych z różnych miotów w pokoleniu F2 po stosowaniu 500 mg/kg/dobę. NOAEL dla pokolenia F1 wynosił 125 mg/kg/dobę, a względem toksycznego wpływu na matkę i rozwoju pokolenia F2 — 250 mg/kg/dobę z marginesem w odniesieniu do ekspozycji po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącym odpowiednio 0,68- krotność i 1,14-krotność.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Istnieje fizyko-chemiczna niezgodność z następującymi antybiotykami: metronidazolem, wankomycyną, gentamycyną, siarczanem tobramycyny i siarczanem netylmycyny. W razie wskazań do jednoczesnej terapii, takie środki należy podawać oddzielnie. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po rekonstytucji Zrekonstytuowaną zawartość fiolki należy niezwłocznie dalej rozcieńczać. Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas przechowywania przez nie więcej niż 6 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze 2°C–8ºC, a następnie przez 2 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego produkt leczniczy powinien być wykorzystany niezwłocznie.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C –8°C). Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 20 ml (szkło przezroczyste typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapslem typu flip-off . Wielkość opakowania: 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do infuzji dożylnej, a każda fiolka jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Przy przygotowaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać techniki aseptycznej.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie dawek Cefepim z enmetazobaktamem jest zgodny z roztworem chlorku sodowego 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztworem 5% glukozy do wstrzykiwań oraz połączeniem roztworu glukozy do wstrzykiwań i roztworu chlorku sodowego do wstrzykiwań (zawierającego 2,5 % glukozy i 0,45% chlorku sodowego). Produkt leczniczy EXBLIFEP jest dostarczany w postaci suchego proszku w fiolkach zawierających pojedynczą dawkę. Przed infuzją dożylną proszek wymaga rekonstytucji i dalszego rozcieńczenia w sposób opisany poniżej. Aby przygotować wymaganą dawkę do infuzji dożylnej, należy dokonać rekonstytucji zawartości fiolki, w sposób określony w Tabeli 3, poniżej: 1. Pobrać 10 ml płynu z worka do infuzji zawierającego 250 ml (zgodnego roztworu do wstrzykiwań) i dokonać rekonstytucji zawartości fiolki z cefepimem i enmetazobaktamem. 2. Delikatnie wymieszać do rozpuszczenia.
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Zrekonstytuowany roztwór cefepimu z enmetazobaktamem będzie w przybliżeniu wykazywał stężenie cefepimu wynoszące 0,20 g/ml oraz stężenie enmetazobaktamu wynoszące 0,05 g/ml. Objętość końcowa wynosi około 10 ml. UWAGA: ZREKONSTYTUOWANY ROZTWÓR NIE JEST PRZEZNACZONY DO BEZPOŚREDNIEGO WSTRZYKNIĘCIA Przed infuzją dożylną zrekonstytuowany roztwór musi być dalej niezwłocznie rozcieńczony w worku infuzyjnym o objętości 250 ml (zgodnego roztworu do wstrzykiwań). Aby rozcieńczyć zrekonstytuowany roztwór, należy pobrać całą zrekonstytuowaną zawartość fiolki, lub jej część, i dodać z powrotem do worka infuzyjnego, jak podano w Tabeli 3 poniżej. 3. Infuzja dożylna rozcieńczonego roztworu musi zostać ukończona w ciągu 8 godzin, w razie przechowywania w warunkach chłodniczych (tzn. w temperaturze 2°C–8°C. Jeśli roztwór był przechowywany w lodówce przez mniej niż 6 godzin, przed infuzją powinien osiągnąć temperaturę pokojową, a następnie być podany w temperaturze pokojowej przez 2 lub 4 godziny).
CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Tabela 3: Przygotowanie dawek cefepimu z enmetazobaktamem

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Dawka cefepimu/enmetazobaktam u Liczba fiolek do rekonstytucji Objętość roztworu do pobrania z każdej zrekonstytuowanej fiolkido dalszego rozcieńczenia Końcowa objętość worka infuzyjnego
2,5 g (2 g / 0,5 g) 1 Cała zawartość (około 10 ml) 250 ml
1,25 g (1 g / 0,25 g) 1 5,0 ml(wyrzucić niezużytą część) 245 ml
0,625 g (0,5 g / 0,125 g) 1 2,5 ml(wyrzucić niezużytą część) 242,5 ml

CHPL leku Exblifep, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Przed użyciem dokonać oceny wzrokowej fiolki. Roztwór można używać tylko wówczas, gdy jest przezroczysty i nie zawiera cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przezroczyste roztwory. Podobnie jak w przypadku innych cefalosporyn, roztwory cefepimu z enmetazobaktamem mogą przybrać kolor żółty do bursztynowego, w zależności od warunków przechowywania. Jednak nie ma to negatywnego wpływu na działanie produktu. Przygotowany roztwór powinien być podany w infuzji dożylnej. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji Sulperazon 2 g, 1000 mg + 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cefoperazonum + Sulbactamum Sulperazon 1 g: Każda fiolka zawiera 500 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (517 mg) oraz 500 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (547 mg). Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce. Sulperazon 2 g: Każda fiolka zawiera 1000 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (1034 mg) oraz 1000 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (1094 mg). Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia Sulperazon (cefoperazon z sulbaktamem) wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: zakażenia dróg oddechowych (górnych i dolnych); zakażenia dróg moczowych (górnych i dolnych); zapalenie otrzewnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i inne zakażenia wewnątrz jamy brzusznej; posocznica; zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów; stany zapalne w obrębie miednicy, zapalenie błony śluzowej macicy, rzeżączka i inne zakażenia dróg rodnych. Leczenie skojarzone Ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego cefoperazonu z sulbaktamem, wiele zakażeń może być leczonych wyłącznie tym produktem. Cefoperazon z sulbaktamem można także stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
Jeśli równocześnie stosuje się aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek (patrz punkt 6.2).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sulperazon zawiera cefoperazon i sulbaktam w stosunku 1:1. Dawkowanie Dorośli Zwykle dobowa dawka produktu Sulperazon dla dorosłych wynosi od 2 g do 4 g (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu na dobę), podawanych dożylnie lub domięśniowo w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę dobową produktu Sulperazon można zwiększyć do 8 g na dobę (czyli 4 g cefoperazonu), podawanych dożylnie w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dobowa sulbaktamu wynosi 4 g (8 g produktu Sulperazon). Pacjenci z niewydolnością wątroby Patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy dostosować dawkę produktu Sulperazon, aby wyrównać zmniejszony klirens sulbaktamu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjentom z klirensem kreatyniny od 15 do 30 ml/min należy podawać maksymalnie 1 g sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min należy podawać maksymalnie 500 mg sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 1 g). W leczeniu ciężkich zakażeń może być konieczne dodatkowe podanie cefoperazonu. Hemodializa zmienia znacząco parametry farmakokinetyczne sulbaktamu. Skraca ona nieco okres półtrwania cefoperazonu w surowicy. Dlatego produkt Sulperazon należy podawać po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 5.2. Dzieci Dzieciom należy podawać Sulperazon w dawkach od 40 do 80 mg/kg mc./dobę, czyli od 20 do 40 mg/kg mc./dobę cefoperazonu i od 20 do 40 mg/kg mc./dobę sulbaktamu. Produkt należy podawać co 6 do 12 godzin, w 2 lub 4 równo podzielonych dawkach.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę można zwiększyć do 160 mg/kg mc./dobę (czyli 80 mg/kg mc./dobę cefoperazonu). Produkt należy podawać w 2 do 4 równo podzielonych dawkach (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Noworodki U noworodków w pierwszym tygodniu życia produkt Sulperazon należy stosować co 12 godzin. Maksymalna dobowa dawka sulbaktamu, która może być zastosowana u noworodków, wynosi 80 mg/kg mc./dobę (160 mg/kg mc./dobę produktu Sulperazon). Jeśli konieczne jest zastosowanie dawki cefoperazonu większej niż 80 mg/kg mc./dobę, należy podać dodatkowo sam cefoperazon (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie dożylne Do krótkotrwałych infuzji dożylnych zawartość każdej fiolki z produktem Sulperazon należy rozpuścić w odpowiedniej objętości 5% roztworu glukozy, 0,9% roztworu chlorku sodu lub jałowej wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć tym samym roztworem do objętości 20 ml. Infuzja powinna trwać od 15 do 60 minut (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Roztwór mleczanowy Ringera można stosować do podawania dożylnego, jednak nie należy go używać do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6). Można go natomiast zastosować do infuzji dożylnej, jako rozcieńczalnik rozpuszczonego wstępnie proszku Sulperazon. Do wstrzykiwań dożylnych zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w sposób opisany powyżej. Produkt należy podawać przez co najmniej 3 minuty. Podanie domięśniowe Do rozcieńczenia roztworu do podawania domięśniowego można zastosować 2% roztwór chlorowodorku lidokainy, nie należy go jednak stosować do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne: cefoperazon, sulbaktam lub na inne produkty z tej samej grupy, lub ciężka nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość U pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe lub cefalosporyny, w tym cefoperazon lub sulbaktam, występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne), niekiedy zakończone zgonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na różne alergeny. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie. Przed wdrożeniem leczenia cefoperazonem z sulbaktamem należy przeprowadzić dokładny wywiad w celu określenia, czy u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.3). Antybiotyki należy podawać z zachowaniem ostrożności u każdego pacjenta, u którego wystąpiły jakiekolwiek formy alergii, szczególnie na leki. Ciężkie reakcje anafilaktyczne należy natychmiast leczyć adrenaliną.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli to wskazane, należy podać tlen, sterydy dożylnie, przeprowadzić zabiegi na drogach oddechowych z intubacją włącznie (patrz punkt 4.8). U pacjentów stosujących cefoperazon z sulbaktamem obserwowano ciężkie, niekiedy zakończone zgonem, reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), zespół Stevensa–Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz złuszczające zapalenie skóry (erytrodermia). Jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie reakcje skórne, należy zaprzestać stosowania cefoperazonu z sulbaktamem i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci uczuleni na penicyliny mogą również wykazywać nadwrażliwość na cefalosporyny, dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem Sulperazon, należy zebrać wywiad, czy u pacjenta nie występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty. Cefoperazon należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na penicyliny.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące cefoperazonu i sulbaktamu odnoszą się również do terapii skojarzonej. Niewydolność wątroby Cefoperazon jest w znacznym stopniu wydzielany z żółcią. U pacjentów ze schorzeniami wątroby i (lub) niedrożnością dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu w surowicy jest na ogół wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występują terapeutyczne stężenia cefoperazonu w żółci, a okres półtrwania wydłuża się tylko od 2 do 4-krotnie. U pacjentów z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub jeśli ze wspomnianymi wyżej schorzeniami występują jednocześnie zaburzenia czynności nerek, może być konieczna zmiana dawkowania produktu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi razem z zaburzeniami czynności nerek, należy kontrolować stężenia cefoperazonu w surowicy i w razie konieczności dostosować dawkę produktu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, jeśli stężenie cefoperazonu nie jest monitorowane, nie należy podawać więcej niż 2 g cefoperazonu na dobę. Inne ostrzeżenia W związku ze stosowaniem cefoperazonu/sulbaktamu zgłaszano przypadki poważnych krwotoków, w tym prowadzących do zgonu. Ryzyko takie występuje u pacjentów będących na ubogiej diecie lub u pacjentów w stanach złego wchłaniania pokarmu, u pacjentów długotrwale odżywianych dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Należy obserwować, czy u tych pacjentów nie występują objawy krwawienia, małopłytkowości lub hipoprotrombinemii. Jeśli u pacjenta występuje długotrwałe krwawienie o niewyjaśnionej przyczynie, należy przerwać stosowanie cefoperazonu/sulbaktamu. Tak jak w przypadku innych antybiotyków, podczas długotrwałego stosowania produktu Sulperazon może wystąpić nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Dlatego też w trakcie leczenia produktem Sulperazon pacjenta należy uważnie obserwować.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie, jak podczas stosowania innych produktów o silnym działaniu układowym, zaleca się przeprowadzać okresowo badania kontrolne czynności poszczególnych układów i narządów. Dotyczy to zwłaszcza nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Należy szczególnie obserwować działanie produktu u noworodków, zwłaszcza wcześniaków oraz u niemowląt i małych dzieci. Podczas stosowania prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym cefoperazonu z sulbaktamem, notowano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD), o różnej ciężkości przebiegu: od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy i zgonu. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ te zakażenia mogą być oporne na leki przeciwdrobnoustrojowe i może być konieczne wykonanie kolektomii. Możliwość wystąpienia CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką związaną ze stosowaniem antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ donoszono o występowaniu CDAD nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od podania produktów przeciwbakteryjnych. W cięższych przypadkach konieczne może być doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny. Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę. Niemowlęta Stosowanie produktu Sulperazon u niemowląt było skuteczne. Nie prowadzono szerszych badań nad podawaniem produktu u wcześniaków i noworodków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków i noworodków produktem Sulperazon należy rozważyć potencjalne korzyści płynące z podania produktu w stosunku do ryzyka, jakie wiąże się z jego zastosowaniem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cefoperazon nie zmienia zdolności wiązania bilirubiny z białkami osocza. Zawartość sodu Produkt leczniczy Sulperazon 1g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3,4% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 6,7% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka 8 g (tj. 4 g cefoperazonu oraz 4 g sulbaktamu) (patrz punkt 4.2) może prowadzić do dobowego spożycia 536,8 mg sodu, co jest równoważne 26,8 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Ten produkt leczniczy jest uważany za bogaty w sód.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu w tym produkcie leczniczym należy szczególnie wziąć pod uwagę, gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej. Sulperazon może być przygotowany do podawania przy użyciu roztworów zawierających sód (patrz punkt 6.6) i należy to wziąć pod uwagę w obliczaniu całkowitej zawartości sodu (pochodzącego ze wszystkich źródeł, które będą podawane pacjentowi) szczególnie gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sulperazon można stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane. Jeśli jednocześnie pacjent otrzymuje aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek w (patrz punkty 4.2 i 6.2). Alkohol U pacjentów, którzy spożywali alkohol podczas leczenia cefoperazonem lub w ciągu 5 dni od ostatniego podania produktu, obserwowano reakcję disulfiramową: zaczerwienienie twarzy, pocenie się oraz bóle głowy i tachykardię. Podobną reakcję obserwowano w przypadku niektórych innych cefalosporyn, dlatego pacjentów należy przestrzegać przed spożywaniem napojów alkoholowych w okresie leczenia cefoperazonem z sulbaktamem. U chorych żywionych przez zgłębnik lub pozajelitowo, należy unikać podawania roztworów zawierających etanol. Badania laboratoryjne Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki prób wykrywających glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przeprowadzono badania nad rozrodczością na szczurach, stosując dawki 10-krotnie większe od dawek stosowanych u ludzi i nie stwierdzono uszkodzeń płodów. Cefoperazon i sulbaktam przenikają przez barierę łożyskową. Brak dobrze udokumentowanych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Sulperazon u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań rozrodczości u zwierząt nie zawsze można odnieść do ludzi, produktu Sulperazon nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Do mleka ludzkiego wydzielane są tylko nieznaczne ilości cefoperazonu i sulbaktamu. Chociaż obie substancje przenikają do mleka ludzkiego tylko w nieznacznym stopniu, należy zachować ostrożność w czasie podawania produktu kobietom karmiącym. Płodność W badaniach przedklinicznych na szczurach nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań klinicznych, dotyczące płodności u mężczyzn i kobiet nie są dostępne. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one podczas leczenia zwykle tolerowane przez pacjentów. Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych (porównawczych i nieporównawczych) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione zgodnie z konwencją MedDRA SOC oraz zostały uporządkowane zgodnie ze znaczeniem klinicznym. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia† leukopenia† dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa† zmniejszenie stężenia hemoglobiny† zmniejszenie hematokrytu† trombocytopenia koagulopatia* eozynofilia† hipoprotrombinemia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny* reakcja anafilaktyczna* reakcja anafilaktoidalna§ reakcje nadwrażliwości* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym prowadzący do zgonu)* zapalenie naczyń* niedociśnienie* Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty rzekomobłoniaste zapalenie jelit* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie we krwi aktywności AlAT† AspAT† zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi† zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi† żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka* zespół Stevensa-Johnsona* złuszczające zapalenie skóry* wysypka plamkowo-grudkowa* Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia gorączka dreszcze Kategorie wg Grupy Roboczej III Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często: ≥1/10 (≥10%); często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% i <10%); niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% i < 1%); częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † W obliczeniach częstości polekowych działań niepożądanych uwzględniano wszystkie dostępne wartości parametrów laboratoryjnych, w tym dotyczące pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania. Zastosowano to konserwatywne podejście, ponieważ na podstawie surowych danych nie można było odróżnić podzbioru pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania i z istotnymi zmianami wyników laboratoryjnych w czasie leczenia, od tych pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania, u których nie było istotnych zmian wyników laboratoryjnych w czasie leczenia. W odniesieniu do liczby leukocytów, neutrofili, płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu, w badaniach zgłaszano wyłącznie fakt nieprawidłowości, bez określania czy jest to zwiększenie, czy zmniejszenie wartości danego parametru. § Notowano przypadki zgonów.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Można oczekiwać, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one podczas leczenia zwykle tolerowane przez pacjentów. Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych (porównawczych i nieporównawczych) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione zgodnie z konwencją MedDRA SOC oraz zostały uporządkowane zgodnie ze znaczeniem klinicznym. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia† leukopenia† dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa† zmniejszenie stężenia hemoglobiny† zmniejszenie hematokrytu† trombocytopenia koagulopatia* eozynofilia† hipoprotrombinemia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny* reakcja anafilaktyczna* reakcja anafilaktoidalna§ reakcje nadwrażliwości* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym prowadzący do zgonu)* zapalenie naczyń* niedociśnienie* Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty rzekomobłoniaste zapalenie jelit* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie we krwi aktywności AlAT† AspAT† zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi† zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi† żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka* zespół Stevensa-Johnsona* złuszczające zapalenie skóry* wysypka plamkowo-grudkowa* Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia gorączka dreszcze Kategorie wg Grupy Roboczej III Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często: ≥1/10 (≥10%); często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% i <10%); niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% i < 1%); częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † W obliczeniach częstości polekowych działań niepożądanych uwzględniano wszystkie dostępne wartości parametrów laboratoryjnych, w tym dotyczące pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania. Zastosowano to konserwatywne podejście, ponieważ na podstawie surowych danych nie można było odróżnić podzbioru pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania i z istotnymi zmianami wyników laboratoryjnych w czasie leczenia, od tych pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania, u których nie było istotnych zmian wyników laboratoryjnych w czasie leczenia. W odniesieniu do liczby leukocytów, neutrofili, płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu, w badaniach zgłaszano wyłącznie fakt nieprawidłowości, bez określania czy jest to zwiększenie, czy zmniejszenie wartości danego parametru. § Notowano przypadki zgonów.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone. Można oczekiwać, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cefalosporyny trzeciej generacji, produkty złożone, kod ATC: J01DD62 Sulperazon zawiera cefoperazon sodowy i sulbaktam sodowy w stosunku 1:1. Sól sodowa cefoperazonu jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji o szerokim spektrum działania, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 34 mg (1,5 mEq) sodu. Cefoperazon jest białym, krystalicznym proszkiem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 667,65. Sól sodowa sulbaktamu jest pochodną penicyliny – solą sodową kwasu penicylinowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamazy, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 92 mg (4 mEq) sodu. Sulbaktam jest prawie białym, krystalicznym proszkiem, bardzo łatwo rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 255,22.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Składnikiem przeciwbakteryjnym produktu Sulperazon jest cefoperazon, cefalosporyna III generacji, działająca przeciwko wrażliwym drobnoustrojom w fazie aktywnych podziałów poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu – składnika ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje istotnego działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem działania na Neisseriaceae oraz Acinetobacter. Badania biochemiczne z bakteryjnymi układami bezkomórkowymi wykazały jednak, że jest on nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych beta-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki beta-laktamowe. Możliwość ochronnego działania sulbaktamu poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje potwierdzono w badaniach na komórkach opornych szczepów drobnoustrojów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ sulbaktam wiąże się z niektórymi białkami wiążącymi penicyliny, dlatego także szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej wrażliwe na działanie skojarzone sulbaktamu z cefoperazonem w porównaniu do samego cefoperazonu. Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa na wszystkie drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon. Ponadto skojarzenie to wykazuje działanie synergiczne [wyrażone poprzez 4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla tego skojarzenia, w porównaniu do MIC poszczególnych składników stosowanych osobno], przede wszystkim na następujące gatunki: Haemophilus influenzae Bacteroides species Staphylococcus species Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter aerogenes Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Citrobacter diversus Sulperazon działa in vitro na wiele drobnoustrojów mających znaczenie kliniczne.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, szczepy wytwarzające i niewytwarzające penicylinazy Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A) Streptococcus agalactiae (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy B) większość innych szczepów paciorkowców beta-hemolizujących wiele szczepów Enterococcus faecalis (enterokoki) Bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Citrobacter species Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Morganella morganii Providencia rettgeri Providencia species Serratia species (w tym S. marcescens) Salmonella i Shigella species Pseudomonas aeruginosa i kilka innych gatunków Pseudomonas species Acinetobacter baumannii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Bordetella pertussis Yersinia enterocolitica Bakterie beztlenowe: Pałeczki Gram-ujemne (w tym z Bacteroides fragilis, inne gatunki Bacteroides species i Fusobacterium species) Ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym Peptococcus, Peptostreptococcus i Veillonella species) Pałeczki Gram-dodatnie (w tym Clostridium, Eubacterium i Lactobacillus species) Ustalono następujące zakresy wrażliwości drobnoustrojów na cefoperazon z sulbaktamem: Minimalne stężenie hamujące (MIC) [µg/ml] wyrażone jako stężenie cefoperazonu Wrażliwe ≤16 Średnio wrażliwe 17-63 Oporne ≥64 Wielkość strefy (średnica) na krążku do badania wrażliwości [mm] (met.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kirby-Bauer) Wrażliwe ≥21 Średnio wrażliwe 16-20 Oporne ≤15 Do określenia MIC można użyć seryjnych rozcieńczeń cefoperazonu z sulbaktamem w stosunku 1:1 z zastosowaniem metody rozcieńczenia bulionu lub agaru. Zaleca się zastosowanie krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu oraz 30 µg sulbaktamu. Wynik badania: „wrażliwy” oznacza, że prawdopodobnie drobnoustrój wywołujący zakażenie będzie reagował na leczenie cefoperazonem z sulbaktamem, natomiast wynik badania „oporny” oznacza, że drobnoustrój prawdopodobnie nie będzie reagował na produkt. Wynik „średnio wrażliwy” wskazuje, że drobnoustrój może być wrażliwy na cefoperazon z sulbaktamem po zastosowaniu w większych dawkach lub gdy zakażenie jest ograniczone do tkanek lub płynów ustrojowych, w których występuje duże stężenie antybiotyku.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaleca się stosowanie opisanych poniżej limitów kontroli jakości dla krążków do badania wrażliwości z zawierających 75 µg cefoperazonu i 30 µg sulbaktamem: SZCZEP KONTROLNY ŚREDNICA STREFY [mm] Acinetobacter spp. ATCC 43498 26-32 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 22-28 Escherichia coli ATCC 25922 27-33 Staphylococcus aureus ATCC 25923 23-30
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Średnie maksymalne stężenia cefoperazonu i sulbaktamu po podawaniu 2 g produktu (1 g cefoperazonu i 1 g sulbaktamu) dożylnie zdrowym ochotnikom przez 5 minut wynosiły odpowiednio 236,8 oraz 130,2 µg/ml. Świadczy to o większej objętości dystrybucji sulbaktamu (Vd = 18,0-27,6 l) niż cefoperazonu (Vd = 10,2-11,3 l). Około 25% dawki cefoperazonu oraz 84% dawki sulbaktamu po jednoczesnym podaniu tych leków jest wydalane przez nerki. Większość pozostałej dawki cefoperazonu jest wydalana z żółcią. Po podaniu cefoperazonu z sulbaktamem średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi 1,7 godziny, natomiast sulbaktamu – około 1 godziny. Wykazano, że stężenia występujące w surowicy są proporcjonalne do podanej dawki. Wyniki badań są zgodne z opisywanymi poprzednio wynikami w odniesieniu do obu substancji podawanych osobno.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wielu dawek nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych ani nie zaobserwowano ich kumulacji podczas podawania co 8 do 12 godzin. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Patrz punkt 4.4. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, podczas podania produktu Sulperazon całkowity klirens sulbaktamu był ściśle skorelowany z oszacowanym klirensem kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wykazano znacznie dłuższy okres półtrwania sulbaktamu (w dwóch osobnych badaniach średnio 6,9 oraz 9,7 godzin). Hemodializa powodowała istotne zmiany okresu półtrwania, całkowitego klirensu kreatyniny oraz objętości dystrybucji sulbaktamu. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych produktu Sulperazon u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zarówno sulbaktam, jak i cefoperazon wykazywały dłuższy okres półtrwania, mniejszy klirens i większe objętości dystrybucji w porównaniu do parametrów uzyskanych u zdrowych ochotników. Stwierdzono korelację parametrów farmakokinetycznych sulbaktamu ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Natomiast w przypadku cefoperazonu parametry farmakokinetyczne wykazywały dobrą korelację ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby. Stosowanie u dzieci Badania przeprowadzone u dzieci nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych poszczególnych składników produktu Sulperazon (cefoperazonu i sulbaktamu) w porównaniu do odpowiednich parametrów u dorosłych. U dzieci średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi od 1,44 do 1,88 godziny, a sulbaktamu od 0,91 do 1,42 godziny.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zarówno cefoperazon, jak sulbaktam łatwo przenikają do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do żółci, pęcherzyka żółciowego, skóry i jej przydatków, jajowodów, jajników, macicy i innych. Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznych interakcji pomiędzy cefoperazonem a sulbaktamem podczas ich podawania w postaci produktu złożonego. Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z wiązań z białkami osocza.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności farmakologicznej wykazały, że połączenie dwóch składników cefoperazonu i sulbaktamu nie powoduje nasilenia ich działania toksycznego. Oba składniki były stosowane przez długi czas w praktyce klinicznej, zaś w przeszłości przeprowadzono rozległe badania mające na celu ocenę ich toksyczności farmakologicznej. Badania toksyczności farmakokinetycznej, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym, na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że produkt Sulperazon jest dobrze tolerowany. U samców i samic szczura, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 9300 mg/kg mc. i 8200 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym >6000 mg/kg mc. U samców i samic myszy, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. U suk rasy beagle, LD50 po podaniu dożylnym wynosi 2000 mg/kg mc.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych szczurów stosowanie cefoperazonu we wszystkich badanych dawkach powodowało występowanie objawów niepożądanych dotyczących jąder. Podawanie podskórne 1000 mg/kg mc./dobę (około 16-krotnie więcej niż średnia dawka dla dorosłego człowieka) powodowało zmniejszenie masy jąder, zahamowanie spermatogenezy, zmniejszenie populacji komórek zarodkowych, wakuolizację cytoplazmy komórek Sertoliego. Stopień uszkodzenia zależał od stosowanej dawki (w zakresie od 100 do 1000 mg/kg mc./dobę); mała dawka powodowała mniejsze zmiany w spermatocytach. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów. Zmiany histologiczne były przemijające przy wszystkich poziomach dawek z wyjątkiem największych. Badania te jednak nie oceniały późniejszego rozwoju czynności rozrodczych u szczurów. Znaczenie wyników tych badań dla ludzi jest nieznane.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas podawania cefoperazonu i sulbaktamu podskórnie noworodkom szczura przez okres jednego miesiąca stwierdzono zmniejszenie masy jąder oraz występowanie niedojrzałych cewek w grupie zwierząt, którym podawano substancje czynne w dawkach (300 mg + 300 mg)/kg mc./dobę. Nie wiadomo, czy wynik testu miał związek z podawaniem badanego produktu, ponieważ stwierdzono duże różnice osobnicze pod względem stopnia dojrzałości jąder u noworodków szczura, a u zwierząt z grupy kontrolnej także stwierdzono występowanie niedojrzałych jąder. Nie obserwowano takich zjawisk u młodych psów, którym podawano substancje czynne produktu w dawkach ponad 10-krotnie większych od dawek odpowiadających dawkom stosowanym u osobników dorosłych. Cefoperazon sodowy podawano podskórnie samcom szczurów w dawkach do 1000 mg/kg/dobę przez co najmniej 67 dni oraz samicom szczurów przez co najmniej 14 dni przed kopulacją oraz w okresie ciąży i laktacji. Nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie sulbaktamu w monoterapii w dawkach do 500 mg/kg/dobę lub sulbaktamu w skojarzeniu z cefoperazonem w dawce 500/500 mg/kg/dobę samcom szczurów przez 62 dni przed kopulacją oraz samicom szczurów przez 14 dni przed kopulacją, a następnie kontynuowanie podawania leków przez 7 dni nie powodowało żadnego wpływu na płodność.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aminoglikozydy Z powodu niezgodności fizycznej nie należy mieszać roztworu produktu Sulperazon z aminoglikozydami. Jeśli bierze się pod uwagę leczenie skojarzone (patrz punkt 4.1), można je prowadzić w kolejnych krótkotrwałych infuzjach dożylnych używając dwóch cewników dożylnych, które między podaniami leków (produktu Sulperazon i aminoglikozydów) należy przepłukiwać odpowiednim płynem do rozcieńczania. Zaleca się również, aby dawki podawanego produktu Sulperazon były tak rozłożone w ciągu doby, aby odstęp czasu między podaniem produktu Sulperazon a podaniem aminoglikozydu był jak najdłuższy. Roztwór mleczanowy Ringera Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności, nie należy stosować roztworu mleczanowego Ringera do początkowego rozpuszczenia produktu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Niemniej jednak podczas dwustopniowego procesu rozpuszczania, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia – roztworu mleczanowego Ringera, niezgodność nie występuje (patrz punkt 6.6). Lidokaina Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie należy stosować 2% roztworu chlorowodorku lidokainy do początkowego rozpuszczenia produktu. Niemniej jednak, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 2% roztworu chlorowodorku lidokainy, niezgodność taka nie występuje (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności Proszek: 2 lata. Sporządzony roztwór: 24 godziny po rekonstytucji produktu leczniczego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła, zabezpieczona silikonowym, szarym, bromobutylowym, pokrytym teflonem lub EFTE korkiem, zamykanym kapslem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Fiolki zawierają 500 mg cefoperazonu i 500 mg sulbaktamu (Sulperazon 1 g) lub 1000 mg cefoperazonu i 1000 mg sulbaktamu (Sulperazon 2 g). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku Sulperazon zawierający cefoperazon i sulbaktam jest dostępny w fiolkach zawierających 1,0 g lub 2,0 g produktu. Dawka całkowita [g]: 1,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 0,5 + 0,5 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 3,4 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Dawka całkowita [g]: 2,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 1,0 + 1,0 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 6,7 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Wykazano, że produkt Sulperazon, który zawiera cefoperazon i sulbaktam jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór dekstrozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór dekstrozy w 0,225% roztworze chlorku sodu oraz 5% roztwór dekstrozy w 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Cefoperazon jest zgodny w stężeniach w zakresie 10-250 mg/ml rozpuszczalnika. Sulbaktam jest zgodny w stężeniach w zakresie 5-125 mg/ml rozpuszczalnika. Roztwór mleczanowy Ringera Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). W dwuetapowym procesie rozpuszczenia, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się roztworem mleczanowym Ringera do uzyskania stężenia sulbaktamu 5 mg/ml (2 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 50 ml lub 4 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 100 ml roztworu mleczanowego Ringera). Lidokaina Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). Aby w dwuetapowym procesie rozpuszczania uzyskać stężenie cefoperazonu wynoszące 250 mg/ml lub większe, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się 2% roztworem lidokainy do uzyskania roztworów zawierających do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml w roztworze chlorowodorku lidokainy o stężeniu około 0,5%.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji Sulperazon 2 g, 1000 mg + 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cefoperazonum + Sulbactamum Sulperazon 1 g: Każda fiolka zawiera 500 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (517 mg) oraz 500 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (547 mg). Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce. Sulperazon 2 g: Każda fiolka zawiera 1000 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (1034 mg) oraz 1000 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (1094 mg). Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia Sulperazon (cefoperazon z sulbaktamem) wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: zakażenia dróg oddechowych (górnych i dolnych); zakażenia dróg moczowych (górnych i dolnych); zapalenie otrzewnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i inne zakażenia wewnątrz jamy brzusznej; posocznica; zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów; stany zapalne w obrębie miednicy, zapalenie błony śluzowej macicy, rzeżączka i inne zakażenia dróg rodnych. Leczenie skojarzone Ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego cefoperazonu z sulbaktamem, wiele zakażeń może być leczonych wyłącznie tym produktem. Cefoperazon z sulbaktamem można także stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wskazania do stosowania
Jeśli równocześnie stosuje się aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek (patrz punkt 6.2).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sulperazon zawiera cefoperazon i sulbaktam w stosunku 1:1. Dawkowanie Dorośli Zwykle dobowa dawka produktu Sulperazon dla dorosłych wynosi od 2 g do 4 g (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu na dobę), podawanych dożylnie lub domięśniowo w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę dobową produktu Sulperazon można zwiększyć do 8 g na dobę (czyli 4 g cefoperazonu), podawanych dożylnie w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dobowa sulbaktamu wynosi 4 g (8 g produktu Sulperazon). Pacjenci z niewydolnością wątroby Patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy dostosować dawkę produktu Sulperazon, aby wyrównać zmniejszony klirens sulbaktamu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
Pacjentom z klirensem kreatyniny od 15 do 30 ml/min należy podawać maksymalnie 1 g sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min należy podawać maksymalnie 500 mg sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 1 g). W leczeniu ciężkich zakażeń może być konieczne dodatkowe podanie cefoperazonu. Hemodializa zmienia znacząco parametry farmakokinetyczne sulbaktamu. Skraca ona nieco okres półtrwania cefoperazonu w surowicy. Dlatego produkt Sulperazon należy podawać po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 5.2. Dzieci Dzieciom należy podawać Sulperazon w dawkach od 40 do 80 mg/kg mc./dobę, czyli od 20 do 40 mg/kg mc./dobę cefoperazonu i od 20 do 40 mg/kg mc./dobę sulbaktamu. Produkt należy podawać co 6 do 12 godzin, w 2 lub 4 równo podzielonych dawkach.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę można zwiększyć do 160 mg/kg mc./dobę (czyli 80 mg/kg mc./dobę cefoperazonu). Produkt należy podawać w 2 do 4 równo podzielonych dawkach (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Noworodki U noworodków w pierwszym tygodniu życia produkt Sulperazon należy stosować co 12 godzin. Maksymalna dobowa dawka sulbaktamu, która może być zastosowana u noworodków, wynosi 80 mg/kg mc./dobę (160 mg/kg mc./dobę produktu Sulperazon). Jeśli konieczne jest zastosowanie dawki cefoperazonu większej niż 80 mg/kg mc./dobę, należy podać dodatkowo sam cefoperazon (patrz punkt 4.4). 4.3 Sposób podawania Podanie dożylne Do krótkotrwałych infuzji dożylnych zawartość każdej fiolki z produktem Sulperazon należy rozpuścić w odpowiedniej objętości 5% roztworu glukozy, 0,9% roztworu chlorku sodu lub jałowej wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć tym samym roztworem do objętości 20 ml. Infuzja powinna trwać od 15 do 60 minut (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
Roztwór mleczanowy Ringera można stosować do podawania dożylnego, jednak nie należy go używać do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6). Można go natomiast zastosować do infuzji dożylnej, jako rozcieńczalnik rozpuszczonego wstępnie proszku Sulperazon. Do wstrzykiwań dożylnych zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w sposób opisany powyżej. Produkt należy podawać przez co najmniej 3 minuty. Podanie domięśniowe Do rozcieńczenia roztworu do podawania domięśniowego można zastosować 2% roztwór chlorowodorku lidokainy, nie należy go jednak stosować do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne: cefoperazon, sulbaktam lub na inne produkty z tej samej grupy, lub ciężka nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość U pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe lub cefalosporyny, w tym cefoperazon lub sulbaktam, występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne), niekiedy zakończone zgonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na różne alergeny. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie. Przed wdrożeniem leczenia cefoperazonem z sulbaktamem należy przeprowadzić dokładny wywiad w celu określenia, czy u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.3). Antybiotyki należy podawać z zachowaniem ostrożności u każdego pacjenta, u którego wystąpiły jakiekolwiek formy alergii, szczególnie na leki. Ciężkie reakcje anafilaktyczne należy natychmiast leczyć adrenaliną.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli to wskazane, należy podać tlen, sterydy dożylnie, przeprowadzić zabiegi na drogach oddechowych z intubacją włącznie (patrz punkt 4.8). U pacjentów stosujących cefoperazon z sulbaktamem obserwowano ciężkie, niekiedy zakończone zgonem, reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), zespół Stevensa–Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz złuszczające zapalenie skóry (erytrodermia). Jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie reakcje skórne, należy zaprzestać stosowania cefoperazonu z sulbaktamem i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci uczuleni na penicyliny mogą również wykazywać nadwrażliwość na cefalosporyny, dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem Sulperazon, należy zebrać wywiad, czy u pacjenta nie występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty. Cefoperazon należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na penicyliny.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące cefoperazonu i sulbaktamu odnoszą się również do terapii skojarzonej. Niewydolność wątroby Cefoperazon jest w znacznym stopniu wydzielany z żółcią. U pacjentów ze schorzeniami wątroby i (lub) niedrożnością dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu w surowicy jest na ogół wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występują terapeutyczne stężenia cefoperazonu w żółci, a okres półtrwania wydłuża się tylko od 2 do 4-krotnie. U pacjentów z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub jeśli ze wspomnianymi wyżej schorzeniami występują jednocześnie zaburzenia czynności nerek, może być konieczna zmiana dawkowania produktu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi razem z zaburzeniami czynności nerek, należy kontrolować stężenia cefoperazonu w surowicy i w razie konieczności dostosować dawkę produktu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, jeśli stężenie cefoperazonu nie jest monitorowane, nie należy podawać więcej niż 2 g cefoperazonu na dobę. Inne ostrzeżenia W związku ze stosowaniem cefoperazonu/sulbaktamu zgłaszano przypadki poważnych krwotoków, w tym prowadzących do zgonu. Ryzyko takie występuje u pacjentów będących na ubogiej diecie lub u pacjentów w stanach złego wchłaniania pokarmu, u pacjentów długotrwale odżywianych dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Należy obserwować, czy u tych pacjentów nie występują objawy krwawienia, małopłytkowości lub hipoprotrombinemii. Jeśli u pacjenta występuje długotrwałe krwawienie o niewyjaśnionej przyczynie, należy przerwać stosowanie cefoperazonu/sulbaktamu. Tak jak w przypadku innych antybiotyków, podczas długotrwałego stosowania produktu Sulperazon może wystąpić nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Dlatego też w trakcie leczenia produktem Sulperazon pacjenta należy uważnie obserwować.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie, jak podczas stosowania innych produktów o silnym działaniu układowym, zaleca się przeprowadzać okresowo badania kontrolne czynności poszczególnych układów i narządów. Dotyczy to zwłaszcza nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Należy szczególnie obserwować działanie produktu u noworodków, zwłaszcza wcześniaków oraz u niemowląt i małych dzieci. Podczas stosowania prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym cefoperazonu z sulbaktamem, notowano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD), o różnej ciężkości przebiegu: od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy i zgonu. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ te zakażenia mogą być oporne na leki przeciwdrobnoustrojowe i może być konieczne wykonanie kolektomii. Możliwość wystąpienia CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką związaną ze stosowaniem antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ donoszono o występowaniu CDAD nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od podania produktów przeciwbakteryjnych. W cięższych przypadkach konieczne może być doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny. Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę. Niemowlęta Stosowanie produktu Sulperazon u niemowląt było skuteczne. Nie prowadzono szerszych badań nad podawaniem produktu u wcześniaków i noworodków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków i noworodków produktem Sulperazon należy rozważyć potencjalne korzyści płynące z podania produktu w stosunku do ryzyka, jakie wiąże się z jego zastosowaniem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Cefoperazon nie zmienia zdolności wiązania bilirubiny z białkami osocza. Zawartość sodu Produkt leczniczy Sulperazon 1g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3,4% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 6,7% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka 8 g (tj. 4 g cefoperazonu oraz 4 g sulbaktamu) (patrz punkt 4.2) może prowadzić do dobowego spożycia 536,8 mg sodu, co jest równoważne 26,8 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Ten produkt leczniczy jest uważany za bogaty w sód.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu w tym produkcie leczniczym należy szczególnie wziąć pod uwagę, gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej. Sulperazon może być przygotowany do podawania przy użyciu roztworów zawierających sód (patrz punkt 6.6) i należy to wziąć pod uwagę w obliczaniu całkowitej zawartości sodu (pochodzącego ze wszystkich źródeł, które będą podawane pacjentowi) szczególnie gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sulperazon można stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane. Jeśli jednocześnie pacjent otrzymuje aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek w (patrz punkty 4.2 i 6.2). Alkohol U pacjentów, którzy spożywali alkohol podczas leczenia cefoperazonem lub w ciągu 5 dni od ostatniego podania produktu, obserwowano reakcję disulfiramową: zaczerwienienie twarzy, pocenie się oraz bóle głowy i tachykardię. Podobną reakcję obserwowano w przypadku niektórych innych cefalosporyn, dlatego pacjentów należy przestrzegać przed spożywaniem napojów alkoholowych w okresie leczenia cefoperazonem z sulbaktamem. U chorych żywionych przez zgłębnik lub pozajelitowo, należy unikać podawania roztworów zawierających etanol. Badania laboratoryjne Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki prób wykrywających glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przeprowadzono badania nad rozrodczością na szczurach, stosując dawki 10-krotnie większe od dawek stosowanych u ludzi i nie stwierdzono uszkodzeń płodów. Cefoperazon i sulbaktam przenikają przez barierę łożyskową. Brak dobrze udokumentowanych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Sulperazon u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań rozrodczości u zwierząt nie zawsze można odnieść do ludzi, produktu Sulperazon nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Do mleka ludzkiego wydzielane są tylko nieznaczne ilości cefoperazonu i sulbaktamu. Chociaż obie substancje przenikają do mleka ludzkiego tylko w nieznacznym stopniu, należy zachować ostrożność w czasie podawania produktu kobietom karmiącym. Płodność W badaniach przedklinicznych na szczurach nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań klinicznych, dotyczące płodności u mężczyzn i kobiet nie są dostępne.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one podczas leczenia zwykle tolerowane przez pacjentów. Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych (porównawczych i nieporównawczych) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione zgodnie z konwencją MedDRA SOC oraz zostały uporządkowane zgodnie ze znaczeniem klinicznym. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia† leukopenia† dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa† zmniejszenie stężenia hemoglobiny† zmniejszenie hematokrytu† trombocytopenia koagulopatia* eozynofilia† hipoprotrombinemia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny* reakcja anafilaktyczna* reakcja anafilaktoidalna§ (w tym wstrząs*) reakcje nadwrażliwości* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym prowadzący do zgonu)* zapalenie naczyń* niedociśnienie* Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty rzekomobłoniaste zapalenie jelit* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie we krwi aktywności AlAT†, AspAT† zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi† zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi† żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka* zespół Stevensa-Johnsona* złuszczające zapalenie skóry* wysypka plamkowo-grudkowa* Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia gorączka dreszcze Kategorie wg Grupy Roboczej III Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często: ≥1/10 (≥10%); często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% i <10%); niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% i < 1%); częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † W obliczeniach częstości polekowych działań niepożądanych uwzględniano wszystkie dostępne wartości parametrów laboratoryjnych, w tym dotyczące pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania. Zastosowano to konserwatywne podejście, ponieważ na podstawie surowych danych nie można było odróżnić podzbioru pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania i z istotnymi zmianami wyników laboratoryjnych w czasie leczenia, od tych pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania, u których nie było istotnych zmian wyników laboratoryjnych w czasie leczenia. W odniesieniu do liczby leukocytów, neutrofili, płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu, w badaniach zgłaszano wyłącznie fakt nieprawidłowości, bez określania czy jest to zwiększenie, czy zmniejszenie wartości danego parametru. § Notowano przypadki zgonów.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone. Można oczekiwać, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cefalosporyny trzeciej generacji, produkty złożone, kod ATC: J01DD62 Sulperazon zawiera cefoperazon sodowy i sulbaktam sodowy w stosunku 1:1. Sól sodowa cefoperazonu jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji o szerokim spektrum działania, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 34 mg (1,5 mEq) sodu. Cefoperazon jest białym, krystalicznym proszkiem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 667,65. Sól sodowa sulbaktamu jest pochodną penicyliny – solą sodową kwasu penicylinowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamazy, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 92 mg (4 mEq) sodu. Sulbaktam jest prawie białym, krystalicznym proszkiem, bardzo łatwo rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 255,22.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Składnikiem przeciwbakteryjnym produktu Sulperazon jest cefoperazon, cefalosporyna III generacji, działająca przeciwko wrażliwym drobnoustrojom w fazie aktywnych podziałów poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu – składnika ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje istotnego działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem działania na Neisseriaceae oraz Acinetobacter. Badania biochemiczne z bakteryjnymi układami bezkomórkowymi wykazały jednak, że jest on nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych beta-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki beta-laktamowe. Możliwość ochronnego działania sulbaktamu poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje potwierdzono w badaniach na komórkach opornych szczepów drobnoustrojów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ sulbaktam wiąże się z niektórymi białkami wiążącymi penicyliny, dlatego także szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej wrażliwe na działanie skojarzone sulbaktamu z cefoperazonem w porównaniu do samego cefoperazonu. Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa na wszystkie drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon. Ponadto skojarzenie to wykazuje działanie synergiczne [wyrażone poprzez 4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla tego skojarzenia, w porównaniu do MIC poszczególnych składników stosowanych osobno], przede wszystkim na następujące gatunki: Haemophilus influenzae Bacteroides species Staphylococcus species Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter aerogenes Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Citrobacter diversus Sulperazon działa in vitro na wiele drobnoustrojów mających znaczenie kliniczne.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, szczepy wytwarzające i niewytwarzające penicylinazy Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A) Streptococcus agalactiae (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy B) większość innych szczepów paciorkowców beta-hemolizujących wiele szczepów Enterococcus faecalis (enterokoki) Bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Citrobacter species Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Morganella morganii Providencia rettgeri Providencia species Serratia species (w tym S. marcescens) Salmonella i Shigella species Pseudomonas aeruginosa i kilka innych gatunków Pseudomonas species Acinetobacter baumannii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Bordetella pertussis Yersinia enterocolitica Bakterie beztlenowe: Pałeczki Gram-ujemne (w tym z Bacteroides fragilis, inne gatunki Bacteroides species i Fusobacterium species) Ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym Peptococcus, Peptostreptococcus i Veillonella species) Pałeczki Gram-dodatnie (w tym Clostridium, Eubacterium i Lactobacillus species) Ustalono następujące zakresy wrażliwości drobnoustrojów na cefoperazon z sulbaktamem: Minimalne stężenie hamujące (MIC) [µg/ml] wyrażone jako stężenie cefoperazonu Wrażliwe ≤16 Średnio wrażliwe 17-63 Oporne ≥64 Wielkość strefy (średnica) na krążku do badania wrażliwości [mm] (met.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kirby-Bauer) Wrażliwe ≥21 Średnio wrażliwe 16-20 Oporne ≤15 Do określenia MIC można użyć seryjnych rozcieńczeń cefoperazonu z sulbaktamem w stosunku 1:1 z zastosowaniem metody rozcieńczenia bulionu lub agaru. Zaleca się zastosowanie krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu oraz 30 µg sulbaktamu. Wynik badania: „wrażliwy” oznacza, że prawdopodobnie drobnoustrój wywołujący zakażenie będzie reagował na leczenie cefoperazonem z sulbaktamem, natomiast wynik badania „oporny” oznacza, że drobnoustrój prawdopodobnie nie będzie reagował na produkt. Wynik „średnio wrażliwy” wskazuje, że drobnoustrój może być wrażliwy na cefoperazon z sulbaktamem po zastosowaniu w większych dawkach lub gdy zakażenie jest ograniczone do tkanek lub płynów ustrojowych, w których występuje duże stężenie antybiotyku.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaleca się stosowanie opisanych poniżej limitów kontroli jakości dla krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu i 30 µg sulbaktamu: SZCZEP KONTROLNY ŚREDNICA STREFY [mm] Acinetobacter spp. ATCC 43498 26-32 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 22-28 Escherichia coli ATCC 25922 27-33 Staphylococcus aureus ATCC 25923 23-30
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Średnie maksymalne stężenia cefoperazonu i sulbaktamu po podawaniu 2 g produktu (1 g cefoperazonu i 1 g sulbaktamu) dożylnie zdrowym ochotnikom przez 5 minut wynosiły odpowiednio 236,8 oraz 130,2 µg/ml. Świadczy to o większej objętości dystrybucji sulbaktamu (Vd = 18,0-27,6 l) niż cefoperazonu (Vd = 10,2-11,3 l). Około 25% dawki cefoperazonu oraz 84% dawki sulbaktamu po jednoczesnym podaniu tych leków jest wydalane przez nerki. Większość pozostałej dawki cefoperazonu jest wydalana z żółcią. Po podaniu cefoperazonu z sulbaktamem średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi 1,7 godziny, natomiast sulbaktamu – około 1 godziny. Wykazano, że stężenia występujące w surowicy są proporcjonalne do podanej dawki. Wyniki badań są zgodne z opisywanymi poprzednio wynikami w odniesieniu do obu substancji podawanych osobno.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wielu dawek nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych ani nie zaobserwowano ich kumulacji podczas podawania co 8 do 12 godzin. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Patrz punkt 4.4. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, podczas podania produktu Sulperazon całkowity klirens sulbaktamu był ściśle skorelowany z oszacowanym klirensem kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wykazano znacznie dłuższy okres półtrwania sulbaktamu (w dwóch osobnych badaniach średnio 6,9 oraz 9,7 godzin). Hemodializa powodowała istotne zmiany okresu półtrwania, całkowitego klirensu kreatyniny oraz objętości dystrybucji sulbaktamu. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych produktu Sulperazon u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zarówno sulbaktam, jak i cefoperazon wykazywały dłuższy okres półtrwania, mniejszy klirens i większe objętości dystrybucji w porównaniu do parametrów uzyskanych u zdrowych ochotników. Stwierdzono korelację parametrów farmakokinetycznych sulbaktamu ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Natomiast w przypadku cefoperazonu parametry farmakokinetyczne wykazywały dobrą korelację ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby. Stosowanie u dzieci Badania przeprowadzone u dzieci nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych poszczególnych składników produktu Sulperazon (cefoperazonu i sulbaktamu) w porównaniu do odpowiednich parametrów u dorosłych. U dzieci średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi od 1,44 do 1,88 godziny, a sulbaktamu od 0,91 do 1,42 godziny.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zarówno cefoperazon, jak sulbaktam łatwo przenikają do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do żółci, pęcherzyka żółciowego, skóry i jej przydatków, jajowodów, jajników, macicy i innych. Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznych interakcji pomiędzy cefoperazonem a sulbaktamem podczas ich podawania w postaci produktu złożonego. Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z wiązań z białkami osocza.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności farmakologicznej wykazały, że połączenie dwóch składników cefoperazonu i sulbaktamu nie powoduje nasilenia ich działania toksycznego. Oba składniki były stosowane przez długi czas w praktyce klinicznej, zaś w przeszłości przeprowadzono rozległe badania mające na celu ocenę ich toksyczności farmakologicznej. Badania toksyczności farmakokinetycznej, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym, na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że produkt Sulperazon jest dobrze tolerowany. U samców i samic szczura, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 9300 mg/kg mc. i 8200 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym >6000 mg/kg mc. U samców i samic myszy, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. U suk rasy beagle, LD50 po podaniu dożylnym wynosi 2000 mg/kg mc.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych szczurów stosowanie cefoperazonu we wszystkich badanych dawkach powodowało występowanie objawów niepożądanych dotyczących jąder. Podawanie podskórne 1000 mg/kg mc./dobę (około 16-krotnie więcej niż średnia dawka dla dorosłego człowieka) powodowało zmniejszenie masy jąder, zahamowanie spermatogenezy, zmniejszenie populacji komórek zarodkowych, wakuolizację cytoplazmy komórek Sertoliego. Stopień uszkodzenia zależał od stosowanej dawki (w zakresie od 100 do 1000 mg/kg mc./dobę); mała dawka powodowała mniejsze zmiany w spermatocytach. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów. Zmiany histologiczne były przemijające przy wszystkich poziomach dawek z wyjątkiem największych. Badania te jednak nie oceniały późniejszego rozwoju czynności rozrodczych u szczurów. Znaczenie wyników tych badań dla ludzi jest nieznane.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas podawania cefoperazonu i sulbaktamu podskórnie noworodkom szczura przez okres jednego miesiąca stwierdzono zmniejszenie masy jąder oraz występowanie niedojrzałych cewek w grupie zwierząt, którym podawano substancje czynne w dawkach (300 mg + 300 mg)/kg mc./dobę. Nie wiadomo, czy wynik testu miał związek z podawaniem badanego produktu, ponieważ stwierdzono duże różnice osobnicze pod względem stopnia dojrzałości jąder u noworodków szczura, a u zwierząt z grupy kontrolnej także stwierdzono występowanie niedojrzałych jąder. Nie obserwowano takich zjawisk u młodych psów, którym podawano substancje czynne produktu w dawkach ponad 10-krotnie większych od dawek odpowiadających dawkom stosowanym u osobników dorosłych. Cefoperazon sodowy podawano podskórnie samcom szczurów w dawkach do 1000 mg/kg/dobę przez co najmniej 67 dni oraz samicom szczurów przez co najmniej 14 dni przed kopulacją oraz w okresie ciąży i laktacji. Nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie sulbaktamu w monoterapii w dawkach do 500 mg/kg/dobę lub sulbaktamu w skojarzeniu z cefoperazonem w dawce 500/500 mg/kg/dobę samcom szczurów przez 62 dni przed kopulacją oraz samicom szczurów przez 14 dni przed kopulacją, a następnie kontynuowanie podawania leków przez 7 dni nie powodowało żadnego wpływu na płodność.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aminoglikozydy Z powodu niezgodności fizycznej nie należy mieszać roztworu produktu Sulperazon z aminoglikozydami. Jeśli bierze się pod uwagę leczenie skojarzone (patrz punkt 4.1), można je prowadzić w kolejnych krótkotrwałych infuzjach dożylnych używając dwóch cewników dożylnych, które między podaniami leków (produktu Sulperazon i aminoglikozydów) należy przepłukiwać odpowiednim płynem do rozcieńczania. Zaleca się również, aby dawki podawanego produktu Sulperazon były tak rozłożone w ciągu doby, aby odstęp czasu między podaniem produktu Sulperazon a podaniem aminoglikozydu był jak najdłuższy. Roztwór mleczanowy Ringera Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności, nie należy stosować roztworu mleczanowego Ringera do początkowego rozpuszczenia produktu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
Niemniej jednak podczas dwustopniowego procesu rozpuszczania, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia – roztworu mleczanowego Ringera, niezgodność nie występuje (patrz punkt 6.6). Lidokaina Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie należy stosować 2% roztworu chlorowodorku lidokainy do początkowego rozpuszczenia produktu. Niemniej jednak, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 2% roztworu chlorowodorku lidokainy, niezgodność taka nie występuje (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności Proszek: 2 lata. Sporządzony roztwór: 24 godziny po rekonstytucji produktu leczniczego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła, zabezpieczona silikonowym, szarym, bromobutylowym, pokrytym teflonem lub EFTE korkiem, zamykanym kapslem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Fiolki zawierają 500 mg cefoperazonu i 500 mg sulbaktamu (Sulperazon 1 g) lub 1000 mg cefoperazonu i 1000 mg sulbaktamu (Sulperazon 2 g). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku Sulperazon zawierający cefoperazon i sulbaktam jest dostępny w fiolkach zawierających 1,0 g lub 2,0 g produktu. Dawka całkowita [g]: 1,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 0,5 + 0,5 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 3,4 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Dawka całkowita [g]: 2,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 1,0 + 1,0 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 6,7 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Wykazano, że produkt Sulperazon, który zawiera cefoperazon i sulbaktam jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór dekstrozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór dekstrozy w 0,225% roztworze chlorku sodu oraz 5% roztwór dekstrozy w 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
Cefoperazon jest zgodny w stężeniach w zakresie 10-250 mg/ml rozpuszczalnika. Sulbaktam jest zgodny w stężeniach w zakresie 5-125 mg/ml rozpuszczalnika. Roztwór mleczanowy Ringera Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). W dwuetapowym procesie rozpuszczenia, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się roztworem mleczanowym Ringera do uzyskania stężenia sulbaktamu 5 mg/ml (2 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 50 ml lub 4 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 100 ml roztworu mleczanowego Ringera). Lidokaina Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). Aby w dwuetapowym procesie rozpuszczania uzyskać stężenie cefoperazonu wynoszące 250 mg/ml lub większe, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się 2% roztworem lidokainy do uzyskania roztworów zawierających do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml w roztworze chlorowodorku lidokainy o stężeniu około 0,5%.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Rodzaj zakażenia	Dawka ceftazydymu/awibaktamu	Częstość podawania	Czas trwania infuzji	Czas trwania leczenia
cIAI2,3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	5-14 dni
cUTI, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	5-10 dni4
HAP/VAP3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	7-14 dni
Bakteriemia wywołana lub przypuszczalnie wywołana jednym z powyższych zakażeń	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	Czas trwania leczenia należy ustalić w zależności od miejsca zakażenia.
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentówz ograniczonymi opcjami terapeutycznymi2,3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju patogenu(ów) wywołujących zakażenia oraz odpowiedzi kliniczneji mikrobiologicznej na leczenie5

Rodzaj zakażenia	Grupa wiekowa8	Dawka ceftazydymu/awibaktamu7	Częstośćpodawa nia	Czastrwania infuzji	Czas trwania leczenia
cIAI2, 3
LUB cUTI,w tymodmiednicz kowe zapalenie nerek3	Od 6 miesięcy do < 18 lat	50 mg/kg mc./12,5 mg/kg mc.do maksymalnie 2 g/0,5 g	Co 8 godzin	2godziny	cIAI: 5–14 dnicUTI4: 5–14 dni
Co 8 godzin	2godziny
LUB					HAP/VAP: 7–14dni
HAP/VAP3
LUB
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro jamiGram-ujem nymiu pacjentów z ograniczo nymi opcjami terapeutyczn ymi (ang. limited treatment options,LTO)2, 3	Od 3 miesięcy do < 6 miesięcy6	40 mg/kg mc./10 mg/kg mc.	Co 8 godzin	2godziny	LTO: zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobnoustroju(-ów) wywołujących zakażenia oraz kliniczneji mikrobiologicznej odpowiedzina leczenie5

Rodzaj zakażenia	Grupa wiekowa	Dawkaceftazydymu/awibakta- mu5	Częstość podawania	Czas trwaniainfuzji	Czas trwanialeczenia
cIAI1,2 LUBcUTI, w tym odmiedniczko- we zapalenie nerek2LUB	Noworodkii niemowlęta urodzone w terminie	Od > 28 dni do< 3 miesię- cy	30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc.	Co8 godzin	2godziny	cIAI:5 – 14 dnicUTI3:5 – 14 dniHAP/VAP:7 – 14 dni
Od urodzenia do ≤ 28 dni	20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc

HAP/VAP2 LUBZakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro- jamiGram-ujemny- miu pacjentów z ograniczo- nymi opcjamiterapeutyczny- mi (ang. limited treatment options,LTO)1,2	Wcześniaki i niemowlęta urodzone przed terminem6	Od > 44tygodni do< 53 tygo- dni PMA7	30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc.	Co8 godzin	2godziny	LTO:Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobno- ustroju(-ów) wywołują- cych zakażenia oraz kliniczneji mikrobio- logicznej odpowiedzi na leczenie4
Od 31tygodni do≤44 tygo- dni PMA7	20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc.
Od 26 do<31 tygo-dni PMA7, 8	20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc.	Co12 godzin	2godziny

Grupa wiekowa	Szacowany klirens kreatyniny CrCL (ml/min)	Dawka ceftazydymu/ awibaktamu2,4	Częstość dawkowania	Czas trwania infuzji
Dorośli	31-50	1 g/0,25 g	Co 8 godzin	2 godziny
16-30	0,75 g/0,1875 mg	Co 12 godzin
6-15	Co 24 godziny
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3	Co 48 godzin

Grupa wiekowa	Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2)	Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,4	Częstość dawkowania	Czas trwania infuzji
	31–50	Od25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.do maksymalnie 1 g/0,25 g	Co 8 godzin
	16–30		Co 12 godzin
Dziecii młodzież w wieku od 2 do < 18 lat		Od 18,75 mg/kg mc.4,7 mg/kg mc.
	2 godziny
6–15	Co24 godziny
		do maksymalnie 0,75 g/0,1875 g
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3	Co 48 godzin

Grupa wiekowa4	Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2)	Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,3	Częstość dawkowania	Czas trwaniainfuzji
Od6 miesięcy do < 2 lat	Od 31 do 50	25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.	Co8 godzin	2 godziny
Od 3 do< 6 miesięcy	20 mg/kg mc./5 mg/kg mc.	Co8 godzin
Od6 miesięcy do < 2 lat	Od 16 do 30	18,75 mg/kg mc./4,7 mg/kg mc.	Co12 godzin
Od 3 do< 6 miesięcy	15 mg/kg mc./3,75 mg/kg mc.	Co12 godzin

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Bardzo rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Kandydoza (w tym drożdżakowe zapaleniepochwy i sromu oraz drożdżyca jamy ustnej)	Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficileRzekomobłoniastezapalenie jelita grubego
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Pozytywny wynik bezpo- średniego testu Coombsa	EozynofiliaZwiększona liczba płytek krwiMałopłytkowość	NeutropeniaLeukopeniaZwiększona liczba limfocytów		AgranulocytozaNiedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego					Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowyZawroty głowy	Parestezje
Zaburzenia serca					Zespół Kounisaa,*
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka Ból brzucha NudnościWymioty	Nieprawidłowe odczuwanie smaku

Dawka produktu Zavicefta(ceftazydymu)1	Objętość do pobraniaz fiolki po rekonstytucji	Końcowa objętość po rozcieńczeniu w worku do infuzji2	Końcowa objętość po rozcieńczeniuw strzykawce do infuzji3
2 g	Cała zawartość (około 12 ml)	Od 50 ml do 250 ml	50 ml
1 g	6 ml	Od 25 ml do 125 ml	Od 25 ml do 50 ml
0,75 g	4,5 ml	Od 19 ml do 93 ml	Od 19 ml do 50 ml
Wszystkie inne dawki	Objętość (ml) obliczona w oparciu o wymaganą dawkę:dawka (mg ceftazydymu) ÷ 167,3 mg/ml ceftazydymu	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru worka do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu)	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru strzykawki do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu)

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1	Masa ciała (kg)	Dawka(mg ceftazydymu)	Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml)	Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
	5	250	1,5	11
	6	300	1,8	13
Od 6 miesięcy do	7	350	2,1	15
12 miesięcy
8	400	2,4	18
50 mg/kg mc.	9	450	2,7	20
10	500	3	22
ceftazydymu
11	550	3,3	24
	12	600	3,6	27
Od 3 miesięcy do	4	160	1	7,4
5	200	1,2	8,8
6	240	1,4	10
< 6 miesięcy
7	280	1,7	13
40 mg/kg mc.	8	320	1,9	14
ceftazydymu
9	360	2,2	16
	10	400	2,4	18

Wiek dziecka i dawka produktu leczniczegoZavicefta (mg/kg mc.)1	Masa ciała (kg)	Dawka (mgceftazydymu)	Objętość roztworu podstawowego 10 mg/ml (ceftazydymu) dopodania (ml)
Niemowlęta urodzone w	3	90	9
terminie (wiek ciąży	3,5	105	10,5
≥ 37 tygodni) od > 28 dni
4	120	12
do < 3 miesięcy
4,5	135	13,5
LUB	5	150	15
5,5	165	16,5
Wcześniaki od > 44	6	180	18
6,5	195	19,5
tygodni do < 53 tygodni
PMA	7	210	21
30 mg/kg mc.	7,5	225	22,5
8	240	24
ceftazydymu
	0,8	16	1,6
	1	20	2
Noworodki urodzone w	1,2	24	2,4
1,4	28	2,8
terminie (wiek ciąży
1,6	32	3,2
≥ 37 tygodni) od
1,8	36	3,6
urodzenia do ≤ 28 dni
2	40	4
LUB	2,2	44	4,4
2,4	48	4,8
Wcześniaki i niemowlęta	2,6	52	5,2
urodzone przed terminem	2,8	56	5,6
od 26 do ≤ 44 tygodni
3	60	6
PMA
3,5	70	7
20 mg/kg mc.	4	80	8
4,5	90	9
ceftazydymu
5	100	10
	5,5	110	11
	6	120	12

Rodzaj zakażenia	Dawka aztreonamu/ awibaktamu	Czas trwania infuzji	Odstęp między dawkami	Czas trwania leczenia
Dawka na-sycająca	Dawka pod-trzymująca
cIAIb	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	5–10 dni
SZP, w tym VAP	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	7–14 dni
cUTI, w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	5–10 dni
Zakażenia wywołane przez tlenowe drobnoustrojeGram-ujemne u pacjentówz ograniczonymi możliwościami leczenia	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	Czas zależy od miejsca zakażeniai może trwać do 14 dni

Szacowany CrCl (ml/min)a	Dawka aztreonamu/awibaktamub	Czas trwania infuzji	Odstęp między dawkami
Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca
od > 30 do ≤50	2 g/0,67 g	0,75 g/0,25 g	3 godziny	co 6 godzin
od > 15 do ≤30	1,35 g/0,45 g	0,675 g/0,225 g	3 godziny	co 8 godzin
≤15 ml/min, poddawani przerywanejhemodializiec,d	1 g/0,33 g	0,675 g/0,225 g	3 godziny	co 12 godzin

Klasyfikacja	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość
układów	od ≥1/100 do <1/10	od ≥1/1 000	od ≥1/10 000	nieznana
i narządów		do <1/100	do <1/1 000	(nie może być
				określona
				na podstawie
				dostępnych
				danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze			Kandydoza sromu i pochwy	Nadkażenie
	Zakażeniepochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	NiedokrwistośćTrombocytoza	Podwyższona liczba eozynofili	PancytopeniaNeutropenia
		Leukocytoza
	Trombocytopenia		Wydłużony czas protrombinowy

Klasyfikacja układówi narządów	Częstood ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100	Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000	Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
			Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacjiDodatni odczyn CoombsaDodatni bezpo- średni odczyn CoombsaDodatni pośredni odczyn Coombsa
Zaburzenia układu immuno- logicznego		Reakcja anafilaktycznaNadwrażliwość na lek
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Encefalopatia Ból głowyNiedoczulica jamy ustnejZaburzenia smaku	Drgawki Parestezje
Zaburzenia oka			Podwójne widze- nie (diplopia)
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowySzumy uszne
Zaburzenia serca		Ekstrasystolia
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok NiedociśnienieZaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Skurcz oskrzeli	DusznośćŚwiszczący oddechKichanie Niedrożność nosa

Dawka całkowita (aztreonam/awibaktam)	Objętość do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji	Objętość końcowa po rozcień- czeniu w worku infuzyjnyma,b
2000 mg / 667 mg	15,2 ml	od 50 ml do 250 ml
1500 mg / 500 mg	11,4 ml	od 50 ml do 250 ml
1350 mg / 450 mg	10,3 ml	od 50 ml do 250 ml
750 mg / 250 mg	5,7 ml	od 50 ml do 250 ml
675 mg / 225 mg	5,1 ml	od 50 ml do 250 ml
Wszystkie inne dawki	Objętość (ml) obliczona na podstawie wymaganej dawki:Dawka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamulub	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego worka infuzyjnegoi preferowanego stężenia końcowego(musi zawierać się w przedziale 1,5-40 mg/ml aztreonamui 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu).
	Dawka (mg awibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml awibaktamu

Bezwzględne eGFR (ml/min)	Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego EXBLIFEP(cefepim i enmetazobaktam)	Przerwapomiędzy dawkami
Łagodne (60 – <90)	cefepim 2 g i enmetazobaktam 0,5 g	co 8 godzin
Umiarkowane (30 – <60)	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g	co 8 godzin
Ciężkie (15 – <30)	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g	co 12 godzin
Schyłkowa niewydolność nerek(<15)	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g	co 24godziny
Pacjenci wymagający hemodializy	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g dawka wysycająca pierwszego dnia leczenia, a następnie cefepim 0,5 g i enmetazobaktam 0,125 g (co 24 godziny, ale po sesjihemodializy w dniach prowadzenia hemodializy)	co 24 godziny
Pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej	cefepim 2 g i enmetazobaktam 0,5 g	Co 48godzin

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Preferowany termin MedDRA
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile, kandydoza jamy ustnej a, zakażenie pochwy
Rzadko	Zakażenie drożdżakami Candidaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Dodatni odczyn Coombsaa
Często	Wydłużenie czasu protrombinowegoa, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacjia, niedokrwistośća, eozynofiliaa
Niezbyt często	Małopłytkowość, leukopeniaa, neutropeniaa
Nieznana	Niedokrwistość aplastycznab, niedokrwistość hemolitycznab,agranulocytozaa
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Reakcja anafilaktycznaa, obrzęk naczynioruchowyaalergiczne zapalenie skóry
Nieznana	wstrząs anafilaktycznya
Zaburzenia metabolizmu i odżywania	Nieznana	Fałszywie dodatni wynik oznaczeniaglukozy w moczua
Zaburzenia psychiczne	Nieznana	Stan splątaniaa, omamya
Zaburzenia układu nerwowego	często	Ból głowy
Niezbyt często	Zawroty głowy
Rzadko	Drgawkia, parestezjea, zaburzenia smaku
Nieznana	Śpiączkaa, stupora, encefalopatiaa, zaburzenia świadomościa, miokloniea
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zapalenie żyły w miejscu podaniainfuzji
Rzadko	Rozkurcz naczyńa
Nieznana	Krwotokb
Choroby układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Rzadko	Dusznośća
Zaburzenia żołądka i jelit		Często	Biegunka

Dawka cefepimu/enmetazobaktam u	Liczba fiolek do rekonstytucji	Objętość roztworu do pobrania z każdej zrekonstytuowanej fiolkido dalszego rozcieńczenia	Końcowa objętość worka infuzyjnego
2,5 g (2 g / 0,5 g)	1	Cała zawartość (około 10 ml)	250 ml
1,25 g (1 g / 0,25 g)	1	5,0 ml(wyrzucić niezużytą część)	245 ml
0,625 g (0,5 g / 0,125 g)	1	2,5 ml(wyrzucić niezużytą część)	242,5 ml

Awibaktam – stosowanie w ciąży

Spis treści

Stosowanie awibaktamu w ciąży – kiedy zachować ostrożność?

Badania na zwierzętach i wnioski dla ludzi

Stosowanie awibaktamu podczas karmienia piersią

Wpływ awibaktamu na płodność

Awibaktam w ciąży i podczas karmienia piersią – podsumowanie praktyczne

Pytania i odpowiedzi

Czy awibaktam jest bezpieczny w ciąży?

Czy awibaktam przenika do mleka matki?

Czy można kontynuować karmienie piersią podczas leczenia awibaktamem?

Czy awibaktam wpływa na płodność?

Jakie antybiotyki najczęściej łączone są z awibaktamem?

Czy awibaktam można stosować u dzieci?

Awibaktam a mechanizmy działania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gPrzeciwwskazania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gInterakcje

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gInterakcje

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDziałania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gPrzedawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przeciwwskazania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne